JPH10310522A - プロブコール含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 プロブコールの有効血中濃度への速やかな到
達および該濃度の維持が可能なプロブコール含有製剤の
提供。 【解決手段】 通常用量を単回投与した時に、投与後速
やかに有効血中濃度に達することができ、特に、一定時
間該濃度を維持することができるプロブコール含有製
剤、就中脂肪乳剤の形態であるプロブコール含有製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プロブコール含有
製剤に関し、より詳しくはプロブコールの有効血中濃度
への速やかな到達および該濃度の維持が可能なプロブコ
ール含有製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロブコールは化学構造名４，４’−
（イソプロピリデンジチオ）ビス［２，６−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノール］であり、高脂肪血症治療剤とし
て高脂血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、動
脈硬化などの適応症に対して臨床上有用である。プロブ
コールは、親油性が高く、水にはほとんど溶けず、従来
から経口製剤（顆粒剤、錠剤）のみが市販されており、
用量は１日５００〜１０００ｍｇである。体内薬物動態
学的には、健康成人に１回２５０ｍｇを食後経口投与し
た場合には投与後１８時間で最高値５μｇ／ｍｌに、１
日７５０ｍｇを１０日間連続投与した場合には、投与開
始後、１９２時間で最高値１２μｇ／ｍｌに達する（日
本医薬品集による）。すなわち、従来のプロブコール含
有製剤では、ある程度の血中濃度に到達するのに比較的
長時間を要し、また連続投与が必要であった。

【０００３】またプロブコールは上述の様に、その親油
性の高さおよび不溶性の為に均質な注射剤等への製剤化
は困難なものであり、実用的なものは得られていなかっ
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、通常
用量の単回投与でもプロブコールの有効血中濃度への速
やかな到達および該濃度の維持が可能なプロブコール含
有製剤を提供することにあり、ひいてはプロブコールの
薬理作用を早期に発現させることが可能なプロブコール
含有製剤を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
達成するために鋭意研究を重ねた結果、プロブコールを
脂肪乳剤化することにより、通常用量の単回投与時にお
いても、速やかにプロブコールの血中濃度を向上させ
て、充分な有効血中濃度を得ることができ、さらに好適
に静脈内投与され得ることを見出して、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】即ち、本発明は以下の通りである。 （１）通常用量を単回投与した時に投与後速やかに有効
血中濃度に達することができるプロブコール含有製剤。 （２）投与後の一定時間、有効血中濃度を維持すること
ができる上記（１）記載のプロブコール含有製剤。 （３）脂肪乳剤の形態である上記（１）または（２）記
載のプロブコール含有製剤。

【０００７】「通常用量」とは、従来の知見からみてプ
ロブコールの薬理効果の十分な発現が期待でき、しかも
毒性などの副作用が実質的に起きないような用量である
ことを意味する。具体的には、患者一人当たり１日量と
して１０〜１０００ｍｇ程度、ｋｇ体重に換算して、
０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重程度が例示される。

【０００８】「投与後速やかに」とは、従来のプロブコ
ール製剤では通常用量の投与で有効血中濃度に達するの
には早くても数週間、一般的には数カ月が必要であった
ことから、これらの時間よりも充分に短い時間であるこ
とを意味する。具体的には投与後１時間以内、好ましく
は１０分以内が例示される。

【０００９】「有効血中濃度」とは、従来の知見から見
て、プロブコールが薬理作用を発現するのに必要な血中
濃度を意味する。具体的には、少なくとも１０μｇ／ｍ
ｌ程度が例示される。

【００１０】「投与後の一定時間」とは、プロブコール
が薬理効果を発現することにより充分な治癒効果が期待
できるのに必要な時間であること、しかも従来の製剤か
らみれば充分に長い時間であることを意味する。具体的
には少なくとも１時間程度が例示される。

【００１１】本発明の脂肪乳剤は、プロブコール、油成
分、乳化剤および適量の水を含有する。本発明において
用いられる油成分としては、一般には植物油、魚油ある
いは化学的に合成されたトリグリセリド等が挙げられ
る。植物油としては大豆油、オリーブ油、サンフラワー
油、コーン油、ゴマ油、綿実油、落花生油、ヒマシ油、
エゴマ油、シソ油等が例示され、好ましくは大豆油が用
いられる。大豆油としては精製大豆油が好ましいが、よ
り好ましくは精製大豆油を例えば、水蒸気蒸留法により
さらに精製して得られた高純度の精製大豆油（純度はト
リグリセリドとして９９％以上が例示される）である。
化学的に合成されるトリグリセリドとしては、中鎖脂肪
酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ストラクチャード・トリ
グリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド（トリパルミチ
ン、トリミリスチンなど）、ハードファット等の親油性
基剤等が例示される。これら油成分の添加量は、好まし
くは本発明の脂肪乳剤中、１〜５０％（ｗ／ｖ）、より
好ましくは５〜３０％（ｗ／ｖ）である。

【００１２】本発明に用いられる乳化剤は医薬品に添加
可能なものであれば特に制限はないが、公知のリン脂
質、例えば卵黄リン脂質、大豆リン脂質、およびこれら
の水素添加物などが挙げられ、好ましくは精製リン脂質
が用いられる。精製リン脂質は主としてホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミンからなり、こ
れ以外のリン脂質としてホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等も含有す
るものである。また、天然由来のリン脂質を用いる場
合、その精製品からホスファチジルエタノールアミンを
除去したものを用いてもよく、これは卵黄、大豆等のリ
ン脂質を使用し、常法によって有機溶媒分画を行った
後、シリカゲル、アルミナ等の無機吸着剤によって精製
することにより得られる。かくして得られたリン脂質は
主としてホスファチジルコリンからなる（特開昭６０−
１４９５２４号公報）。さらに、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン
酸、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン
そのものを用いることもできる。これらのリン脂質は単
品として用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用い
ることもできる。なお、リン脂質の構成脂肪酸は飽和
型、不飽和型のいずれであってもよい。上記リン脂質の
添加量は、油成分１００重量部に対して１から５０重量
部、好ましくは５から３０重量部である。脂肪乳剤全体
に対して言えば、好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／
ｖ）、より好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。

【００１３】さらに乳化剤としては、上記リン脂質のほ
か、非イオン性界面活性剤を用いることもできる。乳化
剤としての非イオン性界面活性剤は、ポリアルキレング
リコール（例えば、平均分子量１，０００〜１０，００
０、好ましくは４，０００〜６，０００のポリエチレン
グリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例え
ば、平均分子量１，０００〜２０，０００、好ましくは
２，０００〜１０，０００のポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキ
シアルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチ
レン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル、
同−（１００）−エーテル等〕等が例示される。上記非
イオン性界面活性剤の添加量は、脂肪乳剤中、好ましく
は５％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは１％（ｗ／ｖ）
以下である。

【００１４】上述の様に当該リン脂質および非イオン性
界面活性剤は、本発明の脂肪乳剤に乳化剤として各々単
独で使用することができるが、好ましくはリン脂質が使
用される。さらに両者を併用して使用することも可能で
あるが、この場合それらの添加量は、それぞれ上述の範
囲を超えない程度で、且つ本発明の製剤を調製するのに
適するように適宜変更できる。

【００１５】また、この分野における既知の他の乳化補
助剤を添加することもできる。例えば直鎖状または分枝
状の炭素数２〜２２の第１級アミン、第２級アミン等の
脂肪族アミンまたはその薬理学的に許容される塩等が挙
げられる。具体的にはエタノールアミン、プロピルアミ
ン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミ
ン、リノレイルアミン等が好ましいものとして例示され
る。また、これらの薬理学的に許容される塩としては、
例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、乳酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等）等
を挙げることができる。この脂肪族アミンの添加量は、
脂肪乳剤中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以下、より
好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以下である。

【００１６】また、例えば、炭素数６〜２２、好ましく
は１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容される
塩等を添加することもできる。この脂肪酸は医薬品に添
加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖状、分枝状
のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。また、これ
らの塩としては、薬理学上許容される塩、例えばアルカ
リ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等を挙げ
ることができる。これらの脂肪酸の添加量は、脂肪乳剤
中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以下、より好ましく
は０．５％（ｗ／ｖ）以下である。

【００１７】さらに本発明においては必要に応じて、安
定化剤、高分子物質、等張化剤などを添加することもで
きる。

【００１８】安定化剤としては、コレステロール類、グ
リセリンまたはその脂肪酸モノエステル（例えばモノパ
ルミチン、モノステアリン、モノオレイン、モノリノレ
イン等）、単糖類（例えば、ブドウ糖、果糖等）や二糖
類（例えば、麦芽糖、ショ糖等）等の糖類、糖アルコー
ル（例えば、ソルビトール、キシリトール等）、抗酸化
剤（例えばトコフェロール類）等が例示される。コレス
テロール類等は、医薬用として使用が可能なものであれ
ば特に制限はない。これらの安定化剤の添加量は、脂肪
乳剤中、好ましくは５％（ｗ／ｖ）以下、より好ましく
は１％（ｗ／ｖ）以下である。

【００１９】高分子物質としては、例えばアルブミン、
ビニル重合体（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール等）、ゼラチン等が例示される。ここ
で、アルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来の
ものが好ましい。これらの高分子物質の添加量は、脂肪
乳剤中、好ましくは５％（ｗ／ｖ）以下、より好ましく
は１％（ｗ／ｖ）以下である。

【００２０】等張化剤としては、例えばグリセリン、単
糖類（例えば、ブドウ糖、果糖等）、二糖類（例えば、
麦芽糖、ショ糖等）、糖アルコール（例えば、ソルビト
ール、キシリトール等）、電解質（例えば、塩化ナトリ
ウム等）等が例示され、等張化のために必要な量が最低
限添加されていればよい。また、必要に応じてｐＨ調整
剤を添加してもよい。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナト
リウム、塩酸、各種有機酸（例えば酢酸、クエン酸、リ
ン酸、乳酸等）、各種アミン（例えばトリス、ヒスチジ
ン等）、各種緩衝液（例えば酢酸系、リン酸系の緩衝液
等）等が例示される。

【００２１】本発明に用いられるプロブコールは公知の
物質であり、その製法もＵＳＰ３５７６８８３、同３８
６２３３２等に開示されている。該プロブコールの脂肪
乳剤中での含有量は、乳剤の形態及び用途等によって適
宜増減することができる。具体的には１〜５０ｍｇ／ｍ
ｌ程度が例示される。

【００２２】本発明に関する脂肪乳剤は公知の製法を用
いて製することができる。例えば次の方法によって製造
される。即ち、所定量の油成分（例えば、大豆油）、乳
化剤としてのリン脂質、プロブコール及び必要に応じて
その他前記の添加剤等を混合、必要により加温して、常
用のホモジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザ
ー、超音波ホモジナイザー、マイクロフルイダイザー
等）を用いて均質化処理することにより油中水型分散液
を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に変換するこ
とにより製造することができる。製造上の都合によって
は、脂肪乳剤の作成後に安定化剤、等張化剤等の添加剤
を加えてもよい（特開昭５６−１６７１６１号公報、同
５８−２２２０１４号公報）。あるいは全成分を同時に
混合し、一度に乳化することにより脂肪乳剤を調製する
こともできる。このようにして製造された本発明の脂肪
乳剤は極めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は約０．０
５〜０．５μｍである。

【００２３】本発明に関するプロブコール含有製剤は、
注射、持続点滴等の非経口で投与されるのが好ましく、
静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内に投与されるが、
特に脂肪乳剤の形態である本発明は、その長所を活かし
て静脈内投与が好ましい。用法／用量としては１日１
回、投与量はプロブコールとして１０〜１０００ｍｇ程
度が例示される。投与量は投与経路、症状、性別、年齢
等により随時増減することができる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例及び実験例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。

【００２５】実施例１ 油成分として精製大豆油１００ｇ、薬物としてプロブコ
ール２．５ｇ、乳化剤として卵黄リン脂質１２ｇおよび
適量の注射用蒸留水をとり、全量を１０００ｍｌとして
ホモミキサーを用いて粗乳化を行い、続いてマントン−
ガウリン型ホモジナイザーを用い、合計圧５５０ｋｇ／
ｃｍ² の加圧下で１０分間乳化した。これにより均質化
された極めて微細なプロブコールを含有する脂肪乳剤を
得た。該乳剤の平均粒子径は０．１〜０．３μｍであっ
た。

【００２６】実施例２ プロブコール量を５ｇとする以外は、実施例１と同様に
して脂肪乳剤を得た。

【００２７】実施例３ プロブコール量を１０ｇとする以外は、実施例１と同様
にして脂肪乳剤を得た。

【００２８】実験例１ プロブコールの血中濃度の測定 実施例３で調製したプロブコール含有脂肪乳剤をウイス
ター系ラット（雄性、体重２００ｇ、１群５匹）に用量
１０ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内に単回投与し、プロブコー
ルの血中濃度を経時的に測定した。結果を図１に示す。
投与後、速やかに有効血中濃度に到達し、さらに１０μ
ｇ／ｍｌ以上の血中濃度を１時間近く維持できているこ
とを確認した。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、従来の製剤に比較し
て、通常用量の単回投与でも短期間に充分に有効な血中
濃度を得ることができ、ひいては早期の薬効発現を達成
できるようなプロブコール含有製剤を提供することがで
きる。また、本製剤はプロブコールの新たな臨床での適
用方法をも提供しうることが期待される。また、本製剤
は、良好な保存安定性を有しており、室温保存が可能で
ある。さらに、熱安定性もよく、高温滅菌処理も可能で
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のプロブコール含有脂肪乳剤をラットに
単回投与（１０ｍｇ／ｋｇ体重、静脈内注射）した場合
の血中のプロブコール濃度を経時的に測定した結果を示
すグラフである。縦軸はプロブコールの血中濃度を、横
軸は投与後の経過時間を表している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 棟近 公司 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 株式会 社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 株式会 社ミドリ十字中央研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 通常用量を単回投与した時に投与後速や
   かに有効血中濃度に達することができるプロブコール含
   有製剤。
2. 【請求項２】 投与後の一定時間、有効血中濃度を維持
   することができる請求項１記載のプロブコール含有製
   剤。
3. 【請求項３】 脂肪乳剤の形態である請求項１または請
   求項２記載のプロブコール含有製剤。