JPH10330395A

JPH10330395A - ５′−デオキシ−シチジン誘導体

Info

Publication number: JPH10330395A
Application number: JP10152574A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Hattori; 一夫服部; Tohru Ishikawa; 徹石川; Hideo Ishitsuka; 秀夫石塚; Yasunori Kohchi; 靖典河内; Nobuhiro Oikawa; 信宏及川; Nobuo Shimma; 信夫新間; Hitomi Suda; ひとみ須田
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 1998-12-15
Anticipated expiration: 2018-06-02
Also published as: RS50010B; ES2142763A1; RU2238278C2; CA2237368C; CA2237368A1; ES2142763B1; GB2325931B; FR2763953A1; KR100312899B1; ATE440854T1; CN1201037A; TR199800988A2; NZ330360A; US6211166B1; HUP9801256A3; ES2329428T3; BR9801744A; KR19990006547A; TR199800988A3; ITMI981196A1

Abstract

(57)【要約】【課題】５−ＦＵ又はその誘導体との同時投与によ
り、著しく改善された抗腫瘍活性を示す新規な５′−デ
オキシシチジン誘導体を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化１８】〔式中、Ｒ¹は、水素原子など；Ｒ²は、水素原子など；
Ｒ³は、水素原子などを表わす〕の化合物、それを含む
医薬組成物、その製造方法、並びに該医薬組成物及び５
−ＦＵ又はその誘導体を含む医薬組成物を含むキット。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５′−デオ
キシ−シチジン誘導体、医薬組成物、腫瘍組織への選択
的な５−フルオロウラシルの送達を補助するためのその
キット及び新規な５′−デオキシ−シチジン誘導体の製
造方法に関する。

【０００２】更に詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００３】

【化１０】

【０００４】〔式中、Ｒ¹は、水素原子又は生理的条件
下で容易に加水分解可能な基であり；Ｒ²は、水素原
子、又は−ＣＯ−ＯＲ⁴基〔ここで、Ｒ⁴は、飽和又は不
飽和の、１〜１５個の炭素原子よりなる直鎖又は分岐鎖
炭化水素基、又は式：−（ＣＨ₂）_n−Ｙの基（ここで、
Ｙは、Ｃ₁ _- ₄アルキル又はＣ₁ _- ₄アルコキシでモノ−又は
ジ−置換されていてもよいシクロヘキシル又はフェニル
であり；ｎは、０〜４の整数である）である〕であり；
Ｒ³は、水素原子、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ₁ _- ₄アル
キル基〔ハロゲン原子で置換されていてもよい〕、ビニ
ル若しくはエチニル基〔これらは、ハロゲン原子、Ｃ₁ _-
₄アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は１つ以
上のヘテロ原子を有してもよい芳香環で置換されていて
もよい〕、又は置換されていてもよいアラルキル基であ
る（ただし、Ｒ²及びＲ³は、同時に水素原子を意味する
ことはない）〕で示される新規な５′−デオキシ−シチ
ジン誘導体に関する。

【０００５】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】５−フ
ルオロウラシル（５−ＦＵ）又はその誘導体は、種々の
固形腫瘍の治療に臨床的に有用な抗腫瘍剤であるが、一
般にこれらは、有効性と安全性の点から未だ満足のいく
ものではない。これらの欠点は、主に、ジヒドロピリミ
ジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）による５−ＦＵの急速
な不活化及び／又は腫瘍選択性に関して不十分な腫瘍組
織への５−ＦＵの送達のためである。ＤＰＤを阻害する
ことにより５−ＦＵ又はその誘導体の抗腫瘍活性を増強
する試みは、既に報告されている：ウラシル〔米国特許
第４，３２８，２２９号〕、５−エチニルウラシル〔Ｗ
Ｏ９２／０４９０１〕、５−クロロ−２，４−ジヒドロ
キシピリジン〔米国特許第５，５２５，６０３号〕など
のようなＤＰＤインヒビターとの５−ＦＵ又はその誘導
体の同時投与。このような同時投与により、５−ＦＵ又
はその誘導体の抗腫瘍活性は増強されたが、安全性プロ
フィールは、腫瘍組織へのＤＰＤインヒビターの送達に
おける不十分な選択性のため、あまり改善されなかった
（結果として、５−ＦＵレベルは、腫瘍と血漿の両方で
上昇する）。

【０００６】

【課題を解決するための手段】これとは対照的に、本発
明では、一般式（Ｉ）で示される新規な５′−デオキシ
−シチジン誘導体の５−ＦＵ又はその誘導体との同時投
与により、５−エチニルウラシルのような既知のＤＰＤ
インヒビターとの５−ＦＵ又はその誘導体の組合せに比
べて、腫瘍組織への５−ＦＵの選択的な送達が著しく改
善され、そしてヒトがんの異種移植モデルにおいて著し
く改善された抗腫瘍活性が示されることが見い出され
た。

【０００７】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の各基を、以下のよ
うに更に詳細に説明する；

【０００８】Ｒ¹の説明：Ｒ¹は、水素原子又は生理的条
件下で容易に加水分解可能な基である。

【０００９】上で、「生理的条件下で容易に加水分解可
能な基」という用語は、好ましくは、アセチル、プロピ
オニル、ベンゾイル、トルオイル、グリシル、アラニ
ル、β−アラニル、バリル、リシルなどを意味する。

【００１０】Ｒ²の説明：Ｒ²は、水素原子、又は−ＣＯ
−ＯＲ⁴基〔ここで、Ｒ⁴は、飽和又は不飽和の、１〜１
５個の炭素原子よりなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基、又
は式：−（ＣＨ₂）_n−Ｙの基（ここで、Ｙは、Ｃ₁ _- ₄ア
ルキル又はＣ₁ _- ₄アルコキシでモノ−又はジ−置換され
ていてもよいシクロヘキシル又はフェニルであり；ｎ
は、０〜４の整数である）である〕である。

【００１１】上のＲ⁴基で、「飽和又は不飽和の、１〜
１５個の炭素原子よりなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基」
という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１，
１，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−プロピル
ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、アリル、２−ブテン−１−イ
ル、３−ブテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、
４−ペンテン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、４
−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル、ｎ−
トリデシルなどを意味する。

【００１２】「式：−（ＣＨ₂）_n−Ｙの基（ここで、Ｙ
は、Ｃ₁ _- ₄アルキル又はＣ₁ _- ₄アルコキシでモノ−又はジ
−置換されていてもよいシクロヘキシル又はフェニルで
あり；ｎは、０〜４の整数である）」という用語は、好
ましくは、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２
−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピ
ル、４−シクロヘキシル−ブチル、フェニル、ベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、及び３−メ
トキシベンジルなどを意味する。

【００１３】本発明の化合物の最も好適な実施態様で
は、Ｒ⁴は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３，
３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、フェニルエチ
ル、及びシクロヘキシルメチルを意味する。

【００１４】Ｒ³の説明：Ｒ³は、水素原子、ブロモ、ヨ
ード、シアノ、Ｃ₁ _- ₄アルキル基〔ハロゲン原子で置換
されていてもよい〕、ビニル若しくはエチニル基〔これ
らは、ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を有しても
よい芳香環で置換されていてもよい〕、又は置換されて
いてもよいアラルキル基である（ただし、Ｒ²及びＲ
³は、同時に水素原子を意味することはない）。

【００１５】上で、「Ｃ₁ _- ₄アルキル基〔ハロゲン原子
で置換されていてもよい〕」という用語は、好ましく
は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルな
どを意味する。

【００１６】「ビニル若しくはエチニル基〔これらは、
ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香
環で置換されていてもよい〕」という用語は、好ましく
は、ビニル、１−クロロビニル、２−ブロモビニル、２
−ブロモ−１−クロロビニル、エチニル、プロパ−１−
イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ヘキ
サ−１−イニル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イニ
ル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニ
ル、フェニルエチニル、３−フェニルプロパ−１−イニ
ル、ピリド−２−イルエチニル、イミダゾール−２−イ
ルエチニルなどを意味する。

【００１７】「置換されていてもよいアラルキル基」と
いう用語は、好ましくは、３−（ベンジルオキシ）ベン
ジル、３−メトキシベンジル、３−ブロモベンジル、３
−メチルベンジル、３−ヒドロキシベンジルなどを意味
する。

【００１８】Ｒ³は、好適には、水素原子、ブロモ、ヨ
ード、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シア
ノ、ビニル、１−クロロビニル、エチニル、プロパ−１
−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ヘ
キサ−１−イニル、又はブロモエチニルであり、特にエ
チニル、ビニル、又はヨードであり、更に特にビニルで
ある。

【００１９】本発明の好適な５′−デオキシ−シチジン
誘導体は以下である：５′−デオキシ−５−エチニルシ
チジン、５′−デオキシ−５−プロパ−１−イニルシチ
ジン、５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシシチジ
ン、５′−デオキシ−５−ペンタ−１−イニルシチジ
ン、５′−デオキシ−５−ヘキサ−１−イニルシチジ
ン、５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、５−ブロモ
−５′−デオキシシチジン、５−（１−クロロビニル）
−５′−デオキシシチジン、５′−デオキシ−５−ビニ
ルシチジン、５′−デオキシ−５−トリフルオロメチル
シチジン、５−（３−ベンジルオキシベンジル）−５′
−デオキシシチジン、５−シアノ−５′−デオキシシチ
ジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカ
ルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニル）−５−プロパ−１−イニルシ
チジン、５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシ−Ｎ⁴
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−
デオキシ−５−ペンタ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５
−ヘキサ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカ
ルボニル）シチジン、

【００２０】５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５−ブロモ−
５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニ
ル）シチジン、５−（１−クロロビニル）−５′−デオ
キシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジ
ン、Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５′−デオキシ−
５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−プ
ロポキシカルボニル）−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−
（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビ
ニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチル
オキシカルボニル）−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニ
ルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオ
キシカルボニル）−５−トリフルオロメチルシチジン、
５−（３−ベンジルオキシベンジル）−５′−デオキシ
−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、
５−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオ
キシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−エチ
ニル−Ｎ⁴−（メトキシカルボニル）シチジン、５′−
デオキシ−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５−エチニ
ルシチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−（イソプロポキシカルボニ
ル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−
５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−（イソブトキシカルボニル）
シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−プロピルペンチルオ
キシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エ
チニル−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチ
ジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−
メチルペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、

【００２１】５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
〔（３−メチルペンチルオキシ）カルボニル〕シチジ
ン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ヘキ
シルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ
⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕−５−
エチニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エ
チルヘキシル）オキシカルボニル〕−５−エチニルシチ
ジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−
フェニルエトキシ）カルボニル〕シチジン、Ｎ⁴−（シ
クロヘキシルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−５
−エチニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメトキ
シ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−エチニルシチ
ジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ネオペ
ンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−
Ｎ⁴−〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−
５−エチニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル
−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−プロポ
キシカルボニル）シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセ
チル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニル）シチジン、２′，３′−ジ−
Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（エトキシカル
ボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴
−（ｎ−プロポキシカルボニル）−５−ビニルシチジ
ン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ｎ−ブト
キシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジ
ン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−
Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−５−ビニル
シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニ
ルシチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
（ｎ−デシルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオ
キシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２，６−ジメチルシク
ロヘキシルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオ
キシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ベンジルオキシカルボニ
ル）シチジン、

【００２２】５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
〔（１−イソプロピル−２−メチル−プロポキシ）カル
ボニル〕シチジン、及び５′−デオキシ−５−エチニル
−Ｎ⁴−〔（３−メトキシベンジルオキシ）カルボニ
ル〕シチジン。特に好適であるのは、２′，３′−ジ−
Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジンで
ある。

【００２３】式（Ｉ）で示される新規な５′−デオキシ
−シチジン誘導体は、以下の方法により製造することが
できる。以下のプロセスＡ〜Ｆにおいて、Ｐ¹は、アセ
チル、ベンゾイル、トリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリルなどのようなヒドロキシ保護基を表す。

【００２４】プロセスＡ：Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、上記と
同義である、一般式（Ｉ）で示される化合物は、式（I
I）：

【００２５】

【化１１】

【００２６】〔式中、Ｐ¹は、ヒドロキシ保護基であ
り、そしてＲ³は、上記と同義である〕で示される化合
物を、一般式（III）：Ｒ⁴ＯＣＯＸ（III）〔式中、Ｒ⁴は、上記と同義であり；Ｘは、クロロ又は
ブロモである〕で示される化合物と、酸受容体の存在下
で反応させ、必要であれば、次いで保護基を除去するこ
とにより、調製することができる。

【００２７】プロセスＢ：Ｒ¹及びＲ²が、上記と同義で
あり、そしてＲ³が、エチニル又はビニル基〔これら
は、ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキル、
アラルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を有してもよい
芳香環で置換されていてもよい〕である、式（Ｉ）で示
される化合物は、式（IV）：

【００２８】

【化１２】

【００２９】〔式中、Ｐ¹及びＲ²は、上記と同義であ
る〕で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で、
アセチレン又はビニル誘導体と反応させ、必要であれ
ば、次いで保護基を除去することにより、調製すること
ができる。

【００３０】プロセスＣ：Ｒ¹及びＲ²が、上記と同義で
あり、そしてＲ³が、シアノ基である、式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、式（IV）：

【００３１】

【化１３】

【００３２】〔式中、Ｐ¹及びＲ²は、上記と同義であ
る〕で示される化合物を、アルカリ金属シアン化物と反
応させ、必要であれば、次いで保護基を除去することに
より、調製することができる。

【００３３】プロセスＤ：Ｒ¹及びＲ³が、上記と同義で
あり、そしてＲ²が、水素原子である、式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、式（Ｖ）：

【００３４】

【化１４】

【００３５】〔式中、Ｐ¹及びＲ³は、上記と同義であ
る〕で示される化合物を、酸受容体の存在下で、塩化ホ
スホリルと反応させ、次にアンモニアで処理し、必要で
あれば、次いで保護基を除去することにより、調製する
ことができる。

【００３６】プロセスＥ：Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、上記と
同義である、式（Ｉ）で示される化合物は、式（VI）：

【００３７】

【化１５】

【００３８】〔式中、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であ
る〕で示される化合物を、式（VII）：

【００３９】

【化１６】

【００４０】〔式中、Ｐ¹は、上記と同義である〕で示
される化合物と、ルイス酸触媒の存在下でカップリング
させ、必要であれば、次いで保護基を除去することによ
り、調製することができる。

【００４１】プロセスＦ：Ｒ³が、ビニル基〔ハロゲン
原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
又は１つ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環で置換
されていてもよい〕であり、Ｒ¹及びＲ²が、上記と同義
である、式（Ｉ）で示される化合物は、式（VIII）：

【００４２】

【化１７】

【００４３】〔式中、Ｐ¹は、ヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ³は、エチニル基（ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、又は１つ以上のヘテ
ロ原子を有してもよい芳香環で置換されていてもよい）
であり、そしてＲ²は、上記と同義である〕で示される
化合物を、リンドラー触媒で接触水素化し、必要であれ
ば、次いで保護基を除去することにより、調製すること
ができる。

【００４４】以下では、本発明の式（Ｉ）で示される新
規な５′−デオキシ−シチジン誘導体の製造方法を更に
詳細に説明する。

【００４５】プロセスＡ：一般式（II）で示される化合
物の具体例は、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−
デオキシ−５−エチニルシチジン、２′，３′−ビス−
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ
−５−エチニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチ
ル−５′−デオキシ−５−プロパ−１−イニルシチジ
ン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−５′−デオキシ−５−プロパ−１−イニルシチ
ジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ブタ−１−
イニル−５′−デオキシシチジン、２′，３′−ビス−
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−ブタ−１−
イニル−５′−デオキシシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ
−アセチル−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−イニル
シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−イニ
ルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デ
オキシ−５−ヘキサ−１−イニルシチジン、２′，３′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−
デオキシ−５−ヘキサ−１−イニルシチジン、２′，
３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード
シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、

【００４６】２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ブロ
モ−５′−デオキシシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−
（tert−ブチルジメチルシリル）−５−ブロモ−５′−
デオキシシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−（１−クロロビニル）−５′−デオキシシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５−（１−クロロビニル）−５′−デオキシシチ
ジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ
−５−ビニルシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ビニ
ルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デ
オキシ−５−トリフルオロメチルシチジン、２′，３′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−
デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジン、２′，
３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−（３−ベンジルオキシベ
ンジル）−５′−デオキシシチジン、５−（３−ベンジ
ルオキシベンジル）−２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−シアノ−５′−デ
オキシシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５−シアノ−５′−デオキシシチ
ジンなどを含む。

【００４７】上記一般式（II）の化合物と上記一般式
（III）の化合物との反応は、ピリジン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、
ジクロロメタンなどのような溶媒中で、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、ルチジンなどのような酸受容体の存在下
で行うことができる。この反応は、０〜３０℃の間の温
度で行うことができる。保護基は、必要であれば、反応
後に当業者には既知の方法、例えば、塩基性若しくは酸
性加水分解、又はフッ化物アニオンでの処理により除去
することができる。

【００４８】プロセスＢ：一般式（IV）で示される化合
物の具体例は、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴
−（メトキシカルボニル）シチジン、２′，３′−ビス
−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキ
シ−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５−ヨードシチジ
ン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（ｎ−プ
ロポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシ
カルボニル）−２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨードシチジ
ン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシ−カルボニル）シチジン、２′，３′−ビ
ス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオ
キシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシ−カル
ボニル）シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード−
Ｎ⁴−（ｎ−ヘキシルオキシ−カルボニル）シチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）
オキシカルボニル〕−５−ヨードシチジン、２′，３′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−
デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキ
シ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−
（tert−ブチルジメチルシリル）−Ｎ⁴−〔（シクロヘ
キシルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−
ヨードシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ
⁴−（ネオペンチルオキシ−カルボニル）シチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３，３−ジメチルブ
トキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、２′，
３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード
−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）シチジン、２′，３′
−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ
⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、２′，
３′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボ
ニル）−５′−デオキシ−５−ヨード−シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−
ヨード−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチ
ジンなどを含む。

【００４９】このカップリング反応に使用されるアセチ
レン又はビニル誘導体の具体例は、トリメチルシリルア
セチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、１
−ブチン、１−ペンチン、１−ヘプチン、１−ヘキシ
ン、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−
ブチン、シクロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレ
ン、３−フェニル−１−プロピン、トリ−ｎ−ブチル
（ビニル）スタンナンなどである。

【００５０】式（IV）で示される化合物とアセチレン誘
導体とのカップリング反応は、塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）−ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）−ヨ
ウ化銅（Ｉ）などのようなパラジウム触媒の存在下で実
施することができる。式（IV）で示される化合物とビニ
ル誘導体とのカップリング反応は、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム；テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム；トリ−２−フリルホスフィ
ン、トリフェニルホスフィンなどの存在下での塩化ビス
（アセトニトリル）パラジウム（II）のような、パラジ
ウム触媒の存在下で実施することができる。これらの反
応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどのような溶媒中で行うことができる。反応
は、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃の間の温度で
行うことができる。

【００５１】プロセスＣ：上記一般式（IV）の化合物
と、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのよう
なアルカリ金属シアン化物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ルなどのような溶媒中で行うことができる。反応は、０
〜１００℃の間、好ましくは１０〜３０℃の間の温度で
行うことができる。

【００５２】プロセスＤ：一般式（Ｖ）で示される化合
物の具体例は、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチニルウリ
ジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチル
シリル）−５′−デオキシ−５−プロパ−１−イニルウ
リジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシウ
リジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−イニル
ウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−５′−デオキシ−５−ヘキサ−１−イニ
ルウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨードウリジ
ン、５−ブロモ−２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシウリジン、２′，
３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５
−（１−クロロビニル）−５′−デオキシウリジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−ビニルウリジン、２′，
３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−
５′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン、５
−（３−ベンジルオキシベンジル）−２′，３′−ビス
−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキ
シウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５−シアノ−５′−デオキシウリジン
などを含む。

【００５３】上に挙げた出発物質は、既知の５−置換ウ
ラシル誘導体から、プロセスＥと同様な方法（ここで、
５−置換シトシン誘導体の代わりに５−置換ウラシル誘
導体を使用する）により調製することができる。

【００５４】上記一般式（Ｖ）の化合物と塩化ホスホリ
ルとの反応は、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン
などのような溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
ルチジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ト
リアゾールなどのような酸受容体の存在下で、０〜３０
℃の間の温度で行うことができ、次いでアンモニア水又
はアンモニアガスで、メタノール、エタノール、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような
溶媒中で、０〜３０℃の間の温度で処理することができ
る。

【００５５】プロセスＥ：一般式（VI）で示される化合
物の具体例は、５−エチニルシトシン、５−プロパ−１
−イニルシトシン、５−プロパ−１−イニルシトシン、
５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシシトシン、５−
ペンタ−１−イニルシトシン、５−ヘキサ−１−イニル
シトシン、５−ヨードシトシン、５−ブロモシトシン、
５−（１−クロロビニル）−シトシン、５−ビニルシト
シン、５−トリフルオロメチルシトシン、５−（３−ベ
ンジルオキシ−ベンジル）シトシン、５−シアノシトシ
ン、５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル）シトシンなどを含む。

【００５６】一般式（VII）で示される化合物の具体例
は、既知の５−デオキシ−１，２，３−Ｏ−トリアセチ
ル−Ｄ−リボフラノシド、５−デオキシ−１，２，３−
Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノシドなどを含む。

【００５７】式（VI）の化合物は、最初にヘキサメチル
ジシラザンのようなシリル化試薬によりトリメチルシリ
ル誘導体に変換し、次に塩化スズ（IV）、塩化チタン
（IV）などのようなルイス酸触媒の存在下で式（VII）
で示される化合物とカップリング反応させることができ
る。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ニ
トロメタン、トルエンなどのような溶媒中で、０〜３０
℃の間、好ましくは０〜１０℃の間の温度で進行する。

【００５８】プロセスＦ：一般式（VIII）で示される化
合物の具体例は、５′−デオキシ−５−エチニルシチジ
ン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−
５−エチニルシチジン、５′−デオキシ−５−エチニル
−Ｎ⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−
（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−エ
チニルシチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−
（ベンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−
エチニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−
５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、２′，３′−
ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ
⁴−（エトキシカルボニル）シチジン、２′，３′−ジ
−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴
−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、２′，３′
−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−
Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジンなど
を含む。式（VIII）の化合物のエチニル基の接触水素化
は、リンドラー触媒を使用して、当業者には既知の方法
により実施することができる〔Synthetic Method, 195
2, vol.7, P38（インターサイエンス出版社（Interscie
nce Publishers, Inc.）、ニューヨーク）を参照のこ
と〕。

【００５９】本発明の新規な５′−デオキシ−シチジン
誘導体は、既知の生理学的に許容しうる製剤担体と共に
抗腫瘍剤として使用することができる。

【００６０】本発明はまた、一般式（Ｉ）で示される
５′−デオキシ−シチジン誘導体、及び５−フルオロウ
ラシル（５−ＦＵ）又はその誘導体を含むことを特徴と
する、医薬組成物を提供する。この組成物により、５′
−デオキシ−シチジン誘導体が、血漿中の５−ＦＵ濃度
を著しく上昇させることなく、著しく大量の５−ＦＵを
腫瘍組織に選択的に送達することにより、５−フルオロ
ウラシル又はその誘導体の抗腫瘍作用を増強する。

【００６１】有効性及び安全性プロフィールが改善され
たがんの治療のための、一般式（Ｉ）で示される５′−
デオキシ−シチジン誘導体と５−ＦＵ又はその誘導体と
の組合せのため、この５−ＦＵ誘導体は、好ましくは、
５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシ
ル、１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−５−フル
オロウラシル、５′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−プロ
ポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカ
ルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチル
オキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−フ
ルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチ
ジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ヘ
キシルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−
Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕−５
−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−
Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキシ）カルボニル〕シチジ
ン、Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕
−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−デオ
キシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカル
ボニル）−シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３，
３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−フルオロシ
チジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，
５−ジメチルベンゾイル）シチジン、５′−デオキシ−
５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジクロロベンゾイル）
シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオ
キシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカル
ボニル）シチジンなどよりなる群から選択される。

【００６２】式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は５−Ｆ
Ｕ若しくはその誘導体と同時に投与することができる。

【００６３】したがって、本発明の医薬組成物は、式
（Ｉ）の化合物及び５−ＦＵ又はその誘導体を単一製剤
に処方することにより得ることができるか、あるいは２
つの分離した個々の製剤の形態で提供することができ
る。

【００６４】式（Ｉ）の医薬組成物は、５−ＦＵ又はそ
の誘導体の投与の前又はそれと同時に、好ましくは、５
−ＦＵ又はその誘導体の投与の前３時間以内、又はそれ
と同時に投与することができる。

【００６５】５−ＦＵ又はその誘導体及び一般式（Ｉ）
で示される５′−デオキシ−シチジン誘導体を含むこと
を特徴とする、本発明の医薬組成物において、２つの成
分の適切なモル比は、５−ＦＵ又はその誘導体１モル当
たり、式（Ｉ）の化合物約０．００１〜１０モル、好ま
しくは、０．００２〜０．５モルである。

【００６６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医
薬組成物（成分Ａ）、及び５−ＦＵ又はその誘導体を含
む医薬組成物（成分Ｂ）を含むことを特徴とするキット
を提供する。

【００６７】即ち、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
の、及び場合により５−ＦＵ又はその誘導体の医薬組成
物、並びに結腸直腸がん、乳がん、胃がん、肺がん、子
宮頸がん、膀胱がん及び他の悪性疾患などの治療のため
のそのキットに関する。

【００６８】本発明の医薬組成物、並びに本発明のキッ
トの成分Ａ及びＢは、例えば、錠剤、丸剤、坐剤、カプ
セル剤、顆粒剤、粉剤、又は乳剤などの任意の剤型で投
与することができる。本発明の医薬組成物を処方するの
に有用な薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、通常使
用されるものである。薬学的に許容しうる物質は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ
コール及びペトロラタムのような、経腸、経皮又は非経
口投与に適切な有機又は無機不活性担体物質であってよ
い。本発明により提供される医薬組成物は、例えば、錠
剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、液剤、シロップ
剤、懸濁剤又はエリキシル剤の剤型で、経口投与するこ
とができる。投与はまた、例えば、無菌液剤、懸濁剤又
は乳剤の剤型で、非経口的に；又は、例えば、液剤、懸
濁剤、軟膏剤、粉剤又はエーロゾルの剤型で、局所的に
行うこともできる。本医薬組成物は、滅菌してもよく、
かつ／又は保存料、安定化剤、硬化剤、乳化剤、香味改
善剤、浸透圧を変化させる塩又は緩衝化剤として作用す
る物質のような、更に別の補助剤を含有してもよい。

【００６９】本医薬組成物は、従来法で調製することが
できる。

【００７０】本発明の医薬組成物のための用量範囲は、
投与経路、患者の年齢、体重及び症状、並びに治療すべ
き特定の疾患に依存する。成人用の経口、直腸内又は非
経口投与の場合に、およその１日用量は、使用される５
−ＦＵ誘導体の種類により、式（Ｉ）の化合物約１mg〜
約２，０００mg、及び５−ＦＵ又はその誘導体約１０mg
〜約４，０００mgの範囲である。経口投与は、本発明の
医薬組成物の投与の好適な経路である。

【００７１】式（Ｉ）の化合物による腫瘍ＤＰＤの選択
的阻害による５−ＦＵの腫瘍選択的送達は、後述の試験
により証明される。

【００７２】１．実施例６の化合物Ａによる腫瘍ＤＰＤ
の選択的阻害ＤＰＤ活性を阻害する実施例６の化合物Ａの活性を、ヒ
ト前立腺がんの異種移植片ＰＣ−３を担持したＢＡＬＢ
／ｃヌードマウスにおいて、既知のＤＰＤインヒビター
の５−エチニルウラシル（５−ＥＵ）の活性と比較し
た。肝臓及び腫瘍組織を、化合物Ａ（０．５mmol/kg）
及び５−ＥＵ（０．０５μmol/kg）の投与の２及び８時
間後に、各群３匹のマウスから切除した。次にこれらの
組織のＤＰＤ活性を文献記載のように測定した（Naguib
ら, Cancer Research 45, 5405-5412, 1985）。５−Ｅ
Ｕは、肝臓と腫瘍組織の両方でＤＰＤ活性を阻害した
が、一方化合物Ａは、腫瘍組織でのみ強力に活性を阻害
した（表１）。これらの結果は、実施例６の化合物Ａ
が、腫瘍組織におけるＤＰＤ活性を選択的に阻害するこ
とを示唆している。

【００７３】

【表１】

【００７４】２．フルオロピリミジン類で処理したマウ
スにおける実施例６の化合物Ａによる腫瘍の５−ＦＵレ
ベルの選択的上昇表２に示される本実験では、実施例６の化合物Ａが、フ
ルオロピリミジン類で処理したマウスにおいて腫瘍の５
−ＦＵのＡＵＣ（曲線下面積（Area under curve））を
選択的に上昇させることが証明された。この試験におい
て、５−ＦＵ、ドキシフルリジン〔５′−デオキシ−５
−フルオロウリジン〕及びカペシタビン（capecitabin
e）〔５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）シチジン〕のようなフルオロピ
リミジン類を、ヒト胃がんの異種移植片ＭＫＮ２８を担
持しているＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、化合物Ａ又は
５−ＥＵのいずれかと組合せて投与した。次に、各フル
オロピリミジン投与（ｎ＝３匹のマウス）の０．２５、
０．５、２、４及び７時間後に血漿中及び腫瘍組織中の
５−ＦＵレベルを測定し、５−ＦＵのＡＵＣを計算し
た。既知のＤＰＤインヒビターの５−ＥＵは、５−Ｆ
Ｕ、カペシタビン（capecitabine）又はドキシフルリジ
ンのいずれかで処理したマウスの血漿と腫瘍組織の両方
で、５−ＦＵのＡＵＣを大きく上昇させた。血漿中５−
ＦＵレベルの上昇が、５−ＦＵの全身性の毒性を引き起
こすため、５−ＥＵは、フルオロピリミジン類の有効性
と毒性の両方を増強してしまう。これとは対照的に、化
合物Ａは、恐らく、化合物Ａの腫瘍選択的な、５−ＦＵ
を異化するＤＰＤ活性の阻害の結果として、腫瘍組織で
のみ５−ＦＵのＡＵＣを大きく上昇させる。したがって
実施例６の化合物Ａは、フルオロピリミジン類の毒性は
ほとんど上昇させることなく、その有効性を増強する。

【００７５】

【表２】

【００７６】３．実施例６の化合物Ａによるカペシタビ
ン（Capecitabine）の抗腫瘍活性の増強実施例６の化合物Ａを、ヒト前立腺がんの異種移植片Ｐ
Ｃ−３を担持するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいてカ
ペシタビン（capecitabine）の有効性を増強する活性に
ついて試験した。化合物Ａ及びカペシタビン（capecita
bine）は、腫瘍が触診可能になる腫瘍接種後５３日目に
開始して、１週間に５連続日で３週間、同時又は逐次経
口投与した。７５日目に、腫瘍容量増加及び腫瘍成長阻
害のパーセントを計算した。表３に示されるように、カ
ペシタビン（capecitabine）は、化合物Ａを同時又は逐
次組合せて投与したときに、大きく腫瘍成長を阻害し
た。化合物Ａ自体は、細胞毒性ではないため（データは
示していない）、ＤＰＤ活性を阻害することによりカペ
シタビン（capecitabine）の有効性を増強する。

【００７７】

【表３】

【００７８】* 対照群に比較してｐ＜０．０５ # 化合物Ａは、カペシタビン（capecitabine）投与の
１時間前に投与した。

【００７９】以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明
するためのものであるが、本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。

【００８０】参考実施例１：ａ）２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−
５−エチニルウリジンの調製５−エチニルウラシル（１２ｇ、８８．２mmol）を、ヘ
キサメチルジシラザン（２４０ml）中の硫酸アンモニウ
ム（５７０mg、４．２mmol）の溶液に懸濁した。懸濁液
を６時間還流した。減圧下で反応混合物を濃縮後、アセ
トニトリル（３００ml）中の５−デオキシ−１，２，３
−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド（２７．５
ｇ、１０５．８mmol）の溶液を残渣に加えた。次に、ニ
トロメタン（６０ml）中の無水四塩化第二スズ（２７．
６ｇ、１０５．８mmol）の溶液を、温度を０℃未満に維
持しながら、この混合物に滴下により加えた。０℃で更
に４時間混合物を撹拌後、重炭酸ナトリウムを加えて、
次いで水を滴下により加えた。混合物を２時間撹拌後、
反応混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、これを酢
酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥して濾過した。濾液から減圧下で溶媒を留去
した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２を溶離液として用いる）により残渣
を精製して、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デ
オキシ−５−エチニルウリジン（１３．７ｇ、収率４８
％）を得た。

【００８１】

【表４】

【００８２】ｂ）２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチニルウ
リジンの調製メタノール（１００ml）に溶解した２′，３′−ジ−Ｏ
−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニルウリジン
（１３．７ｇ、４０．７mmol）の溶液に、０℃で撹拌し
ながら、水（１０ml）中の水酸化ナトリウム（３．３
ｇ、８１．４mmol）の溶液を滴下により加えた。０℃で
更に３０分間撹拌後、反応混合物を１N−塩酸水溶液でp
H７に調整した。次に混合物から減圧下で溶媒を留去し
た。残渣をＤＭＦ（２５０ml）に溶解して、イミダゾー
ル（４１．６ｇ、６１０mM）及びtert−ブチルジメチル
クロロシラン（３０．７ｇ、２０３mmol）を、撹拌しな
がらこの溶液に加えた。混合物を２３時間撹拌し続け
た。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を
酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を
留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１を溶離液として用いる）により
残渣を精製して、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチニルウ
リジン（１４．９ｇ、収率７６％）を得た。

【００８３】

【表５】

【００８４】以下の化合物は、対応する既知の５−置換
ウラシル誘導体を使用して、上述の方法と同様に調製し
た：

【００８５】２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨードウリジ
ン、

【００８６】

【表６】

【００８７】２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルウリジン、

【００８８】

【表７】

【００８９】２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５−（３−ベンジルオキシベンジル）
−５′−デオキシ−ウリジン。

【００９０】

【表８】

【００９１】以下の化合物は、対応する既知の５−置換
ウラシル誘導体を使用して、上述の方法と同様に調製す
ることができる：２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−プロパ−１
−イニルウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５−ブタ−１−イニル−５′−
デオキシウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ペンタ−
１−イニルウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヘキサ
−１−イニルウリジン、５−ブロモ−２′，３′−ビス
−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキ
シウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−５−（１−クロロビニル）−５′−デ
オキシウリジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ビニルウリ
ジン。

【００９２】実施例１：２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチ
ニルシチジンの調製アセトニトリル（１２０ml）及びピリジン（１２．６m
l、１５５．５mmol）中のジメチルアミノピリジン（１
９．０ｇ、１５５．５mmol）の溶液に、氷浴中でＡｒ雰
囲気下で塩化ホスホリル（１４．４ｇ、９３．８mM）を
滴下により加えた。室温で１時間混合物を撹拌後、アセ
トニトリル（８０ml）中の２′，３′−ビス−Ｏ−（te
rt−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エ
チニルウリジン（１４．９ｇ、３１．１mmol）の溶液
を、氷浴中で冷却しながら５℃で加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した。次に、温度を１０℃未満に維持しな
がら２５％アンモニア水溶液（１０ml）を一度に反応混
合物に加えた。温度を１０℃未満に維持しながら２度目
の２５％アンモニア水溶液（６５ml）を反応混合物に加
えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に反応混合
物を室温で水（２００ml）で希釈して、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を、１N−塩酸水溶液、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で
溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を溶離液として用いる）
により残渣を精製して、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチ
ニルシチジン（１４．８ｇ、収率９９％）を得た。

【００９３】

【表９】

【００９４】以下の化合物は、実施例１と同様の方法で
得た。

【００９５】実施例２：２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨー
ドシチジン、

【００９６】

【表１０】

【００９７】実施例３：２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルシチジン、

【００９８】

【表１１】

【００９９】実施例４：５−（３−ベンジルオキシベン
ジル）−２′，３′ −ビス−Ｏ−（tert− ブチルジメチ
ルシリル）−５′−デオキシシチジン、

【０１００】

【表１２】

【０１０１】実施例５：２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５−シアノ−５′−デオキ
シシチジン。

【０１０２】

【表１３】

【０１０３】以下の化合物は、実施例５と同様の方法で
得ることができる。２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−プロパ−
１−イニルシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５−ブタ−１−イニル−５′
−デオキシシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ペンタ
−１−イニルシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヘキ
サ−１−イニルシチジン、５−ブロモ−２′，３′−ビ
ス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオ
キシシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５−（１−クロロビニル）−５′−
デオキシシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ビニルシ
チジン。

【０１０４】実施例６：５′−デオキシ−５−エチニル
−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジンの
調製ａ）２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン（４５
mg、０．０９mmol）を、ジクロロメタン（１ml）及びピ
リジン（３３μl、０．４２mM）に溶解した。この混合
物に、クロロギ酸ｎ−ペンチル（４２mg、０．２８mmo
l）を、氷浴中でＡｒ下で滴下により加えた。反応混合
物を室温で２時間撹拌した。水を加えて、反応混合物を
３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水と
に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液から減
圧下で溶媒を留去した。

【０１０５】シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１を溶離液として用いる）によ
り残渣を精製して、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチニル
−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン
（４０mg、収率７２％）を得た。

【０１０６】

【表１４】

【０１０７】ｂ）テトラヒドロフラン（５００μl）中
の２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニル）シチジン（１９mg、０．０３
mmol）の溶液に、室温でＡｒ雰囲気下でフッ化テトラブ
チルアンモニウム（９３μl、０．０９mmol）〔１．０M
テトラヒドロフラン溶液〕を滴下により加えた。混合物
を室温で２時間撹拌後、反応混合物から減圧下で溶媒を
留去した。残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水
層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール＝２０：１を溶離液として用いる）により残渣を
精製して、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）シチジン（化合物Ａ）
（９mg、収率８１％）を得た。

【０１０８】

【表１５】

【０１０９】以下の化合物（実施例７〜４１）は、実施
例６の方法と同様に得た。

【０１１０】実施例７：５′−デオキシ−５−エチル−
Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン

【０１１１】

【表１６】

【０１１２】実施例８：５′−デオキシ−５−ヨード−
Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン

【０１１３】

【表１７】

【０１１４】実施例９：５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−
ペンチルオキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル
シチジン

【０１１５】

【表１８】

【０１１６】実施例１０：５−（３−ベンジルオキシベ
ンジル）−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキ
シカルボニル）シチジン

【０１１７】

【表１９】

【０１１８】実施例１１：５−シアノ−５′−デオキシ
−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン

【０１１９】

【表２０】

【０１２０】実施例１２：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ｎ− プロポキシカルボニル）シチジン

【０１２１】

【表２１】

【０１２２】実施例１３：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（イソプロポキシカルボニル）シチジン

【０１２３】

【表２２】

【０１２４】実施例１４：Ｎ⁴−（イソブトキシカルボ
ニル）−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン

【０１２５】

【表２３】

【０１２６】実施例１５：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（２ −メチルペンチルオキシ）カルボニ
ル〕−シチジン

【０１２７】

【表２４】

【０１２８】実施例１６：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（３ −メチルペンチルオキシ）カルボニ
ル〕−シチジン

【０１２９】

【表２５】

【０１３０】実施例１７：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（２ −プロピルペンチルオキシ）カルボニ
ル〕−シチジン

【０１３１】

【表２６】

【０１３２】実施例１８：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ｎ− オクチルオキシカルボニル）シチジン

【０１３３】

【表２７】

【０１３４】実施例１９：５′−デオキシ−Ｎ⁴−
〔（２−エチルヘキシル）オキシカルボニル〕−５−エ
チニル−シチジン

【０１３５】

【表２８】

【０１３６】実施例２０：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（２ −フェニルエトキシ）カルボニル〕−
シチジン

【０１３７】

【表２９】

【０１３８】実施例２１：Ｎ⁴−（シクロヘキシルオキ
シカルボニル）− ５′−デオキシ−５−エチニルシチジ
ン

【０１３９】

【表３０】

【０１４０】実施例２２：Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメ
トキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−エチニル
シチジン

【０１４１】

【表３１】

【０１４２】実施例２３：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）−シチジ
ン

【０１４３】

【表３２】

【０１４４】実施例２４：５′−デオキシ−Ｎ⁴−
〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−エ
チニルシチジン

【０１４５】

【表３３】

【０１４６】実施例２５：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（トリデシルオキシカルボニル）シチジン

【０１４７】

【表３４】

【０１４８】実施例２６：Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボ
ニル）−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン

【０１４９】

【表３５】

【０１５０】実施例２７：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ｎ− ヘキシルオキシカルボニル）シチジン

【０１５１】

【表３６】

【０１５２】実施例２８：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ｎ− デシルオキシカルボニル）シチジン

【０１５３】

【表３７】

【０１５４】実施例２９：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（２，６−ジメチルシクロヘキシルオキ
シ）カルボニル〕シチジン

【０１５５】

【表３８】

【０１５６】実施例３０：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（ベンジルオキシカルボニル）シチジン

【０１５７】

【表３９】

【０１５８】実施例３１：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（１ −イソプロピル−２−メチルプロポキ
シ）カルボニル〕シチジン

【０１５９】

【表４０】

【０１６０】実施例３２：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−〔（３ −メチルベンジルオキシ）カルボニ
ル〕シチジン

【０１６１】

【表４１】

【０１６２】実施例３３：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（メトキシカルボニル）シチジン

【０１６３】

【表４２】

【０１６４】実施例３４：５′−デオキシ−５−エチニ
ル−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）シチジン

【０１６５】

【表４３】

【０１６６】実施例３５：５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）シチジン

【０１６７】

【表４４】

【０１６８】実施例３６：５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）−５−ビニルシチジン

【０１６９】

【表４５】

【０１７０】実施例３７：５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−５−ビニルシチジン

【０１７１】

【表４６】

【０１７２】実施例３８：Ｎ⁴−（エトキシカルボニ
ル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン

【０１７３】

【表４７】

【０１７４】実施例３９：５′−デオキシ−５−ヨード
−Ｎ⁴−〔（２− フェニルエトキシ）カルボニル〕シチ
ジン

【０１７５】

【表４８】

【０１７６】実施例４０：５′−デオキシ−５−ヨード
−Ｎ⁴−（イソプロポキシカルボニル）シチジン

【０１７７】

【表４９】

【０１７８】実施例４１：Ｎ⁴−（シクロヘキシルオキ
シカルボニル）− ５′−デオキシ−５−ヨードシチジン

【０１７９】

【表５０】

【０１８０】以下の化合物も、実施例６と同様の方法で
得ることができる：５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）−５−プロパ−１−イニルシチ
ジン、５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−
（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デ
オキシ−５−ペンタ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチ
ルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−
ヘキサ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカル
ボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−ブロモ−Ｎ⁴
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−
デオキシ−５−（１−クロロビニル）−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−
Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−５−ビニル
シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（イ
ソペンチルオキシカルボニル）シチジン、及び５′−デ
オキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニ
ル〕−５−エチニルシチジン。

【０１８１】実施例４２：２′，３′−ジ−Ｏ−アセチ
ル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジンの調製５−ヨードシトシン（１．０ｇ；４．２２mmol）及び
（ＮＨ₄)₂ＳＯ₄触媒量を、トルエン（１０ml）とヘキサ
メチルジシラザン（２０ml）の溶液に懸濁した。この懸
濁液を１１０℃で１８時間加熱すると、清澄な溶液にな
った。減圧下で反応溶液を濃縮後、アセトニトリル（２
５ml）及び５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセ
チル−リボフラノシド（１．３２ｇ；５．０６mmol）を
残渣に加えた。次に、ニトロメタン（５ml）中の無水塩
化第二スズ（０．５８ml；５．０６mmol）を、この混合
物に５分間で滴下により加えた。添加の間、氷冷により
混合物を０℃未満に維持した。混合物を０〜５℃で２時
間撹拌後、重炭酸ナトリウム２ｇを加え、次いで水
（０．７ml）を滴下により加えた。添加後、混合物を室
温で３０分間激しく撹拌した。反応混合物を濾過して不
溶性物質を除去し、これをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液
と洗浄液を合わせて、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液か
ら減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を、ＳｉＯ₂のフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、５′−デオキシ−２′，
３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ヨードシチジンを無色の
固体として得た（１．２２ｇ、収率６６％）。

【０１８２】

【表５１】

【０１８３】実施例４３：２′，３′−ビス−Ｏ−（te
rt−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨ
ード−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジ
ンの調製ａ）５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−
５−ヨードシチジン（２００mg；０．４６mmol）をメタ
ノール（５ml）に溶解した。この溶液に、１mol/l水酸
化ナトリウム溶液を０℃で滴下により加えた。１０分間
撹拌後、反応混合物を１N−塩酸溶液でpH７に調整し
た。反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。ＤＭＦ
（５ml）中のイミダゾール（４６７mg；６．９mmol）の
混合物を残渣に加えた。次にtert−ブチルジメチルクロ
ロシラン（３４５mg；２．２９mmol）を混合物に加え
た。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をジ
クロロメタンで抽出し、水で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥して濾過した。濾液から減圧下で溶媒を留去した。
粗生成物を、ＳｉＯ₂のフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液：７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから１０
０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５′−デオキシ−
２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５−ヨードシチジンを無色の固体として得た（１
７６．５mg、収率６６％）。

【０１８４】

【表５２】

【０１８５】ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）中の５′−デオキ
シ−２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−５−ヨードシチジン（１１６mg、０．２００mm
ol）の撹拌溶液に、ピリジン（８４μl、１．００mmo
l）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（６mg、０．
０５mmol）、及びクロロギ酸ｎ−ペンチル（９５μl、
０．６００mmol）を室温でＡｒ下で加えた。３０分間撹
拌後、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有
機相を分離して、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml×４）で抽
出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液から減圧下で溶媒を
留去した。粗生成物を、ＳｉＯ₂のフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ
ン）により精製して、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード
−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジンを
無色の無定形固体として得た（１３２．４mg、収率９１
％）。

【０１８６】

【表５３】

【０１８７】本化合物は、実施例６ｂ）に記載の方法と
同様の方法で、実施例８の化合物に変換することができ
る。

【０１８８】実施例４４：２′，３′−ビス−Ｏ−（te
rt−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−
〔（トリメチルシリル）エチニル〕−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）シチジンの調製ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）及びＥｔ₃Ｎ（２ml）中の２′，
３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオ
キシカルボニル）シチジン（１３０mg、０．１８mmol）
の溶液に、ＣｕＩ（１０．７mg、０．１０５６mmol）、
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（２．６mg、０．００３６mmo
l）、及びトリメチルシリルアセチレン（５８．６μl、
０．４０mmol）を加え、室温でＡｒ下で暗所で２時間撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯ
Ａｃ（２５ml×３）に溶解し、２％ＥＤＴＡ・２Ｎａ水
溶液（１０ml×２）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液から減圧下で溶媒を留
去した。粗生成物を、ＳｉＯ₂のフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ
ン）により精製して、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−〔（ト
リメチルシリル）エチニル〕−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオ
キシカルボニル）シチジンを無色の無定形固体として得
た（３０．２mg、収率２６％）。

【０１８９】

【表５４】

【０１９０】本化合物は、脱保護して、５′−デオキシ
−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニ
ル）シチジンとすることができる。

【０１９１】実施例４５：５′−デオキシ−２′，３′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−シ
アノシチジンＤＭＦ（５ml）中の５′−デオキシ−２′，３′−ビス
−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−ヨードシ
チジン（１５３mg、０．２６３mmol）の撹拌溶液に、Ｎ
ａＣＮ（３４．３mg、０．７０mmol）を室温で加えた。
１日間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成
物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水及びブラインで洗浄
した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液を
減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ₂のフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製
して、５′−デオキシ−２′，３′−ビス−Ｏ−（tert
−ブチルジメチルシリル）−５−シアノシチジンを淡黄
色固体として得た（７１．１mg、収率５６％）。

【０１９２】

【表５５】

【０１９３】本化合物は、脱保護して、５′−デオキシ
−５−シアノシチジンとすることができる。

【０１９４】実施例４６：２′，３′−ジ−Ｏ−アセチ
ル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジンの調製ＤＭＦ１０ml中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−
５′−デオキシ−５−ヨードシチジン（１．６ｇ、３．
６６mmol）の溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（６７mg、０．
０７３mmol）及びトリ−２−フリルホスフィン（８５m
g、０．３６６mmol）及びトリ−ｎ−ブチル（ビニル）
スタンナン（２．１ml、７．３１８mmol）を、Ａｒ雰囲
気下で室温で加えた。１９時間撹拌後、トリ−ｎ−ブチ
ル（ビニル）スタンナン（２．１ml、７．３１８mmol）
を反応混合物に加え、次に反応混合物を４０℃まで加温
して２４時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を
シリカゲルのカラム（溶離液：酢酸エチル〜ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、２′，３′−
ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジ
ン（１．１３ｇ、９２％）を無色の固体として得た：

【０１９５】

【表５６】

【０１９６】実施例４７：５′−デオキシ−５−ビニル
シチジンの調製メタノール５ml中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−
５′−デオキシ−５−ビニルシチジン（１１１mg、３．
２９mmol）の溶液に、室温で１N ＮａＯＨ（０．３２m
l、０．３２mmol）を加えた。１時間撹拌後、１N ＨＣ
ｌ（約０．３ml）を反応混合物に加え、次に反応混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を固相抽出（メガ・ボンド・
エルート社（MEGA Bond Elute LRC）、溶離液：Ｈ₂Ｏ〜
Ｈ₂Ｏ：ＭｅＯＨ＝１：１、段階勾配）により精製し
て、５′−デオキシ−５−ビニルシチジン（８２mg、９
８％）を無色の固体として得た：

【０１９７】

【表５７】

【０１９８】以下の実施例は、本発明により提供される
化合物を含有する製剤を例示する。

【０１９９】実施例Ａ：各々以下の成分を含有する連結
型ゼラチンカプセルを、それ自体既知の方法で製造し
た：５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン４０mg 乳糖７０mg トウモロコシデンプン２５mg ステアリン酸マグネシウム１mg クロスポビドン（Crospovidone）４ mg １４０mg

【０２００】実施例Ｂ：各々以下の成分を含有する連結
型ゼラチンカプセルを、それ自体既知の方法で製造し
た：５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン１００mg ５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン１０mg 乳糖７０mg トウモロコシデンプン２５mg ステアリン酸マグネシウム１mg クロスポビドン（Crospovidone）４ mg ２１０mg

【０２０１】実施例Ｃ：各々以下の成分を含有する錠剤
を、それ自体既知の方法で製造した：５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン４０mg 乳糖７０mg ステアリン酸マグネシウム３mg クロスポビドン（Crospovidone）７mg ポビドン１０mg 130mg

【０２０２】必要であれば、錠剤は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、タルク及び着色料でフィルムコー
ティングする。

【０２０３】実施例Ｄ：各々以下の成分を含有する錠剤
を、それ自体既知の方法で製造した：５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン３００mg ５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴− （ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン２０mg 乳糖７０mg ステアリン酸マグネシウム３mg クロスポビドン（Crospovidone）７mg ポビドン１０mg １８６mg

【０２０４】必要であれば、錠剤は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、タルク及び着色料でフィルムコー
ティングする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者石塚秀夫神奈川県横浜市栄区桂町１−１−１−405 (72)発明者河内靖典神奈川県藤沢市高倉509−１サンパレス湘南台Ｄ−202 (72)発明者及川信宏神奈川県横浜市栄区飯島町756 ハイツわたなべ202 (72)発明者新間信夫神奈川県茅ケ崎市東海岸南２−11−19 (72)発明者須田ひとみ神奈川県藤沢市石川4079

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、水素原子又は生理的条件下で容易に加
水分解可能な基であり；Ｒ²は、水素原子、又は−ＣＯ
−ＯＲ⁴基〔ここで、Ｒ⁴は、飽和又は不飽和の、１〜１
５個の炭素原子よりなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基、又
は式：−（ＣＨ₂）_n−Ｙの基（ここで、Ｙは、Ｃ₁ _- ₄ア
ルキル又はアルコキシでモノ−又はジ−置換されていて
もよいシクロヘキシル又はフェニルであり；ｎは、０〜
４の整数である）である〕であり；Ｒ³は、水素原子、
ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ₁ _- ₄アルキル基〔ハロゲン
原子で置換されていてもよい〕、ビニル若しくはエチニ
ル基〔これらは、ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を
有してもよい芳香環で置換されていてもよい〕、又は置
換されていてもよいアラルキル基である（ただし、Ｒ²
及びＲ³は、同時に水素原子を意味することはない）〕
で示される化合物。
【請求項２】Ｒ³が、水素原子、ブロモ、ヨード、ト
リフルオロメチル、エチル、プロピル、シアノ、ビニ
ル、１−クロロビニル、エチニル、プロパ−１−イニ
ル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ヘキサ−
１−イニル、又はブロモエチニルである、請求項１記載
の化合物。
【請求項３】５′−デオキシ−５−エチニルシチジ
ン、５′−デオキシ−５−プロパ−１−イニルシチジ
ン、５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシシチジン、
５′−デオキシ−５−ペンタ−１−イニルシチジン、
５′−デオキシ−５−ヘキサ−１−イニルシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、５−ブロモ−
５′−デオキシシチジン、５−（１−クロロビニル）−
５′−デオキシシチジン、５′−デオキシ−５−ビニル
シチジン、５′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシ
チジン、５−（３−ベンジルオキシベンジル）−５′−
デオキシシチジン、５−シアノ−５′−デオキシシチジ
ン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカル
ボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）−５−プロパ−１−イニルシチ
ジン、５−ブタ−１−イニル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−
（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デ
オキシ−５−ペンタ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチ
ルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−
ヘキサ−１−イニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカル
ボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５−ブ
ロモ−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカ
ルボニル）シチジン、５−（１−クロロビニル）−５′
−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）
シチジン、Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５′−デオ
キシ−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−
（ｎ−プロポキシカルボニル）−５−ビニルシチジン、
Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−
５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニル）−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴
−（ベンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−５
−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）−５−トリフルオロメチルシチ
ジン、５−（３−ベンジルオキシベンジル）−５′−デ
オキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチ
ジン、５−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５
−エチニル−Ｎ⁴−（メトキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５−
エチニルシチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ
⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、５′−デ
オキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（イソプロポキシカルボ
ニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−
５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−（イソブトキシカルボニル）
シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ
−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−プロピルペンチルオ
キシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エ
チニル−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチ
ジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−
メチルペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−
デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メチルペンチ
ルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５
−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）
シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチ
ル）オキシカルボニル〕−５−エチニルシチジン、５′
−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルヘキシル）オキシカ
ルボニル〕−５−エチニルシチジン、５′−デオキシ−
５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキシ）カル
ボニル〕シチジン、Ｎ⁴−（シクロヘキシルオキシカル
ボニル）−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、Ｎ
⁴−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−５′
−デオキシ−５−エチニルシチジン、５′−デオキシ−
５−エチニル−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニ
ル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３，３−ジ
メチルブトキシ）カルボニル〕−５−エチニルシチジ
ン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−
５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シ
チジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル）シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′
−デオキシ−５−ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ
−アセチル−Ｎ⁴−（エトキシカルボニル）−５′−デ
オキシ−５−ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−ア
セチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−プロポキシカル
ボニル）−５−ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−
アセチル−Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−
デオキシ−５−ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−
アセチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキ
シカルボニル）−５−ビニルシチジン、２′，３′−ジ
−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ベンジルオキシカルボニル）
−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−（ｎ−デシルオキシカルボニ
ル）シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
〔（２，６−ジメチルシクロヘキシルオキシ）カルボニ
ル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−
（ベンジルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキ
シ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（１−イソプロピル−２−
メチル−プロポキシ）カルボニル〕シチジン、及び５′
−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシベ
ンジルオキシ）カルボニル〕シチジン、よりなる群から
選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】医学療法において使用するための、請求
項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】腫瘍の治療において使用するための、請
求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項６】活性成分として請求項１、２又は３記載
の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】活性成分として請求項１、２又は３記載
の化合物を含む腫瘍の治療のための医薬組成物。
【請求項８】請求項１、２又は３記載の化合物、及び
５−フルオロウラシル又はその誘導体を含む医薬組成
物。
【請求項９】５−フルオロウラシル又はその誘導体
が、５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）ウ
ラシル、１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−５−
フルオロウラシル、５′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−プ
ロポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシ
カルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペン
チルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５
−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）
シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ
−ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキ
シ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕
−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオ
ロ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキシ）カルボニル〕シ
チジン、Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニ
ル〕−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−
デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシ
カルボニル）−シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−
〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−フ
ルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴
−（３，５−ジメチルベンゾイル）シチジン、５′−デ
オキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジクロロベン
ゾイル）シチジン、及び２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル
−５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチ
ルオキシカルボニル）シチジン、よりなる群から選択さ
れる、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】腫瘍の治療のための請求項８記載の医
薬組成物。
【請求項１１】腫瘍の治療用医薬の製造における、請
求項１、２又は３記載の化合物の使用。
【請求項１２】活性成分として請求項１、２又は３記
載の化合物を含む医薬組成物、及び活性成分として５−
フルオロウラシル又はその誘導体を含む医薬組成物を含
むキット。
【請求項１３】一般式（Ｉ）：【化２】〔式中、Ｒ¹は、水素原子又は生理的条件下で容易に加
水分解可能な基であり；Ｒ²は、水素原子、又は−ＣＯ
−ＯＲ⁴基〔ここで、Ｒ⁴は、飽和又は不飽和の、１〜１
５個の炭素原子よりなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基、又
は式：−（ＣＨ₂）_n−Ｙの基（ここで、Ｙは、Ｃ₁ _- ₄ア
ルキルまたはＣ₁ _- ₄アルコキシでモノ−又はジ−置換さ
れていてもよいシクロヘキシル又はフェニルであり；ｎ
は、０〜４の整数である）である〕であり；Ｒ³は、水
素原子、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ₁ _- ₄アルキル基
〔ハロゲン原子で置換されていてもよい〕、ビニル若し
くはエチニル基〔これらは、ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アル
キル、シクロアルキル、アラルキル、又は１つ以上のヘ
テロ原子を有してもよい芳香環で置換されていてもよ
い〕、又は置換されていてもよいアラルキル基である
（ただし、Ｒ²及びＲ³は、同時に水素原子を意味するこ
とはない）〕で示される化合物の製造方法であって、
（Ａ）Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、上記と同義である、一般式
（Ｉ）の化合物では、式（II）：【化３】〔式中、Ｐ¹は、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ
³は、上記と同義である〕で示される化合物を、一般式
（III）：Ｒ⁴ＯＣＯＸ（III）〔式中、Ｒ⁴は、上記と同義であり；Ｘは、クロロ又は
ブロモである〕で示される化合物と、酸受容体の存在下
で反応させ、必要であれば、次いで保護基を除去し、
（Ｂ）Ｒ¹及びＲ²が、上記と同義であり、そしてＲ
³が、エチニル又はビニル基〔これらは、ハロゲン原
子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又
は１つ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環で置換さ
れていてもよい〕である、式（Ｉ）で示される化合物で
は、式（IV）：【化４】〔式中、Ｐ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される
化合物を、パラジウム触媒の存在下で、アセチレン又は
ビニル誘導体と反応させ、必要であれば、次いで保護基
を除去し、（Ｃ）Ｒ¹及びＲ²が、上記と同義であり、そ
してＲ³が、シアノ基である、式（Ｉ）で示される化合
物では、式（IV）：【化５】〔式中、Ｐ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される
化合物を、アルカリ金属シアン化物と反応させ、必要で
あれば、次いで保護基を除去し、（Ｄ）Ｒ¹及びＲ³が、
上記と同義であり、そしてＲ²が、水素原子である、式
（Ｉ）で示される化合物では、式（Ｖ）：【化６】〔式中、Ｐ¹及びＲ³は、上記と同義である〕で示される
化合物を、酸受容体の存在下で、塩化ホスホリルと反応
させ、次にアンモニアで処理し、必要であれば、次いで
保護基を除去し、（Ｅ）Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、上記と同
義である、式（Ｉ）で示される化合物では、式（VI）：【化７】〔式中、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義である〕で示される
化合物を、式（VII）：【化８】〔式中、Ｐ¹は、上記と同義である〕で示される化合物
と、ルイス酸触媒の存在下でカップリングさせ、必要で
あれば、次いで保護基を除去し、あるいは（Ｆ）Ｒ
³が、ビニル基〔ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロ
アルキル、アラルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を有
してもよい芳香環で置換されていてもよい〕であり、Ｒ
¹及びＲ²が、上記と同義である、式（Ｉ）で示される化
合物では、式（VIII）：【化９】〔式中、Ｐ¹は、ヒドロキシ保護基であり、Ｒ³は、エチ
ニル基（ハロゲン原子、Ｃ₁ _- ₄アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキル、又は１つ以上のヘテロ原子を有しても
よい芳香環で置換されていてもよい）であり、そしてＲ
²は、上記と同義である〕で示される化合物を、リンド
ラー触媒で接触水素化し、必要であれば、次いで保護基
を除去することを含む方法。
【請求項１４】請求項１３の方法により製造される、
請求項１記載の化合物。