JPH10287658A - 新規なナフチルピペラジン誘導体 - Google Patents
新規なナフチルピペラジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 セロトニン作動性及び中央ドーパミン作動性
活性を呈し、抗精神病薬として有用なものを提供する。 【解決手段】 一般式(1)で表される物質。式中、Ｒ1及
びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、水素、短鎖ア
ルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アシルアミ
ノ基又は短鎖アルコキシ基であり、ｎは２から５までの
数であり、Ｒ3はメトキシル基、水素原子又はフッ素原
子である。 【化１】
活性を呈し、抗精神病薬として有用なものを提供する。 【解決手段】 一般式(1)で表される物質。式中、Ｒ1及
びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、水素、短鎖ア
ルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アシルアミ
ノ基又は短鎖アルコキシ基であり、ｎは２から５までの
数であり、Ｒ3はメトキシル基、水素原子又はフッ素原
子である。 【化１】
Description
【０００１】
【０００２】本発明は新規なナフチルピペラジン誘導体
に関し、詳細には、抗精神病薬等として有用な新規なナ
フチルピペラジン誘導体に関する。
に関し、詳細には、抗精神病薬等として有用な新規なナ
フチルピペラジン誘導体に関する。
【０００３】
【０００４】精神分裂病のバイオ化学の基礎を説明す
る、最も広く許容されている理論としては、中脳辺縁系
の脳のドーパミン作動性活性（dopaminergic activit
y）が高まり、結果としてそれまでの抗精神病薬の薬学
的な効力がD2に対する親和性と相関しているというもの
がある（Science 1976, 192, 481-483）。また、異型抗
精神病薬における5HT2レセプタに対する高い親和性は、
このような異型抗精神病薬の薬学的なプロファイルの有
利な効果を生み出すということも挙げられている（J. P
harm. Exp. Ther., 1989, 251, 238-246）。さらに、5H
T1A拮抗薬は、ハロペリドール誘導カタレプシーを転化
（invert）できるということが見出された（J. Neurol.
Transm., 1983, 57, 255）。このように、5HT1A、5HT2
及びD2レセプタに対する親和性を有する化合物は、異型
抗精神病薬としての挙動を呈する（Advances in Med. C
hem., 3, 1995, 1-55）。
る、最も広く許容されている理論としては、中脳辺縁系
の脳のドーパミン作動性活性（dopaminergic activit
y）が高まり、結果としてそれまでの抗精神病薬の薬学
的な効力がD2に対する親和性と相関しているというもの
がある（Science 1976, 192, 481-483）。また、異型抗
精神病薬における5HT2レセプタに対する高い親和性は、
このような異型抗精神病薬の薬学的なプロファイルの有
利な効果を生み出すということも挙げられている（J. P
harm. Exp. Ther., 1989, 251, 238-246）。さらに、5H
T1A拮抗薬は、ハロペリドール誘導カタレプシーを転化
（invert）できるということが見出された（J. Neurol.
Transm., 1983, 57, 255）。このように、5HT1A、5HT2
及びD2レセプタに対する親和性を有する化合物は、異型
抗精神病薬としての挙動を呈する（Advances in Med. C
hem., 3, 1995, 1-55）。
【０００５】欧州特許第0329168号には、1-置換基がア
ミド官能又はイミド官能を持つ二環式ヘテロ環であっ
て、4-置換基がヘテロ環である向精神活性を有する1,4-
二置換ピペラジン類が多数開示されている。
ミド官能又はイミド官能を持つ二環式ヘテロ環であっ
て、4-置換基がヘテロ環である向精神活性を有する1,4-
二置換ピペラジン類が多数開示されている。
【０００６】米国特許第4,983,606号には、抗血小板凝
集活性、抗血管攣縮活性、抗増殖活性を有し、炭素鎖を
介してフェニル（ベンゾイル）ピペラジンまたはフェニ
ル（ベンゾイル）ピペリジン画分に結合したフタラジノ
ンを保持する（carry）多数の化合物が開示されてい
る。
集活性、抗血管攣縮活性、抗増殖活性を有し、炭素鎖を
介してフェニル（ベンゾイル）ピペラジンまたはフェニ
ル（ベンゾイル）ピペリジン画分に結合したフタラジノ
ンを保持する（carry）多数の化合物が開示されてい
る。
【０００７】J. Med. Chem. 1994, 37, 1060-1062で
は、D2、D3、5HT1Aおよびα1Aレセプタに対する親和性
の高い新規な多数のアリールピペラジンについて、興味
深い抗精神病特性を有するのではないかと考えられ、さ
らには錐体外路症状の作用を引き起こす可能性が低いの
ではないかとされている。最後に、国際特許出願公開WO
93/16073号には、D2及び5HT2レセプタ拮抗薬特性を有
し、精神病の治療に有用な多数のアリールピペリジン及
びアリールピペラジンについて述べられている。
は、D2、D3、5HT1Aおよびα1Aレセプタに対する親和性
の高い新規な多数のアリールピペラジンについて、興味
深い抗精神病特性を有するのではないかと考えられ、さ
らには錐体外路症状の作用を引き起こす可能性が低いの
ではないかとされている。最後に、国際特許出願公開WO
93/16073号には、D2及び5HT2レセプタ拮抗薬特性を有
し、精神病の治療に有用な多数のアリールピペリジン及
びアリールピペラジンについて述べられている。
【０００８】
【０００９】本発明は、式(１)で表される新規な多数の
ナフチルピペラジン誘導体と、薬学的に許容される酸を
有するその付加塩とに関する。
ナフチルピペラジン誘導体と、薬学的に許容される酸を
有するその付加塩とに関する。
【００１０】
【化２】
【００１１】ここで、R1及びR2（同一でも異なっていて
もよい）は、水素、短鎖アルキル基、ハロゲン、ニトロ
基、アミノ基、アシルアミノ基又は短鎖アルコキシ基で
あり、nは2から5までの数であり、R3はメトキシル基、
水素原子又はフッ素原子である。
もよい）は、水素、短鎖アルキル基、ハロゲン、ニトロ
基、アミノ基、アシルアミノ基又は短鎖アルコキシ基で
あり、nは2から5までの数であり、R3はメトキシル基、
水素原子又はフッ素原子である。
【００１２】本願において開示する化合物には、薬学的
な特性を有し5HT1Aおよび5HT2レセプタに対して大きな
親和性を有するナフチルピペラジン画分が存在するた
め、この化合物は上記の刊行物に記載されているものと
は本質的に異なるものである。また、本発明による新規
な化合物は、D2レセプタに対しても高い親和性を有する
ため、非定型的な抗精神病薬としても有用である。
な特性を有し5HT1Aおよび5HT2レセプタに対して大きな
親和性を有するナフチルピペラジン画分が存在するた
め、この化合物は上記の刊行物に記載されているものと
は本質的に異なるものである。また、本発明による新規
な化合物は、D2レセプタに対しても高い親和性を有する
ため、非定型的な抗精神病薬としても有用である。
【００１３】本発明は、多数の新規なナフチルピペラジ
ン誘導体及びその付加塩並びにその調製方法に関する。
この新規な化合物は、セロトニン作動性（serotonergi
c）及び中央ドーパミン作動性（central dopaminergi
c）活性を呈し、抗精神病薬として有用である。
ン誘導体及びその付加塩並びにその調製方法に関する。
この新規な化合物は、セロトニン作動性（serotonergi
c）及び中央ドーパミン作動性（central dopaminergi
c）活性を呈し、抗精神病薬として有用である。
【００１４】式(１)の化合物の調製は、様々な合成ルー
チンによって従来の方法で行うことができる。
チンによって従来の方法で行うことができる。
【００１５】a)式(３)のピペラジンによる式(２)の化合
物の縮合
物の縮合
【００１６】
【化３】
【００１７】ここで、R1及びR2は式(１)で定義したもの
と同じであり、Zは塩素又は臭素である。
と同じであり、Zは塩素又は臭素である。
【００１８】
【化４】
【００１９】反応は、塩の存在下で２０℃から反応混合
物の沸点までの範囲の温度で不活性な溶媒中にて実施さ
れる。
物の沸点までの範囲の温度で不活性な溶媒中にて実施さ
れる。
【００２０】使用する溶媒の例としては、ジクロロメタ
ン、クロロフォルム、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド及びテトラヒドロフランが挙げられる。
ン、クロロフォルム、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド及びテトラヒドロフランが挙げられる。
【００２１】使用する塩の例としては、K2CO3、KHCO3、
Na2CO3、NaHCO3などのアルカリ炭酸塩又は炭酸水素塩又
はピリジン又はトリエチルアミンなどの第三アミンが挙
げられる。
Na2CO3、NaHCO3などのアルカリ炭酸塩又は炭酸水素塩又
はピリジン又はトリエチルアミンなどの第三アミンが挙
げられる。
【００２２】KIなどのアルカリヨウ素を触媒量で反応混
合物に添加し、反応速度を高めてもよい。
合物に添加し、反応速度を高めてもよい。
【００２３】ビス（2-クロロエチル）アミンと対応する
ナフチルアミンとを反応させることによって、式(３)の
ピペラジンを調製する。上記の縮合段階において開始生
成物として用いる一般式(２)の化合物は、ジメチルホル
ムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶
媒中又はジメチルホルムアミドに溶解した固体水酸化カ
リウム中にて、室温から100℃の範囲の温度で、NaHなど
の強酸の存在下で一般式(４)の化合物とジハロゲン化ア
ルキルとを反応させることによって調製される。
ナフチルアミンとを反応させることによって、式(３)の
ピペラジンを調製する。上記の縮合段階において開始生
成物として用いる一般式(２)の化合物は、ジメチルホル
ムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶
媒中又はジメチルホルムアミドに溶解した固体水酸化カ
リウム中にて、室温から100℃の範囲の温度で、NaHなど
の強酸の存在下で一般式(４)の化合物とジハロゲン化ア
ルキルとを反応させることによって調製される。
【００２４】
【化５】
【００２５】ここで、R1及びR2は先に定義した通りであ
る。
る。
【００２６】一般式(４)の化合物は、適当な2-フォルミ
ル安息香酸とヒドラジン水和物とを反応させることによ
って得られる。
ル安息香酸とヒドラジン水和物とを反応させることによ
って得られる。
【００２７】あるいは、式(５)の化合物におけるヒドロ
キシル基を塩素または臭素で置換することによって、一
般式(２)の化合物を調製することもできる。
キシル基を塩素または臭素で置換することによって、一
般式(２)の化合物を調製することもできる。
【００２８】
【化６】
【００２９】置換反応は、クロロフォルム、ジクロロメ
タン又はトルエンなどの不活性溶媒中又は酸塩化物を溶
媒として使用して、0℃から反応混合物の沸点までの範
囲の温度で、塩化水素、臭化水素で処理するか、又は塩
化チオニル、塩化オキサリルなどの有機又は無機の酸ハ
ロゲン化物で処理をすることによって達成できる。
タン又はトルエンなどの不活性溶媒中又は酸塩化物を溶
媒として使用して、0℃から反応混合物の沸点までの範
囲の温度で、塩化水素、臭化水素で処理するか、又は塩
化チオニル、塩化オキサリルなどの有機又は無機の酸ハ
ロゲン化物で処理をすることによって達成できる。
【００３０】さらに、Chimie Therapeutique, 1967, 2,
250-253に記載されているようにして一般式(５)の化合
物を調製することができる。
250-253に記載されているようにして一般式(５)の化合
物を調製することができる。
【００３１】上述したように、一般式(１)の新規な化合
物は、特に5HT1A、5HT2およびD2レセプタ濃度でSNC活性
を有する。
物は、特に5HT1A、5HT2およびD2レセプタ濃度でSNC活性
を有する。
【００３２】薬理学的レセプタの結合に関する研究
【００３３】5HT1A、5HT2及びD2レセプタに対する化合
物の親和性を確認するために、結合に関する研究を実施
した。
物の親和性を確認するために、結合に関する研究を実施
した。
【００３４】5HT1Aレセプタ
【００３５】オス及びメスの両方のWistarラットから採
取した大脳皮質を、ショ糖緩衝液0.32M（1:10 g/mL）中
にて均質化し、900g（10分、4℃）で遠心した。上澄み
を収集し、48000g（25分、4℃）で遠心した。このよう
にして得られた沈降物を冷たいTRIS緩衝液50mM（pH7.
5、1:10,g/mL）中に再懸濁し、均質化し、37℃で15分間
保温して再び48000g（25分、4℃）で遠心した。最終沈
降物を冷たいSNAYDER緩衝液（1:4,g/mL）中に再懸濁
し、均質化し、-70℃で5mLの溶液中にて保持した。
取した大脳皮質を、ショ糖緩衝液0.32M（1:10 g/mL）中
にて均質化し、900g（10分、4℃）で遠心した。上澄み
を収集し、48000g（25分、4℃）で遠心した。このよう
にして得られた沈降物を冷たいTRIS緩衝液50mM（pH7.
5、1:10,g/mL）中に再懸濁し、均質化し、37℃で15分間
保温して再び48000g（25分、4℃）で遠心した。最終沈
降物を冷たいSNAYDER緩衝液（1:4,g/mL）中に再懸濁
し、均質化し、-70℃で5mLの溶液中にて保持した。
【００３６】置換試験を行うために、放射性リガンド10
0μL（2nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置換生
成物100μLと、SNAYDER中における膜の1:32懸濁液750μ
Lとを、パルギリンと共に用いた。SNAYDERを50μL用い
て容量を最大で1mLまで増した。セロトニン（5HT）10μ
Mを用いて非特異性結合を定義した。
0μL（2nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置換生
成物100μLと、SNAYDER中における膜の1:32懸濁液750μ
Lとを、パルギリンと共に用いた。SNAYDERを50μL用い
て容量を最大で1mLまで増した。セロトニン（5HT）10μ
Mを用いて非特異性結合を定義した。
【００３７】５HT2Aレセプタ
【００３８】オス及びメスの両方のWistarラットから採
取した前頭前野大脳皮質を、ショ糖緩衝液0.25M（1:10
g/mL）中にて均質化し、1080g（10分、4℃）で遠心し
た。上澄みを取り除き、ペレットを同じ緩衝液（1:5,g/
mL）中に再懸濁し、同一条件下で再び遠心した。両方の
上澄みの混合物を、TRIS緩衝液50mM（pH7.7）で最大1:4
0（g/mL）まで増し、35000g（10分、4℃）で遠心した。
このようにして得られた沈降物を冷たいTRIS緩衝液（1:
40,g/mL）中に再懸濁し、35000g（10分、4℃）で再び遠
心した。最終沈降物を冷たいTRIS緩衝液（1:10,g/mL）
中に再懸濁し、均質化し、-70℃で5mLの溶液中にて保持
した。
取した前頭前野大脳皮質を、ショ糖緩衝液0.25M（1:10
g/mL）中にて均質化し、1080g（10分、4℃）で遠心し
た。上澄みを取り除き、ペレットを同じ緩衝液（1:5,g/
mL）中に再懸濁し、同一条件下で再び遠心した。両方の
上澄みの混合物を、TRIS緩衝液50mM（pH7.7）で最大1:4
0（g/mL）まで増し、35000g（10分、4℃）で遠心した。
このようにして得られた沈降物を冷たいTRIS緩衝液（1:
40,g/mL）中に再懸濁し、35000g（10分、4℃）で再び遠
心した。最終沈降物を冷たいTRIS緩衝液（1:10,g/mL）
中に再懸濁し、均質化し、-70℃で5mLの溶液中にて保持
した。
【００３９】置換試験を行うために、放射性リガンド10
0μL（0.5〜1nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置
換生成物100μLと、TRIS中における膜の1:50懸濁液（0.
54mg/mL、新鮮な組織15mg）750μLとを用いた。TRIS10%
エタノールを50mL用いて容量を増した。メチセルジド1
μMを用いて非特異性結合を定義した。10%エタノール
（v/v）のTRIS緩衝液を用いて、置換物、放射性リガン
ド及びメチセルジドの希釈液を得た。
0μL（0.5〜1nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置
換生成物100μLと、TRIS中における膜の1:50懸濁液（0.
54mg/mL、新鮮な組織15mg）750μLとを用いた。TRIS10%
エタノールを50mL用いて容量を増した。メチセルジド1
μMを用いて非特異性結合を定義した。10%エタノール
（v/v）のTRIS緩衝液を用いて、置換物、放射性リガン
ド及びメチセルジドの希釈液を得た。
【００４０】D2レセプタ
【００４１】オス及びメスの両方のWistarラットから採
取した線条体を、TRIS緩衝液50mM（pH7.7、1:50 g/mL）
中にて均質化し、47800g（10分、4℃）で遠心した。上
澄みを除去し、ペレットを同じ緩衝液（1:50,g/mL）中
に再懸濁し、37℃で10分間保温し、同一条件下で再び遠
心した。このようにして得られた最終沈降物を、120ｍ
ＭのNaClと5ｍＭのKClと2ｍＭのCaCl2と1ｍＭのMgCl2と
アスコルビン酸0.01％g/mLを含有する冷たいTRIS緩衝液
50mM（pH7.4、1:10,g/mL）中に再懸濁し、-70℃で2.5mL
のアリコートにて保持した。次に、膜希釈（1:100〜1:3
00）を実施し、Lowry法によってタンパク質の量を評価
した。
取した線条体を、TRIS緩衝液50mM（pH7.7、1:50 g/mL）
中にて均質化し、47800g（10分、4℃）で遠心した。上
澄みを除去し、ペレットを同じ緩衝液（1:50,g/mL）中
に再懸濁し、37℃で10分間保温し、同一条件下で再び遠
心した。このようにして得られた最終沈降物を、120ｍ
ＭのNaClと5ｍＭのKClと2ｍＭのCaCl2と1ｍＭのMgCl2と
アスコルビン酸0.01％g/mLを含有する冷たいTRIS緩衝液
50mM（pH7.4、1:10,g/mL）中に再懸濁し、-70℃で2.5mL
のアリコートにて保持した。次に、膜希釈（1:100〜1:3
00）を実施し、Lowry法によってタンパク質の量を評価
した。
【００４２】置換試験を行うために、放射性リガンド10
0μL（1〜2nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置換
生成物100μLと、上述した（生理食塩水）TRIS中におけ
る1:150膜懸濁液（0.39〜0.43タンパク質mg/mL）750μL
とパルギリン10μMとを用いた。上述したTRISを50μL用
いて最大1mLまで容量を増した。ブタクラモール1μLを
用いて非特異性結合を定義した。これを（100μL）空系
列（blank series）に添加した。TRIS（生理食塩水）緩
衝液とパルギリンを用いて、置換物、放射性リガンド及
びブタクラモールの希釈液を得た。これらの試料を25℃
で60分間保温した。
0μL（1〜2nM、最終濃縮物）と、試験濃度の異なる置換
生成物100μLと、上述した（生理食塩水）TRIS中におけ
る1:150膜懸濁液（0.39〜0.43タンパク質mg/mL）750μL
とパルギリン10μMとを用いた。上述したTRISを50μL用
いて最大1mLまで容量を増した。ブタクラモール1μLを
用いて非特異性結合を定義した。これを（100μL）空系
列（blank series）に添加した。TRIS（生理食塩水）緩
衝液とパルギリンを用いて、置換物、放射性リガンド及
びブタクラモールの希釈液を得た。これらの試料を25℃
で60分間保温した。
【００４３】本発明において述べた生成物は、試験対象
とした3種類のレセプタに対して高い（nMの範囲）親和
性を示した。これは、本発明の生成物が有用な抗精神病
薬になり得ることを意味する。
とした3種類のレセプタに対して高い（nMの範囲）親和
性を示した。これは、本発明の生成物が有用な抗精神病
薬になり得ることを意味する。
【００４４】
【実施例１】
【００４５】2-(4-ブロモブチル)-1(2H)-フタラジノン
【００４６】1(2H)-フタラジノン（7.3g、50mmol）のジ
メチルホルムアミド（100mL）溶液（0℃に冷却）に、60
%NaHの鉱物油中での分散液を少量（2.5g、60mmol）添加
した。反応混合物を放置して室温にした後、1時間撹拌
しつづけた。1,4-ジブロモブタン（18mL、150mmol）を
一度に添加し、反応混合物を室温にて4時間撹拌した。
この反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、エチルエ
ーテルで抽出（2回）し、有機抽出物を無水Na2SO4上で
乾燥させ、水分がなくなるまで濃縮した。余分なジブロ
モブタンを蒸留して除去し、得られた残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ（CH2Cl2）によって精製し、表題生成
物の分光データを基に確認したところ、油（11.6g、収
率：83%）が得られた。
メチルホルムアミド（100mL）溶液（0℃に冷却）に、60
%NaHの鉱物油中での分散液を少量（2.5g、60mmol）添加
した。反応混合物を放置して室温にした後、1時間撹拌
しつづけた。1,4-ジブロモブタン（18mL、150mmol）を
一度に添加し、反応混合物を室温にて4時間撹拌した。
この反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、エチルエ
ーテルで抽出（2回）し、有機抽出物を無水Na2SO4上で
乾燥させ、水分がなくなるまで濃縮した。余分なジブロ
モブタンを蒸留して除去し、得られた残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ（CH2Cl2）によって精製し、表題生成
物の分光データを基に確認したところ、油（11.6g、収
率：83%）が得られた。
【００４７】
【実施例２】
【００４８】2-[4-(4-ナフチルピペラジン-1-イル)-ブ
チル]-1(2H)-フタラジノン
チル]-1(2H)-フタラジノン
【００４９】アセトニトリル（50mL）中における2-(4-
ブロモブチル)-1(2H)-フタラジノン（1.7g、6mmol）
と、1-ナフチルピペラジン（1.3g、6mmol）と、K2CO
3（0.84g、6mmol）と、KI(10mg)との混合物を4時間還流
した。加熱終了時、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジク
ロロメタンと水との間に分散させた。ジクロロメタンを
用いて（2回）水相を抽出した。有機抽出物を収集し、
無水Na2SO4上で乾燥させ、水分が無くなるまで乾燥させ
た。このようにして得られた残渣をフラッシュカラム
（CH2Cl2/MeOH 97:3）で精製し、2-[4-(4-ナフチルピペ
ラジン-1-イル)-ブチル]-1(2H)-フタラジノン(1.7g)を
得た。塩酸エタノールで処理したところ、白色の固体が
得られた。これをメタノール中にて再結晶化し、M.P.が
260℃を超える、表題化合物のモノハイドロクロライド
を得た。
ブロモブチル)-1(2H)-フタラジノン（1.7g、6mmol）
と、1-ナフチルピペラジン（1.3g、6mmol）と、K2CO
3（0.84g、6mmol）と、KI(10mg)との混合物を4時間還流
した。加熱終了時、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジク
ロロメタンと水との間に分散させた。ジクロロメタンを
用いて（2回）水相を抽出した。有機抽出物を収集し、
無水Na2SO4上で乾燥させ、水分が無くなるまで乾燥させ
た。このようにして得られた残渣をフラッシュカラム
（CH2Cl2/MeOH 97:3）で精製し、2-[4-(4-ナフチルピペ
ラジン-1-イル)-ブチル]-1(2H)-フタラジノン(1.7g)を
得た。塩酸エタノールで処理したところ、白色の固体が
得られた。これをメタノール中にて再結晶化し、M.P.が
260℃を超える、表題化合物のモノハイドロクロライド
を得た。
【００５０】
【実施例３】
【００５１】2-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジメトキシ-
1(2H)-フタラジノン
1(2H)-フタラジノン
【００５２】2-ヒドロキシエチルヒドラジン（4.2g、55
mmol）を6-フォルミル-3,4-ジメトキシ安息香酸（10.5
g、50mmol）のエタノール（100mL）溶液に添加した。反
応混合物を3時間還流した後、減圧下で溶媒を除去し
た。このようにして得られた残渣をエチルエーテルで処
理し、白色の固体を得、これを濾過によって収集したと
ころ、M.P.が176〜179℃の2-(2-ヒドロキシエチル)-6,7
-ジメトキシ-1(2H)-フタラジノン（9.2g、収率：76%）
が得られた。
mmol）を6-フォルミル-3,4-ジメトキシ安息香酸（10.5
g、50mmol）のエタノール（100mL）溶液に添加した。反
応混合物を3時間還流した後、減圧下で溶媒を除去し
た。このようにして得られた残渣をエチルエーテルで処
理し、白色の固体を得、これを濾過によって収集したと
ころ、M.P.が176〜179℃の2-(2-ヒドロキシエチル)-6,7
-ジメトキシ-1(2H)-フタラジノン（9.2g、収率：76%）
が得られた。
【００５３】
【実施例４】
【００５４】2-(2-クロロエチル)-6,7-ジメトキシ-1(2
H)-フタラジノン
H)-フタラジノン
【００５５】2-[2-(ヒドロキシエチル)]-6,7-ジメトキ
シ-1(2H)-フタラジノン（2.5g、10mmol）のクロロフォ
ルム（50mL）溶液に塩化チオニル（15mmol）を添加し、
混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、
得られた固体をヘキサンで処理し、濾過し、フラッシュ
クロマトグラフィ（CH2Cl2）で精製したところ、M.P.が
178〜181℃の2-(2-クロロエチル)-6,7-ジメトキシ-1(2
H)-フタラジノン（2.2g、収率：81%）が得られた。
シ-1(2H)-フタラジノン（2.5g、10mmol）のクロロフォ
ルム（50mL）溶液に塩化チオニル（15mmol）を添加し、
混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、
得られた固体をヘキサンで処理し、濾過し、フラッシュ
クロマトグラフィ（CH2Cl2）で精製したところ、M.P.が
178〜181℃の2-(2-クロロエチル)-6,7-ジメトキシ-1(2
H)-フタラジノン（2.2g、収率：81%）が得られた。
【００５６】
【実施例５】
【００５７】2-[2-(4-ナフチルピペラジン-1-イル)-エ
チル]-6,7-ジメトキシ-1(2H)-フタラジノン
チル]-6,7-ジメトキシ-1(2H)-フタラジノン
【００５８】2-(2-クロロエチル)-6,7-ジメトキシ-1(2
H)-フタラジノン（1.6g、6mmol）と、1-ナフチルピペラ
ジン（1.3g、6mmol）と、K2CO3（0.84g、6mmol）と、KI
（10mg）との混合物をアセトニトリル（50mL）に混合し
た溶液を7時間還流した。加熱終了時、減圧下で溶媒を
除去し、ジクロロメタンと水との間に分散させた。ジク
ロロメタンを用いて（2回）水相を抽出した。有機抽出
物を収集し、無水Na2SO4上で乾燥させ、水分が無くなる
まで乾燥させた。このようにして得られた残渣をフラッ
シュカラム（CH2Cl2/MeOH 97:3）で精製し、2-[2-(4-ナ
フチルピペラジン-1-イル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-1
(2H)-フタラジノン(1.5g)を得た。塩酸エタノールで処
理したところ、白色の固体が得られた。これをメタノー
ル中にて再結晶化し、M.P.が260℃を超える、表題化合
物のモノハイドロクロライドを得た。
H)-フタラジノン（1.6g、6mmol）と、1-ナフチルピペラ
ジン（1.3g、6mmol）と、K2CO3（0.84g、6mmol）と、KI
（10mg）との混合物をアセトニトリル（50mL）に混合し
た溶液を7時間還流した。加熱終了時、減圧下で溶媒を
除去し、ジクロロメタンと水との間に分散させた。ジク
ロロメタンを用いて（2回）水相を抽出した。有機抽出
物を収集し、無水Na2SO4上で乾燥させ、水分が無くなる
まで乾燥させた。このようにして得られた残渣をフラッ
シュカラム（CH2Cl2/MeOH 97:3）で精製し、2-[2-(4-ナ
フチルピペラジン-1-イル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-1
(2H)-フタラジノン(1.5g)を得た。塩酸エタノールで処
理したところ、白色の固体が得られた。これをメタノー
ル中にて再結晶化し、M.P.が260℃を超える、表題化合
物のモノハイドロクロライドを得た。
【００５９】
【００６０】本発明の新規なナフチルピペラジン誘導体
は、5HT1A、5HT2レセプタ及びD2レセプタの３種類のレ
セプタに対して高い（nMの範囲）親和性を示し、抗精神
病薬と有用であり、非定型的な抗精神病薬となり得るも
のである。
は、5HT1A、5HT2レセプタ及びD2レセプタの３種類のレ
セプタに対して高い（nMの範囲）親和性を示し、抗精神
病薬と有用であり、非定型的な抗精神病薬となり得るも
のである。
フロントページの続き (72)発明者 ガルシア−ドミニゲス ネフタリ スペイン，48990 グエチョ（ビスカヤ）, アヴェニダ デ ロス チュポス，43 10 アー
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式(1)で表される新規なナフチルピ
ペラジン誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
水素、短鎖アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基又は短鎖アルコキシ基であり、ｎは
２から５までの数であり、Ｒ3はメトキシル基、水素原
子又はフッ素原子である。) - 【請求項２】 ２-[４-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-ブチル]-１(２Ｈ)-フタラジノンから成る化合物を
含むことを特徴とする請求項１に記載の新規なナフチル
ピペラジン誘導体。 - 【請求項３】 ２-[３-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-プロピル]-１(２Ｈ)-フタラジノンから成る化合物
を含むことを特徴とする請求項１に記載の新規なナフチ
ルピペラジン誘導体。 - 【請求項４】 ２-[２-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-エチル]-１(２Ｈ)-フタラジノンから成る化合物を
含むことを特徴とする請求項１に記載の新規なナフチル
ピペラジン誘導体。 - 【請求項５】 ２-[４-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-ブチル]-６,７-ジメトキシ-１(２Ｈ)-フタラジノン
から成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載
の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項６】 ２-[２-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１(２Ｈ)-フタラジノン
から成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載
の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項７】 ２-[４-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-ブチル]-７-ニトロ-１(２Ｈ)-フタラジノンから成
る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の新規
なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項８】 ２-[４-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-ブチル]-７-アミノ-１(２Ｈ)-フタラジノンから成
る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の新規
なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項９】 ２-[４-(４-ナフチルピペラジン-１-イ
ル)-ブチル]-７-アセチルアミノ-１(２Ｈ)-フタラジノ
ンから成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記
載の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１０】 ２-[３-(４-ナフチルピペラジン-１-
イル)-プロピル]-７-ニトロ-１(２Ｈ)-フタラジノンか
ら成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の
新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１１】 ２-[４-(４-(７-メトキシナフチル)-
ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１(２Ｈ)-フタラジノン
から成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載
の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１２】 ２-[３-(４-(７-メトキシナフチル)-
ピペラジン-１-イル)-プロピル]-１(２Ｈ)-フタラジノ
ンから成る化合物を含むことを特徴とする請求項１に記
載の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１３】 ２-[４-(４-(７-メトキシナフチル)-
ピペラジン-１-イル)-ブチル]-７-ニトロ-１(２Ｈ)-フ
タラジノンから成る化合物を含むことを特徴とする請求
項１に記載の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１４】 ２-[３-(４-(７-メトキシナフチル)-
ピペラジン-１-イル)-プロピル]-７-ニトロ-１(２Ｈ)-
フタラジノンから成る化合物を含むことを特徴とする請
求項１に記載の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１５】 ２-[４-(４-(７-メトキシナフチル)-
ピペラジン-１-イル)-ブチル]-６,７-ジメトキシ-１(２
Ｈ)-フタラジノンから成る化合物を含むことを特徴とす
る請求項１に記載の新規なナフチルピペラジン誘導体。 - 【請求項１６】 式(１)で表される化合物の薬学的に許
容される酸を有する付加塩を包含することを特徴とする
請求項１〜１５の何れか一つに記載の新規なナフチルピ
ペラジン誘導体。 - 【請求項１７】 抗精神病薬として式(１)で表される化
合物を使用することを特徴とする請求項１〜１５の何れ
か一つに記載の新規なナフチルピペラジン誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9700812 | 1997-04-16 | ||
| ES9700812 | 1997-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287658A true JPH10287658A (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=8298980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10121659A Pending JPH10287658A (ja) | 1997-04-16 | 1998-04-16 | 新規なナフチルピペラジン誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0875512A3 (ja) |
| JP (1) | JPH10287658A (ja) |
| KR (1) | KR19980081366A (ja) |
| CN (1) | CN1197067A (ja) |
| AR (1) | AR017500A1 (ja) |
| AU (1) | AU6192298A (ja) |
| BR (1) | BR9801075A (ja) |
| CA (1) | CA2234789A1 (ja) |
| CO (1) | CO4940468A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ111898A3 (ja) |
| HR (1) | HRP980204A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9800889A1 (ja) |
| NO (1) | NO981689L (ja) |
| PL (1) | PL325816A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA983168B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432263B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-10-07 | Pfizer Italia, S.R.L. | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
| BRPI0511195A (pt) * | 2004-05-21 | 2007-12-04 | Pfizer Prod Inc | tetraidronaftilpiperazinas como antagonistas da 5-ht1b, agonistas inversos e agonistas parciais |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1222867B (it) * | 1987-10-12 | 1990-09-12 | Zambon Spa | Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2680172B1 (fr) * | 1991-08-05 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2707294B1 (fr) * | 1993-07-06 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. |
| FR2727682A1 (fr) * | 1994-12-02 | 1996-06-07 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament |
-
1998
- 1998-04-07 EP EP98500085A patent/EP0875512A3/en not_active Withdrawn
- 1998-04-10 CZ CZ981118A patent/CZ111898A3/cs unknown
- 1998-04-14 KR KR1019980013184A patent/KR19980081366A/ko not_active Withdrawn
- 1998-04-15 NO NO981689A patent/NO981689L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 HR HRP9700812A patent/HRP980204A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 CA CA002234789A patent/CA2234789A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-15 ZA ZA983168A patent/ZA983168B/xx unknown
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- 1998-04-16 PL PL98325816A patent/PL325816A1/xx unknown
- 1998-04-16 BR BR9801075-1A patent/BR9801075A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 HU HU9800889A patent/HUP9800889A1/hu unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432263B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-10-07 | Pfizer Italia, S.R.L. | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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