UA51612C2 - Таксоїди (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Нові таксоїди загальної формули (І), їх отримання і фармацевтична композиція на їх основі У загальній формулі (І) Аr є арильним радикалом, R є атомом водню або ацетильним радикалом, R1 є бензоільним радикалом або радикалом R2-O-СО-, в котрому R2 є алкильним або гетероциклічним радикалом.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім таксосидам общей формуль!: к-0 (8) 0

ВИМН о то ие» й реч он І І но 2 НІ:

І ОСОСН пе ОСОСоН их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В общей формуле (1):

Аг является арильньім радикалом,

К является атомом водорода или ацетильньм, алкоксиацетильньїм или алкильньім радикалом,

Ку является бензоильньім радикалом или радикалом К»-О-СО-, в котором К»о является: алкильньїм радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1 - 8 атомов углерода, алкенильнь!м радикалом, содержащим 2 - 8 атомов углерода, алкинильньм радикалом, содержащим 3 - 8 атомов углерода, циклоалкильньім радикалом, содержащим З - 6 атомов углерода, циклоалкенильньі!м радикалом, содержащим 4 - 6 атомов углерода, и бициклоалкильньм радикалом, содержащим 7 - 11 атомов углерода, зти радикаль с ге ВОоЗзМОжЖнНО замещень одним или несколькими заместителями, вьбранньми среди атомов галоида и гидроксильного, алкюоксильного, содержащего 1 - 4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть і) которого содержит 1 - 4 атома углерода, пиперидине, морфолино, пиперазинил-1 (возможно замещенного в положении 4 алкильньм радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или фенилалкильньпл радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода), циклоалкильного, содержащего З - б атомов с зо Ууглерода, циклоалкенильного, содержащего 4 - б атомов углерода, фенильного, циано, карбоксильного пли алкоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, радикалов, - или фенильньм радикалом, возможно замещенньм одним или несколькими атомами или радикалами, («о вьібранньми среди атомов галоида и алкильньїх радикалов содержащих 1 - 4 атома углерода, алкокси радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, -- или азотсодержащим гетероциклическим радикалом, насьіщенньм или ненасьщенньм, содеркацщим4-6 у звеньев и возможно замещенньм одним или несколькими алкильньмми радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода, при условийи, что циклоалкильнье, циклоалкенильнье и бицикло-алкильнье радикаль! могут бьіть замещень! одним или несколькими алкильньіми радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода. «

Предпочтительно Аг являєтся фенильнькм или осо- или Д- нафтильньмм радикалом, возможно замещенньм па) с одним или несколькими атомами или радикалами, вьібранньіми среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, йод) и й алкильньїх, алкенильньїх, алкинильньїх, арильньїх, арилалкильньїх, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, "» гидроксильного оксиалкильньх, меркапто, формильного, ацильного, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксильного, алкоксикарбонильного,

Ккарбамоильного, диалкижарбамоильного, циано, нитро и трифторметильного радикалов, при условийи, что с алкильнье радикальй и алкильнье части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода, алкенильнье и алкинильнье радикаль! содержат 2 - 8 атомов углерода, и арильнье радикальї являются фенильнтш или со- - или р-нафтильньіми радикалами, или же Аг является гетероциклическим ароматическим радикалом, состоящим

Ге) из 5 звеньев и содержащим один или несколько атойов, одинаковьх или различньх, вьібранньїх среди атомов шу 50 азота, кислорода или серьі, возможно замещенньм одним или несколькими заместителями, одинаковьми или различньїми, вьібранньіми среди атомов галойида (фтор, хлор, бром, йод) и алкильньїх радикалов, содержащих 1

Ко) - 4 атома углерода, арильньїх радикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, алкоксирадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, арилоксира-дикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, амино, алкилайлино-радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, диалкиларжноради-калов, каждая алкильная часть которьїх содержит 1 - 4 атома углерода, ациламинорадикалов, ацильная часть которьх осодержит 1 - 4 атома углерода, алкоксикарбониламинорадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, адильньїх радикалов, содержащих 1 - 4 о атома углерода, арилкарбонильньїх радикалов, арильная часть которьїх содержит б - 10 атомов углерода, ко циано, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, диалкилкарбамоильного, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, или бо алкоксикарбонильного, алкоксильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, радикалов.

Более конкретно Аг является фенильнь!м, 2- или З-тиенильнь/м, 2- или З-фурильньім радикалом, возможно замещенньм одним иди несколькими атомами или радикалами, одинаковьіми или различите, вьібранньіми среди атомов галоида и алкильньїх радикалов.

Еще более конкретно Аг является фенильньім радикалом, возможно замещенньім атомом хлора или фтора, б5 или алкильньм радикалом (метильньм), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) иди алкоксикарбониламино (трет.- бутоксикарбониламино) или 2- или З-тиениль-ньім или 2- или

З-фурильньїм радикалом.

Особенно интересньми являются продуктьіь общей формуль (І), в которой Аг является фенильньм радикалом и Ку является бензоильнь!м или трет.бутоксикарбонильньі!м радикалом.

В У, Мед. Спет., 34, 992-998 (1991), описаньї таксоидьі, которніе отличаются от продуктов общей формульі (І) природой заместителя в положении 7 и которье не обладают свойствами бьть активньми по отношению к устойчивьім опухолевьїм клеткам.

Согласно настоящему изобретению таксоиднье продуктьь общей формуль! (І) могут бьїть получень! из продукта общей формуль (ІІ): вро о (І (в) и 5 вин 6 Най ря но : З ва С : сосни, 374 ососвн в которой Аг и К; имеют указанньсе ранее значения, а Кз и Ку, одинаковье или различнье, являются атомом водорода или алкильньм радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или аралкильньм радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно является фенильньм радикалом, возможно замещенньм одним или несколькими алкоксильньми радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода, или арильньм радикалом, предпочтительно являющимся фенильньм с радикалом, возможно замещенньм одним или несколькими алкоксильньмми радикалами, содержащими 1 - 4 о атома углерода, или же Кз является алкоксильньм радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или тригалоидметильньмм радикалом, таким как трихлорметильньй, или фенильньм радикалом, замещенньм тригалоидметильньїм радикалом, таким как трп-хлорметильньй, а Ку; является атомом водорода, и же К з и Ку образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединень, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, и б; является с атомом водорода или ацетильньм, алкоксиацетильньім или алкильньмм радикалом или группой, задищающей «- гидроксильную функцию, работая , в зависимости от значений К»з и Ку, следующим образом:

І) если Кз является атомом водорода или алкоксильньім радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или ісе) арильньмм радикалом, возможно замещенньім, а К. является атомом водорода, продукт общей формуль! (ІЇ) «- обрабатьівают в кислой среде, чтобьі подучить продукт общей формуль!:

ІС в) 8-0 о (1

ВИ-МНоо « х вн що - ИСКю з - "яв ч І ососн, є» оОсосбне - сл в которой Аг, Кі и 5 имеют указаннье ранее значения, при необходимости радикал Сб. заменен атомом водорода. - Снятие защитьі с боковой цепи продукта общей формуль! (ІЇ) может бьїть осуществлено в присутствий

ФУ минеральной кислоть! (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоть! (уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота), используемой - 7 индивидуально или в смеси, при работе в органическом растворителе, вьібранном среди спиртов (метанол,

Кз зтанол, изопропанол), простьїх зфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловьїй зфир, метилтрет.бутиловьй зфир), сложньїх зфиров (зтилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированньх алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорзтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилоль) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -107 и 60 С, предпочтительно между 157" и З30"С. Кислота может бьїть использована в каталитических количествах, (Ф) стехиометрическом количестве или в избьтке.

ГФ Снятие защитьй также может бьїть вьіполнено в окислительньїх условиях с использованием, например, нитрата аммония и церия ІМ в смеси ацетонитрилвода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинон-1,4 в воде.

Снятие защить также может бьть проведено в восстановительньх условиях, например, путем бо гидрогенолпза в присутствий катализатора.

Если бі является защитной группой, предпочтительно он является 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньм радикалом или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильньім радикалом, его замену на атом водорода проводят с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствий уксусной кислоть! при температуре между 207 и 60"С, или с помощью минеральной или органической кислотьї, такой как соляная кислота или уксусная б5 кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - З атома углерода, или в алифатическом сложном зфире, таком как етилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствий цинка, возможно ассоциированного с медью, или же если б является алкоксикарбонильньі!м радикалом, его возможная замена на атом водорода проводится при обработке в щелочной среде или при действий галогенида цинка в условиях,

Которне не затрагивают остальную молекулу. Обьічно щелочная обработка проводится под действием аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 2020. Обьічно обработку галогенидом цинка, предпочтительно йодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 2026. 2) если Кз и К;, одинаковье или различнье, являются ажильньм радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или аралкильньім радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода и арильная 70 часть предпочтительно является фенильньм радикалом, возможно замещенньм, или же К 3 является тригалоидметильньмм радикалом или феннльньмм радикалом, замещенньм тригалоидметильнь!м радикалом, и

К; является атомом водорода, или же К з и К; образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединеньі, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, продукт общей формуль! (ІІ) превращают в продукт общей формульї (ІМ): (М аг-о (в) 19) вчись й ном ОН Лк лтн

Й ме і бсоснз ососенНе с

У - в которой Аг и 4 (имеют указаннье ранее значения, которьій ацилируют с помощью бензоилхлорида или о реактивного производного общей формуль!: то-0О-СО-Х (У) сч в которой Ко имеет указаннье ранее значения и Х является атомом галоида (фтор, хлор) или остатком «- -0- Ко» или -0-СО-О-К»о, чтобьї получить продукт общей формульї! (ІІ), в которой Аг, Кі, и б имеют указаннье ранее значения, в которой при необходимости радикал С). заменен на атом водорода. ее,

Продуктьї общей формуль (ІМ) могут бьіть полученьі при обработке продукта общей формуль (Ії), в которой -с пе

Аг, Кі и 03 имеют указаннье ранее значения, Кз и К/, одинаковье или различнье, являются алкильньм, аралкильньмм или арильньм радикалом, или же Кз и Ка образуют вместе с атомом углерода, к которому они о присоединеньї, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1 - З атома углерода (метанол, зтанол, изопропанол), при температуре между 02 и 502С. Предпочтительно используют муравьиную кислоту при «ф температуре около 2096. З 70 Ацилирование продукта общей формуль! (ІМ) с помощью бензоилхлорида или реактивного проийизводного с общей формуль! (М) проводят в инертном органическом растворителе, вьібранном среди сложньїх зфиров, таких з как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированньїх алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорзтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрил, или органического основания, такого как тризтиламин. Реакцию проводят при температуре между 0 и 50"С, сл 15 предпочтительно около 2070.

Если радикал б является защитной группой, его замена на атом водорода проводится в условиях, - описанньйх вьіше. б» Продуктьї общей формульї (Ії) могут бьіть полученьі по любой из следующих методик:

І) зтерификацией продукта общей формуль! (МІ): - 50 гз ,; вро Є (м пи о от " ососн

Ососоне бо І в которой 3 имеет указаннье ранее значения, с помощью кислотьї общей формул: б5

(М)

Ак сон

Зх у-ї в м?

Ба Ку в которой Аг, Ку, Кз и К; имеют указаннье ранее значения, или производного зтой кислоть.

Зтерификация с помощью окислотьї общей формуль (МІЇ) может бьть проведена в присутствий конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простой зфир, сложньй зфир, кетоньі, нитрильї, алифатические углеводородь,, галоидированнье алифатические углеводородьі, ароматические углеводородьї) при температуре между -107С и 75 9096.

Зтерификация также может бьіть проведена с использованием кислотьї общей формуль! (МІ!) в виде ангидрида при работе в присутствий активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простье зфирь, сложнье зфирь, кетонь), нитриль, алифатические углеводородьі, галоидпрованнье алифатические углеводородь, ароматические углеводородьї) при температуре между 0 и 9026.

Зтерификация также может бьіть проведена с использованием кислотьї общей формуль! (МІ!) в виде галоидангидрида или вв виде оангидрида с оалифатической или ароматической кислотой, возможно приготовленном іп зйШ, в присутствий основания (третичньій алифатический амин) в среде органического растворителя (простье зфирь, сложнье зфирь, кетоньії, нитриль), алифатические углеводородь,, галоидированньюе алифатические углеводородьі, ароматические углеводородь) при температуре между0 и С 806. о

Кислота общей формульї! (МІЇ) может бьіть получена омьілением сложного зфира общей формуль!: (м)

Ди. оо. - 5 сч т - у? со

Ка Ку -

І в) в которой Аг, Ку, Кз и К; имеют указаннье ранее значения и К 5 является алкильньім радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, возможно замещенньм фенильньім радикалом.

Обьічно омьіление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат или бикарбонат « щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10" и 40"с.

Сложньій зфир общей формульї (МІІІ) может бьіть получен при действий продукта общей формуль! шщ с о ча Кз п ке 0 в Ж 1 - в которой Кз и Ку; имеют указаннье ранее значения, в виде диалкилацеталя или енола алкилового простого б» зфира на сложньій зфир общей формуль!: шу 20 о 00

КА М/Н

Ко) ж /;Сь- 5 он ко в которой Аг, Кі, и К;о- имеют указаннье ранее значения, в инертном органическом растворителе (ароматический углеводород) в присутствиий сильной минеральной кислоть! (серная кислота) или органической 60 кислотьі (п-толуолсульфоновая кислота, возможно в виде пиридиниевой соли) при температуре медду 09С и температурой кипения реакционной смеси.

Сложньій зфир общей формуль! (Х) может бьїть получен при действий продукта общей формуль (М) на сложньій зфир общей формуль!: б5

(їх)

На, соб 5 - ле

Ак. ціх і в которой Аг и К5 имеют указаннье ранее значения, при работе в органическом растворителе (сложньй зфир, галоидированньй алифатический углеводород) в присутствий минерального или органического / основания при температуре между 0 и 50 2С. Продукт общей формуль: (Хі) может бьть получен при восстановлений азида общей формуль!: . (хі) за

АЮ (ОО. с в которой Аг и Ко имеют указаннье ранее значения, с помощью водорода в присутствии катализатора, го такого как палладий на угле, при работе в органическом растворителе (сложньй зфир).

Продукт общей формуль! (ХІІ) может бьіть получен при действий азида, такого как триметилсилилазцд, в присутствиий хлорида цинка или азида щелочного металла (натрия, капля, лития) в водно-органической среде (вода-тетрагидрофуран) при температуре между 202С и температурой кипения реакционной смеси на зпоксид общей формуль!: с 0 (хто о / К с

Ан Со к «- в которой Аг и К5 имеют указаннье ранее значения, возможно приготовленньй іп зйи. «о

Зпоксид общей формуль! (Хі) может бьть получен, возможно іп зі, путем дегидрогалоидирования продукта общей формуль!: -

І в) он 0 о (хм) і шк « о Но 8-75 т; с в т « К

І» во 415 в которой Аг имеет указаннье ранее значения, На! является атомом галоида, предпочтительно атомом сл брома, и Ке и К7, одинаковье или различнье, являются атомом водорода или алкильньм радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или фенильньп радикалом, по крайне мере один из них является алкильньім - радикалом или фенильньм радикалоп, с помощью щелочного алкоксцда, возможно полученного іп зі, в б инертной органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -807С и 2576.

Продукт общей формульї! (ХІМ) может бьіть получен при действии альдегида общей формуль!: -

Аг-СНО (ХУ)

Ко) в которой Аг имеет указаннье ранее значения, на галоидангидрид общей формульі!: 0 0 (ХМ)

Ж 2 60 В.

Яв р в которой На)ї, К; и К7 имеют указаннье ранее значения, предварительно анионизированньй.

Обьічно работают в инертном органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров (зтиловьй бо зфир) и галоидированньх алифатических углеводородов (метиленхлорид), при температуре между -809С и

25920 в присутствий третичного амина (трпотиламин) П агента енолизации (ди-н-бутилбортрпфлат).

Продукт общей формуль! (ХМІ) может бьіть получен при действии галопдангидрида галоидуксусной кислоть, предпочтительно бромида бромуксусной кислотьї, на соответствующий оксазолидинон.

Продукт общей формульїі (ХІ) может бьіть получен путем гидрогенолиза продукта общей формуль!: (ХМ)

А. рН

Е

Ан є 5 в которой Аг и К5 имеют указаннье ранее значения и РП является фенильньм радикалом, возможно замещенньм.

Обьічно гидрогенолиз проводят с помощью водорода в присутствий катализатора. Более конкретно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1 - 1095омасс, палладия, или дигидроксид палладия с 2095масс, палладия.

Гидрогенолиз проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей. ВьІгодно работать в уксусной кислоте, возможно в смеси с алифатическим спиртом, содержащим 1 - 4 атома углерода, такой как смесь уксусная кислота-метанол, при температуре между 202С и 3020.

Водород, необходимьй для гидрогенолиза, может бьіть получен из соединения, вбісвобождающего водород при химической реакции или при термическом разложении (формиат аммония). Вьгодно работать под Ге! давлением водорода между 1 и 50бар. (5)

Продукт общей формуль! (ХМІЇ) может бьть получен путем гидролиза или алкоголпза продукта общей формуль!: (хм) с зо Но р Ач 7 Є - /й Ми (Се) «- 0 - М у й ю

Й - с в которой Аг и Рі имеют указанньсе ранее значения.

Особенно вьігодно проводить алкоголиз с помощью спирта формуль! Кб -ОН, в которой К5 имеет указаннье и - ит ранее значения, в кислой среде.

Предпочтительно проводят алкоголиз с помощью метанола в присутствий сильной минеральной кислоть,, такой как соляная кислота, при температуре около температурь! кипения реакционной смеси. г Продукт общей формульї! (ХМ) может бьіть получен путем омьіления сложного зфира общей формуль!: -й (хх)

Ф К;-0-0 Ан. - 70

Що о М. 5 сн іме) в которой Аг, и Ри имеют указаннье ранее значения и Ка является алкильньм, фенилалкильньм или бо фенильньм радикалом, с последующим отделением диастереоизомера ЗК, 45 общей формуль! (ХМІЇ) от других диастереоизомеров.

Обьічно омьіление проводят с помощью минерального или органического основания, такого как аммиак, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в удобном растворителе, таком как смесь метанол-вода или тетрагидрофуран-вода, при температуре между -1092С и 2076. 65 Вьіделение диастереоизомера ЗК, 45 может бьть проведено путем селективной кристаллизации в подходящем органическом растворителе, таком как етилацетат.

Продукт общей формуль! (ХІХ) может бьіть получен путем циклоприсоединения имина общей формуль!:

Ак (хх) ту

Я. ви Рі о Сну в которой Аг и Рі имеют указаннье ранее значения, к галоидангидриду кислотьї общей формуль!: ах -0-0 (ХХІ) я Х 0 У в которой Ка имеет указаннье ранее значения и М является атомом галоида, таким как атом брома или 2о хпора.

Обьічно реакцию проводят при температуре между 07 и 502С в присутствии основания, вьібранного среди третичньїх алифатических аминов (тризтиламина) или пиридина в органическом растворителе, вьібранном среди алифатических углеводородов, возможно галоидированньїх (метиленхлорид, хлороформ) и ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилольі). с

Продукт общей формуль (ХХ) может бьіть получен в условиях, аналогичньїх описанньім М. Ригикамжма еї сої..,

Спет. Рпагт. Оші., 25 (І), 181-184 (1977). і)

Продукт общей формуль! (МІ) может бьїть получен при действил галогенида щелочного металла (йодид натрия, фторид калия), или азида щелочного металла (азцд натрия), или соли четвертичного аммония или фосфата щелочного металла на производное баккатина ІІЇ или 10-дезацетилбаккатина ІП общей формуль!: Ге - (ХХІ) -- во 0 0-502-СЕз як «- но" ІТ о Іс) но: но : ососну ососвНе « - с в которой С имеет указаннье ранее значения.

Обьчно реакцию проводят в органическом растворителе, вьбранном среди опростьїх зфиров ;» (тетрагпдрофуран, дпизопроппловььі зфир, метил-трет.бутиловьій зфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре меджу 202С и температурой кипения реакционной смеси.

Продукт общей формуль (ХХІ), в которой (С. является атомом водорода или ацетильньм, сл ажоксиацетильньм или алкпльньм радикалом, может бьть получен при действиий производного три-фторметансульфоновой кислоть, такого как ангидрид или М-фенилтрифторметансульфонимид, на баккатин - Ш или 10-дезаце-тилбаккатин ІІ, которье могут бьіть зкстрагировань!ї по известньім методикам из листьев тисса

Ге»! (Тахиз рассайа), с последующей возможной защитой в положений 10, при условии, что для получения продукта общей формуль (ХХІ), в которой бі является алкоксиацетильньім или алкильньм радикалом, необходимо - предварительно обработать 10-дезацетилбаккатин І, защищенньй в положений 7, предпочтительно з силилированньїм радикалом, галоидангидридом алкоксиуксусной кислоть! или атшлгалогенидом.

Обьічно реакцию производного трифторметансульфоновой кислотьі проводят в инертном органическом растворителе (алифатическом углеводороде, возможно галоидпрованном, ароматических углеводородах ) в присутствии органического основания, такого как третичньій алифатическли амин (тризтиламин) пли пиридин при температуре между -507"С и 2076.

Ф, Обьчно введение алкоксиацетильномй группировки проводят при обработке защищенного ко 10-дезацетилбаккатнна галоидангпдридом алкоксиуксусной кислотьії, работая в основном органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре около 20". во Обьічно введение алкильного радикала проводят при обработке 10-дезацетплбаккатина Ії, защищенного и металлирован-ного в положений 10, с помощью, например, щелочного гидрида (гидрида натрия) или алкилметаллпческого соединения (бутиллития), галоидалкилом. 2) при действии галогенида щелочного металла (йодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азида натрия), или соли четвертичного аммония или фосфата щелочного металла на продукт общей формуль!: б5 в.-0 ІЙ 0-502-СЕ з бос) и щ Оп 4 шрл: Фе: вимо / й: в рай но : ососн»

З 4. ососвне в которой Аг, Ку, Кз, Ку и 03, имеют указаннье ранее значения.

Обьчно реакцию проводят в органическом растворителе, вьбранном среди опростьїх зфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловьй зфир, метім-трет.бутиловьій зфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре между 2002С и температурой кипения реакционной смеси. 12 Продукт общей формуль (ХХІ) может бьіть получен при действий производного трифторметансульфоновой кислоть, такого как ангидрид или М-фенилтрифторметансульфонимид, на таксоид общей формульі!: вро о он (хх) о ви, т ІОСЗ (в)

Ві.-М,0 в: р но : ососн, с пз в Ососвне о в которой Аг, К., Кз, Ку, и б4 имеют указанньсе ранее значения.

Обьічно реакцию проводят в инертном органическом растворителе (алифатическне углеводородьі, возможно СМ галоидированнье, ароматические углеводородь!) в присутствии органического основания, такого как третичньй алифатический амин (тризтиламин) или пиридин, при температуре между -509С и 2096, --

Таксоид общей формуль (ХХІМ), в котором б. является атомом водорода или ацетильньмм радикалом, (Се) может бьїіть получен из продукта общей формуль!: -

Й а'»-о (9) 0-5, (ХХУ) І в) 18) ко у То : « вимо о обо р: І НЕ ші с ва СВ, І ососн, з» осособне п в которой Аг, Кі, Кз н К/, имеют указаннье рапсе значения, б'- является группировкой, задищающей с 15 гидроксильную функцию, и Сб» является ацетильним, алкоксиацетильньм или алкильньм радикалом или группировкой, задщищающей гидроксильную функцию, при замене залетньїх группировок 5 п возможно 02 - атомами водорода. б» Радикальй б и б, если они являются группировками, защищающими гидрокснльную функцию, предпочтительно представляют собой 2,2,2-трихлорзтокспкарбонильньй, - 70 2-(2--рихлорметилпропокси)-карбоннльньй радикальь или триалкилсилиьнье, диалкиларилсилильньє,

Кз алкилдиарисилильнье или триарисилильнье радикаль, у которьїх алкильнье части содержат 1 - 4 атома углерода, а арильнькс части предпочтительно являются фенильньми радикалами, С о, кроме того, может являться алкоксиацетильнь!м радикалом.

Когда 03; и б'» являются 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньім или 2-/2-трихлорнетплпропокси/-карбонильньм радикалом, замена защитньїх группировок на атомьї водорода проводится при действии цинка, возможно

ГФ) ассоциированного с медью, в присутствий уксусной кислотьї при температуре между 2092С и 60єС, или с

ГФ помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащего 1 - З атома углерода, или в алифатическом сложном зфире, таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствиий цинка, возможно ассоциированного медью. бо Когда б является силилировалньм радикалом и С" о является ацетільньм, алкоксиацетильнь!м или алкильньіїм радикалом, замена защитной группировки 0, на атом водорода может бьїіть проведена, например, с помощью газообразного хлористого водорода в зтанольном растворе при температуре около 09С, в условиях, которье не оказьнвают воздействия на остальную часть молекуль. бе Если (бо з является алкоксиацетильньмм радикалом, его возможная замена на атом водорода осуществляется при обработке в щелочной среде или при действий галогенида цинка в условиях, которье не затрагивают остальную часть молекуль. Обьчно щелочную обработку проводят при действий аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 2022. Обьчно обработку галогенидом цинка, предпочтительно йодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 2026.

Продукт общей формуль (ХХУМ) может бьіть получек в -условиях, описанньїх в международной заявке РОТ/ мо 92/09589.

Новье производнье общей формуль! (І) также могут бьіть полученьії путем зтерификации продукта общей формульі (МІ) с помощью кислотьі общей формуль!: (ХМ) 7 вино оон 72 с, 7-7

Ач 70-05

У - - в которой Аг и Кі имеют указаннье ранее значения и С 3 является группировкой, защдищающей гидроксильную функцию, вьібранной среди метоксиметила, 1-зтоксизтила, бензилоксиметила, (ВД-триметилсилилокси)метила, тетрагидропиранила, 2,2,2-трихлорзтоксиметила, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонила, 2-І2--рихлорметилпропокси/-карбонила или СНо- РИ, где РА является фенильньм радикалом, возможно го замещенньм одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковьіми или различньми, вьібранньіми среди атомов галоида и алкильньхх радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, или активного производного зтой кислоть!, чтобьї получить продукт общей формуль!: вро о (ХХМІ) см 17 |в) ом т я

І - с: (0) 0-08 ее сч но НІ: : ОСОСН, - ососенв с «- в которой Аг, К/., бі и бу имеют указаннье ранее значения, с последующим замещением защитньх группировок 0; и Сз атомами водорода для получения продукта общей формульі (1). ів)

Зтерификация может бьїть проведена в условиях, описанньїх ранее для зтерификации продукта общей формульі (МІ), с помощью кислоть! общей формульї! (МІ).

Замену защдищающих группировок 4 и Сз в продукте общей формуль! (ХХМІЇ) на атомь! водорода проводят « путем обработки цинком, возможно с медью, в присутствии уксусной кислотьі при температуре между З0"С и 60С, или с помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная кислота или уксусная кислота, о) с в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - З атома углерода, пли в сложном алифатическом зфире, "» таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно с медью, когда 54 и " бз являются 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньм или 2-/2-трихлорметил-пропокси/-карбонильньмм радикалом.

Замену защитной группировки Сз, если она является силильньім радикалом или остатком ацеталя, можно проводить при обработке в кислой среде, такой как, например, соляная кислота, в растворе в алифатическом о спирте, содержащем 1 - З атома углерода (метанол, зтанол, изопропанол), или в водной фтористоводородной - кислоте при температуре между 02С и 402С, если она представляет собой остаток ацеталя, замену защитной группировки С. затем проводят в условиях, описанньїх вьіше. Когда С 1 является группировкой -СН-РИ, замену б зтой группировки на атом водорода можно провести путем гидрогенолиза в присутствий катализатора. -о 70 Кислота общей формуль! (ХХМІ) может бьіть получена омьілением сложного зфира общей формуль!:

ІК) (ХМ)

КАН бор. й / / К

Ге) Й. 0- б з іме) - в которой Аг, К., Кв и Сз, имеют указаннье ранее значения.

Обьічно омьіление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат или бикарбонат бо щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 102С и 402С.

Сложньій зфир общей формуль (ХХМІЇЇ) может бьіть получен по обьічньм методикам получения простьх зфиров, более конкретно, по методикам, описанньм -М. Юепіз еї соїЇ.,, У. Огу. Спет., 51, 46-50 (1986), из продукта общей формульї! (ХІ).

Новне продуктьї общей формульї (І), полученнье при осуществленийи способов согласно изобретению, могут б5 бьіть очищень известньіми способами, такими как кристаллизация и хроматография.

Продуктьї общей формульі (І) обладают замечательньми биологическими свойствами.

Іп міго степень биологической активности бьіла оценена на тубулиновом зкстракте мозга свиньи по методу

М.С. ЗПеїапеКі ей сої, Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА, 70, 765-769 (1973). Изучение деполимеризации Микроканальцев в тубулин проводят по методике 0.

Спацміеге еї соїЇ., С.М. Асай. Зсі., 293 серия ІІ, 501-503 (1981). В зтом исследований продукть! общей формульі (І) оказались по крайней мере такими же активньми, как таксол и Таксотер.

Іп мімо, продуктьї общей формуль! (І) оказались активньмми на мьішах с привитой меланомой В16 в дозах между 1 и 10мг/кг при интраперитонеальном введений, а также против других твердьїх и жидких опухолей. 70 Новье продуктьь обладают противоопухолевьми свойствами и, более конкретно, активностью против опухолей, которье устойчивь! к таксолуб или к Таксотеру?. Такие опухоли представляют собой опухоли ободочной кишки, которье имеют повьиішенную зкспрессию гена таг | (гена множественной устойчивости к лекарствам). Множественная устойчивость к лекарствам является обьічньм термином, относящимся к устойчивости опухоли к продуктам различной структурь! и с различньмми механизмами действия. Таксоидь!, как /5 Мизвестно, могут распознаваться зкспериментальньми опухолями, такими как РЗВ8В/ДОХ, клеточная линия, отобранная по ее устойчивости к доксорубицину (ДОХ), которая лишена та І.

В частности, бьіло обнаружено, что новьіе продуктьї настоящего изобретения, представляющие собой продуктьі примеров 1, 2 и З имеют множественную устойчивость к лекарствам, лучшую чем у Таксолаб и

Таксотера?. Кроме того, бьіло обнаружено неожиданно, что продукт примера З обладает свойствами Ммножественной устойчивости к лекарствам, лучшей чем у продуктов примеров 1 и 2.

Следующие примерьії иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

Раствор 2,01г З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,

Бг/-оксазолидинкарбоксилата-4-ацетокси-2 о, -бензоилокси-5р 20-зпокси-1рф,10р -диокси-7р, сч 8 рД-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 с -ила в 20смЗ муравьиной кислотьї перемешивают 4 часа при о температуре около 209С, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27кПа) при 40260.

Полученную пену растворяют в 100см? дихлорметана и полученньйй раствор дополняют 20см З насьіщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и озкстрагируют 20см З дихлорметана. Обьединяют оорганические фазь, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом с концентрируют досуха при пониженном давленийи (2,7кПа) при 402С. Получают 1,95г белой пеньі, которую «- очищают хроматографией на 200г оксида кремния (0,063 - 0,2мм), находящегося в колонке диаметром 7см, злюйруют смесью дихлорметан-метанол (98-2 по обьему), собирают фракции по ЗОсм?. Обьединяют фракции, ее, содержащие только целевой продукт, и концентрируют их при пониженном давлений (0,27кПа) досуха при 407С с в течение 2 часов. Таким образом получают 1,57г З-амино-2-окси-3-ф-нил-(2К,35)-пропионата-4-ацетокси-2о(

Зо -бензоилокси-5р,20-зпокси-1р,10рД -диокси-7р,8р. -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1Зо, -ила в виде белой пенні. о

К раствору 400мг

З-амино-2-окси-3-фенил-(2кК,35)-про-пионата-4-ацетокси-2 с, -бензоилокси-5р,20-зпокси-1р, 10д-диокси-7 р, 8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1З3 ж -ила в 1см3 дихлорметана, вьідерживаємому в атмосфере аргона, « прибавляют бОмг бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20"С, раствор 0,16г шщ с дитрет.-бутилдикар-боната в 1см? дихлорметана. Полученньій раствор перемешивают в течение 64 часов при и температуре около 202С, потом прибавляют смесь 5см З дистиллированной водьй и 10см? дихлорметана. ни Органическую фазу промьівают З раза 2см? дистиллированной водьі. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлелениий (2,7кПа) при 40 9С. Таким образом получают 317мг белой пеньі, которую очищают хроматографией на З0г оксида кремния (0,063 - 0,2мм), о находящегося в колонке диаметром Зсм, злюируют смесью дихлорметанметанол (95 - 5 по обьему), собирают - фракции Бсм?. Фракции, содержащие только целевой продукт, обьединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений (0,27кПа, при 40"С в течение 2 часов. Таким образом ополучают 161мг б З-трет,бутоксикарбондламино-2-окси-3-фенил-/2К,35/-пропионата-4-ацетокси-2 о-,бензоилокси-5 р,20-зпокси-1р - 70 108 -диокси-7р,8Д-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 д-ила в виде белой пеньі, которая имеет следующие "з характеристики: удельное вращение: (91299 - -172 (с - 0,482, метанол) протонньій ЯМР спектр (400МГц, СДСІз), температура 323"К, 5 в ппм, константь! сочетания у) в Гц): 1,21 (с, ЗН: -СН» 16 или 17), 1,28 (с, ЗН: -СН»ь 16 или 17), 1,34 (с, 9Н: -С(СНУ)»), 1,30 - 1,50 (мт, 1Н: -Н 7), 1,80 - 2,36 (2мт, 1Н каждьй: -СНо-циклопропана), 1,88 (с, ЗН: -СНуз 18), (Ф. 2,13 (мт, 1Н: -««СН)-Н 6), 2,26 (дд, ІН, У 151и 8,5: ко -«СНО-Н 14), 2,35 (с, ЗН: -СОСН»), 2,35 - 2,50 (мт, 2Н: -ЯСН)-Н 14 и -(СНО-Н 6), 3,21 (д, 1Н, у - 4: -ОН 2), 4,08 (д, 1Н, у - 8: -(СН)-Н 20), 4,16 (д1Н, У. 7: во 7 8), 418 (с, 1Н, «ОН 10), 431 (д, ТН, У - 8; (СН)-Н 20), 461 (дд, ІН, У - 4 и 2: -Н 2), АТ (д, ТН,

Уж 4: -Н 5), 5,00 (с, 1Н: -Н 10), 5,26 (дд, ІН, У - 9 и 2: -Н 3), 5,33 (д, 1Н: у - 9: -МН 3), 5,69 (д, 1Н, 7 7: -Н 2), 6,26 (д, 1Н, У - 8,5: -Н 13), 7,30 - 7,50 (мт, 5Н: -СеНв в 3-Н 2 по -Нб)), 7,51 (т, 2Н, 9у- 7,5: - ОСОСНе (-НЗи Н 5)), 7,60 (т, ІН, У - 7,5; - ОСОС Нв (-Н 4)), 8,14 (д, 2Н, У - 7,5: - ОСОСНь (-Нг и Н 6)).

З-Трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-ок-сазолидинкарбоксилат б5 4-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-зпокси-1р, 10р-диокси-7р,8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 о; -ила может бьіть получен следующим образом:

К раствору 2,5Г З-трет.бутоксикарбонил-2,2диметил-4-фенил-5-(45,5К)-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2о-бензо-илокси-5р,20-зпокси-1фр,10р -диокси-9-оксо-7р / -трифторметан-сульфонат-11-таксен-13о, -ила в 25см? безводного ацетонитрила и Зсм? безводного тетрагидрофурана, вьідерживаємому в атмосфере аргона, прибавляют 2,5г азида натрия. Реакционную смесь нагревают в течение 2 часов при перемешиваниий в атмосфере аргона при температуре около 802С, потом охлаждают до температурь! около 202С и добавляют

Зосм? дистиллированной водьі. Водную фазу отделяют декантацией, потом зкстрагируют 20см? дихлорметана.

Обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлений (2,7кПа) при 409С. Таким образом получают 2,44г желтой пеньі, которую очищают 70 хроматографией на З00г оксида кремния (0,063 - 0,2мм), находящемся в колонке диаметром 8см, злюируют смесью дихлорметанзтилацетат (90 - 10 по обьему), собирают фракции по бОсм?. Фракции 47 - 70 обьединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений (0,27кПа) при 40"С в течение 2 часов. Таким образом получают 2,01г З-трет.бутоксикарбонил-2,2диметил-4-фенил-6-(45,5К)-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2о, бензоилокси-5р, 20-зпокси-1р,10р-диокси-7р,,8р -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 о, -ила в виде белой пень. т З-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К)- оксазолидин-карбоксилат-4-ацетокси-2 д-бензоилокси-5р,20-зпокси-1р,,10р-диокси-9-оксо-7 Д -трифторметансульфонат-11-таксен-13 д-ил может бьіть получен по следующей методике:

К раствору 2,86г

З-трет.бутоксжарбонил-2,2диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2 о-бен-зоилокси-5р 20 -зпокси-1р, 7ф, 10д-триокси-9-оксо-11-таксен-13З д-ила в 29см? безводного дихлорметана, вьідерживаємому в атмосфере аргона, прибавляют 0,955см ? пиридина и 5Омг молекулярньх сит 4 М в виде активированного порошка. Реакционную смесь охлаждают до температурьь около -352С, медленно прибавляют 0,85см З с г ангидрида трифторметансульфоновой кислотьі, перемешивают при температуре около -52С в течение 15 минут и прибавляют 10смОдистиллированной водь. После фильтрации через спеченое стекло, снабженное целитом, и о промьівки спечен/ого стекла З раза 10см? смеси метанолдихлорметан (10 - 90 по обьему) отделяют водную фазу декантацией и зкстрагируют 2 раза 10см? дихлорметана. Обьєдиняют органические фазьі, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлений (2,7кПа) при 40"с. с Получают 3,87г белой пеньі, которую очищают хроматографией на колонке с оксидом кремний (400г) (0,063 - «-

О,2мм), находящимся в колонке диаметром 10см, злюируют с градиентом дихлорметан -зтилацетат (от 97,5 - 2,5 до 90 - 10 по обьему), собирают фракции 8В0см3. Обьединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и о концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27кПа) при 409С в течение 2 часов. Таким образом -жпе получают З,Ог З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2о-бензоилокси-538,20-дигидрокси-1 дД.,10рф-диокси-9-оксо-7 Д-трифторметансульфонат-11-таксен-13 о, о -ила в виде белой пень.

З-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси г2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1р,78,10рф8 / -триокси-9-оксо-11-таксен-1Зо0-ила может бьть получен следующим « 20 образом: - с Раствор 24,35г З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилата 4-ацетокси-2о-бензоилокси-538,20-зпокси-9-оксо-7 Д,10р-бис-/2,2,2-трихлор-зтокси/карбонилокси-14 :» -окси-11-таксен-133 -ила в смеси 130см? озтилацетата и 46б,55см? уксусной кислотьі нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температурь около 602С, потом добавляют 40г цинкового порошка.

Затем реакционную смесь перемешивают ЗО минут при 60"С, после чего охлаждают до температурь! около 1 209С и фильтруют через фильтр из спеченного стекла, снабженньй целитом. Фильтр из спеченого стекла - промьшвают 100см смеси метанол-дихлорметан 20 - 80 по обьему); фильтратьь обьединяют, потом концентрируют досуха при пониженном давлениий (0,27кПа) при температуре около 4070.

Ме, Остаток обрабатьшвают 500см? дихлорметана. Органическую фазу промьшвают 2 раза 5О0см? насьщенного - 20 водного раствора бикарбоната натрия, потом 5Осм З дистиллированной водь. Полученнье декантацией и "з обьединеннье воднье фазь зкстрагируют 2 раза ЗОсм? дихлорметана. Органические фазьї обьединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлениий (2,7кПа) при 40960.

Получают 19,7г белой пень, которую очищают хроматографией на 800г оксида кремния (0,063 - 0,2мм), 5 находящихся в колонке диаметром 10см, злюируют с градиентом дихлорметан-метанол (от 100 - О до 97 - З по обьему), собирают фракции по 8Осм3. Фракции, содержащиє только искомьй продукт, обьединяют и (Ф. концентрируют досуха при пониженном давлений (0,27кПа) при 40"С в течение 2 часов. Таким образом ко получают 16,53г

З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2 о-бензоилокси-5р 6о 20-зпокси-1р .7ф 10р. -триокси-9-оксо-11-таксен-13Зо, -ила в виде белой пень.

З-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2о-бензоилокси-538,20-зпокси-9-оксо-7 Д,10р-бис-(2,2,2-трихлорзтокси)карбонилок-си-! р -окси-11-таксен-13у, -ила может бьть получен по методике, описанной в международной заявке РСТ УМО 9209589. 65 Пример 2.

К раствору 550мМг З-амино-2-окси-3-фенил-/2кК,35/-пропио-ната

4о.,,10р-диацетокси-2рД-бензоилокси-5ф8,20-зпокси-1Д -окси-7ф 83 /-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1Зо-ила в 17,5см? зтилацетата прибавляют 45см З дистиллированной водь, 45см? насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 202 0,096бсм З бензоилхлорида. Полученную смесь перемешивают 10 минут при температуре около 202С. После декантации водную фазу зкстрагируют 2 раза ЗОсм? зтилацетата. Обьєдиненнье органические фазьі сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7кПа) при 4070.

Таким образом получают 67Омг белой пеньії, которую очищают хроматографией при атмосферном давлений на 5Ог оксида кремния (0,063 - 0,2мм), находящемся в колонке диаметром 2,5см, злюируют смесью метанол-дихлорметан (1 - 99, потом 2,5 - 97,5 по обьему), собирают фракции по 1Осм?. Фракции, содержащиє только искомМьІй продукт, обьеединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений (2,7кПа) при 402С.

Таким образом получают 6б1Омг белой пеньі. Образец Зб0О0мг очищают препаративной хроматографией на 12 пластинах с тонким слоем оксида кремация (Кизельгур 60254, Мерк, толщина 0,25мм), злюируют смесью метанол-дихлорметан (З - 97 по обьему). После злюции зоньі, соответствующей основному продукту, смесью метанол-дихлорметан (10-90 по обьему) с последующим вьіпариванием растворителей при пониженном давлениий (0,27кПа) при температуре около 40"С получают 155,2мг З-бензоиламшіо-2-окси-3-фенил-(2К,35) пропионата -40,10ф -диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-І Д -окси-7р,8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 д-ила в гр виде белой пень, которая имеет следующие характеристики: - удельное вращение |91299 - -30,52 (с - 0,491; метанол) - протонньій ЯМР-спектр: (ЗООМГЦц, СДСІ», 5 в ппм, константа сочетания .) в Гц): 1,27 (с, ЗН: -СН» 16 или 17), 1,30 (с, ЗН: -СН» 16 или 17), 140 (мт, 1Н: -Н7), 1,62 и 2,25 (к и м, 1Н каждьй: СН» циклопропана), 1,85 (с, ЗН: -СНь 18), 1,96(-с, 1Н: -Он в І), 2,05 и 2,48 (д и м, 1Н каждьй: -СНо- в 6), 2,24 (с, сч 285 ЗН:-СОСН» в 10), 2,28 и 2,50 (м, 1Н каждьй: -СН» в 14), 2,45 (с,ЗН: -СОСН» в 4),3,52 (ДН: -ОН в 2),410 и 4,35 (д, 1Н каждьй : -СНо- в 20), 4,11 (д, 1Н: -Наз), 4,77 (д широкий, 1Н: -Н 5), 4,82 (дд, 1Н: -Н 2), 5,70 (8) (ДИН: -Н в 2), 5,84 (дд, 1Н: -Н 3), 6,30 (т широкий, 1Н: -Н 13), 6,36 (с, 1Н: -Н 10), 7,00 (д, 1Н: -СОМН-), 7,35-8,30 (м, 15Н: -СеНв в 3, - ОСОСОНь и МНСОСс Нв). с зо З-Амино-2-окси-3-фенил-/2К35/-пропионат 49,10р-диацет-окси-2о, -бензоилокси-5р,20 -зпокси-1р -окси-7р,8Д8 -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 5 -ила может бьть получен по методике примера | для получения -

З-амино-2-окси-З-фенил-(2К,35 пропионата 4о-ацетокси-2о, -бензоилокси-5р,20-зпокси-1рф,10рД-диокси-7р,8рД Ге) -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-134, -ила. Так, из 1,6г З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил- -5-(45,5К5-оксазолидинкарбоксилата 40,10р-диацетокси 2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1 ро -окси-7р о ,8р -- -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 у-ила получают 1,14г З-амино-2-окси-3З-фенил-(22,35)-пролионата М 4о.,10р-диацетокси-2о-бензоилокси-5р ,20-зпокси-1р-окси-73ф ,8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1З3 о-ила в виде белой пень.

З-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(45,5К)-оксазолидинкарбоксилат-4 о,10р-диацетокси-2о, « -бензоилокси-5р,20-зпокси-1р-окси-73 ,8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13 х-ила может бьть получен в 70 условиях, описанньх в примере 1 для получения н- с З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилата :з» 4о-ацетокси-2о-бензоилокси-5 р,20-зпокси-1р,10р / -диокси-7р,8р-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1З 0; -ила.

Так, из 2,2г З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазо- лидинкарбоксилата 40, 10р -диацетокси-2о-бензоилокси-5р, 20-зпокси-1р-окси-9-оксо-7 Д-трифторметансульфонат-11-таксен-13 д-ила с получают 1,62г З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45 ,5К/-оксазолидинкарбоксилата 4010р -диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1р-окси-7р,8ф / -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1Зо-ила в виде - белой пень.

Ге») З-Трет.бутоксидарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилат шу 20 40,10р-диацетокси-2о-бензоилокси-5р ,20-зпокси-1р-окси-9-оксо-7 Д-трифторметансульфонат-11-таксен-13 о, -ила может бьть получен в условиях, описанньх в примере | для получения що) З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5/45,5К/-оксазолидинкарбоксилата 4о-ацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1рф. ,10р-диокси-9-оксо-7 р -трифтор-метансульфонат-19-нор-11-таксен-13 4, -ила. Так, из 2,4г 99 З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазо-лидинкарбоксилата 4, (ФІ 10 дД -диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1Д 0,78 -диокси-9-оксо-11 -таксен-1Зо-ила получают 2,46г юю З-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5К/-оксазолидинкарбоксилата 49,10р-диацетокси-2о-бензор окси-5р,20-зпокси-1 р-окси-9-оксо-7 рД-трифторметансульфонат-11-таксен-13 у-ила в виде белой пень. во З-Трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/45,5Е/-оксазолидинкарбоксилат 40.,,10р-диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1 р, 7ф-диокси-9-оксо-11-таксен-13 о, -ила может бьіть подучен в условиях, описанньїх в международной заявке на патент РСТ У/О 9209589.

Пример З

К раствору 550мМг З-амино-2-окси-3-фенил-/2К,35/-пропионата 65 Яо0108 -диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-1р окси-7р,8р / -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1Зо-ила в 1см3 дихлорметана, вьідерживаємому в атмосфере аргона, прибавляют 7бмг бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20 С раствор 197мг би-трет.бутилдикарбоната в см? дихлорметана.

Полученньій раствор перемешивают в течение 15 час при температуре около 202С, потом прибавляют смесь

Бсм? дистиллированной водьй и 10см? дихлорметана. Воднуюфазу озкстрагируют Бсм? дихлорметана. Обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлений (2,7кПа) при 409С. Таким образом получают 78Омг белой пеньі, которую очищают хроматографией при атмосферном давлений на 50г оксида кремния (0,063 - О,2мм), находящегося в колонке диаметром 2,5см, злюируя смесью метанол-дихлорметан (1 - 99, потом 2,5 - 97,5 по обьему), собирают фракции 1б0см3. Обьєдиняют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном 70 давленим (2,7кПа) при 409С. Таким образом получают ббоОмг белой лень. Образец З00мг очищают препаративной хроматографией на 12. пластинах с оксидом кремния в виде тонкого слоя (Кизельгур 601354,

Мерк, толщина 0.25мм), злюи-руют смесью метанол-дихлорметан (4 - 95 по обьему). После злюирования зоньї, соответствующей основному продукту, смесью метанол-дихлорметан (10 - 90 по обьему) и последующего вьіпаривания растворителейпри пониженном давлений (0,27кПа) при температуре около 40"С получают 159,7мг 12 З-трет.бутоксикарбонил. амино-2-окси-3-фенил-/2К,35)-пропионата 4010рф-диаце-токси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-13 -окси-7ф,8Д / -метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-1Зо; -ила в виде белой пень, которая имеет следующие характеристики: - удельное вращение: (032929 - -34 (с - 0,564, метанол) - протонньій ЯМР-спектр (400МГц, СДСІ»з, б в ппм, константь! сочетания / в Гц): 1,28 (с, ЗН: -СНУз 16 или 17), 1,30 (с, 9Н: -С(СН»У)з3), 1.38 (мт, 1ТН: -Н 7), 1,60 (с, ЗН: -СНаі- 16 или 17) 1,68 и 2,25 (т и м, 1Н каждьй: СНо циклопропана), 1,85 (с, ЗН: -СН»з 18), 2,10 и 2,45 (д и тд, 1Н каждьй: -СН»5 - в 6), 2,23 (с, ЗН:-СОСН» в 10), 2,22 и 2,40 (м, 1Н каждьй: -СН»о- в 14), 2,40 (с, ЗН: -ССОСН» в 4), 3,28 (д, 1Н: -ОН в 2), 4,05 и 4,22 (д, 1Н каждьй: -СНо- в 20), 4,10 (д, 1Н: -Н 3), 4,62 (с широкий, 1Н: -Н 2, 4,73 (д, 1Н: -Н5), 5,29 (д широкий, 1Н: -Н с в 33, 5,3 (д, 1Н: -СОМН-), 5,67 (д, 1Н: -Н в 2), 6,28 (т широкий, 1Н: -Н 13), 6,33 (с, 1Н: -Н 10), 7,30 - 7,45 (тм, 5Н: -СеНв- в 3), о 7,51 (т, 2Н: - ОСОСЄН-Н З и -Н 5)), 7,61 (т, /Н: - ОСОСЬНв( -Н 4)), 8,17 (д, 2Н: -0ОСОСНЕ(-Н 2и-Н 6)).

Пример 4

К раствору 100мг 10-дезацетилбаккатина ІП в смеси 2см? тетрагидрофурана и 0,05см? пиридина, Га зо охлажденному до температурь! около -782С и вьідерживаеємому в атмосфере аргона, прибавляют по каплям 0,09см? ангидрида трифторметансульфоновой кислотьі. Позволяют смеси медленно нагреться до температурь -- около 0" примерно в течение часа, потом до температурьі! около 202С, примерно в течение часа. Спустя 2 (Се) часа при температуре около 2023 прибавляют 200мг тетрабутиламмоний йодида, потом раствор нагревают при «- температуре кипения растворителя в течение 15 часов. После охлаждения до температурь около 20 оС прибавляют 10см З зтилацетата, потом їсм? дистиллированной водьі. После декантации органическую фазу юю сушат над сульфатам магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7кПа) при 4070.

Таким образом получают 116бмг желтого масла, которое очищают хроматографией при атмосферном давлений на ЗОг оксида кремн/ия (0,063 - О0,2мм), находящегося в колонке диаметром 2,5см, злюируя смесью « зтилацетата-дихлорметана с градиентом злюции от 0 - 100 до 80 - 20 по обьему. Обьединяют фракции, - 70 содержащие искомьїй продукт, и концентрируют их досуха при пониженном давлений (0,27 кПа ) при 4070. Таким с образом получают 10,3мг 10-дезацетил-7р ,8р-метилен-19-нор-баккатина ІІ в виде белой пень, которая имеет "з следующие характеристики: -протонньій ЯМР-спектр: (400МГц, СДСІ5З, б в ппм, константь! сочетания . в Гц): 1,14 (с, 34: -СНз, в 16 и 17), 1,42 (мт, 1Н: -Н в 7), 1,76 и 2,31 (т, и м ІН каждьй: СН» циклопропані), 2,07 (с, 311: -СНз в 18), 2,15 и 2,50 сл 395 (д, широкий и т д., 1Н каждьй: -СН»е в 6), 2,30(-с, ЗН: -СОСН» в 4), 2,28 и 2,35 (м, 1Н каждьй: -СН» в 14), 411 и 4,37 (д, 1Н каждьй: тд -СН, в 20), 4,28 (д, 1ТН: -Н в 3), 4,79 (д, 1Н: -Н в 5), 4,88 (т широкий, 1Н: -Н в 13), 5,09 (с, 1Н: -Н в б 10), 5,66 (д, 1ТН: -Н в 2), 7,51 (т, 2Н: -ОСОСЄНЬ /-Н в З и 5//, 7,61 /, ІН: -ОСОСоНь /-Н в 4/, 8,17 /д, 2Н: -ОСОСНг/-Н в2 и 6//. -й - 13С-ЯМР-спектр (1ООМГЦц, СДСІЗ, б в ппм, нерасщепленньій, с - синглет, д - дублет, т - триплет, к -

ГІ квадруплет): 15 (к, С18), 16,5 (т, С19), 20 и 27 (к, С16 и 017), 22,5 (к, -СОСН»), 26,5 (т, 06), 33 (д, С7), З5 (с,

С8), 39 (д, С3), 39,5 (т, С14), 43 (с, С15), 68 (д, С13), 76 (т, С20), 76,2 (д, С10), 79,5 (с, С1), 80 (с,

СА), 81 (д, С2), 85 (д, С5), 129 (д, С2: -ОСОСНв), 130 (с, 01 из -ОСОСНбв), 130,5 (д, СЗ из -ОСОС»Нвб), 134 (д,

С4 из -ОСОСЬНв), 136 (с, С11), 143 (с, С12), 168 (с, -ОСОС Нв), 171 (с, -СОСН»), 210 (с, С9).

Новье продуктьї общей формуль! (І) проявляют значительную ингибирующую активность в отношений (Ф. анормальной клеточной пролиферации и обладают терапевтическими свойствами, позволялющими лечить ко больньїх с патологическими состояниями, ассоциированньми с анормальной клеточной пролиферацией.

Патологические состояния включают анормальную клеточную пролиферацию злокачественньїх или бо незлокачественньх клеток различньх тканей и/или органов, принадлежащих, не ограничивая, к мьішечньм костньім или соединительнь!м тканям, коже, мозгу, легсому, половьім органам, лимфатическим или почечньім системам, клеткам грудной железьі! или крови, печени, пищеварительному аппарату, поджелудочной железе и щитовидной железе или надпочечникам. Зти патологические состояния также могут включать псориаз, твердье опухоли, рак яичников, груди, мозга, простатьі, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул, саркому Калоши, 65 Холангио-карциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вилмса, болезнь Ходгкина, меланомьї, множественнье миеломьі, хронические лимфоцитарнье лейкемии, острье или хронические грануло-цитарнье лимфомь!. Новье продукть! согласно изобретению являются особенно полезньми для лечения рака яичников.

Продукть! согласно изобретению могут бьіть использованьї для профилактики или замедления или повторного проявления патологических состояний или для лечения зтих патологических состояний.

Продукть! согласно изобретению могут бьіть введеньі больному в соответствии с различньми формами, приспособленньми к вьібранному пути введения, которьій предпочтительно является парентеральньм.

Введение парентеральньм путем означает внутривенное, внутрибрюшинное, внутримьшшечное или подкожное введение. Особенно предпочтительньі!м является внутрибрюшинное или внутривенное введение.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которье содержат по крайней /о мере один продукт общей формуль! (1) в достаточном количестве, приспособленном для применения для лечения людей или для ветеринарии. Композиции могут бьіть приготовленьі по обьічньм методикам, с использованием одного или нескольких вспомогательньїх веществ, носителей или зкципиентов, приемлемьїх в фармацее. Подходящие носители включают разбавители, стерильнье воднье средь! и различнье нетоксичнье растворители. Предпочтительно композиции представляют собой воднье растворь! или суспензии, растворь /5 для иньекций, которне могут содержать змульгирующие агенть, красители, консерванть! или стабилизаторь.

Вьібор вспомогательньх веществ или зкципиентов определяется растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретньім путем введения и фармацевтической практикой.

Для парентерального введения используют стерильнье воднье или неводньсе растворь! или суспензии. Для приготовления неводньїх растворов или суспензий могут бьіть использовань! природнье растительнье масла, го такие как оливковое масло, куужутное масло, или минеральное масло, или сложнье органические зфирьі, пригоднье для иньекций, такие как зтилолеат. Стериальнье воднье растворь! могут представлять собой раствор фармацевтически приемлемой соли в воде. Воднье растворьі! пригодньі для внутривенного введения, когда удобно отрегулирован рН и когда достигнута изотоничность, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозьі. Стерилизация может бьїть проведена при нагреваний илшпобьпи с ов другим способом, которьій не ухудшает композицию.

Разумеется, что все продуктьї, входящие в композиции согласно изобретению, должнь! бьїть чистьІмМи и і) нетоксичньіми в используемьїх количествах.

Композиции могут содержать по крайней мере 0,0195 терапевтически активного продукта. Количество активного продукта в композиции является таким, чтобь! могла бьть предписана удобная нозология. с зо Предпочтительно композиции готовят таким образом, что единичная доза содержит 0,01 - 100Омг активного продукта для введения парентеральньм путем. -

Терапевтическое лечение может бьть проведено конкурентно с другими терапевтическими лечениями, «о включая антинеопластичес-кие лекарства моноклональнье антитела, иммунологические терапию и радиотерапию или модификаторь! биологических ответов. Модификаторьі! ответов включают, не ограничивая, -- лимфокинь и цитокинь, такие как интерлейкинь, интерфероньс (0, р или 5 ) и ФИО. Другие ю химиотерапевтические агентьії, полезнье для лечения расстройств, вьізванньїхх анормальной пролиферацией: клеток,) включают, не ограничивая, алкилирующие агенть, такие как азотистье горчицьї, например, меклоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилсульфонать, например, бусульфан, нитрозомочевинь, например, кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазеньі, например, дакарбазин, « антиметаболить, например, аналоги фолиевой кислоть, такие как матотрексат, аналоги пиримидина, например, с фторурацил и цитарабин, аналоги пуринов, например, меркаптопурин и тиогуанин,"природнье продукть, такие й как алкалоидьії барвинка, например, винбластин, винкристин и вецдезин, зпиподофиллотоксиньії, например, "» зтопо-зид и тенипозид, антибиотики, например, дактиномицин, дауно-рубицин, доксорубицин, блеомицин, лликамицин и митомицин, ферменть, например, !/ - аспарагиназа, различнье агентьї, например, Координационнье комплексь! платиньі, такие как цисплатин, замещеннье мочевинь, такие как оксимочевина, с производнье метилгидразина, например, прокарбазин, адренокортикоиднье супрессорьі, например, митотан и а аминоглютетимид, гормоньй и антагонистьї, например, адренокортикостероидьі, например, пред-низолон, прогестиньї, например, капроат оксипрогестерона, ацетат метоксипрогестерона и ацетат мегестрола, зстрогень,

Ге») например, дизтилсильбестрол и зтинилзастрадиол, антизстрогеньі, например, тамоксифен, андрогени, например, 5р пропионат тестостерона и флуоксиместерон. - Дозьі, используемье для осуществления способов согласно изобретению, являются такими, что они

ГЯ6) обеспечивают профилактическое лечение или максимальньй терапевтический ответ. Дозьі варьируют в зависимости от формь! введения, конкретно вьбранного продукта и точньїх характеристик субьекта, подлежащего лечению. Обьічно дозьі являются такими, что они являются терапевтически зффективнь!ми для лечения расстройств, вьізванньїх анормальной клеточной пролиферацией. Продукть! согласно изобретению могут бьіть введень! также столь часто, как зто необходимо для получения желаемого терапевтического ответа. іФ) Некоторье больньсе могут бьістро отвечать на относительно вьісокие или низкие дозьі, потом может возникнуть ко необходимость в поддерживающих очень низких или нулевьїх дозах. Обьічно в начале лечения используют низкие дозьі и при необходимости вводят все более вьісокие дозь! до получения оптимального зффекта. Для бо других больньїх может бьіть необходимо введение поддерживающих доз 1-8 раз в день, предпочтительно 1 - 4 раза, в зависимости от физиологических потребностей конкретного больного. Также возможно, что для некоторьїх больньїх будет необходимо использовать только два введения в день.

Для людей дозьі обьічно составляют 0,01 - 200мг/кг. При интралеритонеальном пути дозьі обьічно будут составлять между 0,1 и 100мг/кг, предпочтительно между 0,5 и 5Омг/кг, а еще более специфически, между 1 и 65 Омг/кг. При внутривенном пути дозь! обьічно составляют между 0,1 и 5Омг/кг, предпочтительно между 0,1 и

Бмг/кг, а еще более специфически, между 1 и 2мг/кг. Следует учитьівать, что при шборе найболее подходящей дозьі принимают во внимание путь введения, массу больного, его общее состояние здоровья, его возраст и любьге факторь, которне могут влиять на зффективность лечения.

Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.

Растворяют 4Омг продукта, полученного в примере 1, в їсм? Змульфора ЕЛ 620 и їсм? зтанола, потом раствор разбавляют добавлением 18см? физиологической сьіворотки.

Композицию вводят перфузией в течение 1 часа путем введения в физиологическом растворе.

Claims (1)

1. /0 Формула винаходу

   1. Таксоидьї общей формуль!: ГФ) І) Ві- МН Го шН АК / Е 7, є те Е 7 Е Се (0) 2 (в 6, ОСОСНу Е с ОСОСсоН» о в которой: К является водородом или ацетилом, Ку является водородом, бензоилом или К»-0О-СО- (Ко - трет-бутил или оксазол), с Аг является фенильньім радикалом. «-

   2. Производньсе по пункту 1, отличающиеся тем, что К является атомом водорода или ацетила, Кі является бензоильньім радикалом или радикалом К»-0О-СО-, в котором Ко является трет-бутильньмм радикалом, и Аг ікс, является фенильньїм радикалом. «-

   3. Производнье по пункту 1, отличающиеся тем, что К является ацетильньім радикалом, К 4 является радикалом Ко»-О-СО-, в котором К» является трет-бутилом, и Аг является фенильньїм радикалом. о

   4. Производнье по пункту 1, отличающиеся тем, что К является ацетильньмм радикалом, К 4 является бензоильнь!м радикалом, и Аг является фенильньім радикалом.

   5. Производнье по пункту 17, отличающиеся тем, что К является атомом водорода, К 4 является « радикалом К»-0-СО-, в котором Ко является трет-бутильньім радикалом, и Аг является фенильнь!м радикалом. -

   6. Производнье по пункту 17, отличающиеся тем, что К является атомом водорода, К 4 является с бензоильнь!м радикалом, и Аг является фенильньім радикалом. "з 7. Способ получения соединений формуль!: п (9) «1 бі-0 о 1 - Ат, КУ хх Он! й -щ (22) й, Е о -ь 50 КкІ-М 19) н Е 4 (в) оОСОСН»з що) Е з Кк Е ОСОСсеН» 52 где Аг, К/. имеют значения, указаннье в пункте 1, а К 3 имеет значение Н, алкокси (С4-Су), арил, со Ге! временем замещенньй, Ку; имеет значение Н, бі является атомом водорода или ацетильньм, алкоксиацетильньї!м или алкильньім радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, о содержащий соединения формуль!: 60 б5 со-о (Ф) аХХМ) 2- 0-01 (Ф) .

   Ат. КІ , М - Опт! , х че 7 Е ж (0; ою ВМ НЕ 4 но оОСОСН»з кз Е ОСОСсвН» где Аг, Ку, Кз, Кл имеют значения, указаннье вьіше, С'- представляет собой гидроксизащитную группу, и 02 представляет собой радикал ацетила или алкоксиацетила, имеющий от 1 до б атомов углерода, или гидроксизащитную группу, в которьїх заменяют защитнье группьі б" и необязательно 5 на атом(мь!) водорода, и обрабатьзвают полученнье соединения общей формуль!: о «(ХХІМ) (0) І с » - Оті / ща о) 7 І о) КІ -М (6) Н - а но оОСОСНЗ сч Іс кц І - ОСОСсоН» (Се) где Аг, Ку, Кз, Ку и б41 имеют указаннье вьіше значения, «- производньмми трифторметансульфоновой кислотьі, и затем обрабатьвают полученнье соединения общей формуль!: о о АХХІ) 0,-0 О-505-СЕз о « І - с 5-6 Опт / ц з, ді М. а 7 Е Е 6; КІ- М 1; НЕ е 4 но ЗИ 000 ососв го Кз Кк Е ОСОСсеН» - (о) где Аг, К., Кз, Ку и 05 имеют указаннье вьіше значения, шу 70 галоидньїм соединением щелочного металла или щелочньмм металлом отдельно, или четвертичной солью аммония, или фосфатом щелочного металла для получения соединения формуль! (ІЇ). кі» 8. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что зтерификацию проводят с помощью свободной кислоть, работая в присутствии конденсирующего агента, вьібранного среди карбодиимидов и реактивньїх карбонатов, и активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, кетонов, сложньх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньмх Ге! алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между -107С и 9076.

   9. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят зтерификацию с помощью ангидрида в присутствий ко активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, сложньх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньх 60 алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0"С и 9076.

   10. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят зтерификацию с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоть, возможно приготовленного іп віш, работая в присутствии основания, вьібранного среди третичньїх алифатических аминов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, сложньїх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, б5 галоидированньїх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между О'С и

   80.

   11. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят обработку кислотой с помощью минеральной или органической кислоть! при температуре между-10"С и 607С.

   12. Способ по пункту 11, отличающийся тем, что кислоту вьібирают среди соляной, серной, уксусной, Мметансульфоновой, трифторметансульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот, используемьх индивидуально или в смеси.

   13. Способ по пункту 11, отличающийся тем, что растворитель вьібран среди спиртов, простьїх зфиров, сложньїх зфиров, галоидированньїх алифатических углеводородов, ароматических углеводородов и нитрилов.

   14. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что замену на атом водорода защитной группировки б, если /о она является 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньім радикалом или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильнь!м радикалом, проводят при обработке цинком, возможно ассоциированньм с медью, в присутствии уксусной кислоть! при температуре между З0"С и 607С или с помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в сложном зфире, таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно /5 вместе с медью, и, если она является алкоксиацетильньім радикалом, при обработке в щелочной среде с помощью аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20"С, или при обработке галогенидом цинка в метаноле при температуре около 2076.

   15. Способ получения соединения по пунктам 1-6, отличающийся тем, что зтерифицируют продукт общей формуль!: 0) , 1-0 о /, сч пити Н 7, с, Ес "о о НЕ но ОСОСНУЗ Е с ОСОСсеН» - в которой бі является атомом водорода или ацетильньїм, алкоксиацетильньмм или алкильньім радикалом, или группировкой, задищающей гидроксильную функцию, і-й с помощью кислотьї общей формульі: «-- Аг Ке0)0)5 ю ж КІ-М 6) « 4 - с Ез Ка . и? в которой Аг и Ку; имеют значения, указанньсе в пунктах 1-6, Кз и К/, одинаковье или различнье, являются алкильньм радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильньм радикалом, алкильная часть 1 которого содержит 1-4 атома углерода, или арильньім радикалом, или же Кз является тригалоидметильньм - радикалом или фенильньїм радикалом, замещенньім тригалоидметильньм радикалом, или же Кз и КК. образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединень, цикл, имеющий 4-7 звеньев, (о) с получением, после обработки в кислой среде, продукта общей формуль!: (Ф) , - б1-0О що) Го) Аг І /, Опт! , 7, я те о ЛЕ НО НМ он на іме) як 2 (в) в, ОСОСН» 60 х ОСОСсвН» в которой Аг имеет значения, указанньсе в пунктах 1-6, и б. имеет значения, указанньсе ранее, которьій ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формуль!: то-0-со-Х, б5 в которой Ко имеет значения, указаннье в пунктах 1-6, а Х является атомом галоида или остатком

   --К; или -0-С20-0О-К», потом при необходимости замещают защищающую группировку бі на атом водорода и вьіделяют полученньїй продукт.

   16. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что проводят зтерификацию с помощью свободной кислоть, работая в присутствии конденсирующего агента, вьібранного среди карбодиимидов и реактивньїх карбонатов, и активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, кетонов, сложньїх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между -107С и 9076. 70 17. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что зтерификацию с помощью ангидрида проводят в присутствий активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, сложньїх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньїх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между ОС и

   90".

   18. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что зтерификацию проводят с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоть, возможно приготовленного іп віш, работая в присутствии основания, вьібранного среди третичньїх алифатических аминов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, сложньїх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньїх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между ОС и 2о 80.

   19. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что проводят обработку кислотой с помощью минеральной или органической кислотьї в органическом растворителе при температуре между 0"С и 5070.

   20. Способ по пункту 19, отличающийся тем, что кислота вьібрана среди соляной, серной и муравьиной кислот. с

   21. Способ по пункту 19, отличающийся тем, что растворитель вьібран среди спиртов, содержащих 1-3 о атома углерода.

   22. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что ацилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствиий минерального или органического основания.

   23. Способ по пункту 22, отличающийся тем, что инертньій органический растворитель вьібран среди су зо спожньх зфиров и галоидированньїх алифатических углеводородов.

   24. Способ по одному из пунктов 21, 22 или 23, отличающийся тем, что работают при температуре между Є" ОС и 507С. «о

   25. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что замену на атом водорода защитной группировки б, если она является 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньмм радикалом или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильнь!м -- з5 радикалом, проводят при обработке цинком, возможно вместе с медью, в присутствии уксусной кислоть! при ю температуре между 30"С и 607С, или с помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном зфире, таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, или, когда она является алкоксиацетильньмм радикалом, при обработке в щелочной среде с « помощью аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20"С, или при обработке галогенидом цинка 7-3 с в метаноле при температуре около 2076.

   26. Способ получения соединения по пунктам 1-6, отличающийся тем, что зтерифицируют продукт общей ;» формуль!: - - о о 0і-о0 1 - Ф НО ни / шу 20 - Е "о "в НЕ но ОСОСН оОСОСсвН о в которой бі является атомом водорода или ацетильньм радикалом, или группой, задищающей ко гидроксильную функцию, с помощью кислотьї общей формульі: 7 ВІ-МН, сон 7х, / е Аг о - Сз б5 в которой Аг и К/ имеют значения, указаннье в пунктах 1-6, а С 3 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, или активного производного зтой кислоть, чтобьі получить продукт общей формульі!: , сбі-о о КІ-МН о / 0 пут т, х ь - 7 Що я (6) о- сз НЕ І5(9) са ОСОСН» ОСОСсоН» в которой Аг, Ку, 04 и Сз имеют указаннье ранее значения, в котором замещают защитнье группировки бСз и возможно бі на атом водорода и вьбіделяют полученньй продукт.

   27. Способ по пункту 26, отличающийся тем, что проводят зтерификацию с помощью свободной кислоть, работая в присутствии конденсирующего агента, вьібранного среди карбодиимидов и реактивньїх карбонатов, и активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, вьібранном среди простьїх зфиров, кетонов, сложньїх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между -107С и 9076. Га

   28. Способ по пункту 26, отличающийся тем, что зтерификацию с помощью ангидрида проводят в присутствий активирующего агента, вьібранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, і) вьібранном среди простьїх зфиров; сложньїх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньїх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между ОС и

   90". с

   29. Способ по пункту 26, отличающийся тем, что зтерификацию проводят с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоть, возможно приготовленного іп віш, работая в - присутствии основания, вьібранного среди третичньїх алифатических аминов, в органическом растворителе, Ге) вьібранном среди простьїх зфиров, сложньїх зфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированньїх алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0Си 7

   80. ю

   30. Способ по пункту 26, отличающийся тем, что замену защитньїх группировок 0.4 и (33 на атомь! водорода проводят при обработке цинком, возможно ассоциированньм с медью, в присутствиий уксусной кислоть! при температуре между 30" и 607С, или с помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная или « уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном зфире, таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствий цинка, возможно с вместе с омедью, когда 04 и (3 являются 2,2,2-трихлорзтоксикарбонильньмм радикалом или й 2-(2--рихлорметилпропокси)-карбонильньім радикалом, или при обработке в кислой среде, такой как, например "» соляная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, (метанол, зтанол, пропанол, изопропанол), или водная фтористоводородная кислота, при температуре между 0"С и 40"С, когда С 3 является силильньім радикалом или остатком ацеталя, с последующим замещением задищающей группировки с б. при обработке цинком, возможно вместе с медью, в присутствии уксусной кислоть! при температуре между З0"С и 607С, или с помощью минеральной или органической кислоть, такой как соляная или уксусная кислота, в - растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном зфире, б таком как зтилацетат, изопропилацетат или н-бутил-ацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, или Когда Сб41 является алкоксиацетальньмм радикалом, при обработке в щелочной среде с помощью аммиака в - водно-спиртовой среде при температуре около 207"С, или при обработке галогенидом цинка в метаноле при Кз температуре около 2076.

   31. Способ по пункту 26, отличающийся тем, что, если Сз является радикалом -СНО-РиИ, замену группировки на атом водорода проводят путем гидрогенолиза после заменьь задищающей группировки С 3 в условиях пункта ЗО. о 32. Таксоид общей формуль!: іме) 60 б5 с-о по ! 1 О - 505 - СЕЗ юн у -к: Фе Н І 70 2(9) у р : ОСОСНу ОоСОСсН» в которой 4 является атомом водорода или ацетильньім, алкоксиацетильньї!м радикалом или группировкой, 75 защищающей гидроксильную функцию.

   33. Таксоид общей формуль!: 1-0 19); І О - 505 - СЕЗ (0) Ат, КІ " О!те ев: см КІ-М 6, на о но и ре р:4 : ОСОСН»з з й Осос Н 6ві15 с й в которой бі является атомом водорода или ацетильньм, или алкоксиацетильньм радикалом, или - группировкой, защищающей гидроксильную функцию, Аг и К/. имеют значения, указаннье в пунктах 1-6, и «о Ез и Ку. имеют значения, указаннье в одном из пунктов 7 или 15.

   34. Таксоид общей формуль!: -- 01-0 (0) ' іс) 710 НОпшіа не с В . Ше: о і Н ва но у ри І ОСОСН»у ї Су ОСОСсеН» - в которой бі является атомом водорода или ацетильньм, или алкоксиацетильньм, или алкильньм б радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию. цу 5 35. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно соединение согласно одному из пунктов 1-6 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемьми продуктами, з которье являются или инертньми или физиологически активньми, и которое содержится в единой дозе в количестве от 0,01 до 1000 мг и используется для лечения опухолей. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф, науки України. іме) 60 б5