RO112281B1

RO112281B1 - Taxoide, procedee pentru prepararea acestora, compusi intermediari de sinteza si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO112281B1
Application number: RO95-01107A
Authority: RO
Inventors: Herve Bouchard; Jean Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-07
Publication date: 1997-07-30
Also published as: SK75295A3; US5580998A; CA2150944C; US5571917A; AU5653194A; FR2698871B1; CN1055467C; WO1994013654A1; PL175539B1; EP0673372A1; FR2698871A1; PL309293A1; CA2150944A1; SK282139B6; US5587493A; ATE243688T1; NO952264L; PT673372E; EP0673372B1; AU704663B2

Description

Prezenta invenție se referă la compuși noi, taxoide ,care prezintă activitate antitumorală, la procedee pentru prepararea acestora, compuși intermediari de sinteză și la compoziție farmaceutică care îi conțin .

Sunt cunoscuți diferiți analogi sintetici de taxol, cu proprietăți antitumorale (Gueritte-Voegelein F.ș. a., Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity J.Med.Chem.1991, 34, 992998).

Sunt cunoscute, de asemenea, taxoide cu formule chimice similare, dar care nu prezintă proprietatea de a fi active asupra celulelor tumorale rezistente.

Este cunoscut un procedeu pentru prepararea taxolului și analogilor săi, prin contactarea unei β-lactame cu un alcool, în prezența unui agent de activare, într-o cantitate suficientă și în condiții eficiente pentru a se forma un βamidoester, care poate fi transformat în taxol (RO 111766).

Invenția lărgește gama derivaților de taxol, cu proprietăți superioare antitumorale, cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei chimice I:

(I) în care R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, R.j reprezintă un radical benzoil sau un radical R₂-0-C0, în care R₂ reprezintă:

- un radical alchil linear sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon sau bicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicalii hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, la care fiecare alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1piperazinil, eventual substituit în poziția 4- cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon,

- sau un radical fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali, identici sau diferiți, aleși dintre radicalii alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon,

- sau un radical heterociclil azotat, saturat sau nesaturat, cu 5 sau 6 inele, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar radicalii cicloalchil, cicloalchenil sau bicicloalchil pot fi, eventual, substituți cu unul sau mai mulți radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon și Ar reprezintă un radical fenil sau a- sau β-naftil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen (fluor, clor, brom, iod] și radicalii alchil, alchenil, alchinil, arii, arilalchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxi-carbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, în care radicalii alchil și porțiunile alchil ale radicalilor conțin 1 până la 4 atomi de carbon, radicalii alchenil și alchinil conțin de la 2 la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil sau Ar reprezintă un radical heterociclic aromatic având 5 inele și conține unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți,

RO 112281 Bl aleși dintre atomii de azot, oxigen sau sulf, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen (fluor, clor, brom, iod) și radicalii alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arii cu 6 până la 10 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 1 □ atomi de carbon, amino, alchilamino, cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, fiecare porțiune alchil a acestuia conținând de la 1 la 4 atomi de carbon, acilamino, a cărui porțiune acil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonil-amino cu 1 până la 4 atomi de carbon, acil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil, a cărui porțiune arii conține 6 la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau alcoxicarbonil, a cărui porțiune alcoxi conține de la 1 la 4 atomi de carbon.

Invenția constă și într-un procedeu de preparare a unui compus cu formula generală I, prin esterificarea unui produs cu formula generală II:

(ii) în care G-, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupă protectoare a funcției hidroxi, cu un acid cu formula generală III:

r₃ r₄ (ni) în care Ar și R., sunt definiți mai sus, R₃reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi, cu 1 la 4 atomi de carbon sau un radical arii, eventual, substituit, și R₄ reprezintă un atom de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală IV:

(IV) în care Ar, R și R₁ sunt definiți mai sus, la fel și R₃, R₄ și G., sunt definiți ca mai sus, care se tratează în mediu acid pentru a se obține un produs cu formula generală V:

OCOC_eH₅ (V) în care Ar, R., și G₁ sunt definiți ca mai sus, apoi se înlocuiește eventual gruparea protectoare G₁ cu un atom de hidrogen și se izolează produsul obținut.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin esterificarea unui compus cu formula generală II:

(H) în care G_q reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupă protectoare a funcției hidroxi, cu un acid cu formula generală III:

r₃ r₄ (III) în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus și R₃și R₄, identici sau diferiți reprezintă un radical alcolil, cu 1 la 4 atomi de carbon sau un radical aralcolil, a cărui porțiune alcolil conține 1 la 4 atomi de carbon sau un radical arii sau fie R₃ reprezintă

RO 112281 Bl un radical trihalometil sau un radical fenil, substituit cu un radical trihalometil și R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau fie R₃ și R₄ formează împreună cu atomul de carbon de care sunt legați un ciclu având 4 la 7 inele, pentru obținerea după tratarea în mediu acid a unui produs cu formula generală VI:

(VI) în care Ar și G_q sunt definiți mai sus, care este acilat prin intermediul clorurii de benzoil sau a unui derivat reactiv cu formula generală VII:

R_a - O - CO - X (VII) în care R₂ este definit mai sus și X reprezintă un atom de halogen sau un rest -0-R₂ sau -0-C0-0-R₂, apoi se înlocuiește, dacă este necesar, gruparea protectoare Gt cu un atom de hidrogen și se izolează produsul obținut.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin esterificarea compușilor cu formula generală II:

(li) în care G₁ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, prin intermediul unui acid cu formula generală VII:

Ri—NH COOH

X / ' O-Gs (VII) în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus și G₃ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi sau a unui derivat activ al acestui acid, pentru a se obține un produs cu formula generală VIII:

OCOC₆H₅ (VIII) în care Ar, R₁, G.] și G₃ sunt definiți ca mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare G₃ și eventual G₁ cu un atom de hidrogen și se izolează produsul obținut.

Invenția constă, de asemenea, în compușii intermediari cu formula IX:

(IX) în care G.) reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, cu formula X:

(X) în care G., reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, Ar, R_n R₃ și R₄ sunt definiți mai sus și, cu formula II:

(H) în care G.| reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alcoil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi.

RO 112281 Bl

Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică constituită dintr-un compus cu formula generală I, asociat cu unul sau mai multe produse farmaceutic acceptabile, inerte sau fiziologic active.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu proprietăți farmacologice superioare.

In compușii cu formula generală I, Ar reprezintă, de preferință, un radical fenil sau naftil eventual a- sau βsubstituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen, cum suntfluor, clor, brom sau iod și radicalii alchil, alchenil, alchinil, arii, arilalchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, în care radicalii alchil și porțiunile alchil din alți radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil sau Ar reprezintă un radical aromatic heterociclic cu 5 atomi și care conține unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de azot, oxigen sau sulf, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen, ca fluor, clor, brom, iod și radicalii alchil conțin 1 până la 4 atomi de carbon, arii care conține 6 până la 10 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino a cărui fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, acilamino a cărui parte acil conține 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, acil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil a cărui parte arii conține 6 până la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil a cărui parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoil a cărui fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxicarbonil a cărui parte alcoxi conține 1 până la 4 atomi de carbon.

In compușii cu formula generală I, Ar reprezintă,în special, fenil, 2-tienil sau 3-tienil sau 2-fenil sau 3-fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino și trifluorometil.

In particular, Ar reprezintă un radical fenil, eventual, substituit cu un atom de clor sau de fluor sau cu un radical alchil (metil), alcoxi (metoxi), dialchilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino) sau alcoxicarbonilamino (terț-butoxicarbonilamino) sau 2- sau 3tienil sau 2- sau 3-fenil.

De un deosebit interes sunt produsele de formula generală (I) în care Ar reprezintă un radical fenil și R₁reprezintă un radical benzoil sau terțbutoxicarbonil.

Conform prezentei invenții, noile taxoide cu formula generală (I) pot fi obținute, așa cum s-a arătat mai sus, plecând de la un produs cu formula generală IV:

(IV) în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus și R₃ și R₄, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil care conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau un radical aralchil a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon și porțiunea arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi care conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau un radical arii care reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi, care conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau R₃ reprezintă un

RO 112281 Bl radical alcoxi care conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi triclormetil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi triclormetil, și R₄reprezintă un atom de hidrogen sau R₃ și R₄ formează împreună cu atomul de carbon la care sunt legați, un ciclu cu 4 până la 7 membri și G_q reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, operând, conform semnificațiilor lui R₃ și R₃ în modul următor:

1. Dacă R₃ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical acil, eventual substituit și R₄ reprezintă un atom de hidrogen, compusul cu formula generală IV este tratat, într-un mediu acid, pentru a obține un compus cu formula generală V:

OCOC₆H₅ (V) în care Ar, R_n și G_n sunt definiți mai sus, al cărui radical G., este, dacă este cazul, înlocuit cu un atom de hidrogen.

In cadrul procedeului de obținere a compușilor cu formula generală V, care sunt o grupă a compușilor cu formula generală I, esterificarea este efectuată prin intermediul acidului liber, în prezența unui agent de condensare, ales dintre carbodiimide și carbonați reactivi și a unui agent de activare ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic, ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.

Esterificarea prin intermediul anhidridei este efectuată în prezența unui agent de activare ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic ales dintre eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate șî hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între O și 90°C.

Esterificarea poate fi efectuată și prin intermediul unei halogenuri sau a unei anhidride cu un acid alifatic sau aromatic, eventual obținut in situ, operând în prezența unei baze alese dintre amine alifatice terțiare, într-un solvent organic ales dintre eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între □ si 80°C.

Tratamentul acid poate fi efectuat prin intermediul unui acid mineral sau organic, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între -10 și 60°C. Acidul este ales dintre acid clorhidric, acid sulfuric, acid acetic, acid metansulfonic, acid trifluorometansulfonic și acid p-toluensulfonic, utilizați separat sau în amestec. Deprotejarea catenei laterale a produsului cu formula generală IV poate fi efectuată în prezența unui acid mineral sau organic așa cum s-a arătat mai sus, într-un solvent organic ales dintre alcooli, cum sum sunt metanolul, etanolul, izopropanolul, eteri, cum sunt tetrahidrofuranul, eterul diizopropilic, metilterț-butileterul, esteri, cum sunt acetatul de etil, acetatul de izopropil, acetatul de n-butil, hidrocarburi alifatice cum sunt pentanul, hexanul, heptanul, hidrocarburi alifatice halogenate cum sunt diclorometanul, dicloro-1,2-etanul, hidrocarburi aromatice cum sunt benzenul, toluenul, xilenul sau acetonitril, la o temperatură cuprinsă între -10 și 60°C, de preferință, între 15 și 3D°C. Acidul poate fi utilizat în cantitate catalitică, stoechiometrică sau în exces.

Deprotejarea poate fi, de asemenea, realizată in condiții oxidante, folosind de exemplu acetatul de amoniu și de ceriu IV, într-un amestec de acetonitril și apă sau de 2,3-dicloro-5,6diciano-1,4-benzochinonă în apă.

Deprotejarea poate fi , de asemenea, realizată în condiții de reducere, de exemplu, prin hidrogenoliză, în prezența unui catalizator.

RO 112281 Bl

Dacă Gt reprezintă o grupă protectoare, aceasta este, de preferință, un radical 2,2,2-tricloretoxicarbonil sau (triclormetil-2-propoxi]-carbonil, a cărui înlocuire cu un atom de hidrogen este efectuată de către zinc, eventual asociat cu cupru, în prezență de acid acetic, la o temperatură între 20 și 60°C sau un mediu de acid mineral sau organic, cum ar fi acidul clorhidric sau acidul acetic, în soluție, într-un alcool alifatic, care conține 1 până la 3 atomi de carbon sau într-un ester alifatic, cum ar fi acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil, în prezență de zinc, asociat cu cupru sau, dacă G, reprezintă un radical alcoxicarbonil, înlocuirea sa eventual cu un atom de halogen, se efectuează prin tratarea într-un mediu alcalin sau prin acțiunea unei halogenuri de zinc, în condiții care nu ating restul moleculei. In general, tratamentul alcalin se efectuează prin acțiunea amoniacului în mediu hidroalcoolic, la o temperatură de aproximativ 20°C. In general, tratarea cu o halogenură de zinc, de preferință, iodură de zinc, se face în metanol, la o temperatură de aproape 20°C.

2. In cazul în care R₃ și R₄, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon sau un radical aralchil a cărui parte alchil conține 1 ...4 atomi de carbon și partea arii este, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit sau R₃ reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil, substituit cu un radical trihalometil și R₄reprezintă un atom de hidrogen sau R₃ și R₄ formează împreună cu atomul de carbon la care sunt legați un ciclu cu 4...7 atomi, așa cum s-a arătat mai sus, compusul cu formula generală IV se transformă într-un compus cu formula generală VI, în care Ar și G₁ sunt definiți mai sus, care se acilează cu clorură de benzoil sau un derivat reactiv cu formula generală:

r₂-o-co-x în care R₂ este definit mai sus și X reprezintă un atom de halogen, cum sunt fluor, clor sau -0-R₂ sau -0-C0-0-R₂, pentru a se obține un produs cu formula generală V, în care Ar, R.| și G₁ sunt definiți mai sus și unde radicalul G₁ este, dacă este cazul, înlocuit cu un atom de hidrogen.

Compușii cu formula generală VI pot fi obținuți tratând un produs cu formula generală IV în care Ar, R., și G., sunt definiți mai sus, R₃ și R₄, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil, aralchil sau arii sau R₃ și R₄ formează împreună cu atomul de carbon la care sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 atomi, prin intermediul unui acid mineral, cum sunt acidul clorhidric, acidul sulfuric sau un acid organic, cum este acidul formic, eventual, într-un alcool care conține 1 până la 3 atomi de carbon, cum sunt metanolul, etanolul sau izopropanolul, la o temperatură cuprinsă între O și 50°C. De preferință, se utilizează acidul formic, la o temperatură de aproape 20°C.

Acilarea produsului cu formula generală VI cu ajutorul clorurii de: benzoil sau a unui derivat reactiv cu formula generală R₂ - O - CO - X se efectuează într-un solvent organic inert, ales dintre esteri, cum ar fi acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil și hidrocarburi alifatice halogenate, cum ar fi diclorometanul sau 1,2-dicloro-etan, în prezența unei baze minerale, cum ar fi bicarbonatul de sodiu sau organice, cum ar fi trietilamina. Reacția se efectuează la o temperatură cuprinsă între O și 50°C, de preferință, aproape de 20°C.

Dacă radicalul G₁ reprezintă o grupare protectoare, înlocuirea sa cu un atom de hidrogen se efectuează în condițiile descrise mai sus.

Compușii cu formula generală IV pot fi obținute conform uneia dintre metodele următoare:

1) prin esterificacea unui compus cu formula generală II:

(li)

RO 112281 Bl în care G₁ este definit ca mai sus, cu ajutorul unui acid cu formula generală :

r<— n o

X r₃ r₄ (HI) în care Ar, R_v R₃ și R₄ sunt definiți mai sus sau cu un derivat al acestui acid.

Esterificarea cu ajutorul unui acid cu formula generală III poate fi efectuată în prezența unui agent de condensare ca carbodiimidă, carbonat reactiv și a unui agent de activare ca aminopiridină, întrun solvent organic, cum sunt eter, ester, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată folosind acidul cu fromula generală sub formă de anhidridă, operând în prezența unui agent de activare ca amino piridină, întrun solvent organic cum sunt eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între O și 90°C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată folosind acidul cu formula generală sub formă de halogenură sau sub formă de anhidridă cu un acid alifatic, eventual preparat in situ, în prezența unei baze cum este o amină alifatică terțiară, lucrând într-un solvent organic cum sunt eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură între □ și 80°C.

Acidul cu formula generală III poate fi obținut prin saponificarea unui ester cu formula generală XI:

Ar .COORe w

«3 R<

(xi) în care Ar, R_n, R₃ și R₄ sunt definiți mai sus și R₅ reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil.

In general, saponificarea este efectuată cu ajutorul unei baze minerale: hidroxid, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin, într-un mediu hidro-alcoolic (metanol-apă], la o temperatură cuprinsă între 10 și 40°C.

Esterul cu formula generală XI poate fi obținut prin reacția unui compus cu formula generală XII:

(XII) în care R₃ și R₄ sunt definiți mai sus, sub forma unui dialchilacetal sau a unui alchileter de enol, la un ester cu formula generală XIII:

R-t— NH

Î^^COORs

Ar =

OH (XIII) în care Ar, R., și R₅ sunt definiți mai sus, într-un solvent organic inert, cum ar fi o hidrocarbură aromatică, în prezența unui acid mineral tare, cum este acidul sulfuric sau organic, cum este acidul ptoluensulfonic, eventual sub formă de sare de piridiniu, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție.

Esterul cu formula generală XIII poate fi obținut prin acțiunea unui produs cu formula generală VII asupra unui ester cu formula generală XIV:

(XIV) în care Ar și R₅ sunt definiți mai sus, într-un solvent organic (ester, hidrocarbură alifatică halogenată), în prezența unei baze minerale sau organice, la o temperatură cuprinsă între O și 50°C.

RO 112281 Bl

Compusul cu formula generală XIV poate fi obținut prin reducerea unei azoturi cu formula generală XV:

N, ⁵ ^A^cooRj

Ar = OH (XV) în care Ar și R₅ sunt definiți mai sus, io într-un mediu de hidrogen, în prezența unui catalizator, cum arfi paladiu pe cărbune, într-un solvent organic (ester).

Compusul cu formula generală XV poate fi obținut prin acțiunea unei 15 azoturi, cum ar fi azotură de trimetilsilil, în prezență de clorură de zinc sau azotură de metal alcalin, cum ar fi sodiu, potasiu, litiu, într-un mediu hidro-organic (apă-tetrahidrofuran), la o temperatură 20 cuprinsă între 2O°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, asupra unui epoxid cu formula generală XVI:

O /A Ar COOR₅ (XVI) în care Ar și R₅ sunt definiți mai sus, < eventual preparat in situ.

Epoxidul cu formula generală XVI poate fi obținut, eventual in situ, prin dehidrohalogenarea unui produs cu formula generală XVII:

în care Ar este definit mai sus, Hal reprezintă un atom de halogen, de preferință, un atom de brom și R₆ și R₇, identici sau diferiți, reprezintă un atom > de hidrogen sau un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical fenil, unul cel puțin fiind un radical alchil sau un radical fenil, în mediu de alcooiat alcalin, eventual, preparat in situ, într-un m solvent organic inert, cum ar fi tetrahidrofuranul, la o temperatură între

-80 și 25 °C.

Compusul cu formula generală

XVII poate fi obținut prin acțiunea unei aldehide cu formula generală XVIII:

Ar - CHO [XVIII] în care Ar este definit ca mai sus, asupra unei halogenuri cu formula generală (XIX):

w (XIX) în care Hal, R₆ și R₇ sunt definiți mai sus, fiind înainte anionizat.

In general, se lucrează într-un solvent organic ales dintre eteri, cum este eterul etilic și hidrocarburi alifatice halogenate, cum este clorură de metilen, la o temperatură cuprinsă între -80 și 25°C, în prezența unei amine terțiare, cum este trietilamina și a unui agent de enolizare, cum este triflat de din-butileter.

Compusul cu formula generală XIX poate fi obținut prin acțiunea halogenurii unui acid halogenacetic.de preferință, bromură de acid bromacetic, asupra oxazolidinonei corespunzătoare.

Compusul cu formula generală XIV poate fi obținut prin hidrogenoliza unui produs cu formula generală XX cn₃

Ph^XlH

COOR₅OH (XX) în care Ar și R.. sunt definiți mai sus și Ph reprezintă un radical fenil. eventual substituit.

in generai. trai Ogenohza se efectuează prin raiei ί -οοίο' hidrogenului in prezența de cataiizator În particular, se folosește drept catalizator paladiu pe cărbuni·;, coi i.._f.rat?· e de- L 1 ia 1 ϋ in greutate, palmi··; suc dihidroxtd de. paladiu cu prna 'a 2L)/u, m greutate, paladiu.

Hidrogtii .oiiza se efectuează întrun solvent: organic sau iau im amestec

RO 112281 Bl de solvenți organici. Se lucrează, în mod avantajos, în acid acetic eventual asociat cu un alcool alifatic cu 1 până I 4 atomi de carbon, cum ar fi un amestec de acid acetic-metanol, la o temperatură cuprinsă între 20 și 80°C.

Hidrogenul necesar hidrogenolizei poate fi, de asemenea, furnizat de la un compus care eliberează hidrogen prin reacție chimică sau prin descompunere termică cu formiat de amoniu. Se lucrează în mod avantajos la o presiune a hidrogenului cuprinsă între 1 și 50 bari.

Produsul cu formula generală XX poate fi obținut prin hidroliza sau alcooliza unui produs cu formula generală XXI:

CH₃ (xxi) în care Ar și Ph sunt definiți mai sus.

Este deosebit de avantajoasă efectuarea unei alcoolize într-un mediu de alcool cu formula R₅-0H, în care R₅este definit ca mai sus, lucrând într-un mediu acid.

De preferință, alcooliza se efectuează într-un mediu de metanol, în prezența unui acid mineral puternic, cum ar fi acidul clorhidric, la o temperatură apropiată de temperatura de reflux a amestecului de reacție.

Compusul cu formula generală XXI poate fi obținut prin saponificarea unui ester cu formula generală XXII:

R₃-CO-Q^

O=J--N^Ph ^CH* (XXII) în care Ar și Ph sunt definiți ca mai sus și R₈ reprezintă un radical alchil, fenilalchil sau fenil, urmată de separarea diastereoizomerului 3R,4S cu formula generală XX de ceilalți diasteroizomeri.

In general, saponificarea se efectuează în mediu de bază minerală sau organică, cum ar fi amoniacul, hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu sau potasiu, într-un solvent convenabil, cum ar fi un amestec metanol-apă sau tetrahidrofuran-apă , la o temperatură cuprinsă între -10 și 20°C.

Separarea diasteroizomerului 3R,4S poate fi efectuată prin cristalizarea selectivă într-un solvent organic convenabil, cum ar fi acetatul de etil.

Compusul cu formula generală XXII poate fi obținut prin cicloadiția unei imine de formula generală XXIII:

CH₃(XXIII) în care Ar și Ph sunt definiți ca mai sus, la o halogenură de acid cu formula generală XXIV:

r₈— CO-Ox o γ (XXIV) în care R_a este definit ca mai sus și Y reprezintă un atom de halogen, cum ar fi un atom de brom sau de clor.

In general, reacția se efectuează la o temperatură cuprinsă între O și 50°C, în prezența unei baze alese dintre aminele terțiare alifatice, cum este trietilamina sau piridină, într-un solvent organic, ales dintre hidrocarburile alifatice eventual halogenate, cum sunt clorura de metilen, cloroformul și hidrocarburile aromtice, cum sunt benzenul, toluenul, xilenul.

Compusul cu formula generală XXIII poate fi obținut în condiții asemănătoare cu cele descrise de M. Furukawa ș. a., Chem.Pharm.Bull. 25, (1),181-184 (1977).

Compusul cu formula generală II poate fi obținut prin reacția unei halogenuri de metal alcalin, cum sunt iodură de sodiu, fluorură de potasiu sau a unei azoturi de metal alcalin (azotură de sodiu) sau sare de amoniu cuaternar sau un fosfat de metal alcalin cu un derivat

RO 112281 Bl de baccatină III sau 10-desacetilbacccatină III cu formula generală IX:

<ix» în care G₁ este definit mai sus.

In general, reacția se efectuează într-un solvent organic ales dintre eteri, cum sunt tetrahidrofuran, diizopropileter, metil-terț-butileter și nitrili ca acetonitril, singuri sau în amestec, la o temperatură cuprinsă între 2O°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție .

Compusul cu formula IX în care G₁reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, poate fi obținut prin reacția unui derivat al acidului trifluorometansulfonic, cum ar fi anhidrida sau N-fenil-trifluormetansulfonamida cu baccatina III sau 1Odezacetilbaccatina III, care pot fi extrase conform metodelor cunoscute, pornind de la frunzele de tisă [Taxus Baccata), urmând eventual protejarea în poziția 1, înțelegându-se că pentru obținerea unui produs cu formula generală IX în care Gt reprezintă un radical alcoxiacetil sau alchil, este necesară tratarea în prealbil a 10-dezacetilbaccatinei III protejată în poziția 7, de preferință cu un radical sililat, cu o halogenură de acid alcoxiacetic sau cu o halogenură de alchil.

In general, reacția unui derivat de acid trifluorometansulfonic are loc într-un solvent organic inert, cum sunt hidrocarburi alifatice eventual halogenate, hidrocarburi aromatice, în prezența unei baze organice cum ar fi o amină terțiară alifatică, cum este trietilamina sau piridină, la o temperatură cuprinsă între -50 și +20°C.

In general, introducerea unei grupări alcoxiacetil se efectuează prin tratarea 1O-dezacetilbaccatinei III protejată cu o halogenură de acid alcoxiacetic, într-un solvent organic ,cum ar fi piridină, la o temperatură apropiată de 20°C.

In general, introducerea unui radical alchil are loc tratând 10dezacetilbacccatina III protejată și metilată în poziția 10, de exemplu, cu ajutorul unei hidruri alcaline, cum este de exemplu, hidrură de sodiu sau a unui alchilmetal, cum este butillitiu, cu o halogenură de alchil.

2) Prin reacția unei halogenuri de metal alcalin, cum sunt iodura de sodiu, fluorură de potasiu sau a unei azoturi de metal alcalin (azotură de sodiu) sau o sare de amoniu cuaternară sau un fosfat de metal alcalin cu un compus cu formula generală X:

(X) în care Ar, R_v R₃ și G₁ sunt definiți mai sus.

In general, reacția este efectuată într-un solvent organic ales dintre eteri ca tetrahidrofuran, diizopropileter, metilterț-butileter și nitrili ca acetonitril, singuri sau în amestec, la o temperatură cuprinsă între 20°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție.

Compusul cu formula generală X poate fi obținut prin reacția unui derivat al acidului trifluormetansulfonic, cum ar fi anhidrida sau N-fenil-trifluormetansulfonimida cu un taxoid de formula generală XXV:

(XXV) în care Ar, R^ R₃, R₄ și sunt definiți mai sus.

In general, reacția are loc într-un solvent organic inert, cum sunt hidrocarburi alifatice eventual halogenate, hidrocarburi aromatice, în prezența unei baze organice, cum ar fi o amină terțiară alifatică ca trietilamina sau piridină, la o temperatură cuprinsă între -50 și +20°C.

RO 112281 Bl

Taxoidul cu formula generală XXV, în care G_q reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil poate fi obținut plecând de la un compus cu formula generală XXVI:

(XXVI) în care Ar, R_1f R₃ și R₄ sunt definiți mai sus, G'_q reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi și G'₂ reprezintă un radical acetil, alcoxi-acetil sau alchil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi prin înlocuirea grupărilor protectoare G'_n și eventual G'₂ cu atomi de hidrogen.

Radicalii G'_n și G'₂ .atunci când reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi, sunt, de preferință, radicali 2,2,2-tricloretoxicarbonil sau (triclormetil-2-propoxi)-2-carbonil sau radicali trialchilsilil, dialchil-arilsilil, alchildiarilsilil sau triaarilsilil, în care alchilul conține 1 până la 4 atomi de carbon și arilul este, de preferință, fenil, G'₂putând fi un radical alcoxiacetil.

Dacă G\ și G'₂ reprezintă un radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonil sau (triclormetil-2-propoxi-2-carbonil, înlocuirea grupărilor protectoare de către atomii de hidrogen este efectuată cu zinc, eventual asociat cu cuprul, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 20 și 60°C sau cu ajutorul unui acid mineral sau organic cum ar fi acidul clorhidric sau acidul acetic în soluție de alcool alifatic care conține 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic, cum ar fi acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de nbutil în prezență de zinc, eventual asociat cu cupru.

Dacă G'-i reprezintă un radical sililat și G'₂ reprezintă un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, înlocuirea grupării protectoare G\ cu un atom de hidrogen se poate efectua cu ajutorul, de exemplu, al acidului clor-hidric gazos, în soluție etanolică, la o temperatură apropiată de

0°C, în condiții care n-au efect asupra restului moleculei.

Dacă G'₂ reprezintă un radical alcoxiacetil, înlocuirea sa cu un atom de hidrogen se efectuează prin tratarea în mediu alcalin sau reacția unei halogenuri de zinc, în condiții care nu ating restul moleculei. In general, tratamentul alcalin se efectuează prin acțiunea amoniacului în mediu hidroalcoolic, la o temperatură de aproape 20°C. In general, tratarea cu o halogenură de zinc, de preferință, iodură de zinc, se efectuează în metanol la o temperatură aproape de 20°C.

Compusul cu formula generală XXVI poate fi obținut în condițiile descrise în PCT/WO 92/09589.

Noii compuși cu formula generală I pot, de asemenea, fi obținuți prin esterificarea unui compus cu formula II cu ajutorul unui acid cu formula generală VII:

Ri— NH COOH

3- / te' o—g, (VII) în care Ar și R·! sunt definiți mai sus și G₃ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi, aleasă dintre radicalii metoximetil, etoxietil, benziloximetil, (βtrimetilsililoxijmetil, tetrahidropiranil,

2,2,2-tricloro-etoxicarbonil, (triclormetil-

2-propoxi)-2-carbonil sau CH₂-Ph, unde Ph reprezintă un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil care conțin 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi, cu 1 până la 4 atomi de carbon sau a unui derivat activ al acestui acid, pentru a obține un produs cu formula generală VIII:

(VIII) în care Ar, R_r G₁ și G₃ sunt definiți mai sus, urmând înlocuirea grupărilor protectoare G₁ și G₃ cu atomi de hidrogen pentru a obține un produs cu formula generală I.

RO 112281 Bl

Esterificarea poate fi realizată în condițiile descrise mai sus pentru esterificarea compusului cu formula generală II cu ajutorul unui acid cu formula generală III.

înlocuirea grupărilor protectoare G₁ și G₃ ale compusului cu formula generală VIII cu un atom de hidrogen se face prin tratarea cu zinc, eventual asociat cu cupru, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 30 și 60°C sau cu ajutorul unui acid mineral sau organic, cum ar fi acidul clorhidric sau acidul acetic, în soluție într-un alcool alifatic, care conține 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic cum ar fi acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil, în prezența zincului, eventual asociat cu cuprul, dacă G₄ și G₃ reprezintă un radical 2,2,2-triclor-etoxicarbonil sau (triclormetil-2-propoxi]-2-carbonil. înlocuirea grupării protectoare G₃, dacă reprezintă un radical sililat sau un rest de acetal, poate avea loc prin tratarea în mediu acid, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric în soluție într-un alcool alifatic care conține 1 până la 3 atomi de carbon, cum sunt metanol, etanol, propanol, izopropanol sau acidul fluorhidric în soluție apoasă, la o temperatură cuprinsă între O și 40°C, dacă reprezintă un rest de acetal, înlocuirea grupării protectoare G₄ este apoi efectuată în condițiile descrise mai sus. Dacă G₃ reprezintă o grupare -CH₂-Ph, înlocuirea acestei grupări protectoare cu un atom de hidrogen se poate efectua prin hidrogenoliză, în prezența unui catalizator.

Acidul cu formula generală VII se poate obține prin saponificarea unui ester cu formula generală XXVII:

R,—NH COOR₃

%.___/ tvr 0-G₃ (XXVII) în care Ar, R_n R₅ și G₃ sunt definiți mai sus.

In general, saponificarea are loc cu ajutorul unei baze minerale ca hidroxid, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin, într-un mediu hidro-alcoolic (metanol-apă), la o temperatură cuprinsă între 10 și 40°C.

Esterul cu formula generală XXVII poate fi obținut conform metodelor obișnuite de preparare a eterilor și, în special, conform procedeelor descrise de J.N.Denis ș.a., J.Org.Chem.., 51, 4650 (1986), plecând de la un produs cu formula generală XIV.

Compușii noi cu formula generală I obținuți prin punerea în aplicare a procedeelor, conform invenției, pot fi purificați conform metodelor cunoscute, cum ar fi cristalizarea sau cromatografia.

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției.

Exemplul 1. O soluție de 2,01 g de 3terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5(4S,5R)-oxazolidincarboxilat de 4-acetoxi2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 1 Οβdihidroxi^^-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13cc-il în 2D cm³ acid formic se agită timp de 4 h la o temperatură de aproape 20°C, apoi se concentrează la sec, la o presiune redusă, de 0,27 kPa, la 40°C. Pasta obținută se dizolvă în 100 cm³ diclorometan și i se adaugă 20 cm³ soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Faza apoasă se separă prin decantare și se extrage cu 20 cm³diclorometan. Fazele organice sunt reunite, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate apoi, concentrate la sec la presiune redusă de 2,7 kPa la 40°C. Se obțin 1,95 g de amestec alb care se purifică prin cromatografie pe 200 g de siliciu, la 0,063 - 0,2 mm, conținute întro coloană cu un diametru de 7 cm, eluând cu un amestec de 98:2 volume de diclorometan-metanol și adunând fracțiuni de 30 cm³. Fracțiunile care nu conțin produsul, în cantitate de 30 ml sunt reunite și concentrate la sec la presiune redusă, la 0,27 kPa, la 40°C, timp de 2 h . Se obțin astfel 1,57 g de

3-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionat (2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20epoxi-1 β, 10β^ί|·^Γθχϊ-7β,8β-ΓηθίΐΙβη-9RO 112281 Bl oxo-19-nor-11-taxen-13<x-il, sub forma unei substanțe albe.

La o soluție de 400 mg de 3amino-2-hidroxi-3-fenilpropionat (2R.3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p, 20-epoxi1 β, 1 □p-dihidroxi-7p,8p-metilen-9-oxo-19nor-11-taxen-13a-il în 1 ml de diclorormetan, menținută sub atmosferă de argon, se adaugă 60 mg de carbonat acid de sodiu, apoi în picături, la o temperatură de aproape 20°C, o soluție de □, 16 g de bicarbonat de cf/-terț-butil in 1 ml de diclormetan. Soluția obținută se agită timp de 64 h la o temperatură de aproape 20°C, i se adaugă apoi un amestec de 5 ml apă distilată și 1Q ml de diclormetan. Faza organică se spală de 3 ori cu câte 2 ml apă distilată. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și apoi concentrată la sec, la presiune redusă, de 2,7 kPa, la 40°C. Astfel se obțin 317 mg dintr-o substanță albă care se purifică prin cromatografie pe 30 g de silice (0,063 0,2 mm] conținute într-o coloană cu un diametru de 3 cm, eluând cu un amestec de 95:5 volume diclormetan metanol, adunând fracțiuni de 5 ml. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec la presiune redusă, de 0,27 kPa, la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 161 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino-2hidroxi-3-fenilpropionat-(2R,3S) de 4acetoxi-2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 β, 10βdihidroxi-7p,8p-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13a-il sub forma unei substanțe albe, care prezintă următoarele caracteristici:

- putere rotatorie: [a]^a0 _D=-17° (c=0,482; metanol)

- spectrul RMN al protonului: (400 MHz; CDCI₃; temperatură de 50°C; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,21 (s,3H:-CH₃ 16 sau 17); 1,28 (s,3H: (¾ 16 sau 17); 1,34 [s, ΘΗ^ΟΗ^]; de la 1,30 la 1,50 (mt, 1H; -H7); 1,80 și 2,36 (2mt, 1H fiecare: -CH₂ al ciclopropanului); 1,88 (s,3H: -CHg 18); 2,13 [mt, 1H:-[CH)-H 6); 2,26 [dd, 1H, J=15 și 8,5: -(CH)-H 14); 2,35 (s, 3H: -COCHg); de la 2,35 la 2,50 [mt, 2H: - (CH) -H 14 și -(CH)-H 6); 3,21 (d, 1H, J=4: -OH 2'); 4,08 [d, 1H, J=8: -(CH)-H 20); 4,16 (d,1H, J=7:-H 3); 4,18 (s, 1H, -OH 10); 4,31 [d, 1H, J=8: -(CH)-H 20):4,61 (dd, 1H, J=4 și 2:-H 2'); 4,74 (d, 1H, J=4:-H 5); 5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd, 1H, J=9 și 2: -H 3']; 5,33 (d, 1H, J=9: -NH 3’); 5,69 (d, 1H, J=7: -H 2); 6,29 (d, 1H, J=8,5: -H 13); de la 7,30 la 7,50 [mt, 5H: -C₆H₅ în 3’ (-H 6)]; 7,51 [t, 2H, J=7,5: -0C0C₆H₅ (-H 3 și H 5)]; 7,60 [t, 1H, J=7,5: -0C0C₆H₅(Ή 4)]; 8,14 [d, 2H, J=7,5: -0C0C₆H₅ (H 2 și H 6]].

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarbo-xilat(4S.5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20epoxi-1 p,10p-dihidroxi-7p,8p-metilen-9oxo-19-nor-11-taxen-13a-il poate fi preparat în modul următor:

la o soluție de 2,5 g de 3-terțbutoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5(4S,5R)-oxazolidincarboxilat de 4-acetoxi2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 β,10βdihidroxi-9-oxo-7p-trifluorometansulfonat11-taxen-13cc-il în 25 cm³ de aceto-nitril anhidru și 3 cm³ tetrahidrofuran anhidru, menținută sub atmosferă de argon, se adaugă 2,5 g azotură de sodiu. Amestecul de reacție este încălzit timp de 2 h, sub agitare și sub atmosferă de argon, la o temperatură aproape de 80°C, apoi se răcește la o temperatură aproape de 20°C și se adaugă 30 cm³apă distilată. Faza apoasă este separată prin decantare, apoi extrasă cu 20 cm³de diclorometan. Fazele organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate apoi concentrate la sec, sub presiune redusă, de 2,7 kPa la 40°C. Se obțin astfel 2,44 g de substanță galbenă care se purifică prin cromatografie peste 300 g de silice (0,0630,2 mm), conținute într-o coloană de 8 cm diametru și eluând cu un amestec de 90:10 în volume, diclorometan-acetat de etil, după care se strâng fracțiuni de 60 cm³. Fracțiunile 47 până la 70 sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 2,01 g de 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazoli

RO 112281 Bl dincarboxilat-(4S,5R) de 4-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β, 1 □β-dihidroxi7β,8β-Γη6ύΙεη-9-οχο-19-nor-11-taxen13a.-il sub forma unei substanțe albe.

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarbo-xilat(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,2Oepoxi-1β,1Oβ-dihidroxi-9-oxo-7βtrifluorometansulfonat-11 -taxen-13a-il poate fi preparat în modul următor:

La o soluție de 2,86 g de 3-terțbutoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidincarboxilat-(4S,5R) de 4-acetoxi2a-benzoiloxi-^,2O-epoxi-1 β, 7 β, 1Οβtrihidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-il în 29 cm³de diclorometan anhidru, menținută sub o atmosferă de argon, se adaugă 0,955 cm³ de piridină și 50 mg site moleculare de 4Â, activate, sub formă de pulbere. Amestecul de reacție este răcit la o temperatură de aproape -35 °C, i se adaugă lent 0,85 cm³ anhidridă trifluorometansulfonică, se agită la o temperatură aproape de -5°C timp de 15 min și se adaugă 10 cm³ de apă distilată. După filtrare pe sticlă fritată prevăzută cu celită și clătirea sticlei iritate de 3 ori cu 10 cm³ de amestec 10:90, în volume, metanol-diclorometan, faza apoasă este separată prin decantare și extrasă de 2 ori cu 10 cm³ de diclorometan. Fazele organice sunt reunite, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate apoi concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 3,87 g de pastă albă care se purifică prin cromatografie peste 400 g de silice (0,063-0,2 mm) conținută într-o coloană de 10 cm în diametru, eluând cu un gradient de diclorometan-acetat de etil, de 97,5:2,5 până la 90:10, în volume și se strâng fracțiuni de 80 cm³. Fracțiunile care nu conțin produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă (0,27 kPa) la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 3,0 g 3-terțbutoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidincar-boxilat-(4S,5R) de 4-acetoxi2α^θηζοίΙοχί-5β,2Ο-βροχί-1 β, 10βdihidroxi-9-oxo^-trifluorometansulfonat11-taxen-13a-il sub forma unei substanțe albe.

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarbox-ilat(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,2Oepoxi-1 β, 7β, 10β-ίη|-^Γθχί-9-οχο-11 taxen-13cc-il poate fi preparat în modul următor:

O soluție de 24,35 g de 3-terțbutoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidincarboxilat-(4S,5R) de 4-acetoxi2α^θηζοίΙοχί-5β,20-βροχί-9-οχο-7β, 10βb/s-(tricloro-2,2,2-etoxi)carboniloxi-1 βhidroxi-11-taxen-13a-il într-un amestec de 130 cm³ de acetat de etil și 46,5 cm³ de acid acetic este încălzit sub agitare și sub atmosferă de argon până la o temperatură aproape de 60°C, după care se adaugă 40 g de pulbere de zinc. Amestecul de reacție este apoi agitat timp de 30 min la 6O°C,apoi răcit la o temperatură aproape de 20°C și filtrat prin sticlă fritată, prevăzută cu celită. Sticla fritată se spală cu 100 cm³ dintrun amestec 20:80, în volume, metanoldiclorometan; filtratele sunt reunite apoi concentrate la sec sub presiune redusă, de 0,27 kPa, la o temperatură aproape de 40°C.

La reziduu se adaugă 500 cm³diclorometan. Faza organică este spălată de 2 ori cu 50 cm³ soluție apoasă saturată carbonat acid de sodiu, apoi cu 50 cm³ apă distilată.

Fazele apoase obținute prin decantare și reunite sunt extrase de 2 ori cu 30 cm³ diclorometan. Fazele organice sunt reunite, uscate peste sulfat. de magneziu, filtrate apoi concentrate la sec, sub presiune redusă, de 2,7 kPa, la 40°C. Se obțin 19,7 g de pastă albă care se purifică prin cromatografie, pe 800 g silice (0,063-0,2 mm) conținute într-o coloană cu diametrul de 10 cm, eluând cu un gradient de diclorometanmetanol (de la 100:0 până la 97:3, în volume), adunând fracțiuni de 80 ml. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec, la presiune redusă, de 0,27 kPa, la 40°C, timp de 2 h. Astfel se obțin 16,53 g 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-

4-fenil-5-oxazolidincarboxilat-(4S, 5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^, 20-epoxi-1 β,

RO 112281 Bl

7β, 1 C^-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13 cc-il sub forma unei substanțe albe.

Compusul 3- terț -butoxicarbonil2 ,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-carboxilat(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi- 5β, 2Ο-βροχί-9-οχο-7β, 1 C^-bis-(tricloro-2,2,2etoxi)carboniloxi-1 β-hidroxi-l 1-taxen-13ail se poate prepara conform metodei descrise în PCT/WO 9209589.

Exemplul 2. La o soluție de 550 mg de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionat(2R,3S) de 4α,1Οβ^ί3θβΙοχί-2α^εηζοϋοχί-5β,2Ο-θροχί-1 β-hidΓoxi-7β,8βmetilen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-il în

17.5 cm³ acetat de etil, se adaugă 45 cm³ apă distilată, 45 cm³ soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, apoi, în picături, la o temperatură aproape de 20°C, 0,096 cm³ de clorură de benzoil. Amestecul obținut este agitat timp de 10 min la o temperatură aproape de 20°C. După decantare, faza apoasă este extrasă de 2 ori cu 30 cm³ acetat de etil. Fazele organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate, apoi concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C. Se obțin astfel 670 mg de pastă albă care se purifică prin cromatografie, la presiune atmosferică, pe 50 g silice (0,063-0,2 mm), conținute într-o coloană cu diametrul de

2.5 cm, eluând cu un amestec de 1:99 apoi 2,5:97,5, în volume, de metanoldiclorometan și se adună fracțiuni de 10 cm³.Fracțiunule care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă, de 2,7 kPa, la 40°C. Se obțin astfel 610 mg de produs alb. O probă de 300 mg este purificată prin cromatografie preparativă pe 12 plăci de silice , cu grosime de 0,25 mm, eluând cu un amestec 3:97, în volume, de metanoldiclorometan. După eluția zonei corespunzând produsului principal cu un amestec 10:90, în volume, de metanoldiclorometan, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (0,27 kPa), la o temperatură aproape de 40°C, se obțin 155,2 mg de 3-benzoilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat(2R,3S) de 4α,1Οβ^ίθοβtoxi-2a-benzoil-oxi^,20-epoxi-1 β-hidroxi-

7β,8β-ηΊβίίΙεη-9-οχο-1 9-nor-1 1-taxen13a-il sub forma unui produs alb, care prezintă următoarele caracteristici:

- putere rotatorie: [α]²%= -30,5° (c=0,491; metanol)

- spectrul RMN al protonului: (300 MHz: CDCI₃; δ în ppm, constante de cuplare J în Hz): 1,27 (s,3H: -CH₃ 16 sau 17); 1,30 (s, 3H: -CH₃ 16 sau 17);

l, 40 (mt, 1H:-H7); 1,62 și 2,25 (q și m, 1H fiecare:CH₂ al ciclopropanului); 1,85 (s, 3H:-CH3 18); 1,96 (s, 1H:-0H în 1); 2,05 și 2,48 (d și m, 1H fiecare:CH₂-în 6); 2,24 (s, 3H: -C0CH₃ în 10); 2,28 și 2,50 (m, 1H fiecare: -CH₂- în 14); 2,45 (s, 3H: -CDCH₃în 4); 3,52 (d, 1H: -OH în 2'); 4,10 și 4,35 (d, 1H fiecare:-CH_a-în 20); 4,11 (d, 1H: -H 3); 4,77 (d larg, 1 H:-H 5); 4,82 (dd, 1 Η: -H 2'), 5,70 (d, 1H: -H în 2); 5,84 (dd, 1H: -H3'): 6,30 (t larg, 1H: -H 13); 6,36 (s, 1H: -H 10); 7,00 (d, 1H: -C0NH-); de la 7,35 la 8,30 (m, 15H: -C₆H₅ în 3', 0C0C₆H₅ și NHCOCeHg).

Compusul 3-amino-2-hidroxi-3fenilpropionat-(2R,3S) de 4α,10βπ1ίθθβίοχΐ-2α^βηζοΐΙοχΐ-5β,2Ο-βροχί-1 βhidroxi-7β,8β-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13a-il poate fi preparat în condițiile de reacție descrise în exemplul 1 pentru prepararea compusului 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionat-(2R,3S) de 4aacetoxi-2a-benzoiloxi^,2O-epoxi-1 β, 10βdihidroxi^^-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13a-il. Astfel, plecând de la 1,6 g 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-f eni.l-5oxazolidincarboxilat-(4S,5R) de 4α,10βdiacetoxi-2a-benzoil-oxi^,2O-epoxi-1 βhidroxi^^-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13a-il se obțin 1,14 g de 3-amino-

2-hidroxi-3-fenilpropionat-(2R,3S) de 4α, 1Οβ^Ϊ3θ6ίοχί-2α^εηζοίΙοχΐ-5β,2Οepoxi-1 β4·^Γθχΐ-7β,8β-ιτιβύΙβη-9-οχο-19nor-11-taxen-13a-il, sub forma unei paste albe.

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-carboxilat(4S,5R) de 4α,1Οβ^ί3θ6ίοχί-2α^θηζοίΙοχΐ-5β,2Ο-βροχί-1β-ώΓθχΐ-7β,8β-ηΊβίΐΙβη9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-il poate fi preparat în condițiile descrise în exemplul 1 pentru prepararea compusului 3RO 112281 Bl terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidin-carboxilat-(4S,5R] de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β, 1Οβdihidroxi-7p,8p-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13a-il. Astfel, plecând de la 2,2 g d e 3-terț-b utoxicarb on i I-2,2-d i meti I-4fenil-5-oxazolidin-carboxilat-(4S, 5R) de 4a, 10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-9-oxo-7p-trifluorometansulfonat-11-taxen-13 α-il se obțin 1,62 g de 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidin-carboxilat-(4S, 5R) de 4a, 1 □p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-7p,8p-metilen-9-oxo-19nor-11-taxen-13a-il sub forma unui produs alb.

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2.2- dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-carboxilat(4S,5R) de 4a,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-9-oxo-7ptrifluorometansulfonat-11 -taxen-13 a-il poate fi preparat în condițiile descrise în exemplul 1 pentru prepararea compusului 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidin-carboxilat-(4S,5R) de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi1 β, 1 □p-dihidroxi-9-oxo-7ptrifluorometansulfonat-19-nor-11-taxen13a-il. Astfel, plecând de la 2,4 g de Βίε rț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidincarboxilat-(4S,5R) de 4α,10βdiacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β,7βdihidroxi-7p,8p-9-oxo-19-nor-11-taxen13a-il, se obțin 2,46 g de 3-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarboxilat-(4S,5R) de 4a,1Op-diacetoxi2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 p-hidroxi-9oxo-7p-trifluorometansulfonat-11 -taxen13<x-il sub forma unei paste albe.

Compusul 3-terț-butoxicarbonil-

2.2- dimetil-4-f enil-5-oxazolidin-carboxilat(4S,5R) de 4a, 10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p,7p-di-hidroxi-9-oxo19-nor-11-taxen-13a-il poate fi preparat în condițiile descrise în PCT WC 9209589.

Exemplul 3. La o soluție de 550 mg de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionat -(2R.3S) de 4a,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,8pmetilen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-il în 1 cm³ de diclorometan, menținută sub atmosferă de argon, se adaugă 76 mg carbonat acid de sodiu apoi, în picături, la o temperatură apropiată de 20°C, o soluție de 197 mg de dicarbonat de diterț-butil în 1 cm³ de diclorometan. Soluția obținută este agitată timp de 1 5 h la o temperatură aproape de 20°C ,apoi se adaugă un amestec de 5 cm³apă distilată și 10 cm³ diclorometan. Faza apoasă este extrasă cu 5 cm³diclorometan. Fazele organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate apoi concentrate la sec sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C. Se obțin astfel 780mg pastă albă care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 50 g silice (0,063-0,2 mm) conținută într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm, eluând cu un amestec de 1:99 apoi 2,5:97,5, în volume, de metanol-diclorometan, după care se strâng fracțiuni de 10 cm³. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C. Se obțin astfel 660 mg de produs alb. □ probă de 300 mg este purificată prin cromatografie preparativă pe 12 plăci de silice în strat subțire, de grosime 0,25 mm, eluând cu un amestec de 4:96, în volume, metanol-diclorometan. După eluția zonei corespunzătoare produsului principal cu un amestec de 10:90, în volume, de metanol-diclorometan, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (0,27 kPa), la o temperatură aproape de 40°C, se obțin 159,7 mg de

3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat-(2R,3S) de 4α,10βdiacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 βhidroxi^^-metilen-9-oxo-1 9-nor-11taxen-13a-il sub forma unui produs alb, care prezintă următoarele caracteristici:

- putere rotatorie: [a]^ao _D= -34° (c=0,564; metanol)

- spectrul RMN al protonului: (300 MHz; CDCI₃; δ în ppm, constante de cuplare J în Hz): 1,28 (s,3H: -CH₃ 16 sau 17); 1,30 (s, 9H: -0(0¾ ]; 1,38 (mt, 1H:-H7); 1,60 (s,3H: -(¾ 16 sau 17); 1,68 și 2,25 (t și m, 1H fiecare:

RO 112281 Bl

CH₂ al ciclopropanului); 1,85 (s, 314:-(¾ 18]; 2,10 și 2,45 (d și td, 1H fiecare:CH₂-în 6]; 2,23 (s, 3H: -C0CH₃în 10]; 2,22 și 2,40 (m, 1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃în 4); 3,28 (d, 1H: -OH în 2']; 4,05 și 4,22 (d, 1H fiecare:-CH₂- în 20]; 4,10 (d, 1H: -H 3); 4,62 (s larg, 1 H:-H 2’]; 4,73 (d, 1 Η; -H 5], 5,29 (d larg, 1H: -H 3'); 5,37 (d, 1H; -C0NH-];5,67 (d,1H:-Hîn 2); 6,28 (t larg, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H; -H 10); de la 7,30 la 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3');7,51 [t, 2H: -0C0C_BH₅ (-H 3 și -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -0C0C₆H₅ (-H4)];8,17 [d,2H: -0C0C₆H₅ (-H 2 și -H 6)].

Exemplul 4. La □ soluție de 100 mg de 10-dezacetilbaccatină III într-un amestec de 2 cm³ tetrahidrofuran și 0,05 cm³ piridină, răcită la o temperatură apropiată de -78 °C și menținută sub atmosferă de argon, se adaugă, în picături, 0,09 cm³ anhidridă trifluormetansulfonică. Se lasă temperatura să se ridice lent până aproape de 0°C în decurs de 1 h, apoi până la o temperatură aproape de 20°C, în decurs de 1 h. După 2 h, la o temperatură aproape de 20°C, se adaugă 200 mg iodură de tetrabutilamoniu, apoi soluția este încălzită până la temperatura de fierbere a solventului, timp de 15 h. După răcire la o temperatură apropiată de 20°C, se adaugă 10 cm³ de acetat de etil, apoi 1 cm³ de apă distilată. După decantare, faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 116 mg de ulei galben care este purificat prin cromatografie la presiune atmosferică pe 30 g silice (o,o63-0,2 mm) conținută într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm, eluând cu un amestec de acetat de etil-diclorometan, cu un gradient de eluție de 0:100 până la 80:20 în volume. Fracțiunile conținând produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 10,3 mg de 1O-dezacetil-7p,8p-metilen19-nor-baccatină III, sub forma unui produs alb,care prezintă următoarele caracteristici:

- spectrul RMN al protonului: (400 MHz; CDCI₃; δ în ppm, constante de cuplare J în Hz): 1,14 (s,3H: -CH₃ 16 sau 17); 1,42 (mt, 1H:- H7); 1,76 și 2,31 (t și m, 1H fiecare:CH₂ al ciclopropanului); 2,07 (s, 3H:-CH₃ 18); 2,15 și 2,50 (d larg și td, 1H fiecare:CH₂- în 6); 2,30 (s, 3H: -C0CH₃ în 4); 2,28 și 2,35 (m, 1H fiecare: -CH₂- în 14); 4 j 1 și 4,37 (d, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,28 (d, 1H: -H 3); 4,79 (d, 1H: H 5);4,88 (t larg, 1H: -H 13); 5,09 (s, 1H: -H 10); 5,66 (d, 1H; -Hîn 2); 7,51 [t, 2H: -0C0C₆H_s (-H 3 și -H 5]]; 7,61 [t, 1H: -OCOC₆H₅ i-H4]];8.17 [d,2H; 0C0C_bH₅ (-H 2 și -H 6)];

- spectrul RMN al ¹³C:(100 MHz; CDCI₃; δ în ppm; nedecuplat; s=singlet; d=dublet; t=triplet; q=cvadruplet): 15 (q,C18); 1 6,5 (t,C19); 20 și 27 (q, C16 și C17); 22,5 (q, -C0CH₃); 26,5 (t,C6); 33 (d,C7); 35 (s, C8); 39 (d,C3); 39,5 (t,C14); 43 (s, C15); 68 (d, C13); 76 (t, C20); 76,2 (d,C10); 79,5 (s, C1); 80 (s,C4); 81 (d, C2); 85 (d,C5); 129 (d, C2:-0C0C_BH₅); 130(s, C1 de-OCOCgH₅);

130,5 (d, C3 de -0C0C₆H₅); 134 (d, 04 de -0C0C₆H₅); 136 (s, C11); 143 (s, C12); 168 (s, -0C0C₆H₅); 171 (s, C0CH₃); 210 (s, C9).

Compușii cu formula generală I prezintă proprietăți biologice remarcabile.

In vitro, măsurarea activității biologice se realizează asupra tubulinei extrase din creierul de porc prin metoda, lui M.L.Shelanski ș.a., Proc.Natl.Acad.Sci US, 70, 765-768 (1973). Studiul depolimerizării microtubulelor în tubulină se efectuează conform metodei lui G.Chauviere ș.a., C.R.Acad.Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). In acest studiu, produsele cu formula generală I s-au arătat a fi mai puțin active decât taxolul și Taxotere.

In vivo, compușii cu formula generală I s-a demonstrat a fi active la șoarecii cărora li s-a grefat melanomul B 16 la doze cuprinse între 1 și 10 mg/kg pe cale intraperitoneală, ca și la alte tumori lichide sau solide.

RO 112281 Bl

Noii compuși au proprietăți antitumorale și mai ales o activitate asupra tumorilor rezistente la Taxol^(R)sau la Taxetere^(R). Astfel de tumori cuprind tumorile colonului care are o expresie ridicată a genei mdr (genă a rezistenței multiple la medicamente). Rezistența la mai multe medicamente este un termen obișnuit care se raportează la rezistența unei tumori la diferite produse cu structuri și mecanisme diferite. Taxoidele sunt în general cunoscute ca fiind foarte bine recunoscute de tumorile experimentale cum ar fi P388/D0X, o linie celulară selecționată pentru rezistența sa la doxorubicină (DOX) care exprimă mdr 1.

In particular, s-a descoperit că noile produse din prezenta invenție care conțin compușii din exemplele 1, 2 și 3 au o rezistență la medicamente multiple mai bumă decât cea a Taxol^(R)-ului și a Taxetere^(Rl-ului. In plus, s-a descoperit în mod surprinzător că produsul din exemplul 3 are proprietăți de rezistență la medicamente multiple, mai bune decât cea produselor din exemplele 1 și 2.

Noii compuși cu formula generală I manifestă o semnificativă activitate inhibitoare a proliferării celulei anormale și prezintă proprietăți terapeutice care permit tratarea bolnavilor care au simptome patologice asociate cu o proliferare celulară anormală. Simptomele patologice includ proliferarea celulară anormală a celulelor maligne sau nemaligne a diferitelor țesuturi și/sau organe, care cuprind, în mod nelimitativ, țesuturi musculare, osoase sau conjunctive, pielea, creierul, plămânii, organele sexuale, sistemele limfatice sau renale, celulele mamare sau sanguine, ficatul, aparatul digestiv, pancreasul și glandele tiroide sau adrenale. Aceste simptome pot include, de asemenea, psoriazisul, tumorile solide, cancerele ovarului, sânului, creierului, prostatei, colonului, stomacului sau ale testiculelor, sarcomul Kaposi, colangiocarcinomul, coriocarcinomul, neuroblastomul, tumoarea lui Wilms, boala lui Hodgkin, melanoamele, mieloamele multiple, leucemiile limfoci36 tare cronice, limfomele granulocitare acute sau cronice. Compușii noi, conform invenției, sunt deosebit de utili în tratarea cancerului ovarian. Produșii, conform invenției, pot fi utilizați pentru a preveni sau întârzia apariția sau reapariția simptomelor patologice sau pentru a le trata.

Produșii, conform invenției, pot fi administrați unui bolnav conform diferitelor forme adaptate la calea de adminstrare aleasă care, de preferință, este calea parenterală. Administrarea pe cale parenterală cuprinde administrările intravenoase, intraperitoneale, intramusculare sau subcutanale. Este preferată în mod special administrarea intraperitoneală sau intravenoasă.

Compozițiile farmaceutice, conform invenției, conțin cel puțin un compus cu formula generală I într-o cantitate suficientă, adaptată la folosirea în terapeutica umană sau veterinară. Compozițiile pot fi preparate conform metodelor obișnuite folosind unul sau mai mulți adjuvanți, materiale de suport sau excipienți farmaceutici acceptabili. Materialele de suport convenabile includ diluanți, medii apoase sterile și diverși solvenți netoxici. De preferință, compozițiile se prezintă sub formă de soluții sau suspensii apoase, soluții injectabile care pot conține agenți emulsionanți, coloranți, conservanți sau stabilizanți.

Alegerea adjuvanților sau excipienților poate fi determinată de solubilitate și de proprietățile chimice ale produsului, modul particular de administrare și practicile farmaceutice.

Pentru administrare parenterală, se folosesc soluții sau suspensii sterile, apoase sau neapoase. Pentru prepararea soluțiilor sau suspensiilor neapoase pot fi utilizate uleiuri vegetale naturale, cum ar fi uleiul de măsline, uleiul de susan sau uleiul de parafină sau esteri organici injectabili cum ar fi oleatul de etil. Soluțiile apoase sterile pot fi constituite dintr-o soluție a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic în apă. Soluțiile apoase sunt convenabile

RO 112281 Bl pentru administrarea intravenoasă unde pH-ul este ajustat în mod convenabil și unde izotonicitatea se realizează, de exemplu, printr-o cantitate suficientă de clorură de sodiu sau de glucoză. Sterilizarea poate fi realizată prin încălzire sau prin orice altă metodă care nu alterează compoziția.

Se înțelege că toate produsele care intră în compozițiile conform invenției trebuie să fie pure și netoxice pentru cantitățile utilizate.

Compozițiile pot conține cel puțin □,□1% produs activ din punct de vedere terapeutic. Cantitatea de produs activ într-o compoziție este astfel încât să poată fi prescrisă o posologie convenabilă. De preferință, compozițiile sunt preparate astfel înât o doză unitară să conțină de la 0,01 până la 1000 mg aproximativ, de produs activ, pentru administrarea pe cale parenterală.

Tratamentul terapeutic poate fi efectuat în paralel cu alte tratamente terapeutice, care includ medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonați, terapii imunologice sau radioterapii sau modificatori ai răspunsurilor bilogice. Modificatorii răspunsurilor includ, în mod nelimitativ, limfokine și citokine, cum ar fi interleukine, interfeoni (α, β sau γ) și TNF. Alți agenți chimioterapeutici utili în tratarea dereglărilor datorate proliferării anormale a celulelor includ, în mod nelimitativ, agenți, de alchilare cum ar fi muștarurile cu azot, cum ar fi mecloretamina, ciclofosfamida, melfalanul și clorambucilul, sulfonați de alchil cum ar fi busulfanul, nitrozoureele cum ar fi carmustinul, lomustinul, semustinul și streptozocina, triazenele cum ar fi decarbazina, antimetaboliții ,cum ar fi analogii acidului folie, cum ar fi metotrexatul, analogii primidinei, cum ar fi fluorouracilul și citarabina, analogi de purine, cum ar fi mercaptopurina șî tioguanina, produse naturale, cum ar fi alcalozi de vinca ca vinclastina, vincristina șî vendesina, epipodofilotoxine, cum ar fi etoposida și teniposida, antibiotice ca dactinomicina, daunorobucina, dexorubicina, belomicina, plicamicina șî mito micina, enzime cum ar fi L-asparaginaza, diverși agenți cum ar fi complecși de coordonare a platinei ca cisplatina, uree substituite cum ar fi hidroxiureea, derivați de metilhidrazină cum ar fi procarbazina, supresori adrenocaticoici, cum ar fi mitotanul și aminoglutetimida, hormoni și antagoniști cum ar fi adrenocorticosteroizii cum ar fi prednison, progestine cum ar fi caproatul de hidroxiprogesteron, acetat de metoxiprogesteron și acetat de megestrol, estrogeni, cum ar fi dietilstilbestrolul și etinilestradiolul, antiestrogeni cum ar fi tamoxifenul, androgeni cum ar fi propionatul de testosteron și fluoximesteronul.

Dozele folosite pentru a face să funcționeze metodele conform invenției sunt cele care permit un tratament profilactic sau un maximum de răspuns terapeutic. Dozele variază conform modului de administrare, produsului selecționat în mod particular și caracteristicilor subiectului tratat. In general, dozele sunt cele care sunt eficace din punct de vedere terapeutic pentru tratarea dereglărilor datorate unei proliferări celulare anormale. Produsele, conform invenției, pot fi administrate de câte ori este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit.

Unii bolnavi pot răspunde imediat la niște doze relativ puternice sau slabe și apoi să aibă nevoie de doze de întreținere slabe sau nule. In general, la începutul tratamentului se utilizează doze slabe până la obținerea unui efect optim. Pentru alți bolnavi poate fi necesară administrarea unor doze de întreținere de la 1 la 8 ori pe zi, de preferință, de la 1 la 4 ori, în conformitate cu nevoile fiziologice ale bolnavului respectiv. Este, de asemenea, posibil ca pentru anumiți bolnavi să nu fie necesară decât folosirea a una până la două administrări pe zi.

La om, dozele sunt în general cuprinse între 0,01 și 200 mg/kg. Pe cale intraperitoneală, dozele sunt în general cuprinse între 0,1 și 100 mg/kg și, de preferință, între 0,5 și 50 mg/kg și mai ales între 1 și 10 mg/kg. Pe cale intravenoasă, dozele sunt, în

RO 112281 Bl general, cuprinse între 0,1 și 50 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 5 mg/kg și mai ales între 1 și 2 mg/kg. Se înțelege că, pentra a alege dozajul corespunzător, trebuie ținut cont de modul de administrare, greutatea bolnavului, starea sa generală, vârsta și toți factorii care pot influența eficacitatea tratamentului.

Se dă în continuare un exemplu de compoziție conform invenției.

Se dizolvă 40 mg din produsul obținut în exemplul 1 în 1 ml de Emulphor EL 620 și 1 ml de etanol, apoi soluția se diluează prin adăugarea a 18 ml de ser fiziologic. Compoziția se administrează prin perfuzie, timp de 1 h, prin introducerea în ser fiziologic.

Claims

Revendicări

1. Taxoide,caracterizate prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

(I) în care R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, R.| reprezintă un radical benzoil sau un radical R₂-0-C0, în care R₂reprezintă:

- un radical alchil linear sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon sau bicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind .eventual, substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicalii hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, la care fiecare alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1piperazinil, eventual substituit în poziția

4- cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon,

- sau un radical fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali, identici sau diferiți, aleși dintre radicalii alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon,

- sau un radical heterociclil azotat, saturat sau nesaturat, cu 5 sau 6 inele, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar radicalii cicloalchil, cicloalchenil sau bicicloalchil pot fi, eventual, substituți cu unul sau mai mulți radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon și Ar reprezintă un radical fenil sau a- sau β-naftil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, aleși dintre atomi de halogen ca fluor, clor, brom, iod și radicalii alchil, alchenil, alchinil, arii, arilalchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxi-carbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, în care radicalii alchil și porțiunile alchil ale radicalilor conțin 1 până la 4 atomi de carbon, radicalii alchenil și alchinil conțin de la 2 la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil sau Ar reprezintă un radical heterociclic aromatic având 5 inele și conține unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de azot, oxigen sau sulf, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen ca fluor, clor, brom, iod și radicalii alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arii cu 6 până la 10 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino, cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, fiecare

RO 112281 Bl porțiune alchil a acestuia conținând de la 1 la 4 atomi de carbon, acilamino, a cărui porțiune acil conține de la T la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, acil cu 1 5 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil, a cărui porțiune arii conține 6 la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de 10 carbon, dialchilcarbamoil, a cărui porțiune alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon sau alcoxicarbonil, a cărui porțiune alcoxi conține de la 1 la 4 atomi de carbon. 15
2. Compuși, conform revendicării

1, caracterizați prin aceea că R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil; R_qreprezintă un radical benzoil sau un 20 radical R₂-0-C0-, în care R₂ reprezintă un radical terț-butil și Ar reprezintă un radical fenil.
3. Compuși, conform revendicării

1 .caracterizați prin aceea că R re- 25 prezintă un radical acetil, R_q reprezintă un radical R₂-0-C0- ,în care R₂ reprezintă un radical terț-butil și Ar reprezintă un radical fenil.
4. Compuși, conform revendicării 30 1 .caracterizați prin aceea că R reprezintă un radical acetil, R., reprezintă un radical benzoil și Ar reprezintă un radical fenil.
5. Compuși, conform revendicării 35

1 .caracterizați prin aceea că R reprezintă un atom de hidrogen, R₁ reprezintă un radical R_a-O-CO-, în care R₂reprezintă un radical terț-butil și Ar reprezintă un radical fenil. 40
6. Compuși, conform revendicării

1, caracterizați prin aceea că R reprezintă un atom de hidrogen, R_q reprezintă un radical benzoil și Ar reprezintă un radical fenil. 45
7. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula genrală II;

(II) în care G., reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupă protectoare a funcției hidroxi, se esterifică cu un acid cu formula generală III:

(HI) în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus, R₃reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical arii, eventual substituit și R₄ reprezintă un atom de hidrogen, pentru a se obține un compus cu formula generală IV:

(IV) în care Ar, R și R₁ sunt definiți mai sus, la fel și R₃, R₄ și G, sunt definiți ca mai sus, care se tratează în mediu acid pentru a se obține un produs cu formula generală V:

ococ₆h₅ (V) în care Ar, R-j și G.] sunt definiți ca mai sus, apoi se înlocuiește eventual gruparea protectoare G, cu un atom de hidrogen și se izolează produsul obținut.

RO 112281 Bl
8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că esterifi carea este efectuată prin intermediul acidului liber, în prezența unui agent de condensare ,ales dintre carbodiimide și carbonați reactivi și a unui agent de activare, ales dintre aminopiridine, întrun solvent organic, ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.
9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată prin intermediul anhidridei, în prezența unui agent de activare, ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic, ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.
10. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată prin intermediul unei halogenuri sau a unei anhidride a unui acid alifatic sau aromatic, eventual obținut in situ, , în prezența unei baze alese dintre amine alifatice terțiare, într-un solvent organic, ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între O și 80°C.
11. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că tratarea acidă este efectuată cu un acid mineral sau organic, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între -10 și 60°C.
12. Procedeu, conform revendicării 11, caracterizat prin aceeea că macidul este ales dintre acid clorhidric, sulfuric, acetic, metansulfonic, trifluorometansulfonic și p-toluensulfonic, utilizați separat sau în amestec.
13. Procedeu, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că solventul este ales dintre alcooli, eteri, esteri,hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice și nitrili.
14. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că înlocuirea cu un atom de hidrogen a grupării protectoare G_p atunci când acesta reprezintă un radical 2,2,2-tricloretoxicarbonil sau 2-(triclorometil-2-propoxi)carbonil, este efectuată prin tratare cu zinc, eventual asociat cu cupru, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 30 și 60°C, cu un acid mineral sau organic, cum sunt acidul clorhidric sau acid acetic în soluție într-un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic, cum sunt acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil, în prezența zincului, eventual asociat cu cupru și dacă acesta reprezintă un radical alcoxiacetil, prin tratare în mediu alcalin prin intermediul amoniacului în mediu hidroalcoolic, la o temperatură apropiată de 20°C sau prin tratare cu o halogenură de zinc în metanol, la o temperatură apropiată de 20°C.
15. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I,caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:

(li) în care G_q reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupă protectoare a funcției hidroxi, se esterifică cu un acid cu formula generală III:

R₃ R« ' (iii) în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus și R₃ și R₄, identici sau diferiți, reprezintă un radical alcolil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical aralcolil a cărui porțiune alcolil are 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical, arii, sau fie R₃reprezintă un radical trihalometil sau un

RO 112281 Bl radical fenil substituit cu un radical triahalometil și R₄ reprezintă un atom de hidrogen, sau fie R₃ și R₄ formează împreună cu atomul de carbon de care sunt legați un ciclu cu 4 la 7 inele, pentru obținerea după tratamentul în mediu acid a unui produs cu formula generală VI:

(VI) în care Ar este definit mai sus și G_q este definit mai sus, care este acilat cu clorură de benzoil sau un derivat reactiv cu formula generală:

R_a - O - CO - X în care R_a este defint mai sus și X reprezintă un rest -0-R₂ sau -0-C0-0-R₂, apoi se înlocuiește, dacă este necesar, gruparea protectoare G₁ cu un atom de hidrogen și se izolează produsul obținut.
16. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu un acid liber, în prezența unui agent de condensare, ales dintre carbodiimide și carbonați reactivi și a unui agent de activare, ales dintre aminopiridine, întrun solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.
17. Procedeu, conform revendicării 15,caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu o anhidridă, în prezența unui agent de activare, ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.
18. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu o halogenură sau o anhidridă a unui acid alifatic sau aromatic, eventual obținută in situ, în prezența unei baze alese dintre amine alifatice terțiare, într-un solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili,hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între O și 80°C.
19. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că tratarea acidă este efectuată cu un acid mineral sau organic, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O și 50°C.
20. Procedeu, conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că acidul este ales dintre acizii clorhidric, sulfuric și formic.
21. Procedeu, conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că solventul este ales dintre alcoolii conținând 1 la 3 atomi de carbon.
22. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, acilarea este efectuată într-un solvent organic inert, în prezența unei baze minerale sau organice.
23. Procedeu, conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că, solventul organic inert este ales dintre esteri și hidrocarburi alilfatice halogenate.
24. Procedeu, conform uneia dintre revendicările 21, 22 sau 23, caracterizat prin aceea că, se lucrează la o temperatură cuprinsă între O și 50°C.
25. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că înlocuirea cu un atom de hidrogen a grupării protectoare G_v dacă ea reprezintă un radical 2,2,2-tricloretoxicarbonil sau 2-(triclorometil-2-propoxi) carbonil, este efectuată prin tratare cu zinc, eventual asociat cu cupru, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 30 și 6G°C sau cu un acid mineral sau organic, cum sunt acidul clorhidric sau acid acetic în soluție într-un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic cum sunt acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de nbutil, în prezența zincului, eventual aso

RO 112281 Bl ciat cu cupru, sau dacă acesta reprezintă un radical alcoxiacetil, prin tratare în mediu alcalin prin intermediul amoniacului în mediu hidroalcoolic, la o temperatură apropiată de 2O°C sau prin tratare cu o halogenură de zinc în metanol, la o temperatură apropiată de 2O°C.
26. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:

(ii) în care G₁ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil sau o grupă protectoare a funcției hidroxi se esterifică cu un acid cu formula generală VII:

R,— NH COOH în care Ar și R₁ sunt definiți mai sus și G₃ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi sau a unui derivat activ al acestui acid, pentru a se obține un compus cu formula generală VIII:

OCOC_eH₅ (VIII) în care Ar, R_v G₁ și G₃ sunt definiți mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare G₃ și, eventual, G_q cu un atom de hidrogen și se izolează compusul obținut.
27. Procedeu, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu un acid liber, în prezența unui agent de condensare, ales dintre carbodiimide și carbonați reactivi și a unui agent de activare ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili,hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 90°C.
28. Procedeu, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu o anhidridă, în prezența unui agent de activare ales dintre aminopiridine, într-un solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili,hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între □ și 90°C.
29. Procedeu, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu o halogenură sau o anhidridă a unui acid alifatic sau aromatic, eventual obținută in situ, în prezența unei baze alese dintre amine alifatice terțiare, într-un solvent organic ales dintre eteri, cetone, esteri, nitrili,hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între □ și 80°C.
30. Procedeu, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că înlocuirea grupărilor protectoare G₁ și G₃ cu atomi de hidrogen este efectuată prin tratare cu zinc, eventual asociat cu cupru, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 30 și 60°C, sau cu un acid mineral sau organic, cum sunt acidul clorhidric sau acid acetic în soluție într-un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic cum sunt acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil, în prezența zincului, eventual asociat cu cupru sau dacă G₃ și G₃ reprezintă un radical 2,2,2-tricloretoxicarbonil sau 2(triclorometil-2-propoxi)carbonil, prin tratare în mediu acid, cum este, de exemplu, acidul clorhidric, în soluție întrun alcool alifatic cu 1 la 3 atomi de carbon, ca, metanol, etanol, propanol, izopropanol sau acidul fluorhidric în soluție apoasă, la o temperatură cuprinsă între □ și 40°C, dacă G₃ reprezintă un radical

RO 112281 Bl silii sau un rest acetal,urmată de înlocuirea grupării protectoare G.. prin tratare cu zinc, eventual asociat cu cupru, în prezența acidului acetic, la o temperatură cuprinsă între 30 și 60°C 5 sau cu un acid mineral sau organic, cum sunt acidul clorhidric sau acid acetic în soluție într-un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un ester alifatic cum sunt acetatul de etil, acetatul de io izopropil sau acetatul de n-butil, în prezența zincului, eventual asociat cu cupru, și dacă G_n reprezintă un radical un radical alcoxiacetil, prin tratare în mediu alcalin cu amoniac, în mediu 15 hidroalcoolic, la o temperatură apropiată de 20°C sau prin tratare cu o halogenură de zinc, în metanol, la o temperatură apropiată de 20°C.
31. Procedeu, conform reven- 20 dicării 26, caracterizat prin aceea că dacă G₃ reprezintă un radical -CH₂-Ph, înlocuirea grupării cu un atom de hidrogen este efectuată prin hidrogenoliză, după înlocuirea grupării protectoare G_v 25 în condițiile prezentate mai sus.
32. Compus intermediar de sin- teză, caracterizat prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale IX: 30

OCOC₆H₅ (IX) în care Gt reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi.
33. Compus intermediar de sinteză, caracterizat prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale X:

(X) în care G_q reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, Ar, R_v R₃ și R₄ sunt definiți mai sus.
34. Compus intermediar de sinteză, caracterizat prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale II:

(ii) în care G₁ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil sau o grupare protectoare a funcției hidroxi.
35. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, este constituită dintr-un compus cu formula generală I asociat cu unul sau mai multe produse farmaceutic acceptabile, inerte sau fiziologic active.