PL174830B1 - Nowe taksoidy, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe taksoidy, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL174830B1 PL174830B1 PL93309293A PL30929393A PL174830B1 PL 174830 B1 PL174830 B1 PL 174830B1 PL 93309293 A PL93309293 A PL 93309293A PL 30929393 A PL30929393 A PL 30929393A PL 174830 B1 PL174830 B1 PL 174830B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acid
- radical
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 14
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RNKGDBXXIBUOTR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1-carbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1 RNKGDBXXIBUOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010004668 Biliary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MVLMPMUGCWJDLE-UHFFFAOYSA-M dibutylboron trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[B+]CCCC MVLMPMUGCWJDLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N urea;hydrate Chemical compound O.NC(N)=O WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze: w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, alkoksyacetylowa lub rodnik alkilowy, R 1 oznacza grupe benzoilowa lub grupe R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alki- lowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych taksoidów o ogólnym wzorze I:
sposobu ich wytwarzania oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
W ogólnym wzorze (I) Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R?-O-CO-, w której R? oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym Iub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy, zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy, zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy, zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy. zawierający 4 do 6 atomów węgla lub bicykloalkilowy, zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i grupy hydroksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, piperydynowej, morfolinowej, 1-piperazynylowej ewentualnie podstawionej w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, lub rodnikiem fenyloalkilowym, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, rodnika cykloalkilowego, zawierającego 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowego, zawierającego 4 do 6 atomów węgla, fenylowego, grupy cyjanowej, karboksylowej lub alkoksykarbonylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla; lub nasycony lub nienasycony rodnik heterocykliczny, składający się z 4 lub 6 członów i zawierający azot, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi od 1do 4 atomów węgla, przy czym przyjmuje się, że rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe lub bicykloalkilowe można ewentualnie podstawić jednym łub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla.
Korzystnie Ar oznacza rodnik fenylowy albo α- lub β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca, takich jak przykładowo fluor, chlor, brom, jod i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aryloalkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, aryloksylowej, arylotio, hydroksylowej, hydroksyalkilowej, merkapto, formylowej, acylowej, acyloaminowej, aroiloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karbamylowej, dwualkilokarbamylowej, cyjanowej i nitrowej i rodnika trójfluorometylowego, przy czym przyjmuje się, że rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla, że rodniki alkenylowe i alkinylowe zawierają2 do 8 atomów węgla i że rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi albo α- lub β-naftylowymi, lub też Ar oznacza aromatyczny rodnik heterocykliczny mający 5 członów i zawierający jeden lub kilka atomów jednakowych lub różnych wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub
174 830 siarki, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca, takich jak przykładowo fluor, chlor, brom, jod i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, arylowych, zawierających 6 do 10 atomów węgla, grupy alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, aryloksylowej, zawierającej 6 do 10 atomów węgla, aminowej, alkiloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1do 4 atomów węgla, acyloaminowej, której część acylowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, alkoksykarbonyloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, acylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla arylokarbonylowej, której część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla, cyjanowej, karboksylowej, karbamylowej, alkilokarbamylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, dwualkilokarbamylowej, której każda część alkilowa zawiera 1do 4 atomów węgla lub alkoksykarbonylowej, której część alkoksylową zawiera 1 do 4 atomów węgla.
W szczególności Ar oznacza rodnik fenylowy, 2- lub 3-tienylowy albo 2- lub 3-furylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, acyloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej i rodnika trój fluorometylowego.
Bardziej szczegółowo Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru albo rodnikiem alkilowym, takimjak przykładowo metylowym, grupą alkoksylową, takąjak przykładowo metoksylową dwualkiloaminową takąjak przykładowo dwumetyloaminową, acyloaminową takąjak przykładowo acetyloaminową alkoksykarbonyloaminową takich jak przykładowo ΙΠ-rz.-butoksykarbonyloaminową albo 2- lub 3-tienylową albo 2- lub
3-furylową
Szczególnie korzystne są produkty o ogólnym wzorze (I), w którym Ar oznacza rodnik fenylowy i R oznacza grupę benzoilową lub ΠΊ-rz.-butoksykarbonylową
Według niniejszego wynalazku nowe taksoidy o ogólnym wzorze (I) można otrzymać z produktu o ogólnym wzorze II:
w którym Ar i Rt są określone jak poprzednio, a R3 i R4 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, a część arylowa oznacza korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik arylowy, oznaczający korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jedną Iub kilkoma grupami alkoksylowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, lub też R3 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub rodnik trój chlorometylowy, taki jak trój chlorometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trójchlorowcometylowym, takim jak trójchlorometylowy i R4 oznacza atom wodoru, albo też R3 i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym sązwiązane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, i Gj oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, rodnik alkilowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, działając zależnie od znaczeń R3 i R4 w następujący sposób:
174 830
1) Gdy R3 oznacza atom wodoru, alkoksylow’ązavwerająca ldo4 atomó w węóla lub rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, a R4 oznacza atom wodoru, na produkt o ogólnym wzorze (II) działa się środowiskiem kwasu dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze III:
(III) w którym Ar, Rji G] są określone jak poprzednio i w którym grupę G( zastępuje się w razie potrzeby atomem wodoru.
Odbezpieczenie łańcucha bocznego produktu o ogólnym wzorze (II) można prowadzić w obecności kwasu mineralnego, takiego jak przykładowo kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak przykładowo kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, używanego pojedynczo lub w mieszaninie w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi, takichjak przykładowo metanol, etanol, izopropanol, eterów, takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowometylowy, estrów, takich jak przykładowo octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu; węglowodorów alifatycznych, takich jak przykładowo pentan, heksan, heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak przykładowo dwuchlorometan, a,2-'dWuchloroetan, węglowodorów aromatycznych, takich jak przykładowo benzen, toluen, ksyleny i nitryli, takich jak przykładowo acetonitryl w temperaturze od -10 do 60°C korzystnie do 30°C. Kwas można stosować w ilościach katalitycznych, stechiometrycznych lub w nadmiarze.
Odbezpieczanie można również prowadzić w warunkach utleniających, stosując np. azotan amonu i ceru IV w mieszaninie acetonitryl-woda lub 2,3-0wuchloro-5,6-0wucyjanobenzochinon-1,4 w wodzie.
Odbiezpieczanie można również prowadzić w warunkach redukujących np. przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.
Gdy G( oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie jest nią grupa 2,2,2-trójchloroet toksykarbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowa, i zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°C lub za pomocąkwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, lub też gdy G1 oznacza grupę alkoksykarbonylową, ewentualne zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się w środowisku alkalicznym lub działając halogenkiem cynku w warunkach, nie mających wpływu na resztę cząsteczki. Zwykle działanie alkaliami prowadzi się przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C. Na ogół działa się halogenkiem cynku, korzystnie jodkiem cynku, w metanolu w temperaturze około 20°C.
2) Gdy R3 i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, a część arylowa jest korzystnie rodnikiem fenylowym ewentualnie podstawionym, lub też R3 oznacza rodnik trój chlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trój chlorowcometylowym i R4 oznacza atom wodoru, albo też R3 i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, produkt o ogólnym wzorze (II) przekształca się w produkt o ogólnym wzorze IV:
174 830
(IV) w którym Ar i G1 są określone jak poprzednio, a który acyluje się przy użyciu chlorku benzoilu lub reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze:
R2-O-CO-X (V) w którym R2 jest określony jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca, takiego jak przykładowo fluor, chlor lub resztę -O-R2 lub -O-CO-O-R2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (III), w którym Ar, R1 i G1 są określone jak poprzednio i w którym grupę G1 zastępuje się w razie potrzeby atomem wodoru.
Produkty o ogólnym wzorze (IV) można otrzymać, działając na produkt o ogólnym wzorze (II), w którym Ar, R1 i G1 są określone jak wyżej, R3 i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub arylowy, lub też R3 i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, kwasem mineralnym, takiego jak przykładowo kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, lub organicznym, takiego jak przykładowo kwas mrówkowy, ewentualnie w alkoholu zawierającym 1 do 3 atomów węgla, takim jak przykładowo metanol, etanol, izopropanol w temperaturze od 0 do 50°C. Korzystnie stosuje się kwas mrówkowy w temperaturze około 20°C.
Acylowanie produktu o ogólnym wzorze (IV) przy użyciu chlorku benzoilu lub reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze (V) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu i węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan w obecności zasady mineralnej, takiej jak kwaśny węglan sodu lub organicznej, takiej jak trójetyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie około 20°C.
Gdy grupa G, oznacza grupę zabezpieczającą, zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się w warunkach opisanych powyżej.
Produkty o ogólnym wzorze (II) można otrzymać jedną z następujących metod:
1) Przez estryfikację produktu o ogólnym wzorze VI:
w którym G, jest określona jak poprzednio, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze VII: Ar COOH
Ε\-Ν
R(VII)
174 830 w którym Ar, Rb R3 i R4 są określone jak poprzednio, lub pochodnej tego kwasu.
Estryfikację przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) można prowadzić w obecności czynnika kondensacji, takiego jak przykładowo karbodwuimid, reaktywny węglan i środka aktywującego, takiego jak przykładowo aminopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym, takiego jak przykładowo eter, ester, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne w temperaturze od -10 do 90°C.
Estryfikację można również prowadzić, stosując kwas o ogólnym wzorze (VII) w postaci bezwodnika w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo aminopirydyna w rozpuszczalniku organicznym, takich jak przykładowo etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne w temperaturze od 0 do 90°C.
Estryfikacji można również dokonać, stosując kwas o ogólnym wzorze (VII) w postaci halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, takiej jak przykładowo trzeciorzędowa amina alifatyczna w rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne, w temperaturze od 0 do 80°C.
Kwas o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze VIII:
(VIII) w którym Ar, Rb R3i R4 są określone jak poprzednio, a R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym.
Zazwyczaj zmydlenie prowadzi się przy użyciu zasady mineralnej, takiej jak przykładowo wodorotlenek, węglan Iub kwaśny węglan metalu alkalicznego, w środowisku wodno-alkoholowym, takim jak przykładowo metanol-woda, w temperaturze od 10 do 40°C.
Ester o ogólnym wzorze (VIII) można otrzymać przez działanie produktem o ogólnym wzorze IX:
w którym R3 i R4 są określone jak poprzednio, w postaci dwualkiloacetalu lub alkiloeteru enolu na ester o ogólnym wzorze X:
Ε\-ΝΗ
Ar
OH
COOf^ (X) w którym Ar, Rj i R5 sąokreślone jak poprzednio, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo węglowodór aromatyczny, w obecności mocnego kwasu mineral14
174 830 nego, takiego jak przykładowo kwas siarkowy, lub organicznego, takiego jak przykładowo kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie w postaci soli pirydyniowej, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Ester o ogólnym wzorze (X) można otrzymać przez działanie produktem o ogólnym wzorze (V) na ester o ogólnym wzorze XI:
H2N;
Ar.· OH
000¾ (XI) w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo ester, węglowodór alifatyczny zawierający chlorowiec, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze od 0 do 50°C.
Produkt o ogólnym wzorze (XI), można otrzymać przez redukcję azydku o ogólnym wzorze XII:
Ar i
OH (XII) w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, przy użyciu wodoru w obecności katalizatora, takiego jak pallad na sadzy w rozpuszczalniku organicznym (ester).
Produkt o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez działanie azydku, takiego jak azydek trójmetylosililu w obecności chlorku cynku lub azydku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo sodu, potasu, litu, w środowisku wodno-organicznym (woda-tetrahydrofuran) w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej na epoksyd o ogólnym wzorze XIII:
O
Ar 000¾ (XIII) w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, ewentualnie wytworzony in situ.
Epoksyd o ogólnym wzorze (XIII) można otrzymać, ewentualnie in situ, przez dehydrohalogenację produktu o ogólnym wzorze XIV:
(XIV) w którym Ar jest określony jak poprzednio, Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a R6 i R7jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, albo rodnik fenylowy, przy czym co najmniej jeden z nich oznacza rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, przy użyciu alkalicznego alkoholanu ewentualnie wytworzonego in
174 830 situ w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od -80 do 25°C.
Produkt o ogólnym wzorze (XIV) można otrzymać przez działanie aldehydu o ogólnym wzorze XV:
Ar-CHO (XV) w którym Ar jest określony jak poprzednio, na halogenek o Ogólnym wzorze XVI:
O O
R< R-?
6 7 (XVI) w którym Hal, IR, i R7 są określone jak poprzednio, wstępnie przeprowadzonym w anion. Zazwyczaj działa się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak przykładowo eter etylowy, i węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak przykładowo chlorek metylenu, w temperaturze od -80 do 25°C, w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak przykładowo trójetyloamina, i czynnika enolizacji, takiegojak przykładowo trójfluorometanosulfonianu dwu-n-butyloboru.
Produkt o ogólnym wzorze (XVI) można otrzymać przez działanie halogenku kwasu chlorowcooctowego, korzystnie bromku kwasu bromooctowego, na odpowiedni oksazolidynon.
Produkt o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać przez hydrogenolizę produktu o ogólnym wzorze XVII:
ch3
Ph^ 1« ^A^/COOH^ Ar £
OH
XVII, w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, a Ph oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony.
Hydrogenolizę prowadzi się zwykle przy użyciu wodoru w obecności katalizatora. W szczególności jako katalizator stosuje się pallad osadzony na węglu, zawierający 1 do 10% wagowych palladu lub dwuwodorotlenek palladu, zawierający 20% wagowych palladu.
Hydrogenolizę prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Korzystnie jest działać w kwasie octowym ewentualnie zmieszanym z alkoholem alifatycznym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, jak w mieszaninie kwas octowy-metanol w temperaturze od 20 do 80°C.
Wodór potrzebny do hydrogenolizy można dostarczyć także w postaci związku, uwalniającego wodór przez chemiczną reakcję lub rozkład termiczny (mrówczan amonu). Korzystnie jest stosować ciśnienie wodoru od 1 do 50 barów.
Produkt o ogólnym wzorze (XVII) można otrzymać przez hydrolizę lub alkoholizę produktu o ogólnym wzorze XVIII:
174 830
HO,
Ar
V
CH3 (XVIII) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio. Alkoholizę prowadzi się szczególnie korzystnie przy użyciu alkoholu o wzorze R5-OH, w którym R5jest określony jak poprzednio, w środowisku kwaśnym.
Alkoholizę przeprowadza się korzystnie przy użyciu metanolu w obecności mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.
Produkt o ogólnym wzorze (XVIII) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze XIX:
HO
CH3
Ph (XIX) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio, a R8 oznacza rodnik alkilowy, fenyloalkilowy lub fenylowy, po czym następuje rozdzielenie diastereoizomeru 3R,4S o ogólnym wzorze (XVII) od innych diastereoizomerów.
Zmydlenie prowadzi się zazwyczaj przy użyciu zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak amoniak, wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina metanol-woda lub tetrahydrofuran-woda w temperaturze od -10 do 20°C.
Wyodrębnienia diastereoizomeru 3R,4S można dokonać przez selektywną krystalizację w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu.
Produkt o ogólnym wzorze (XIX) można otrzymać przez cykloaddycję iminy o ogólnym wzorze XX:
łLS/Ph
CH (XX) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio, z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze XXI:
Rg-CO-O o
(XXI) w którym Rgjest określony jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od 0 do 50°C w obecności zasady, wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, takiej jak przykładowo trójetyloamina, lub pirydyny w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród węglowodorów alifatycznych,
174 830 zawierających ewentualnie chlorowiec, takich jak przykładowo chlorek metylenu, chloroform, i węglowodorów aromatycznych, takich jak przykładowo benzen, toluen, ksyleny.
Produkt o ogólnym wzorze (XX) można otrzymać w warunkach analogicznych do opisanych przez M. Furukawę i in., Chem. Pharm. Boll., 25 (1), 181-184 (1977).
Produkt o ogólnym wzorze (VI) można otrzymać, działając halogenkiem metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo jodek sodu, fluorek potasu, Iub azydkiem metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo azydek sodu, albo czwartorzędową solą amoniową Iub fosforanem metalu alkalicznego na pochodną bakatyny III Iub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze XXII:
w którym G1 jest określona jak poprzednio.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów-; takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowometylowy, i nitryli, takich jak przykładowo acetonitryl, pojedynczym Iub w mieszaninie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Produkt o wzorze (XXII), w którym G1 oznacza atom wodoru Iub grupę acetylową, alkoksyacetylową Iub rodnik alkilowy, można otrzymać, działając pochodna kwasu trójfluorometanosulfonowego, taką jak bezwodnik Iub N-fenylotrójfluorometahosulfonoimid · na bakatynę III Iub 10-dezacetylobakatynę III, które można wyekstrahować znanymi metodami z igieł cisu (Taxus baccata), po czym następuje ewentualnie· zabezpieczenie w pozycji 10, przy czym przyjmuje się, że dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (XXII), w którym G1 oznacza grupę alkoksyacetylową Iub rodnik alkilowy, konieczne jest na wstępie podziałanie na- 1O-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną w pozycji 7, korzystnie grupą sililową,. halogenkiem kwasu alkoksyoctowego Iub halogenkiem alkilu.
Reakcję pochodnej kwasu trójfluorometanosulfonowego prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo węglowodory alifatyczne ewentualnie zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne, w obecności zasady organicznej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, przykładowo trójetyloamina, Iub pirydyna w temperaturze od -50 do +20°C.
Wprowadzenia grupy alkoksyacetylowej dokonuje się zazwyczaj przez działanie na 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną, halogenkiem kwasu alkoksyoctowego w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna w temperaturze około 20°C.
Wprowadzenia rodnika alkilowego dokonuje się zwykle, działając na 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną i z wprowadzonym metalem w pozycji 10 np. za pomocą wodorku alkalicznego, takiego jak przykładowo wodorek sodu, Iub alkilometalu, takiego jak przykładowo butylolit, halogenkiem alkilu.
2) Przez działanie halogenku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo jodek sodu, fluorek potasu, Iub azydku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo azydek sodu albo czwartorzędowej soli amoniowej Iub fosforanu metalu alkalicznego na produkt o ogólnym wzorze (XXIII):
174 830 (XXIII)
w którym Ar, R(, R3, R4 i G| są określone jak poprzednio.
Reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowometylowy, i nitryli, pojedynczym lub w mieszaninie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Nowe pochodne o ogólnym wzorze (I) można również otrzymać przez estryfikację produktu o ogólnym wzorze (VI) przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (XXVI):
COOH
Ar o—Gj (XXVI) w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio, a G3 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową wybraną spośród rodnika metoksymetyIowego, 1 -etoksyetylowego , benzyloksymetylowego, (P-trójmetylosililoksy)metylowego, tetrahydropiranylowego,
2,2,2-trójchloroetoksymetylowego, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowego, 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowego lub -CH2-Ph, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla lub grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, albo aktywnej pochodnej tego kwasu dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (XXVII):
OH Ξ OCCCH3 (XXVII) ccoc6 h5 w którym Ar, Rb G, i G3są określone jak poprzednio, po czym następuje zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G1 i G3 dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).
Estryfikację można przeprowadzić w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji produktu o ogólnym wzorze (VI) przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII).
Zastąpienie atomem wodoru grup zabezpieczających G1 i G3w produkcie o ogólnym wzorze (XXVII) prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C Iub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, gdy G1 i G3 oznaczają grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową. Zastąpienie grupy zabezpieczającej G3, gdy oznacza grupę sililową lub resztę acetalu
174 830 można prowadzić, działając środowiskiem kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla, takiego jak przykładowo metanol, etanol, propanol, izopropanol, lub uwodniony kwas fluorowodorowy w temperaturze od 0 do 40°C, gdy oznacza resztę acetalu, przy czym zastąpienie grupy zabezpieczającej G1 prowadzi się następnie w warunkach opisanych powyżej. Gdy G3 oznacza grupę -CH2-Ph zastąpienia atomem wodoru tej grupy zabezpieczającej można dokonać przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.
Kwas o ogólnym wzorze (XXVI) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze (XXVIII):
Ar O—G3 (XXVIII) w którym Ar, Rb R5 i G3 są określone jak poprzednio.
Zmydlenie prowadzi się zazwyczaj przy użyciu zasady mineralnej (wodorotlenku, węglanu Iub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego), w środowisku wodno-alkoholowym (metanolwoda) w temperaturze od 10 do 40°C.
Ester o ogólnym wzorze (XXVIII) można otrzymać zwykłymi metodami wytwarzania estrów, a w szczególności według sposobów opisanych przez J. N. Denisa i in., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986) z produktu o ogólnym wzorze (XI).
Nowe produkty o ogólnym wzorze (I) otrzymane przy użyciu sposobów według wynalazku można oczyścić znanymi metodami, takimi jak krystalizacja Iub chromatografia.
Produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują godne uwagi właściwości biologiczne.
Pomiar aktywności biologicznej in vitro prowadzi się na tubulinie wyekstrahowanej z mózgu świni metodąM. L. Shelanski i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70,765-768 (1973). Badanie depolimeryzacji mikrotubul w tubulinie wykonuje się metodą G. Chauviere’a i in., C. R. Acad. Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). w tym doświadczeniu produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują co najmniej taką aktywność, jak taksol i środek o nazwie Taxotere.
In vivo produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują aktywność u myszy z wszczepionym czerniakiem B16 w dawkach od 1 do 10 mg/kg przy podaniu dootrzewnowym jak również wobec innych guzów ciekłych Iub litych.
Nowe produkty posiadają właściwości przeciwnowotworowe, a w szczególności są aktywne wobec guzów, które wykazują odporność na Taxol Iub środek o nazwie Taxotere. Do takich guzów należą guzy okrężnicy, które maja wysoką ekspresję genu mdr1 (gen multi-drug resistance). Multi-drug resistance jest zwykłym terminem odnoszącym się do odporności guza wobec różnych produktów o różnej strukturze i o różnych mechanizmach działania. Taksoidy są ogólnie znane jako silnie działające na guzy doświadczalne, takie jak P388/DOX, linię komórko wąwyselekcjonowaną ze względu na swą odporność wobec doksorubicyny (DOX), którą wyraża mdr1.
W szczególności stwierdzono, że nowe produkty według niniejszego wynalazku obejmujące produkty z przykładów 12 i 3 mają lepszą multi-drug resistance niż taxol i środek o nazwie Taxotere. Ponadto odkryto nieoczekiwanie, że produkt z przykładu 3 ma właściwości multi-drug resistance lepsze niż produkty z przykładów 1 i 2.
Nowe produkty o ogólnym wzorze (I), wykazują działanie wyraźnie hamujące nienormalną proliferację komórkową i posiadają właściwości terapeutyczne pozwalające na leczenie u chorych stanów patologicznych, związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne obejmują nienormalną proliferację komórkową komórek złośliwych Iub niezłośliwych różnych tkanek i/lub narządów, włączając w sposób nie ograniczający tkanki mięśniowe, kostne Iub łączne, skórę, mózg, płuca, narządy płciowe, układ limfatyczny Iub nerkowy, komórki sutkowe Iub komórki krwi, wątrobę, narząd trawienny, trzustkę i gruczoły tarczowe Iub nadnercza. Stany patologiczne mogą obejmować również łuszczycę, guzy lite, rak jajnika, sutka, móz20
174 830 gu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerek lub jąder, mięsak Kaposiego, nowotwór dróg żółciowych, kosmówczak, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa, ziarnicę złośliwą, czerniaki, szpiczaki mnogie, przewlekłe białaczki limfocytame, chłoniaki granulocytame ostre lub przewlekłe. Nowe produkty według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia raka jajnika. Produkty według wynalazku można stosować do zapobiegania lub opóźnienia powstawania, względnie ponownego pojawiania się stanu patologicznego albo do jego leczenia.
Produkty według wynalazku można podawać choremu w różnych postaciach przystosowanych do wybranej drogi podawania, którąprzede wszystkim jest droga pozajelitowa. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie zalecane jest podawanie dootrzewnowe do dożylne.
Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden produkt o ogólnym wzorze (I) w wystarczającej ilości, dostosowanej do użytku w leczeniu ludzi i zwierząt. Kompozycje te można wytworzyć zwykłymi metodami, stosując jeden lub kilka środków pomocniczych nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Dogodne nośniki obejmują rozcieńczalniki, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki.
Korzystnie kompozycje występują w postaci roztworów lub zawiesin wodnych i roztworów do wstrzyknięć, które mogą zawierać czynniki emulgujące, barwniki, substancje ochronne lub stabilizatory. Wybór środków pomocniczych lub podłoży może być spowodowany rozpuszczalnością i właściwościami chemicznymi produktu, szczególnym sposobem podawania i doświadczeniem farmaceutycznym.
Do podawania pozajelitowego używa się jałowych roztworów lub zawiesin wodnych lub niewodnych. Do wytworzenia roztworów lub zawiesin niewodnych można użyć naturalnych olejów roślinnych, takich jak oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej parafinowy albo organicznych estrów, nadających się do wstrzyknięć, takich jak oleinian etylu.
Jałowe roztwory wodne można wytworzyć z roztworu soli farmaceutycznie dopuszczalnej rozpuszczonej w wodzie. Roztwory wodne nadająsię do podawania dożylnego, o ile mająodpowiednio dostosowane pH, i o ile uzyskano izotonię np. dodając odpowiednią ilość chlorku sodu lub glukozy. Sterylizacji można dokonać przez ogrzewanie lub każdym innym sposobem, który nie zmienia kompozycji.
Oczywiste jest, że wszystkie produkty wchodzące do kompozycji według wynalazku powinny być czyste i nietoksyczne w używanych ilościach.
Kompozycje mogą zawierać co najmniej 0,01% produktu terapeutycznie czynnego. Ilość produktu czynnego w kompozycji jest taka, aby można było zalecić odpowiednie dawkowanie. Korzystnie kompozycje wytwarza się tak, aby dawka jednorazowa do podawania pozajelitowego zawierała od około 0,01 do 1000 mg produktu czynnego.
Postępowanie lecznicze można prowadzić razem z innymi działaniami leczniczymi włączając leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, immunoterapię albo radioterapię lub modyfikatory odpowiedzi biologicznych. Modyfikatory odpowiedzi obejmują, w sposób nie ograniczający, limfokiny i cytokiny, takie jak interleukiny, interferony (α, β lub γ) oraz TNF. Inne czynniki chemioterapeutyczne użyteczne w leczeniu zaburzeń spowodowanych nienormalną proliferacją komórek obejmują, w sposób nieograniczający, czynniki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, w szczególności mechloretamina, cyklo fosfamid, melfalan lub chlorambucyl, sulfoniany alkilowe jak busulfan, nitrozomoczniki jak karmustyna, lomustyna, semutyna oraz streptozocyna, triazeny jak dakarbazyna, antymetabolity jak analogi kwasu foliowego, w szczególności metotreksat, analogi pirymidyny jak fluorouracyl i cytarabina, analogi puryn jak merkaptopuryna i tioguanina, produkty naturalne jak alkaloidy różanecznika w szczególności winblastyna, winkrystyna i wendezyna, epipodofilotoksyny jak etopozyd i tenipozyd, antybiotyki jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleomycyna, plikamycyna i mitomycyna, enzymy jak L-asparaginaza, różne czynniki jak koordynacyjne kompleksy platyny, w szczególności cisplatyna, podstawione moczniki, takie jak wodorotlenek mocznika, pochodne metylohydrazyny jak prokarbazyna, supressory adrenokortykoidówjak mitotan i aminoglutety174 830 mid, hormony i antagoniści jak adrenokortykosteroidy, w szczególności prednizon, progestyny jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan metoksyprogesteronu, octan megestrolu, estrogeny jak dwuetylostilbestrol i etynyloestradiol, środki przeciwestrogennejaktamoksyfen, androgeny jak propionian testosteronu i fluoksymesteron.
Aby użyć metod według wynalazku stosuje się takie dawki, które umożliwiają działanie profilaktyczne lub uzyskanie maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Dawki zmieniają się zależnie od postaci podawania, szczególnie dobranego produktu i własnej charakterystyki pacjenta. Zazwyczaj są one takie, aby były skuteczne terapeutycznie w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Produkty według wynalazku można podawać tak często, jak potrzeba dla osiągnięcia pożądanego wyniku leczniczego. Pewni chorzy mogą reagować szybko na dawki względnie duże lub małe, po czym potrzebne są lub nie małe dawki przypominające. Zazwyczaj na początku leczenia stosuje się dawki małe, i jeśli trzeba podaje się dawki coraz większe do uzyskania optymalnego wyniku. U innych chorych może być konieczne podawanie dawek przypominających 1 do 8 razy dziennie, korzystnie 1 do 4 razy, zależnie od wymagań fizjologicznych danego pacjenta. Możliwe jest też, że u pewnych chorych potrzebne jest tylko jedno do dwóch podań dziennie.
U ludzi dawki wynoszą zazwyczaj od 0,01 do 200 mg/kg. Przy podawaniu dootrzewnowym dawki wynoszą zwykle od 0,1 do 100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do 50 mg/kg, a jeszcze bardziej swoiście od 1do 10 mg/kg. Przy podawaniu dożylnym dawki zazwyczaj wynoszą od 0,1 do 50 mg/kg, korzystnie od 0,1 do 5 mg/kg, a jeszcze bardziej swoiście od 1 do 2 mg/kg. Oczywiste jest, że dla wyboru najwłaściwszego dawkowania powinno się wziąć pod uwagę drogę podawania, ciężar chorego, jego ogólny stan zdrowia, wiek i wszystkie czynniki, które mogą wpłynąć na skuteczność leczenia.
Niniejszy wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykład 1. Roztwór 2,01 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-0ąumetylo4-feaylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2α-beazoiloksy-5β,20-epoksy-1 β,10e-dwuhydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksea-13α-ylu w 20 cm3 kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze około 20°C, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymana piankę rozpuszcza się w 100 cm3 dwuchlorometanu i otrzymany roztwór dodaje się do 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodna oddziela się przez dekantacjb i ekstrahuje 20 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 1,95 g białej pianki, którą się oczyszcza przez chromatografię na 200 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 7 cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometanmetanol (98-2 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Łączy się frakcje zawierające tylko poszukiwany produkt i zatężaje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 1,57 g (2R,3S)-3-amiao-2-hydroksy3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e,10e-dwuhydroksy-7e,8emetyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a~ylu w postaci białej pianki.
Do roztworu 400 mg (2R,3S)-3-amiao-2-hy0roksy-3-feayloproploniaau 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1 β, 10 β-dwuhydroksy-7 β,8 e-metylenoM-okso-19-nor-11 taksen-13a-ylu w 1 cm3 dwuchlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu dodaje się 60 mg kwaśnego węglanu sodu, po czym w temperaturze około 20°C wkrapla się roztwór 0,16 g dwuwęglanu dwu-III-rz.-butylu w 1 cm3 dwuchlorometanu.
Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 64 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje się mieszaninę 5 cm3 wody destylowanej i 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 2 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.
Otrzymuje się w ten sposób 317 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na 30 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 3 cm, stosując jako
174 830 eluent mieszaninę dwuchlorometan-metanol (95-5 objętościowo), odbierając frakcje po 5 cm3. Łączy się frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt i zatężaje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 161 mg (2R,3S)-3-nI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2abenzoiloksy-5 p,20-epoksy-1 β, 10p-dwuhydroksy-7p,8 p-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Skręcalność: [a]D 20 = -17° (c = 0,482; metanol)
Widmo NMR protonu (400 MHz; CDCl3; temperatura 323 K; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,21 (s, 3H: -CH3 16 lub 17); 1,28 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,34 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,30 do
1.50 (mt, 1h: -H7); 1,80 i 2,36 (2mt, 1H każdy: -CH2- z cyklopropanu); 1,88 (s, 3H: -CH3 18); 2,13 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,26 [dd, 1H, J = 15 i 8,5: -(CH)-H 14]; 2,35 (s, 3H: -COCH3); 2,35 do
2.50 [mt, 2H: -(CH)-H 14 i -(CH)-H 6]; 3,21 (d, 1H, J = 4: -OH 2’); 4,08 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,16 (d, 1H, J = 7: -H 3); 4,18 (s, 1H: -OH 10); 4,31 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,61 (dd, 1H, J = 4 1 2: -H 2’); 4,74 (d, 1H, J = 4: -H 5); 5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd, 1H, J = 9 i 2: -H 3’); 5,33 (d, 1H, J = 9: -NH 3’); 5,69 (d, 1H, J = 7: -H 2); 6,29 (d, 1H, J = 8,5: -H 13); 7,30 do 7,50 [mt, 5H: -C6H5 w 3’ (-H 2 do -H 6)]; 7,51 [t, 2H, J = 7,5; -COC6H5 (-H 3 i H 5)]; 7,60 [t, 1H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 2 i H 6)].
(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5
4-acetoksy-2 a-benzoIloksy-5 e,20-epoksy-1 β, 10 e-dwuhydroksy-7 β,8 e-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu można wytworzyć w następujący sposób:
Do roztworu 2,5 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoIloksy-5e,20-epoksy-1 β, 10e-dwuhydroksy-9-okso-7e-trójfluorometanosulfoniano-11-taksen-13a-ylu w 25 cm3 bezwodnego acetonitrylu i 3 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się 2,5 g azydku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin, mieszając w atmosferze argonu w temperaturze około 80°C, po czym chłodzi się do temperatury około 20°C i dodaje 30 cm3 wody destylowanej. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i następnie ekstrahuje się 20 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.
Otrzymuje się w ten sposób 2,44 g pianki barwy żółtej, którą oczyszcza się przez chromatografię na 300 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 8 cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometan-octan etylu (90-10 objętościowo), odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 47 do 70 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 2,01 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-ει^^1^^^-1 β, 10β-dwuhydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
Przykład 2. Do roztworu 550 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a, 10 β-dwuacetoksy-2a-benzolloksy-5β,20-epoksy-1 β-hydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19nor-11 -taksen-13a-ylu w 17,5 cm3 octanu etylu dodaje się 45 cm3 wody destylowanej, 45 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, po czym wkrapla się 0,096 cm3 chlorku benzoilu w temperaturze około 20°C.
Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze około 20°C. Po dekantancji ekstrahuje się fazę wodną2 razy 30 cm3 octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.
Otrzymuje się w ten sposób 670 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dwuchlorometan (1-99, potem 2,5-97,5 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 610 mg białej pianki. Próbkę 300 mg oczyszcza się przez chro174 830 matografię preparatywną na 12 płytkach z cienką warstwą krzemionki (Kieselgel 60F 254, Merck; grubość 0,25 mm), stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (3-97 objętościowo). Po elucji strefy odpowiadającej głównemu produktowi mieszaniną metanol/dwuchlorometan (10-90 objętościowo) i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 155,2 mg (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1e-hydroksy-73,8p-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Skręcalność: [α]02° = -30,5° (c = 0,491; metanol)
Widmo NMR protonu (300 MHz; CDO3; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,27 (s, 3Hr -CH316 lub 17); 1,30 (s, 3H: -CH3 16 lub 17); 1,40 (mt, 1H: -H 7); 1,62 i 2,25 (qi m, 1H każdy: -CH2-zcyklopropanu); 1,85 (s, 3H:-CH318); 1,96(s, 1H: -OH w1); 2,05 i 2,48 (dim, 1Hkażdy: -CH2- w 6); 2,24 (s, 3H: -COCH3 w 10); 2,28 i 2,50 (m, 1H każdy: -CHrw 14); 2,45 (s, 3H: -COCH3w4); 3,52 (d, 1H: -OHw 2'); 4,10 i 4,35 (d, 1Hkażdy: -CH2-w20);4,11 (d, 1H:-H3); 4,77 (dszeroki, 1H:-H5); 4,82 (dd, 1H:-H2’); 5,70 (d, 1H: -H w 2’); 5,84 (dd, 1H:-H3’); 6,30 (t szeroki, 1H: -H 13); 6,36 (s, 1H: -H 10); 7,00 (d, 1H: -CONH-); 7,35 do 8,30 (m, 15H: -C6H5 w 3', -OCOC6H5 i NHCOC6H5).
(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy51,20-epoksy-11-hydroksy-71,81-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu można wytworzyć, działając w warunkach opisanych w przykładzie 1 dla wytworzenia (2R,3S)-3amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11,101dwuhydroksy-7p,8p-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu. W ten sposób, wychodząc z 1,6 g (4S,5R)-3-nI-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a,10a-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1p-hydroksy-7e,8e-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu otrzymuje się 1,14 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-13-hydroksy-7e,8p-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-ienylooksazolidynokarboksy'lan-5 4a,10P-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-13-hydroksy-73,83-metyleno-9-okso-19— nor-11 -taksen- 13a-ylu można wytworzyć w warunkach opisanych w przykładzie 1 dla wytworzenia (4S,5R)-3-IIT-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β, 10p-dwuhydroksy-7 3,8p-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu. W ten sposób wychodząc sposób wychodząc z 2,2 g (4S,5R)-3III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 1 Οβ-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1 1-hydroksy-9-okso-7 β-trójfluorometanosulfoniano-11 taksen-13a-ylu otrzymuje się 1,62 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11hydroksy-71,81-metyleno-9-okso-19-nor-11-.taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(4S,5R)-3-nI-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11-hydroksy-9-okso-71-trójfluorometanosulfoniano-11 -taksen- 13a-ylu można otrzymać w warunkach opisanych w przy kładzie 1 dla wytworzenia (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a , 10(hdwuac etok sy-2a- benzoilok sy-5 f3,20-epoksy'-1 (1 , 10p-dwuhydroksy-9-okso-7fhtrójfluorometanosulfomano-11-taksen- 13o--ylu, W ten sposób, wychodząc z 2,4 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwume'tylo-4-i'enylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1 3,71-dwuhydroksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu otrzymuje się 2,46 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11hydroksy-9-okso-71-trójfluorometanosulfonuino-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5 4α, 10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β,71-dwuhydroksy-9-okso-11 -tak 24
174 830 sen-13 α-ylu można wytworzyć w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 9209589.
Przykład 3. Do roztworu 550 mg (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,103-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1p-hydroksy-73,83-metyleno-9-okso-19nor-11 -taksen- 13a-ylu w 1 cm3 dwuchlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się 76 mg kwaśnego węglanu sodu, po czym wkrapla się roztwór 197 mg dwuwęglanu dwuIll-rz.-butylu w 1 cm3 dwuchlorometanu w temperaturze około 20°C. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze około 20°C i następnie dodaje mieszaninę 5 cm3 wody destylowanej i 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazę wodną ekstrahuje się 5 cm3 dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kpa) w temperaturze 40°C.
Otrzymuje się w ten sposób 780 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dwuchlorometan (1-99, potem 2,5-97,5 objętościowo), odbierając frakcję po 10 cm3. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 660 mg białej pianki. Próbkę 300 mg oczyszcza się przez chromatografię preparatywną na 12 płytkach z cienką warstwą krzemionki (Kieselgel 60F 254, Merck; grubość 0,25 mm), stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (4-96 objętościowo). Po elucji strefy odpowiadającej głównemu produktowi mieszaniną metanol/dwuchlorometan (10-90 objętościowo) i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 159,7 mg (2R,3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 P-hydroksy-7p,83-metyleno-9-okso- 19-nor-11 -ta ksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Skręcalność: [a],)2*’ = -34° (c = 0,564; metanol)
Widmo NMR protonu (400 MHz; CDC^; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,28 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,30 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,38 (mt, 1H:-H7); 1,60 (s, 3H:-CH3161ub 17); 1,68 i 2,25 (t i m, 1H każdy: CH2 z cyklopropanu); 1,85 (s, 3H: -CH318); 2,10 i 2,45 (d i td, 1H każdy: -CH2- w 6); 2,23 (s, 3H: -COCH3 w 10); 2,22 i 2,40 (m, 1H każdy: -CH2- w 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3 w 4); 3,28 (d, 1H: -OH w 2’); 4,05 i 4,22 (d, 1H każdy: -CH, w 20); 4,10 (d, 1H: -H 3’); 4,62 (s szeroki, 1H: -H2’); 4,73 (d, 1H: -H5); 5,29 (dszeroki, 1H: -H3’); 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H: -H w 2); 6,28 (t szeroki, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H: -H 10); 7,30 do 7,45 (mt, 5H: -OCOC6H5 w 3’); 7,5 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H 3 1 -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 i -H 6)].
Przykład 4.40 mg produktu otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszcza się w 1 cm3 emulgatora Emulphor EL 620 i 1 cm3 etanolu, po czym roztwór rozcieńcza się, dodając 18 cm3 fizjologicznego roztworu soli.
Kompozycję wprowadzoną do roztworu fizjologicznego soli podaje się przez wlew w ciągu 1 godziny.
Claims (33)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze:ArOHR-CT 0R1 —NH OOlu·· '0OHOCCC5H5 ccoch3 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony.
- 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, dla których R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza: rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy, zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy, zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy, zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy, zawierający 4 do 6 atomów węgla lub bicykloalkilowy, zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i grupy hydroksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowej, morfolinowej, 1-piperazynylowej (ewentualnie podstawionej w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenyloalkilowym, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), rodnika cykloalkilowego, zawierającego 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowego, zawierającego 4 do 6 atomów węgla, fenylowego, grupy cyjanowej, karboksylowej lub alkoksykarbonylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami jednakowymi Iub różnymi, wybranymi spośród rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik heterocykliczny, zawierający azot, nasycony lub nienasycony, składający się z 5 lub 6 członów, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, przy czym przyjmuje się, że rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe lub bicykloalkilowe można ewentualnie podstawić jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1do 4 atomów węgla, i Ar oznacza rodnik fenylowy albo α- lub β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca (fluor, chlor, brom, jod) i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aryloalkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, aryloksylowej, arylotio, hydroksylowej, hydroksyalkil owej, merkapto, formylowej, acylowej, acyloaminowej, aroiloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karbamylowej, dwualkilokarbamylowej, cyjanowej, nitrowej i rodnika trójfluorometylowego, przy czym przyjmuje się, że rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla, że rodniki alkenylowe i alkinylowe174 830 zawierają2 do 8 atomów węgla i że rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi albo α- lub β-naftylowymi, lub też Ar oznacza aromatyczny rodnik heterocykliczny mający 5 członów i zawierający jeden lub kilka atomów jednakowych lub różnych wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub siarki, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca (fluor, chlor, brom, jod) i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, arylowych, zawierających 6 do 10 atomów węgla, grupy alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, aryloksylowej, zawierającej 6 do 10 atomów węgla, aminowej, alkiloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, acyloaminowej, której część acylowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, alkoksykarbonyloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, acylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, arylokarbonylowej, której część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla, cyjanowej, karboksylowej, karbamylowej, alkilokarbamylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, dwualkilokarbamylowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub alkoksykarbonylowej, której część alkoksylową zawiera 1 do 4 atomów węgla.
- 3. Nowe pochodne według zastrz. 1, dla których R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylowalub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
- 4. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza grupę acetylową, R1 oznacza grupę IU-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
- 5. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza grupę acetylową, R oznacza grupę benzoilową i Ar oznacza rodnik fenylowy.
- 6. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
- 7. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę benzoilową i Ar oznacza rodnik fenylowy.
- 8. Sposób według wytwarzania produktu według jednego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):w którym G( oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy albo grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII):ArR1 —N.UOOHΌVII174 830 w którym Ar i R1 są określone jak w jednym z zastrz. 1 do 7, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, zawierającą 1do 4 atomów węgla lub rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, a r4 oznacza atom wodoru, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (II):II w którym Ar, R i R1 sąokreślonejakwjednymzzastrz. 1 do7,R3,R4iG, sąokreślone jak powyżej i na który działa się środowiskiem kwasowym otrzymując produkt o ogólnym wzorze (III):w którym Ar, R1 i G1 sąokreślone jak wyżej, po czym ewentualnie zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą G1 i wyodrębnia otrzymany produkt o wzorze (I).
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu, działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
- 12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że działanie kwasem prowadzi się przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C.174 830
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że kwas wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego, octowego, metanosulfonowego, trójfluorometanosulfonowego i p-toluenosulfonowego używanych pojedynczo lub w mieszaninie.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholi, eterów, estrów, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, węglowodorów aromatycznych i nitryli.
- 15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G„ gdy oznacza grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedziąw obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocąkwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią i gdy oznacza ona grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
- 16. Sposób wytwarzania nowych taksoidów o ogólnym wzorze (I):w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):w którym G] oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, alkilową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII):Ar .COOHR1-N.RR„VII174 830 w którym Ar i R, są określone jak podano wyżej, a R3 i R4 sąjednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub rodnik arylowy, lub też R3 oznacza rodnik trój chlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trój chlorowcometylowym, a R4 oznacza atom wodoru lub też R3 i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, następnie po działaniu środkiem kwasowym otrzymuje się produkt o ogólnym wzorze (IV):w którym Arjest określony jak w jednym z zastrz. 1 do 7 i G] jest określonajak wyżej, który acyluje się chlorkiem benzoilu lub reaktywną pochodną o ogólnym wzorze (V):R2-O-CO-X w którym R2 oznacza wyżej podane znaczenia, a X oznacza atom chlorowca albo resztę -O-R2 lub -O-CO-O-R2, po czym, jeśli potrzeba zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą G, i wyodrębnia otrzymany produkt.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu, działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
- 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów··, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
- 19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym ewentualnie wytworzonego in situ działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
- 20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że działanie kwasem prowadzi się przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 50°C.
- 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że kwas wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego i mrówkowego.
- 22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholi, zawierających 1 do 3 atomów węgla.
- 23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady mineralnej lub organicznej.
- 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że obojętny rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród estrów i węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec.174 830
- 25. Sposób według jednego z zastrz. 22 lub 23 lub 24, znamienny tym, że działa się w temperaturze od 0 do 50°C.
- 26. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G,, gdy oznacza grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią i gdy oznacza ona grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
- 27. Sposób wytwarzania nowych taksoidów o ogólnym wzorze (I):ArOHIR-NH O w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alkilowy), alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):w którym G, oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, alkilową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (XXVI):Ajs O—G3COOHXXVI w którym Ar i R, są określone jak w jednym z zastrz. 1 do 7 i G3 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, lub aktywnej pochodnej tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (XXVII):174 830XXVII w którym Ar, Rb G μ G3 są określone jak poprzednio, i w którym zastępuje się atomem wodoru grupy zabezpieczające G3 i ewentualnie G1 oraz wyodrębnia otrzymany produkt.
- 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
- 29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów·', estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
- 30. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
- 31. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G| i G3 prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, gdy G1 i G3 oznaczają grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, lub działając środowiskiem kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla, takiego jak przykładowo metanol, etanol, propanol, izopropanol, lub uwodniony kwas fluorowodorowy w temperaturze od 0 do 40°C, gdy G3 oznacza grupę sililową lub resztę acetalu, po czym zastępuje się grupę zabezpieczającą G1 przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C, albo przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, albo gdy G1 oznacza grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
- 32. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że gdy G3 oznacza grupę -CH2-Ph zastąpię-nie jej atomem wodoru zachodzi przez hydrogenolizę, po zastąpieniu grupy zabezpieczającej G1 w warunkach z zastrz. 31.174 830
- 33. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden produkt według jednego z zastrz. 1do 7 w połączeniu z jednym lub kilkoma produktami farmaceutycznie dopuszczalnymi, które są obojętne lub fizjologicznie aktywne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214813A FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PCT/FR1993/001201 WO1994013654A1 (fr) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309293A1 PL309293A1 (en) | 1995-10-02 |
| PL174830B1 true PL174830B1 (pl) | 1998-09-30 |
Family
ID=9436375
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93324755A PL175111B1 (pl) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nowe taksoidy |
| PL93324756A PL175539B1 (pl) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nowe taksoidy |
| PL93309293A PL174830B1 (pl) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nowe taksoidy, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93324755A PL175111B1 (pl) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nowe taksoidy |
| PL93324756A PL175539B1 (pl) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nowe taksoidy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US7074821B1 (pl) |
| EP (1) | EP0673372B1 (pl) |
| JP (2) | JP2785248B2 (pl) |
| KR (1) | KR100346328B1 (pl) |
| CN (1) | CN1055467C (pl) |
| AT (1) | ATE243688T1 (pl) |
| AU (2) | AU685415B2 (pl) |
| BG (1) | BG61726B1 (pl) |
| BR (1) | BR9307613A (pl) |
| CA (1) | CA2150944C (pl) |
| CZ (1) | CZ289851B6 (pl) |
| DE (1) | DE69333064T2 (pl) |
| DK (1) | DK0673372T3 (pl) |
| ES (1) | ES2202319T3 (pl) |
| FI (1) | FI110941B (pl) |
| FR (1) | FR2698871B1 (pl) |
| HU (1) | HU227872B1 (pl) |
| MX (1) | MX9307748A (pl) |
| NO (1) | NO310555B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ258592A (pl) |
| OA (1) | OA10166A (pl) |
| PL (3) | PL175111B1 (pl) |
| PT (1) | PT673372E (pl) |
| RO (1) | RO112281B1 (pl) |
| RU (1) | RU2139864C1 (pl) |
| SG (1) | SG67338A1 (pl) |
| SK (1) | SK282139B6 (pl) |
| TW (1) | TW408120B (pl) |
| UA (1) | UA51612C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994013654A1 (pl) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5814658A (en) | 1992-12-09 | 1998-09-29 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL107950A (en) * | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| ES2205663T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-05-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721023B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2726272B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| FR2732342B1 (fr) * | 1995-04-03 | 1997-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2742438B1 (fr) * | 1995-12-14 | 1998-01-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
| FR2742357B1 (fr) * | 1995-12-19 | 1998-01-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| DE69734060T2 (de) | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| WO1998017656A1 (en) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| WO1998049321A2 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US6111144A (en) | 1997-08-21 | 2000-08-29 | Florida State University | Method for the synthesis of a taxane intermediate |
| US6831057B2 (en) * | 1997-10-28 | 2004-12-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| ES2178369T3 (es) * | 1998-01-14 | 2002-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Nuevos complejos cristalinos dce baccatina iii con imidazol, 2-metilimidazol o isopropanol. |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6391911B1 (en) * | 1999-02-26 | 2002-05-21 | Robert E. Bases | Coadministration of lucanthone and radiation for treatment of cancer |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| CA2365776A1 (en) * | 1999-05-03 | 2000-11-09 | Alain Renard | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| FR2794771B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| MXPA02003797A (es) * | 1999-10-15 | 2002-12-13 | Daiichi Seiyaku Co | Compuestos de taxano pentaciclico. |
| US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| CA2410632A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | David S. Garvey | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
| CZ2003837A3 (cs) * | 2000-09-22 | 2004-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích |
| US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7787855B2 (en) * | 2003-03-31 | 2010-08-31 | Motorola, Inc. | Establishing emergency sessions in packet data networks for wireless devices having invalid subscriber identities |
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| FR2853651B1 (fr) * | 2003-04-14 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation du 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1, 13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US8244359B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-08-14 | Respicardia, Inc. | System and method to modulate phrenic nerve to prevent sleep apnea |
| CN100516067C (zh) * | 2006-01-10 | 2009-07-22 | 上海恒瑞医药有限公司 | 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物 |
| EP2001874A4 (en) * | 2006-03-21 | 2010-04-07 | Reddys Lab Ltd Dr | DOCETAXEL POLYMORPH AND CORRESPONDING METHODS |
| CN100588643C (zh) * | 2006-11-02 | 2010-02-10 | 南京航空航天大学 | 一种含有二取代金刚烷基的维甲酸类化合物制备方法 |
| US20090076127A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched larotaxel |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| ES2862340T3 (es) | 2009-10-29 | 2021-10-07 | Sanofi Mature Ip | Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel |
| US10842770B2 (en) | 2010-05-03 | 2020-11-24 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| RS58146B1 (sr) | 2011-09-08 | 2019-02-28 | Univ New York | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska upotreba |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| EP2855698A4 (en) | 2012-05-24 | 2016-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | OBTAINING TO THE GLUTAMINE-TO-PYRUVAT SIGNAL PATH FOR THE TREATMENT OF CANCER ASSOCIATED WITH THE KRAS ONKOGEN |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US10238723B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| CN112574134A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US487399A (en) * | 1892-12-06 | Timepiece repeating mechanism | ||
| US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8806224D0 (en) | 1988-03-16 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum chemotherapeutic product |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MY110249A (en) | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5645988A (en) | 1991-05-08 | 1997-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells |
| WO1992019765A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
| US5698582A (en) | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5250683A (en) | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5338872A (en) | 1993-01-15 | 1994-08-16 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III and 10-desacetoxytaxol and derivatives thereof |
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284865A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5350866A (en) | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US5262409A (en) | 1991-10-11 | 1993-11-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Binary tumor therapy |
| US5294737A (en) | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
| ATE194767T1 (de) | 1992-03-23 | 2000-08-15 | Univ Georgetown | In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5814658A (en) | 1992-12-09 | 1998-09-29 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) * | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| ZA94128B (en) | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| WO1994026254A1 (en) | 1993-05-17 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Incorporation of taxol into liposomes and gels |
| WO1994026253A1 (en) | 1993-05-19 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer |
| US5405972A (en) | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| FR2718963B1 (fr) | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| DE69504843T2 (de) | 1994-06-28 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| FR2721928A1 (fr) | 1994-07-04 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| FR2726272B1 (fr) | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5635531A (en) | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US6156789A (en) | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982028A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
-
1992
- 1992-12-09 FR FR9214813A patent/FR2698871B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-12 UA UA95062617A patent/UA51612C2/uk unknown
- 1993-12-07 WO PCT/FR1993/001201 patent/WO1994013654A1/fr not_active Ceased
- 1993-12-07 RO RO95-01107A patent/RO112281B1/ro unknown
- 1993-12-07 SK SK752-95A patent/SK282139B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 BR BR9307613A patent/BR9307613A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-07 CA CA002150944A patent/CA2150944C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-07 AT AT94901993T patent/ATE243688T1/de active
- 1993-12-07 AU AU56531/94A patent/AU685415B2/en not_active Expired
- 1993-12-07 RU RU95114534A patent/RU2139864C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 PL PL93324755A patent/PL175111B1/pl unknown
- 1993-12-07 DE DE69333064T patent/DE69333064T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 HU HU9501662A patent/HU227872B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 NZ NZ258592A patent/NZ258592A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 DK DK94901993T patent/DK0673372T3/da active
- 1993-12-07 PL PL93324756A patent/PL175539B1/pl unknown
- 1993-12-07 JP JP6513859A patent/JP2785248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-07 ES ES94901993T patent/ES2202319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 SG SG1996007594A patent/SG67338A1/en unknown
- 1993-12-07 EP EP94901993A patent/EP0673372B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 PT PT94901993T patent/PT673372E/pt unknown
- 1993-12-07 CZ CZ19951455A patent/CZ289851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 KR KR1019950702380A patent/KR100346328B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 PL PL93309293A patent/PL174830B1/pl unknown
- 1993-12-08 MX MX9307748A patent/MX9307748A/es unknown
- 1993-12-08 TW TW082110390A patent/TW408120B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 US US08/162,984 patent/US7074821B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-09 CN CN93121690A patent/CN1055467C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,621 patent/US5532388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,417 patent/US5571917A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/479,199 patent/US5580998A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/474,551 patent/US5576450A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/483,697 patent/US5599942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/479,198 patent/US5580997A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/487,232 patent/US5587493A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/483,693 patent/US5550261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 FI FI952825A patent/FI110941B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 NO NO19952264A patent/NO310555B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 OA OA60675A patent/OA10166A/fr unknown
- 1995-06-09 BG BG99713A patent/BG61726B1/bg unknown
-
1997
- 1997-10-16 AU AU41870/97A patent/AU704663B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-02-19 JP JP10052669A patent/JPH10291930A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174830B1 (pl) | Nowe taksoidy, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| AP753A (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| SK282162B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu, deriváty taxánu, deriváty oxazolínu ako medziprodukty na prípravu derivátov taxánu a spôsob ich prípravy | |
| EA001533B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US6194582B1 (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK92794A3 (en) | Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK68195A3 (en) | Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives | |
| EA001516B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и фармацевтические композиции, их содержащие | |
| FR2712289A1 (fr) | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| RU2153496C2 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IL117760A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| SK280950B6 (sk) | Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca | |
| US6156789A (en) | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain | |
| JP2002543127A (ja) | 脳内の異常な細胞の増殖を処置する方法 | |
| WO1994012485A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |