JPH10291930A - 新規タキソイドを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 多剤耐性腫瘍に対しても優れた抗腫瘍活性を
示すタキソド誘導体を含む製薬学的組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシア
セチル又はアルキル基を示し；Ｒ₁はベンゾイル基又は
基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は場合により置換
されていることができる、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロ
アルキル、フェニル又はヘテロ環式基を示し；Ａｒは場
合により置換されていることができるアリール基を示
す］の新規タキソイドの少なくとも１種を、１種もしく
はそれ以上の製薬学的に許容し得る不活性な又は生理学
的に活性な生成物を組み合わせて含むことを特徴とする
製薬学的組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一般式：

【０００２】

【化２】

【０００３】の新規タキソイド、それらの製造及びそれ
らを含む製薬学的組成物に関する。

【０００４】一般式（Ｉ）において、Ａｒはアリール基
を示し、Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシア
セチル又はアルキル基を示し、Ｒ₁はベンゾイル基又は
基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の
アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭
素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１
１のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によ
りハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、炭素数が１〜４
のアルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジ
アルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−
ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１
〜４のアルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が
１〜４のフェニルアルキル基により置換されていること
ができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素
数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ
基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以上
の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４
のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選
ばれる１個又はそれ以上の原子又は基により置換されて
いることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場
合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル
基により置換されていることができる４−〜６−員の飽
和もしくは不飽和窒素−含有ヘテロ環式基を示し、シク
ロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基
は場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアル
キル基により置換されていることができると理解され
る。

【０００５】好ましくは、Ａｒは場合によりハロゲン原
子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリール
チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、
ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、
ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又は
それ以上の原子又は基により置換されていることができ
るフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、ア
ルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４で
あり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８で
あり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフ
チル基であると理解されるか、あるいはまた、Ａｒは窒
素、酸素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれ以上の
同一又は異なる原子を含み、場合によりハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４
のアルキル基、炭素数が６〜１０のアリール基、炭素数
が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１０のアリール
オキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ
基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミ
ノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシルアミノ基、
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素
数が１〜４のアシル基、アリール基の炭素数が６〜１０
のアリールカルボニル基、シアノ基、カルボキシ基、カ
ルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキ
ルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４の
ジアルキルカルバモイル基又はアルコキシ部分の炭素数
が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１個又
はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されてい
ることができる５−員芳香族ヘテロ環式基を示す。

【０００６】より特定的には、Ａｒは場合によりハロゲ
ン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキ
シカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ば
れる１個又はそれ以上の同一又は異なる原子又は基によ
り置換されていることができるフェニル、２−もしくは
３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を示す。

【０００７】さらに特定的には、Ａｒは場合により塩素
又はフッ素原子により、あるいはアルキル（メチル）、
アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジエチル
アミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコ
キシカルボニルアミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）により置換されていることができるフェニル
基、あるいは２−もしくは３−チエニル又は２−もしく
は３−フリル基を示す。

【０００８】Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ₁がベンゾイ
ル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す一般式
（Ｉ）の生成物がさらに特に興味深い。

【０００９】７−位における置換基の性質により一般式
（Ｉ）の生成物と異なり且つ耐性腫瘍細胞に活性な性質
を示さないタキソイドはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
４，９９２−９９８（１９９１）に記載されている。

【００１０】本発明に従えば、一般式（Ｉ）の新規タキ
ソイドは一般式：

【００１１】

【化３】

【００１２】［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義であ
り、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり水素原子、又は炭素数
が１〜４のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜４
であり且つアリール部分が好ましくは場合により１個も
しくはそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基により
置換されていることができるフェニル基を示すアラルキ
ル基、又は場合により１個もしくはそれ以上の炭素数が
１〜４のアルコキシ基により置換されていることができ
るフェニル基であることが好ましいアリール基を示す
か、あるいは他の場合、Ｒ₃は炭素数が１〜４のアルコ
キシ基又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基又
はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基により置換
されたフェニル基を示し、そしてＲ₄は水素原子を示す
か、あるいはまた、Ｒ₃及びＲ₄はそれらが結合している
炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成し、Ｇ₁は水
素原子又はアセチル、アルコキシアセチルもしくはアル
キル基あるいはヒドロキシ−保護基を示す］の生成物か
ら得ることができ、方法はＲ₃及びＲ₄の意味に従って以
下の方法で行われる： １）Ｒ₃が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基
又は場合により置換されていることができるアリール基
を示し、Ｒ₄が水素原子を示す場合、一般式（ＩＩ）の
生成物を酸性媒体中で処理して一般式：

【００１３】

【化４】

【００１４】［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁は上記と同義で
ある］の生成物を得、必要ならそのＧ₁基を水素原子に
より置換する。

【００１５】一般式（ＩＩ）の生成物の側鎖の脱保護は
単独で、又は混合物として用いられる無機酸（塩酸又は
硫酸）あるいは有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン
酸）の存在中で行うこともでき、方法はアルコール類
（メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、エ
ーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテ
ル又はメチルｔ−ブチルエーテル）、エステル類（酢酸
エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル）、脂肪
族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン又はヘプタン）、ハ
ロゲン化脂肪族炭化水素類（ジクロロメタン又は１，２
−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、ト
ルエン又はキシレン）及びニトリル類（アセトニトリ
ル）から選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃、好ま
しくは１５〜３０℃の温度において行われる。酸は触媒
量、化学量論的量又は過剰量で用いることができる。

【００１６】脱保護は酸化条件下で、例えばアセトニト
リル−水混合物中でアンモニウムセリウム（ＩＶ）ナイ
トレートを用いることにより、あるいは水中で２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを
用いることによっても行うことができる。

【００１７】脱保護は還元条件下で、例えば触媒の存在
中における水添分解によっても行うことができる。

【００１８】Ｇ₁が保護基を示す場合、それは２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリ
クロロメチルプロポキシ）カルボニル基であることが好
ましく、その水素による置換は酢酸の存在中で２０〜６
０℃の温度において、場合により銅と組み合わされた亜
鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた亜
鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又
は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルな
どの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は酢酸など
の無機又は有機酸を用いることにより行われ、あるいは
別の場合、Ｇ₁がアルコキシカルボニル基を示す場合、
その場合によって行われる水素による置換は、アルカリ
性媒体中における処理により、あるいは分子の残りの部
分に影響を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用によ
り行われる。一般にアルカリ処理は水性−アルコール性
媒体中で２０℃近辺の温度においてアンモニアの作用に
より行われる。一般にハロゲン化亜鉛、好ましくはヨウ
化亜鉛を用いた処理は、メタノール中で２０℃近辺の温
度において行われる。

【００１９】２）Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異なり炭素数が
１〜４のアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜
４であり、アリール部分が好ましくは場合により置換さ
れていることができるフェニルであるアラルキル基を示
すか、あるいは他の場合、Ｒ₃がトリハロメチル基又は
トリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し、
Ｒ₄が水素原子を示すか、あるいは他の場合、Ｒ₃及びＲ
₄がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４〜
７員環を形成する場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般
式：

【００２０】

【化５】

【００２１】［式中、Ａｒ及びＧ₁は上記と同義であ
る］の生成物に変換し、それをベンゾイルクロリド又は
一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （Ｖ） ［式中、Ｒ₂は上記と同義であり、Ｘはハロゲン（フッ
素又は塩素）原子あるいは−Ｏ−Ｒ₂もしくは−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｏ−Ｒ₂残基を示す］の反応性誘導体を用いてアシ
ル化し、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁が上記と同義である一般式
（ＩＩＩ）の生成物を得、そのＧ₁基を必要なら水素原
子により置換する。

【００２２】一般式（ＩＶ）の生成物は、Ａｒ、Ｒ₁及
びＧ₁が上記と同義であり、Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異な
りアルキル、アラルキル又はアリール基を示すか、ある
いは他の場合Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合している炭素原
子と一緒になって４〜７員環を形成する一般式（ＩＩ）
の生成物を、場合により炭素数が１〜３のアルコール
（メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中で
０〜５０℃の温度において無機酸（塩酸又は硫酸）もし
くは有機酸（蟻酸）で処理することにより得ることがで
きる。２０℃近辺の温度において蟻酸を用いるのが好ま
しい。

【００２３】ベンゾイルクロリド又は一般式（Ｖ）の反
応性誘導体を用いた一般式（ＩＶ）の生成物のアシル化
は、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル
又は酢酸ｎ−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素類、
例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンから
選ばれる不活性有機溶媒中で、例えば重炭酸ナトリウム
などの無機塩基、又はトリエチルアミンなどの有機塩基
の存在中で行われる。反応は０〜５０℃、好ましくは２
０℃近辺の温度で行われる。

【００２４】基Ｇ₁が保護基を示す場合、その水素原子
による置換は上記の条件下で行われる。

【００２５】一般式（ＩＩ）の生成物は以下の方法の１
つに従って得ることができる： １）一般式：

【００２６】

【化６】

【００２７】［式中、Ｇ₁は上記と同義である］の生成
物を一般式：

【００２８】

【化７】

【００２９】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と
同義である］の酸又はこの酸の誘導体を用いてエステル
化することにより。

【００３０】一般式（ＶＩＩ）の酸を用いたエステル化
は縮合剤（カルボジイミド、反応性炭酸塩）及び活性化
剤（アミノピリジン）の存在中で、有機溶媒（エーテ
ル、エステル、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素
類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素
類）中において、−１０〜９０℃の温度で行うことがで
きる。

【００３１】エステル化は、無水物の形態の一般式（Ｖ
ＩＩ）の酸を用いても行うことができ、方法は活性化剤
（アミノピリジン）の存在中で、有機溶媒（エーテル
類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水
素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素
類）中において、０〜９０℃の温度で行われる。

【００３２】エステル化はハライドの形態、あるいは場
合によりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無
水物の形態の一般式（ＶＩＩ）の酸を用いて塩基（第３
脂肪族アミン類）の存在中でも行うことができ、方法は
有機溶媒（エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリ
ル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類
又は芳香族炭化水素類）中において、０〜８０℃の温度
で行われる。

【００３３】一般式（ＶＩＩ）の酸は、一般式：

【００３４】

【化８】

【００３５】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と
同義であり、Ｒ₅は場合によりフェニル基により置換さ
れていることができる炭素数が１〜４のアルキル基を示
す］のエステルのけん化により得ることができる。

【００３６】一般にけん化は水性−アルコール性媒体
（メタノール−水）中で無機塩基（アルカリ金属水酸化
物、炭酸塩又は重炭酸塩）を用い、１０〜４０℃の温度
で行われる。

【００３７】一般式（ＶＩＩＩ）のエステルは、ジアル
キルアセタール又はエノールアルキルエーテルの形態の
一般式：

【００３８】

【化９】

【００３９】［式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義である］
の生成物を一般式：

【００４０】

【化１０】

【００４１】［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₅は上記と同義で
ある］のエステルに作用させることにより得られ、方法
は不活性有機溶媒（芳香族炭化水素）中で、無機強酸
（硫酸）又は有機強酸（場合によりピリジニウム塩の形
態のｐ−トルエンスルホン酸）の存在中において、０℃
〜反応混合物の沸点の温度で行われる。

【００４２】一般式（Ｘ）のエステルは一般式（Ｖ）の
生成物を一般式：

【００４３】

【化１１】

【００４４】［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義であ
る］のエステルに作用させることにより得ることがで
き、方法は有機溶媒（エステル、ハロゲン化脂肪族炭化
水素）中で、無機又は有機塩基の存在中において、０〜
５０℃の温度で行われる。

【００４５】一般式（ＸＩ）の生成物は、一般式：

【００４６】

【化１２】

【００４７】［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義であ
る］のアジドをパラジウムカーボンなどの触媒の存在中
で水素を用いて還元することにより得ることができ、方
法は有機溶媒（エステル）中で行われる。

【００４８】一般式（ＸＩＩ）の生成物はトリメチルシ
リルアジドなどのアジドを塩化亜鉛の存在中で、又はア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）アジ
ドを水性−有機溶媒（水−テトラヒドロフラン）中にお
いて、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で、場合により
その場で生成される一般式：

【００４９】

【化１３】

【００５０】［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義であ
る］のエポキシドに作用させることにより得ることがで
きる。

【００５１】一般式（ＸＩＩＩ）のエポキシドは、一般
式：

【００５２】

【化１４】

【００５３】［式中、Ａｒは上記と同義であり、Ｈａｌ
はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を示し、Ｒ₆及び
Ｒ₇は同一又は異なり水素原子又は炭素数が１〜４のア
ルキル基又はフェニル基を示し、少なくとも１つはアル
キル基又はフェニル基である］の生成物を、テトラヒド
ロフランなどの不活性有機溶媒中で−８０℃〜２５℃の
温度において、場合によりその場で生成されるアルカリ
金属アルコレートを用いて脱ハロゲン化水素することに
より場合によりその場で得ることができる。

【００５４】一般式（ＸＩＶ）の生成物は、一般式： Ａｒ−ＣＨＯ （ＸＶ） ［式中、Ａｒは上記と同義である］のアルデヒドを、前
もってアニオン化された一般式：

【００５５】

【化１５】

【００５６】［式中、Ｈａｌ、Ｒ₆及びＲ₇は上記と同義
である］のハライドに作用させることにより得ることが
できる。

【００５７】一般に方法は、エーテル類（エチルエーテ
ル）及びハロゲン化脂肪族炭化水素類（メチレンクロリ
ド）から選ばれる不活性有機溶媒中で、−８０〜２５℃
の温度において、第３アミン（トリエチルアミン）及び
エノール化剤（ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート）の
存在中で行われる。

【００５８】一般式（ＸＶＩ）の生成物はハロ酢酸のハ
ライド、好ましくはブロモ酢酸のブロミドを対応するオ
キサゾリジノンに作用させることにより得ることができ
る。

【００５９】一般式（ＸＩ）の生成物は、一般式：

【００６０】

【化１６】

【００６１】［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義であ
り、Ｐｈは場合により置換されていることができるフェ
ニル基を示す］の生成物の水添分解により得ることがで
きる。

【００６２】水添分解は一般に触媒の存在中で水素を用
いて行われる。さらに特定的には、１〜１０重量％のパ
ラジウムを含むパラジウムカーボン、又は２０重量％の
パラジウムを含むパラジウムジヒドロキシドを触媒とし
て用いる。

【００６３】水添分解は有機溶媒中、又は有機溶媒の混
合物中で行われる。場合により炭素数が１〜４の脂肪族
アルコールと組み合わされた酢酸、例えば酢酸−メタノ
ール混合物中で、２０〜８０℃の温度において方法を行
うのが有利である。

【００６４】水添分解に必要な水素は、化学反応又は熱
分解により水素を放出する化合物（蟻酸アンモニウム）
により与えることもできる。１〜５０バールの水素圧下
で方法を行うのが有利である。

【００６５】一般式（ＸＶＩＩ）の生成物は、一般式：

【００６６】

【化１７】

【００６７】［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義であ
る］の生成物の加水分解又はアルコーリシスにより得る
ことができる。

【００６８】Ｒ₅が上記と同義である式Ｒ₅−ＯＨのアル
コールを用いてアルコーリシスを行うのが特に有利であ
り、反応は酸媒体中で行われる。

【００６９】アルコーリシスは塩酸などの無機強酸の存
在中で、反応混合物の還流温度近辺の温度においてメタ
ノールを用いて行うのが好ましい。

【００７０】一般式（ＸＶＩＩＩ）の生成物は一般式：

【００７１】

【化１８】

【００７２】［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義であ
り、Ｒ₈はアルキル、フェニルアルキル又はフェニル基
を示す］のエステルをけん化し、その後一般式（ＸＶＩ
Ｉ）の３Ｒ，４Ｓジアステレオ異性体を他のジアステレ
オ異性体から分離することにより得ることができる。

【００７３】けん化は一般に水酸化アンモニウム、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど
の無機又は有機塩基を用い、メタノール−水又はテトラ
ヒドロフラン−水混合物などの適した溶媒中で、−１０
℃〜２０℃の温度において行われる。

【００７４】３Ｒ，４Ｓジアステレオ異性体の分離は、
酢酸エチルなどの適した有機溶媒からの選択的結晶化に
より行うことができる。

【００７５】一般式（ＸＩＸ）の生成物は、一般式：

【００７６】

【化１９】

【００７７】［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義であ
る］のイミンの、一般式：

【００７８】

【化２０】

【００７９】［式中、Ｒ₁は上記と同義であり、Ｙは臭
素又は塩素原子などのハロゲン原子を示す］の酸ハライ
ドへの環状付加により得ることができる。

【００８０】反応は一般に０〜５０℃の温度において、
脂肪族第３アミン類（トリエチルアミン）又はピリジン
から選ばれる塩基の存在中で、場合によりハロゲン化さ
れた脂肪族炭化水素類（メチレンクロリド又はクロロホ
ルム）及び芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン又は
キシレン）から選ばれる有機溶媒中で行われる。

【００８１】一般式（ＸＸ）の生成物はＭ．Ｆｕｒｕｋ
ａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，２５（１），１８１−１８４（１９７７）により
記載の条件と類似の条件下で得ることができる。

【００８２】一般式（ＶＩ）の生成物は一般式：

【００８３】

【化２１】

【００８４】［式中、Ｇ₁は上記と同義である］のバッ
カチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘
導体に、アルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウムもし
くはフッ化カリウム）又はアルカリ金属アジド（ナトリ
ウムアジド）、又は第４アンモニウム塩又はアルカリ金
属ホスフェートを作用させることにより得ることができ
る。

【００８５】一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエー
テル）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる
単独の、又は混合物の形態の有機溶媒中で、２０℃〜反
応混合物の沸点の温度において行われる。

【００８６】Ｇ₁が水素原子又はアセチル、アルコキシ
アセチル又はアルキル基を示す式（ＸＸＩＩ）の生成物
は、既知の方法に従っていちいの葉（タクスス・バッカ
タ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ））から抽出し、場合
により１０位を保護することができるバッカチンＩＩＩ
又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに無水物又はＮ
−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのト
リフルオロメタンスルホン酸誘導体を作用させることに
より得られ、Ｇ₁がアルコキシアセチル又はアルキル基
を示す一般式（ＸＸＩＩ）の生成物を得るためには、好
ましくは７位においてシリル化基で保護された１０−デ
アセチルバッカチンＩＩＩを前以てアルコキシ酢酸ハラ
イド又はアルキルハライドで処理することが必要である
ことが理解される。

【００８７】一般にトリフルオロメタンスルホン酸誘導
体の反応は、不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化さ
れた脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、脂
肪族第３アミン（トリエチルアミン）又はピリジンなど
の有機塩基の存在中において、−５０〜＋２０℃の温度
で行われる。

【００８８】一般にアルコキシアセチル基の導入は、保
護１０−デアセチルバッカチンＩＩＩをアルコキシ酢酸
ハライドで処理することにより行われ、方法はピリジン
などの塩基性有機溶媒中で、２０℃近辺の温度で行われ
る。

【００８９】一般にアルキル基の導入は、１０位におい
て保護及び金属化された１０−デアセチルバッカチンＩ
ＩＩを、例えばアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウ
ム）又は金属アルキリド（ブチルリチウム）をアルキル
ハライドと共に用いて処理することにより行われる。

【００９０】２）一般式：

【００９１】

【化２２】

【００９２】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＧ₁は上
記の通りである］の生成物へのアルカリ金属ハライド
（ヨウ化ナトリウム又はフッ化カリウム）あるいはアル
カリ金属アジド（ナトリウムアジド）あるいは第４アン
モニウム塩あるいはアルカリ金属ホスフェートの作用に
より。

【００９３】一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエ
ーテル）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれ
る単独の、又は混合物の形態の有機溶媒中で、２０℃〜
反応混合物の沸点の温度において行われる。

【００９４】一般式（ＸＸＩＩＩ）の生成物は一般式

【００９５】

【化２３】

【００９６】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＧ₁は上
記と同義である］のタキソイドへの無水物又はＮ−フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフル
オロメタンスルホン酸誘導体の作用により得られる。

【００９７】一般に反応は不活性有機溶媒（場合により
ハロゲン化された脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素
類）中で、脂肪族第３アミン（トリエチルアミン）又は
ピリジンなどの有機塩基の存在中において、−５０〜＋
２０℃の温度で行われる。

【００９８】Ｇ₁が水素原子又はアセチル基を示す一般
式（ＸＸＩＶ）のタキソイドは、一般式：

【００９９】

【化２４】

【０１００】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と
同義であり、Ｇ’₁はヒドロキシ−保護基を示し、Ｇ’₂
はアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基、ある
いはヒドロキシ−保護基を示す］の生成物から、保護基
Ｇ’₁及び場合によりＧ’₂を水素により置換することに
より得ることができる。

【０１０１】基Ｇ’₁及びＧ’₂がヒドロキシ−保護基を
示す場合、それは２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カ
ルボニル基、あるいはアルキル部分の炭素数が１〜４で
あり、アリール部分が好ましくはフェニル基であるトリ
アルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキル
ジアリールシリル又はトリアリールシリルであることが
好ましく、さらにＧ’₂の場合はアルコキシアセチル基
を示すことができる。

【０１０２】Ｇ’₁及びＧ’₂が２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプ
ロポキシ）カルボニル基を示す場合、保護基の水素によ
る置換は酢酸の存在中で２０〜６０℃の温度において、
場合により銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは
場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で炭素数が
１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中
の溶液において塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用
いることにより行われる。

【０１０３】Ｇ’₁がシリル化基を示し、Ｇ’₂がアセチ
ル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示す場合、保
護基Ｇ’₁の水素による置換は、例えば分子の残りの部
分に影響を与えない条件下でエタノール性溶液中におい
て０℃近辺の温度で気体の塩酸を用いて行うことができ
る。

【０１０４】Ｇ’₂がアルコキシアセチル基を示す場
合、その場合によって行われる水素による置換は、アル
カリ性媒体中における処理により、あるいは分子の残り
の部分に影響を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用
により行われる。一般にアルカリ処理は水性−アルコー
ル性媒体中で２０℃近辺の温度においてアンモニアの作
用により行われる。一般にハロゲン化亜鉛、好ましくは
ヨウ化亜鉛を用いた処理は、メタノール中で２０℃近辺
の温度において行われる。

【０１０５】一般式（ＸＸＶ）の生成物は国際出願ＰＣ
Ｔ／ＷＯ ９２０９５８９に記載の条件下で得ることが
できる。

【０１０６】一般式（Ｉ）の新規誘導体は、一般式（Ｖ
Ｉ）の生成物を一般式：

【０１０７】

【化２５】

【０１０８】［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義であ
り、Ｇ₃はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベン
ジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルオキシ）メ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カ
ルボニル基、あるいはＰｈが場合によりハロゲン原子又
は炭素数が１〜４のアルキル基もしくは炭素数が１〜４
のアルコキシ基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又
は異なる原子もしくは基により置換されていることがで
きるフェニルを示すＣＨ₂−Ｐｈから選ばれるヒドロキ
シ−保護基を示す］の酸又はこの酸の反応性誘導体を用
いてエステル化し、一般式：

【０１０９】

【化２６】

【０１１０】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁、Ｇ₂及びＧ₃は上
記と同義である］の生成物を得、その後保護基Ｇ₁、Ｇ₂
及びＧ₃を水素原子により置換して一般式（Ｉ）の生成
物を得ることによっても得ることができる。

【０１１１】エステル化は一般式（ＶＩＩ）の酸を用い
た一般式（ＶＩ）の生成物のエステル化に関して上記で
記載した条件下で行うことができる。

【０１１２】一般式（ＸＸＶＩＩ）の生成物の保護基Ｇ
₁及びＧ₃の水素原子による置換は、Ｇ₁及びＧ₃が２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−
トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を示す場
合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合
により銅と組み合わされた亜鉛を用いた処理により、あ
るいは炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又は酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂
肪族エステル中の溶液において、場合により銅と組み合
わされた亜鉛の存在中で塩酸又は酢酸などの無機又は有
機酸を用いることにより行われる。保護基Ｇ₃の置換
は、それがシリル化基又はアセチル残基を示す場合、炭
素数が１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノール）中の溶液に
おける塩酸などの酸媒体中、又はフッ化水素酸水溶液中
で、０〜４０℃の温度において処理することにより行わ
れ、それがアセチル残基を示す場合、保護基Ｇ₁の置換
が次いで上記の条件下で行われる。Ｇ₃が基−ＣＨ₂−Ｐ
ｈを示す場合、この保護基の水素原子による置換は触媒
の存在中における水添分解により行うことができる。

【０１１３】一般式（ＸＸＶＩ）の酸は、一般式：

【０１１４】

【化２７】

【０１１５】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₅及びＧ₃は上記と
同義である］のエステルのけん化により得ることができ
る。

【０１１６】けん化は一般に無機塩基（アルカリ金属水
酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）を用い、水性−アルコー
ル性媒体（メタノール−水）中で、１０〜４０℃の温度
において行われる。

【０１１７】一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のエステルは、エ
ーテル類の製造に関する通常の方法に従って、さらに特
定的にはＪ−Ｎ．Ｄｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ.,Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５１，４６−５０（１９８６）により記載
の方法に従って一般式（ＸＩ）の生成物から得ることが
できる。

【０１１８】本発明の方法を用いることにより得られる
一般式（Ｉ）の新規生成物は、結晶化又はクロマトグラ
フィーなどの既知の方法に従って精製することができ
る。

【０１１９】一般式（Ｉ）の新規生成物は生物学的性質
を有する。

【０１２０】試験管内において、Ｍ．Ｌ．Ｓｈｅｌａｎ
ｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７０，７６５−７６８（１９７
３）の方法により、ブタ脳から抽出されたチューブリン
において生物学的活性の測定を行う。微小管からチュー
ブリンへの解重合（ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏ
ｎ）の研究をＧ．Ｃｈａｕｖｉｅｅｒｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２９３，ｓｅｒｉｅ
ｓ ＩＩ，５０１−５０３（１９８１）の方法に従って
行う。この研究において一般式（Ｉ）の生成物は少なく
ともタキソール及びＴａｘｏｔｅｒｅと同様に活性であ
ることが証明された。

【０１２１】生体内において、一般式（Ｉ）の生成物
は、黒色腫 Ｂ１６を移植されたマウスにおいて、他の
嚢胞性（ｌｉｑｕｉｄ）又は充実性腫瘍の場合と同様
に、腹腔内における１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で活性
であることが証明された。

【０１２２】新規生成物は抗腫瘍性、さらに特定的には
Ｔａｘｏｌ^R又はＴａｘｏｔｅｒｅ^Rに対して耐性の腫瘍
に対する活性を有する。そのような腫瘍にはｍｄｒ １
遺伝子（多剤耐性遺伝子（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ））の高い発現を有する大
腸腫瘍が含まれる。多剤耐性は構造及び作用の機構が異
なる種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する共通語で
ある。タキソイドは一般に、ｍｄｒ １を発現するドキ
ソルビシンに対するその耐性の故に選択された細胞系で
あるＰ３８８／ＤＯＸなどの実験的腫瘍により強く認識
されることが知られている。

【０１２３】特に実施例１、２及び３の生成物を含む本
発明の新規生成物は、Ｔａｘｏｌ^R及びＴａｘｏｔｅｒ
ｅ^Rのそれより優れた多剤耐性を有することが見いださ
れた。さらに、驚くべきことに、実施例３の生成物は実
施例１及び２の生成物のそれより優れた多剤耐性を有す
ることが見いだされた。

【０１２４】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。

【０１２５】

【実施例】実施例１ ２０ｃｍ³の蟻酸中の２．０１ｇの４−アセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，
１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オ
キソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジン
カルボキシレートの溶液を２０℃近辺の温度で４時間撹
拌し、次いで減圧下（０．２７ｋＰａ）において４０℃
で濃縮乾固する。得られる泡を１００ｃｍ³のジクロロ
メタンに溶解し、得られる溶液に２０ｃｍ³の炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液を補足する。沈降が起こった後に
水相を分離し、２０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出す
る。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）において４０℃
で濃縮乾固する。１．９５ｇの白色の泡が得られ、それ
を直径が７ｃｍのカラムに含まれる２００ｇのシリカ
（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物（体積
により９８−２）を用いて溶離し、３０ｃｍ³の画分を
集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減圧
下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２時間濃縮乾固
する。１．５７ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒド
ロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノ
ル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネ
ートが白色の泡の形態で得られる。

【０１２６】アルゴン雰囲気下に保たれた１ｃｍ³のジ
クロロメタン中の４００ｍｇの４−アセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０
β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ
−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオネートの溶液に、６０ｍｇの炭酸水素ナトリ
ウムを加え、次いで２０℃近辺の温度で１ｃｍ³のジク
ロロメタン中の０．１６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を２０℃近
辺の温度で６４時間撹拌し、次いで５ｃｍ³の蒸留水及
び１０ｃｍ³のジクロロメタンを補足する。有機相を２
ｃｍ³の蒸留水で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）にお
いて４０℃で濃縮乾固する。かくして３１７ｍｇの白色
の泡が得られ、それを直径が３ｃｍのカラムに含まれる
３０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマ
トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノー
ル混合物（体積により９５−５）を用いて溶離し、５ｃ
ｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプ
ールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２
時間濃縮乾固する。かくして１６１ｍｇの４−アセトキ
シ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−
１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−
９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イ
ル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネー
トが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りで
ある： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−１７^o（ｃ＝０．４８２；メ
タノール） プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃；３２３Ｋの温度；ｐｐｍによるδ；Ｈｚによるカッ
プリング定数Ｊ）：１．２１（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６
又は１７）；１．２８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１
７）；１．３４［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃］；１．３
０〜１．５０（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ７）；１．８０及び
２．３６（２ｍｔ，それぞれ１Ｈ：シクロプロパンの−
ＣＨ ₂−）；１．８８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１８）；２．
１３［ｍｔ，１Ｈ：−（ＣＨ）−Ｈ６］；２．２６［ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５〜８．５：−（ＣＨ９−Ｈ１４]；
２．３５（ｓ，３Ｈ:−ＣＯＣＨ ₃）；２．３５〜２．５
０［ｍｔ，２Ｈ：−（ＣＨ）−Ｈ１４及び−（ＣＨ）−
Ｈ６]；３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４：−ＯＨ２');４．
０８［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８：−（ＣＨ）−Ｈ２０］；４．
１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７：−Ｈ３）；４．１８（ｓ，１
Ｈ，−ＯＨ１０）；４．３１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８：−
（ＣＨ）−Ｈ２０］；４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４及
び２：−Ｈ２’）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４：−Ｈ
５）；５．００（ｓ，１Ｈ：−Ｈ１０）；５．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９及び２：−Ｈ３’）；５．３３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９：−ＮＨ３’）；５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７：−Ｈ２）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５：−
Ｈ１３）；７．３０〜７．５０［ｍｔ，５Ｈ：３’にお
ける−Ｃ₆Ｈ₅（−Ｈ２〜−Ｈ６）；７．５１［ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．５：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ３及びＨ
５）］；７．６０［ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５：−ＯＣＯＣ
₆Ｈ₅８−Ｈ４）］；８．１４［ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５：
−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ２及びＨ６）］。

【０１２７】４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ
−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１
１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは以下
の方法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に
保たれた２５ｃｍ³の無水アセトニトリル及び３ｃｍ³の
無水テトラヒドロフラン中の２．５ｇの４−アセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフ
ルオロメタンスルホネート−１１−タキセン−１３α−
イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾ
リジンカルボキシレートの溶液に、２．５ｇのナトリウ
ムアジドを加える。反応混合物を撹拌しながらアルゴン
雰囲気下で８０℃近辺の温度に２時間加熱し、次いで２
０℃近辺の温度に冷却し、３０ｃｍ³の蒸留水を補足す
る。水相をデカンテーションにより分離し、次いで２０
ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下
（２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。かく
して２．４４ｇの黄色の泡が得られ、それを直径が８ｃ
ｍのカラムに含まれる３００ｇのシリカ（０．０６３〜
０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により９０−１
０）を用いて溶離し、６０ｃｍ³の画分を集める。画分
４７〜７０をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）にお
いて４０℃で２時間濃縮乾固する。かくして２．０１ｇ
の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８
β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセ
ン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−
５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形態
で得られる。

【０１２８】４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ
−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート
−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは
以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下
に保たれた２９ｃｍ³の無水ジクロロメタン中の２．８
６ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジン
カルボキシレートの溶液に、０．９５５ｃｍ³のピリジ
ン及び５０ｍｇの粉末活性化４Åモレキュラーシーブを
加える。反応混合物を−３５℃近辺の温度に冷却し、
０．８５ｃｍ³のトリフルオロメタンスルホン酸無水物
をゆっくり補足し、−５℃近辺の温度で１５分間撹拌
し、１０ｃｍ³の蒸留水を補足する。セライトを備えた
焼結ガラス上で濾過し、焼結ガラスを１０ｃｍ³のメタ
ノール−ジクロロメタン混合物（体積により１０−９
０）で３回濯いだ後、沈降が起こってから水相を分離
し、１０ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽出する。有機
相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
次いで減圧下（２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾
固する。３．８７ｇの白色の泡が得られ、それを直径が
１０ｃｍのカラムに含まれる４００ｇのシリカ（０．０
６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製
し、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により９
７．５−２．５〜９０−１０）を用いて溶離し、８０ｃ
ｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプ
ールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２
時間濃縮乾固する。かくして３．０ｇの４−アセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフ
ルオロメタンスルホネート−１１−タキセン−１３α−
イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾ
リジンカルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。

【０１２９】４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒ
ドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジ
ンカルボキシレートは以下の方法で製造することができ
る：１３０ｃｍ³の酢酸エチル及び４６．５ｃｍ³の酢酸
の混合物中の２４．３５ｇの４−アセトキシ−２α−ベ
ンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−９−オキソ−
７β，１０β−［ビス（２，２，２−トリクロロエトキ
シ）カルボニルオキシ］−１β−ヒドロキシ−１１−タ
キセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニ
ル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの溶液をアル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら６０℃近辺の温度まで加熱
し、次いで４０ｇの亜鉛粉末を補足する。次いで反応混
合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃近辺の温
度に冷却し、セライトを備えた焼結ガラス上で濾過す
る。焼結ガラスを１００ｃｍ³のメタノール−ジクロロ
メタン（体積により２０−８０）で洗浄し、濾液をプー
ルし、次いで減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃近辺の
温度において濃縮乾固する。 残留物に５００ｃｍ³の
ジクロロメタンを補足する。有機相を５０ｃｍ³の炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで５０ｃｍ³の
蒸留水で洗浄する。沈降が起こった後に得られ、プール
した水相を３０cm³のジクロロメタンで２回抽出する。
有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で４０℃において濃
縮乾固する。１９．７ｇの白色の泡が得られ、それを直
径が１０ｃｍのカラムに含まれる８００ｇのシリカ
（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン−メタノール勾配（体積に
より１００−０〜９７−３）を用いて溶離し、８０ｃｍ
³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプー
ルし、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２時
間濃縮乾固する。１６．５３ｇの４−アセトキシ−２α
−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７
β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキ
セン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形
態で得られる。

【０１３０】４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−９−オキソ−７β，１０β−
［ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル
オキシ］−１β−ヒドロキシ−１１−タキセン−１３α
−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ
ゾリジンカルボキシレートは国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９
２０９５８９に記載の方法に従って製造することができ
る。

【０１３１】実施例２ ５５０ｍｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−
１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
の溶液に４５ｃｍ³の蒸留水、４５ｃｍ³の炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を加え、次いで２０℃近辺の温度で
０．０９６ｃｍ³のベンゾイルクロリドを滴下する。得
られる混合物を２０℃近辺の温度で１０分間撹拌する。
沈降が起こった後に水相を３０ｃｍ³の酢酸エチルで２
回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で４０℃
において濃縮乾固する。かくして６７０ｍｇの白色の泡
が得られ、それを直径が２．５ｍのカラムに含まれる５
０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマト
グラフィーにより大気圧下で精製し、メタノール−ジク
ロロメタン混合物（体積により１−９９、次いで２．５
−９７．５）を用いて溶離し、１０ｃｍ³の画分を集め
る。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減圧下
（０．２７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。か
くして６１０ｍｇの白色の泡が得られる。３００ｍｇの
試料を１２の薄層シリカ板（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０
Ｇ２５４，Ｍｅｒｃｋ；厚さ０．２５ｍｍ）上の分取ク
ロマトグラフィーにより精製し、メタノール−ジクロロ
メタン混合物（体積により３−９７）を用いて溶離す
る。メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により１
０−９０）を用いて主生成物に対応する領域を溶離し、
次いで減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃近辺の温度に
おいて溶媒を蒸発させた後、１５５．２ｍｇの４α，１
０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，
２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチ
レン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３
α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡
の形態で得られ、その特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−３０．５^o（ｃ＝０．４９
１；メタノール）−プロトンＮＭＲスペクトル：（３０
０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ；Ｈｚによるカ
ップリング定数Ｊ）：１．２７（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１
６又は１７）；１．３０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は
１７）；１．４０（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ７）；１．６２及
び２．２５（ｑ及びｍ，それぞれ１Ｈ：シクロプロパン
のＣＨ ₂）；１．８５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１８）；１．
９６（ｓ，１Ｈ：１における−ＯＨ）；２．０５及び
２．４８（ｄ及びｍ，それぞれ１Ｈ：６におけ−ＣＨ ₂
−）；２．２４（ｓ，３Ｈ：１０における−ＣＯＣ
Ｈ ₃）；２．２８及び２．５０（ｍ，それぞれ１Ｈ：１
４における−ＣＨ ₂）；２．４５（ｓ，３Ｈ：４におけ
る−ＣＯＣＨ ₃）；３．５２（ｄ，１Ｈ：２’における
−ＯＨ）；４．１０及び４．３５（ｄ，それぞれ１Ｈ：
２０における−ＣＨ ₂−）；４．１１（ｄ，１Ｈ：−Ｈ
３）；４．７７（ブロードｄ，１Ｈ：−Ｈ５）；４．８
２（ｄｄ，１Ｈ：−Ｈ２’）；５．７０（ｄ，１Ｈ：２
における−Ｈ）；５．８４（ｄｄ，１Ｈ：−Ｈ３’）；
６．３０（ブロードｔ，１Ｈ：−Ｈ１３）；６．３６
（ｓ，１Ｈ：−Ｈ１０）；７．００（ｄ，１Ｈ：−ＣＯ
ＮＨ−）；７．３５〜８．３０（ｍ，１５Ｈ：３’にお
ける−Ｃ ₆Ｈ ₅，−ＯＣＯＣ ₂Ｈ ₅及びＮＨＣＯＣ ₆Ｈ ₅）。

【０１３２】４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−
１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，
２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，
８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキ
セン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの製造に関
して実施例１に記載されている条件下で方法を行うこと
により製造できる。かくして１．６ｇの４α，１０β−
ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−
エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−
９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イ
ル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリ
ジンカルボキシレートから出発して１．１４ｇの４α，
１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−
メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−
１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で
得られる。

【０１３３】４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−
１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４
−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートは４
α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０
−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β
−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン
−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５
−オキサジリジンカルボキシレートの製造に関して実施
例１に記載の条件下で製造することができる。かくして
２．２ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ
−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート
−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートか
ら出発して１．６２ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−
２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β
−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１
９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジ
メチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシ
レートが白色の泡の形態で得られる。

【０１３４】４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネー
ト−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレート
は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９
−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート−１
９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジ
メチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシ
レートに関して実施例１に記載の条件下で製造すること
ができる。かくして２．４ｇの４α，１０β−ジアセト
キシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ
−１β，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキ
セン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサジリジンカルボキシレートから出発して
２．４６ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネー
ト−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレート
が白色の泡の形態で得られる。

【０１３５】４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジ
ヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イ
ル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジ
ンカルボキシレートは、国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２０
９５８９に記載の条件下で製造することができる。

【０１３６】実施例３ アルゴン雰囲気下に保たれた１ｃｍ³のジクロロメタン
中の５５０ｍｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒド
ロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノ
ル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネ
ートの溶液に、７６ｍｇの炭酸水素ナトリウムを加え、
次いで２０℃近辺の温度で１ｃｍ³のジクロロメタン中
の１９７ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの
溶液を滴下する。得られる溶液を２０℃近辺の温度で１
５時間撹拌し、次いで５ｃｍ³の蒸留水及び１０ｃｍ³の
ジクロロメタンの混合物を補足する。水相を５ｃｍ³の
ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋ
Ｐａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして７８０
ｍｇの白色の泡が得られ、それを直径が２．５ｍのカラ
ムに含まれる５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍ
ｍ）上のクロマトグラフィーにより大気圧下で精製し、
メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により１−９
９、次いで２．５−９７．５）を用いて溶離し、１０ｃ
ｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプ
ールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において濃
縮乾固する。かくして６６０ｍｇの白色の泡が得られ
る。３００ｍｇの試料を１２の薄層シリカ板（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ ６０Ｇ２５４，Ｍｅｒｃｋ；厚さ０．２５
ｍｍ）上の分取クロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノール−ジクロロメタン混合物（体積により４−９６）
を用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン混合物
（体積により１０−９０）を用いて主生成物に対応する
領域を溶離し、次いで減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０
℃近辺の温度において溶媒を蒸発させた後、１５９．７
ｍｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７
β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−
タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、そ
の特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−３４^o（ｃ＝０．５６４；メ
タノール） −プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ₃；ｐｐｍによるδ；Ｈｚによるカップリング定数
Ｊ）：１．２８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７）；
１．３０［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃］；１．３８（ｍ
ｔ，１Ｈ：−Ｈ７）；１．６０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１
６又は１７）；１．６８及び２．２５（ｔ及びｍ，それ
ぞれ１Ｈ：シクロプロパンのＣＨ ₂−）；１．８５
（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１８）；２．１０及び２．４５
（ｄ及びｔｄ，それぞれ１Ｈ：６におけ−ＣＨ ₂−）；
２．２３（ｓ，３Ｈ：１０における−ＣＯＣＨ ₃）；
２．２２及び２．４０（ｍ，それぞれ１Ｈ：１４におけ
る−ＣＨ ₂）；３．２８（ｄ，１Ｈ：２’における−Ｏ
Ｈ）；４．０５及び４．２２（ｄ，それぞれ１Ｈ：２０
における−ＣＨ ₂−）；４．１０（ｄ，１Ｈ：−Ｈ
３）；４．６２（ブロードｓ，１Ｈ：−Ｈ２’）；４．
７３（ｄ，１Ｈ：−Ｈ５）；５．２９（ブロードｄ，１
Ｈ：−Ｈ３’）；５．３７（ｄ，１Ｈ：−ＣＯＮＨ
−）；５．６７（ｄ，１Ｈ：２における−Ｈ）；６．２
８（ブロードｔ，１Ｈ：−Ｈ１３）；６．３３（ｓ，１
Ｈ：−Ｈ１０）；７．３０〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：
３’における−Ｃ ₆Ｈ ₅）；７．５１［ｔ，２Ｈ：−ＯＣ
ＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ３及び−Ｈ５）］；７．６１［ｔ，１
Ｈ：−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ４)］；８．１７［ｄ，２
Ｈ：−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ６)］。

【０１３７】実施例４ −７８℃近辺の温度に冷却され、アルゴン雰囲気下に保
たれた３cｍ³のテトラヒドロフラン及び０．０５ｃｍ³
のピリジンの混合物中の１００ｍｇの１０−デアセチル
バッカチンＩＩＩの溶液に、０．０９ｃｍ³のトリフオ
ロメタンスルホン酸無水物を滴下する。温度を約１時間
かけてゆっくり０℃近辺の温度に上げ、次いで約１時間
かけて２０℃近辺の温度まで上げる。２０℃近辺の温度
において２時間後、２００ｍｇのテトラブチルアンモニ
ウムヨウダイドを加え、次いで溶液を溶媒の沸点に１５
時間加熱する。２０℃近辺の温度に冷却した後、１０ｃ
ｍ³の酢酸エチル及び次いで１ｃｍ³の蒸留水を加える。
沈降が起こった後に分離してから、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で
４０℃において濃縮乾固する。かくして１１６ｍｇの黄
色油が得られ、それを直径が２．５ｃｍのカラムに含ま
れる３０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のク
ロマトグラフィーにより大気圧下で精製し、酢酸エチル
−ジクロロメタンの混合物を用い、体積により０−１０
０〜８０−２０の溶離勾配で溶離する。所望の生成物を
含む画分をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）におい
て４０℃で濃縮乾固する。かくして１０．３ｍｇの１０
−デアセチル−７β，８β−メチレン−１９−ノルバッ
カチンＩＩＩが白色の泡の形態で得られ、その特性は以
下の通りである： −プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ₃；ｐｐｍによるδ；Ｈｚによるカップリング定数
Ｊ）：１．１４（ｓ，３Ｈ：１６又は１７における−Ｃ
Ｈ ₃)；１.４２（ｍｔ，１Ｈ：７における−Ｈ)；１．７
６及び２．３１（ｔ及びｍ，それぞれ１Ｈ；シクロプロ
パンのＣＨ ₂）；２．０７（ｓ，３Ｈ；１８における−
ＣＨ ₃）；２．１５及び２．５０（ブロードｄ及びｔ
ｄ，それぞれ１Ｈ：６におけるＣＨ ₂−）；２．３０
（ｓ，３Ｈ：４における−ＣＯＣＨ ₃）；２．２８及び
２．３５（ｍ，それぞれ１Ｈ：１４における−Ｃ
Ｈ ₂）；４．１１及び４．３７（ｄ，それぞれ１Ｈ：１
０における−ＣＨ ₂）；４．２８（ｄ，１Ｈ：３におけ
る−Ｈ３）；４．７９（ｄ，１Ｈ：５における−Ｈ）；
４．８８（ブロードｔ，１Ｈ：１３における−Ｈ）；
５．０９（ｓ，１Ｈ：１０における−Ｈ）；５．６６
（ｄ，１Ｈ：２における−Ｈ）；７．５１［ｔ，２Ｈ：
−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（３及び５における−Ｈ）］；７．６１
［ｔ，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（４における−Ｈ）］；
８．１７［ｄ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（２及び６におけ
る−Ｈ）］。

【０１３８】¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル：（１００ＭＨ
ｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ；非カップリング；ｓ
＝一重項、ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項）：１
５（ｑ，Ｃ１８）；１６．５（ｔ，Ｃ１９）；２０及び
２７（ｑ，Ｃ１６及びＣ１７）；２２．５（ｑ，−ＣＯ
ＣＨ₃）；２６．５(ｔ，Ｃ６)；３３（ｄ，Ｃ７）；３
５（ｓ，Ｃ８）；３９(ｄ，Ｃ３)；３９．５（ｔ，Ｃ１
４）；４３（ｓ，Ｃ１５）；６８（ｄ，Ｃ１３）；７６
(ｔ，Ｃ２０）；７６．２（ｄ，Ｃ１０）；７９．５
（ｓ，Ｃ１)；８０（ｓ，Ｃ４）；８１（ｄ，Ｃ２）；
８５（ｄ，Ｃ５）；１２９（ｄ，Ｃ２：−ＯＣＯＣ
₆Ｈ₅）；１３０（ｓ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅のＣ１）；１３
０．５（ｄ，−ＯＣＯＣ６Ｈ５のＣ３）；１３４（ｄ，
−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅のＣ４）；１３６（ｓ，Ｃ１１）；１４
３（ｓ，Ｃ１２）；１６８（ｓ，−ＯＣＯＣ６Ｈ５）；
１７１（ｓ，−ＣＯＣＨ₃)；２１０（ｓ，Ｃ９）。

【０１３９】一般式（Ｉ）の新規生成物は、異常な細胞
増殖に関して有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に
伴う病理学的状態を有する患者を処置できる治療性を有
する。病理学的状態には、制限を意図するものではない
が筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、性器官、
リンパもしくは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化
管、すい臓及び甲状腺もしくは副腎を含む種々の組織及
び／又は器官の悪性又は良性細胞の異常な細胞増殖が含
まれる。これらの病理学的状態には乾せん、充実性腫
瘍、卵巣、乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓又は精巣の
癌、カポジー肉腫、胆管腫、絨毛腫、神経芽腫、ウィル
ムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ
性白血病ならびに急性又は慢性顆粒球性リンパ腫も含ま
れる。本発明の新規生成物は卵巣の癌の処置に特に有用
である。本発明の生成物は病理学的状態の発現又は再発
の予防又は遅延に、あるいはこれらの病理学的状態の処
置に用いることができる。

【０１４０】本発明の生成物は選ばれた投与経路に適合
された種々の形態に従って患者に投与することができ、
投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的投与には
静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与が含まれる。腹腔
内又は静脈内投与がさらに特に好ましい。

【０１４１】本発明は人又は動物の治療に用いるために
適合された十分な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の
生成物を含む製薬学的組成物も含む。組成物は通常に方
法に従い、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る添
加剤、担体又は賦形剤を用いて製造することができる。
適した担体には希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性
溶剤が含まれる。組成物は水性の懸濁液又は溶液、ある
いは注射可能な溶液で与えられるのが好ましく、それら
は乳化剤、着色剤、防腐剤又は安定剤を含むことができ
る。

【０１４２】添加剤又は賦形剤の選択は、生成物の溶解
度及び化学的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学
的習慣により決定することができる。

【０１４３】非経口的投与の場合、水性又は非水性の無
菌溶液又は懸濁液を用いる。非水性溶液又は懸濁液の製
造の場合、オリーブ油、ごま油などの天然の植物油又は
液体パラフィン、あるいはオレイン酸エチルなどの注射
可能な有機エステルを用いることができる。無菌の水溶
液は水中の溶液として製薬学的に許容し得る塩の溶液を
含むことができる。水溶液は、ｐＨが適当に調節され、
例えば十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用い
て等張とされていれば、静脈内投与に適している。滅菌
は加熱により、又は組成物に悪影響を与えない他の手段
により行うことができる。

【０１４４】本発明の組成物に入る生成物はすべて純粋
で、使用量において無毒性でなければならないことは明
白に理解される。

【０１４５】組成物は少なくとも０．０１％の治療的活
性生成物を含むことができる。組成物中の活性生成物の
量は、適した投薬量を処方できる量である。組成物は、
非経口的投与の場合１回の投薬量が約０．０１〜１，０
００ｍｇの活性生成物を含むように製造するのが好まし
い。

【０１４６】治療的処置は抗悪性腫瘍医薬品、モノクロ
ーナル抗体、免疫療法又は放射線療法あるいは生体応答
調節物質を含む他の治療的処置と同時に行うことができ
る。応答調節物質にはインターロイキン、インターフェ
ロン（α，β又はδ）及びＴＮＦなどのリンホカイン及
びサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）が含まれるがこ
れらに制限するものではない。細胞の異常な増殖による
疾患の処置に有用な他の化学療法薬にはナイトロジェン
マスタードなどのアルキル化剤、例えばメクロルエタミ
ン、シクロホスファミド、メルフアラン及びクロラムブ
シル、ブスルファンなどのアルキルスルホネート類、カ
ルムスチン、ロムシン、セムスチン及びストレプトゾシ
ンなどのニトロソウレア類、ダカルバジンなどのトリア
ゼン類、葉酸類似体などの代謝拮抗物質、例えばメトト
レキセート、フルオロウラシル及びシタラビンなどのピ
リミジン類似体、メルカプトプリン及びチオグアニンな
どのプリン類似体、ビンカアルカロイドなどの天然生成
物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びベンデ
シン、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロ
トキシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドク
ソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミト
マイシンなどの抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼなどの
酵素類、白金の配位錯体などの種々の薬剤、例えばシス
プラチン、ヒドロキシウレアなどの置換ウレア類、プロ
カルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体、ミトタン及
びアミノグリテチミドなどのアドレノコルチコイド抑制
剤、ホルモン類及び拮抗剤、例えばプレドニソンなどの
アドレノコルチコステロイド類、ヒドロキシプロゲステ
ロンカプロエート、メトキシプロゲスチロンアセテート
及びメゲステロールアセテートなどのプロゲスチン類、
ジエチルスチルボエステロール及びエチニルエストラジ
オールなどのオエストロゲン類、タモキシフェンなどの
アンチエストロゲン、ならびにテストステロンプロピオ
ネート及びフルオキシメステロンなどのアンドロゲン類
が含まれるがこれらに制限するものではない。

【０１４７】本発明の方法を実行するために用いられる
投薬量は予防処置又は最大治療応答を可能にする投薬量
である。投薬量は投与の形態、選択された特定の生成
物、処置される患者に特異的な性質に従って変化する。
一般に投薬量は、異常な細胞増殖による疾患の処置に治
療的に有効である量である。本発明の生成物は所望の治
療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することがで
きる。いくらかの患者は比較的高い又は低い投薬量に対
して急速に応答することができ、かくして必要な維持量
が低いか、又はゼロである。一般に処置の始めに低投薬
量を用い、必要なら最適効果が得られるまで徐々に高い
投薬量を投与する。他の患者の場合、１日に１〜８回、
好ましくは１〜４回の維持量を、考慮中の患者の生理学
的要求に従って投与することが必要であり得る。いくら
かの患者の場合、１日の必要投与回数が１回又は２回だ
けであることも可能である。

【０１４８】人の場合、投薬量は一般に０．０１〜２０
０ｍｇ／ｋｇである。腹腔内投与の場合、投薬量は一般
に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０
ｍｇ／ｋｇ、さらに特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ
である。静脈内投与の場合、投薬量は一般に０．１〜５
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さら
に特に好ましくは１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した
投薬量を選ぶために投与経路、患者の体重、彼の全身的
健康状態、彼の年令、ならびに処置の効率に影響し得る
すべての因子を考慮しなければならないことが理解され
る。

【０１４９】以下の実施例は本発明の組成物を例示する
ものである。

【０１５０】実施例 ４０ｍｇの実施例１で得られる生成物を１ｃｍ³のＥｍ
ｕｌｐｈｏｒ ＥＬ６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル；ＧＡＦ社商品名）及び１ｃｍ³のエタノール
に溶解し、次いで溶液を１８ｃｍ³の生理学的食塩水の
添加により希釈する。

【０１５１】組成物を生理食塩水に導入することにより
１時間、潅水により投与する。

【０１５２】なお、本発明の主たる特徴及び態様を示せ
ば以下のとおりである。

【０１５３】１．一般式：

【０１５４】

【化２８】

【０１５５】［式中、Ｒは水素原子あるいはアセチル、
アルコキシアセチル又はアルキル基を示し、Ｒ₁はベン
ゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は場
合により置換されていることができる、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環式基を示
し、Ａｒは場合により置換されていることができるアリ
ール基を示す］の新規タキソイド。

【０１５６】２．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アル
コキシアセチル又はアルキル基を示し、Ｒ₁がベンゾイ
ル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の
アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭
素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１
０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によ
りハロゲン原子及びヒドロキシ基、炭素数が１〜４のア
ルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアル
キルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペ
ラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４
のアルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１
〜４のフェニルアルキル基により置換されていることが
できる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数
が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ
基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以上
の同一又は異なる置換基により置換されていることがで
き、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は
炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１個又はそ
れ以上の同一又は異なる基により置換されていることが
できるフェニル基を示し、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜
４のアルキル基により置換されていることができる５−
もしくはは６−員の飽和もしくは不飽和の窒素−含有ヘ
テロ環式基を示し、上記のシクロアルキル、シクロアル
ケニル又はビシクロアルキル基は場合により１個又はそ
れ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されて
いることができると理解され、Ａｒが場合によりハロゲ
ン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）及びアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、
アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メル
カプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルア
ミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ
アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１
個又はそれ以上の原子又は基により置換されていること
ができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示
し、ここでアルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素
数は１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素
数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もし
くはβ−ナフチル基であると理解され、あるいはまた、
Ａｒが窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそ
れ以上の同一又は異なる原子を含み、場合によりハロゲ
ン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）及び炭素
数が１〜４のアルキル基、炭素数が６〜１０のアリール
基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１０
のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアル
キルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジア
ルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシル
アミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミ
ノ基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール基の炭素数
が６〜１０のアリールカルボニル基、シアノ基、カルボ
キシ基、カルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜
４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数
が１〜４のジアルキルカルバモイル基又はアルコキシ部
分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ば
れる１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置
換されていることができる５−員芳香族ヘテロ環式基を
示す上記第１項に記載の新規タキソイド。

【０１５７】３．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アル
コキシアセチル又はアルキル基を示し、Ｒ₁がベンゾイ
ル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔ−ブ
チル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す上記第１項に記
載の新規タキソイド。

【０１５８】４．Ｒがアセチル基を示し、Ｒ₁が基Ｒ₂−
Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂がｔ−ブチル基を示し、
Ａｒがフェニル基を示す上記第１項に記載の新規タキソ
イド。

【０１５９】５．Ｒがアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾ
イル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す上記第１項に記
載の新規タキソイド。

【０１６０】６．Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁が基Ｒ₂−Ｏ
−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂がｔ−ブチル基を示し、Ａ
ｒがフェニル基を示す上記第１項に記載の新規タキソイ
ド。

【０１６１】７．Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁がベンゾイ
ル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す上記第１項に記載
の新規タキソイド。

【０１６２】８．一般式：

【０１６３】

【化２９】

【０１６４】［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチ
ル、アルコキシアセチル又はアルキル基あるいはヒドロ
キシ−保護基を示す］の生成物を一般式

【０１６５】

【化３０】

【０１６６】［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記第１〜７項の
いずれかにおけると同義であり、Ｒ₃は水素原子あるい
は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は場合により置換さ
れているこができるアリール基を示し、Ｒ₄は水素原子
を示す］の酸を用いてエステル化し、一般式：

【０１６７】

【化３１】

【０１６８】［式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ₁は上記第１〜７
項のいずれかにおけると同義であり、Ｒ₃、Ｒ₄及びＧ₁
は上記と同義である］の生成物を得、それを酸性媒体中
で処理して一般式：

【０１６９】

【化３２】

【０１７０】［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁は上記と同義で
ある］の生成物を得、Ｇ₁がヒドロキシ−保護基を示す
生成物が得られる場合には、次いで該ヒドロキシ−保護
基Ｇ₁を水素原子で置換し、そして得られる生成物を単
離することを特徴とする上記第１〜７項のいずれかに記
載の生成物の製造法。

【０１７１】９．エステル化を遊離の酸を用いて行い、
そして該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩類か
ら選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれ
る活性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エステ
ル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化
水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中に
おいて、−１０〜９０℃の温度で行うことを特徴とする
上記第８項に記載の方法。

【０１７２】１０．エステル化を、無水物を用い、アミ
ノピリジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテ
ル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化
水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水
素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０℃の温
度で行うことを特徴とする上記第８項に記載の方法。

【０１７３】１１．エステル化を、ハライドあるいは場
合によりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無
水物を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類
から選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル
類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ
る有機溶媒中において、０〜８０℃の温度で行うことを
特徴とする上記第８項に記載の方法。

【０１７４】１２．酸処理を、無機又は有機酸を用い、
有機溶媒中で−１０〜６０℃の温度において行うことを
特徴とする上記第８項に記載の方法。

【０１７５】１３．酸が単独で又は混合物の形態で用い
られる塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から
選ばれることを特徴とする上記第１２項に記載の方法。

【０１７６】１４．溶媒がアルコール類、エーテル類、
エステル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化
水素類及びニトリル類から選ばれることを特徴とする上
記第１２項に記載の方法。

【０１７７】１５．ヒドロキシ−保護基Ｇ₁の水素原子
による置換を、該保護基が２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポ
キシ）カルボニル基を示す場合には、酢酸の存在下で３
０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合わさ
れた亜鉛を用いて処理することにより、あるいは場合に
より銅と組み合わされた亜鉛の存在下で炭素数が１〜３
の脂肪族アルコール中又は酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶
液において塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いる
ことにより行い、そしてヒドロキシ−保護基Ｇ₁がアル
コキシアセチル基を示す場合には、２０℃近辺の温度に
おいて水性−アルコール性媒体中でアンモニアを用いた
アルカリ性媒体中において処理することにより、あるい
は２０℃近辺の温度においてメタノール中でハロゲン化
亜鉛を用いて処理することにより行うことを特徴とする
上記第８項に記載の方法。

【０１７８】１６．一般式：

【０１７９】

【化３３】

【０１８０】［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチ
ル、アルコキシアセチル又はアルキル基あるいはヒドロ
キシ−保護基を示す］の生成物を一般式：

【０１８１】

【化３４】

【０１８２】［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記第１〜７項の
いずれかにおけると同義であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は
異なり、炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分
の炭素数が１〜４のアラルキル基又はアリール基を示す
か、あるいは別の場合Ｒ₃はトリハロメチル基又トリハ
ロメチル基により置換されたフェニル基を示し、そして
Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ₃及びＲ₄
はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜
７−員環を形成する］の酸を用いてエステル化し、酸性
媒体中で処理した後、一般式：

【０１８３】

【化３５】

【０１８４】［式中、Ａｒは上記第１〜７項のいずれか
におけると同義であり、Ｇ₁は上記と同義である］の生
成物を得、それをベンゾイルクロリド又は一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ ［式中、Ｒ₂は上記第１〜７項のいずれかにおけると同
義であり、Ｘはハロゲン原子あるいは残基−Ｏ−Ｒ₂又
は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂を示す］の反応性誘導体を用い
てアシル化し、Ｇ₁がヒドロキシ−保護基を示す生成物
が得られる場合には、次いで該ヒドロキシ−保護基Ｇ₁
を水素原子により置換し、そして得られる生成物を単離
することを特徴とする上記第１〜７項のいずれかに記載
の生成物の製造法。

【０１８５】１７．エステル化を遊離の酸を用いて行
い、そして該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩
類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選
ばれる活性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エ
ステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒
中において、−１０〜９０℃の温度で行うことを特徴と
する上記第１６項に記載の方法。

【０１８６】１８．エステル化を、無水物を用い、アミ
ノピリジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテ
ル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化
水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水
素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０℃の温
度で行うことを特徴とする上記第１６項に記載の方法。

【０１８７】１９．エステル化を、ハライドあるいは場
合によりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無
水物を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類
から選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル
類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ
る有機溶媒中において、０〜８０℃の温度で行うことを
特徴とする上記第１６項に記載の方法。

【０１８８】２０．酸処理を、無機又は有機酸を用い、
有機溶媒中で０〜５０℃の温度において行うことを特徴
とする上記第１６項に記載の方法。

【０１８９】２１．酸が塩酸、硫酸及び蟻酸から選ばれ
ることを特徴とする上記第２０項に記載の方法。

【０１９０】２２．溶媒が炭素数が１〜３のアルコール
類から選ばれることを特徴とする上記第２０項に記載の
方法。

【０１９１】２３．アシル化を、不活性有機溶媒中にお
いて無機又は有機塩基の存在下で行うことを特徴とする
上記第１６項に記載の方法。

【０１９２】２４．不活性有機溶媒がエステル類及びハ
ロゲン化脂肪族炭化水素類から選ばれることを特徴とす
る上記第２３項に記載の方法。

【０１９３】２５．該方法を０〜５０℃の温度で行うこ
とを特徴とする上記第２２、２３又は２４項に記載の方
法。

【０１９４】２６．ヒドロキシ−保護基Ｇ₁の水素原子
による置換を、該保護基が２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポ
キシ）カルボニル基を示す場合には、酢酸の存在下で３
０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合わさ
れた亜鉛を用いて処理することにより、あるいは場合に
より銅と組み合わされた亜鉛の存在下で炭素数が１〜３
の脂肪族アルコール中又は酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶
液において塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いる
ことにより行い、あるいはヒドロキシ−保護基Ｇ₁がア
ルコキシアセチル基を示す場合には、２０℃近辺の温度
において水性−アルコール性媒体中でアンモニアを用い
たアルカリ性媒体中において処理することにより、ある
いは２０℃近辺の温度においてメタノール中でハロゲン
化亜鉛を用いて処理することにより行うことを特徴とす
る上記第１６項に記載の方法。

【０１９５】２７．一般式：

【０１９６】

【化３６】

【０１９７】［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル
基又はヒドロキシ−保護基を示す］の生成物を一般式：

【０１９８】

【化３７】

【０１９９】［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記第１〜７項の
いずれかにおけると同義であり、Ｇ₃はヒドロキシ−保
護基を示す］の酸又はこの酸の活性化誘導体を用いてエ
ステル化し、一般式：

【０２００】

【化３８】

【０２０１】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁及びＧ₃は上記と
同義である］の生成物を得、該生成物におけるヒドロキ
シ−保護基Ｇ₃及びＧ₁がヒドロキシ−保護基を示す生成
物が得られる場合には、該ヒドロキシ−保護基Ｇ₁を水
素原子により置換し、そして得られる生成物を単離する
ことを特徴とする上記第１〜７項のいずれかに記載の生
成物の製造法。

【０２０２】２８．エステル化を遊離の酸を用いて行
い、そして該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩
類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選
ばれる活性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エ
ステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒
中において、−１０〜９０℃の温度で行うことを特徴と
する上記第２７項に記載の方法。

【０２０３】２９．エステル化を、無水物を用い、アミ
ノピリジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテ
ル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化
水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水
素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０℃の温
度で行うことを特徴とする上記第２７項に記載の方法。

【０２０４】３０．エステル化を、ハライドあるいは場
合によりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無
水物を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類
から選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル
類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ
る有機溶媒中において、０〜８０℃の温度で行うことを
特徴とする上記第２７項に記載の方法。

【０２０５】３１．ヒドロキシ−保護基Ｇ₁及びＧ₃の水
素原子による置換を、Ｇ₁及びＧ₃が２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチ
ルプロポキシ）カルボニル基を示す場合には、酢酸の存
在下で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組
み合わされた亜鉛を用いて処理することにより、あるい
は炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又は酢酸エチル、
酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族
エステル中の溶液において、場合により銅と組み合わさ
れた亜鉛の存在下で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸
を用いることにより行い、あるいはＧ₃がシリル化基又
はアセチル残基を示す場合には、炭素数が１〜３の脂肪
族アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール
もしくはイソプロパノール）中の溶液における塩酸など
の酸媒体中で又はフッ化水素酸水溶液中で０〜４０℃の
温度において処理し、しかる後、酢酸の存在下で３０〜
６０℃の温度において、場合により銅と組み合わされた
亜鉛を用いて処理することにより、あるいは炭素数が１
〜３の脂肪族アルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の
溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存
在下で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いること
により保護基Ｇ₁を置換するか、あるいはＧ₁がアルコキ
シアセチル基を示す場合には、２０℃近辺の温度におい
て水性−アルコール性媒体中でアンモニアを用いたアル
カリ性媒体で処理することにより、あるいは２０℃近辺
の温度においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いて
処理することにより保護基Ｇ₁を置換することにより行
うことを特徴とする上記第２７項に記載の方法。

【０２０６】３２．Ｇ₃が−ＣＨ₂−Ｐｈを示し、該基の
水素原子による置換を、上記第３１項に記載の条件下で
保護基Ｇ₁が置換された後に水添分解により行うことを
特徴とする上記第２７項に記載の方法。

【０２０７】３３．一般式：

【０２０８】

【化３９】

【０２０９】［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル
又はアルコキシアセチル基あるいはヒドロキシ−保護基
を示す］の新規タキソイド。

【０２１０】３４．一般式：

【０２１１】

【化４０】

【０２１２】［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル
又はアルコキシアセチル基あるいはヒドロキシ−保護基
を示し、Ａｒ及びＲ₁は上記第１〜７項のいずれかにお
けると同義であり、Ｒ₃及びＲ₄は上記第８又は１６項に
おけると同義である］の新規タキソイド。

【０２１３】３５．一般式：

【０２１４】

【化４１】

【０２１５】［式中、Ｇ₁は水素原子又はアセチル、ア
ルコキシアセチル又はアルキル基あるいはヒドロキシ−
保護基を示す］の新規タキソイド。

【０２１６】３６．上記第１〜７項のいずれかに記載の
生成物を、１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容し得
る不活性な又は生理学的に活性な生成物と組み合わせて
含むことを特徴とする製薬学的組成物。

【０２１７】３７．上記第１〜７項のいずれかに記載の
タキソイド誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする異常な細胞増殖に関連する病理学的状態を有する
患者の処置剤。

【０２１８】３８．病理学的状態が、組織及び／又は器
官の悪性又は良性細胞の異常な増殖、乾せん、充実性腫
瘍、卵巣、乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓又は精巣の
癌、カポジー肉腫、胆管腫、絨毛腫、神経芽腫、ウィル
ムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ
性白血病ならびに急性又は慢性顆粒球性リンパ腫である
上記第３７項記載の処置剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−ドミニク・ブルザ フランス国エフ−94300バンセヌ・ブール バールドラリベラシヨン36 (72)発明者 アラン・コメルソン フランス国エフ−94400ビトリ−シユール −セーヌ・リユシヤルルフロケ１ビス

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシア
   セチル又はアルキル基を示し、Ｒ₁はベンゾイル基又は
   基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は場合により置換
   されていることができる、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロ
   アルキル、フェニル又はヘテロ環式基を示し、Ａｒは場
   合により置換されていることができるアリール基を示
   す］の新規タキソイドの少なくとも１種を、１種もしく
   はそれ以上の製薬学的に許容し得る不活性な又は生理学
   的に活性な生成物と組み合わせて含むことを特徴とする
   製薬学的組成物。