ES2329428T3 - Derivados de 5'-deoxi-citidina. - Google Patents
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Abstract
NUEVOS DERIVADOS 5'' - DESOXI - CITIDINA REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE R 1 ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO FACILMENTE HIDROLIZABLE EN CONDICIONES FISIOLOGICAS; R 2 ES UN ATOMO DE HIDROGENO O GRUPO -CO - OR 4 [(EN EL QUE R 4 ES UN GRUPO HIDROCARBURO SATURADO O INSATURADO, DE CADENA LINEAL O RAMIFICADA QUE CONTIENE DE UNO A QUINCE ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO DE FORMULA - (CH 2 ) SUB,N - Y (EN EL CUAL Y ES CICLOHEXILO O FENILO; N ES UN NUMERO ENTERO ENTRE 0 Y 4)]; R 3 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, BROMO, YODO, CIANO, UN GRUPO ALQUILO C 1-4 [EL CUAL PUEDE EST AR SUSTITUIDO CON ATOMO(S) DE HALOGENO], UN GRUPO VINILO O ETINILO [EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO CON ATOMO(S) DE HALOGENO], ALQUILO C 1-4 , CICLOALQUILO, ARALQUILO O ANILLO AROMATICO, EL CUAL PUEDE TENER DE UNO A MAS HETEROATOMO(S)] O UN GRUPO ARALQUILO, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO, PARA SU USO EN LA TERAPIA MEDICA, ESPECIALMENTE EN LA TERAPIA ANTITUMORAL.
Description
Derivados de
5'-deoxi-citidina.
El presente invento se refiere a nuevos
derivados de 5'-deoxi-citidina,
composiciones farmacéuticas, un equipo respectivo para asistir a un
suministro de 5-fluorouracil de modo selectivo a
tejidos tumorales y procedimiento para la fabricación de los nuevos
derivados de 5'-deoxi-citidina.
Mas particularmente el presente invento se
refiere a nuevos derivados de
5'-deoxi-citidina representados por
la fórmula general (I),
en donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo elegido entre acetilo, propionilo, benzoilo,
toluoilo, glicilo, alanilo, \beta-alanilo,
valilo, lisilo; R^{2} es un átomo de hidrógeno, o grupo
-CO-OR^{4} [en donde R^{4} es un grupo
hidrocarbúrico lineal o ramificado, saturado o no saturado,
constituido por uno a quince átomos de carbono, o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo,1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo.
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo,1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo.
Si bien 5-fluorouracil
(5-FU) o sus derivados son clínicamente útiles
agentes antitumorales para el tratamiento de varios tumores
sólidos, en general todavía no son satisfactorios en términos de
eficacia y seguridad. Estos inconvenientes se deben principalmente
a rápida inactivación de 5-FU mediante
dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) y/o el suministro
insatisfactorio de 5-FU a tejidos tumorales con
respecto a selectividad del tumor. Se ha expuesto ya los intentos
para mejorar la actividad antitumoral de 5-FU o sus
derivados mediante inhibición de DPD: la coadministración de
5-FU o su derivado con un inhibidor de DPD tal como
uracilo [USP 4-328.229],
5-etiniluracilo [WO92/04901],
5-cloro-2,4-dihidropiridina
[USP 5.525.603], etc. Esta coadminsitración resultó en mejora de la
actividad antitumoral de 5-FU o sus derivados, pero
el perfil de seguridad no fue así mejorado debido a insuficiente
selectividad en el suministro del inhibidor de DPD a tejidos
tumorales (como consecuencia, el nivel de 5-FU
aumentó tanto en tumor como en plasma).
Por contra, de conformidad con el presente
invento se ha encontrado que la co-administración de
un nuevo derivado de
5'-deoxi-citidina representado por
la fórmula general (I) con 5-FU o su derivado
resulta en el suministro mejorado de modo significante de
5-FU selectivamente a tejidos tumorales en
comparación con la combinación de 5-FU o su
derivado con un inhibidor de DPD conocido tal como
5-etiniluracilo, y muestra actividad antitumoral
significantemente mejorada en modelos de xenotransplante de cáncer
humano.
A continuación se explica con mas detalle los
grupos respectivos de la fórmula general (I):
Explicación de R^{1}:
- R^{1}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre acetilo, propionilo, benzoilo, toluoilo, glicilo, ananilo, \beta-alanilo, valilo, lisilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Explicación de R^{2}:
- R^{2}
- es un átomo de hidrógeno, o grupo -CO-OR^{4} [en donde R^{4} es un grupo hidrocarbúrico lineal o ramificado, saturado o no saturado, constituido por uno a quince átomos de carbono, o grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo;
- n
- es un número entero de 0 a 4)]
\vskip1.000000\baselineskip
En el grupo anterior R^{4}, el término "un
grupo hidrocarbúrico lineal o ramificado, saturado o no saturado,
constituido por uno a quince átomos de carbono " de preferencia
significa metilo, etilo, n-propilo,
1-isopropil-2-metilpropilo,
1,1,2-trimetil-propilo,
n-butilo, isobutilo, 2-etilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, n-pentilo,
isopentilo, neopentilo, 2-propilpentilo,
n-hexil, 2-etilhexilo,
n-heptilo, n-octilo, alilo,
2-buten-1-ilo,
3-buten-1-ilo,
3-penten-1-ilo,
4-penten-1-ilo,
3-hexen-1-ilo,
4-hexen-1-ilo,
5-hexen-1-ilo,
n-tridecilo y similares.
El término "un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es
ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)"
significa, de preferencia, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclohexilpropilo,
4-ciclohexil-butilo, fenilo,
bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo y similares. En la modalidad mas
preferida de los compuestos de conformidad con el presente invento,
R^{4} significa n-propilo,
n-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, 3,3- dimetilbutilo,
2-etilbutilo, feniletilo, y ciclohexilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Explicación de R^{3}:
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados preferidos de
5'-deoxi-citidina del presente
invento son:
5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-prop-1-inilcitidina,
5-but-1-inil-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-5-pent-1-inilcitidina,
5'-deoxi-5-hex-1-inilcitidina,
5'-deoxi-5-yodocitidina,
5-bromo-5'-deoxicitidina,
5-(1-clorovinil)-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-5-trifluorometilcitidina,
5-ciano-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-prop-1-inilcitidina,
5-but-1-inil-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-pent-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-hex-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-iodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5-bromo-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5-(1-clorovinil)-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
N^{4}-(etoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-propoxicarbonil)-5-vinilcitidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-vinilcitidina,
N^{4}-(benziloxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-trifluorometilcitidina,
5-ciano-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(metoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-(etoxicarbonil)-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isopropoxicarbonil)citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isobutoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-propilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-metilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(3-metilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-hexiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilhexil)oxicarbonil]-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-feniletoxi)carbonil]citidina,
N^{4}-(ciclohexiloxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
N^{4}-[(ciclohexilmetoxi)carbonil]-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(neopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-etinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(etoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-N^{4}-(n-propoxicarbonil)-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(benziloxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-deciloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2,6-dimetilciclohexiloxi)-carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(benziloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(1-isopropil-2-metil-propoxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(3-metoxibenziloxi)-carbonil]citidina.
Los nuevos derivados de
5'-deoxi-citidina representados por
la fórmula (I) pueden producirse de conformidad con los métodos
siguientes. En el proceso siguiente A-F, P^{1}
representa un grupo protector hidroxi tal como acetilo, benzoilo,
trimetilsililo, ter-butildimetilsililo y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Los compuestos representados por la fórmula (I)
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por
la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde P^{1} es un grupo
hidroxi-protector, y R^{3} es como se ha definido
antes]
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto representado por la fórmula
general (III),
(III)R^{4}OCOX
[en donde R^{4} es como se ha
definido antes; X es cloro o bromo], en presencia de aceptor de
ácido, seguido, de ser necesario, por separación del (de los),
grupo(s)
protector(es).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Los compuestos representados por la fórmula (I),
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes y R^{3}
es vinilo, 1-clorovinilo, etinilo,
prop-1-inilo,
but-1-inilo,
pent-1-inilo,
hex-1-inilo, o bromoetinilo, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde P^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes],
con un derivado de acetileno o vinilo en
presencia de un catalizador de paladio, seguido, de ser necesario,
mediante separación del (de los) grupo(s) protectores.
\newpage
Procedimiento
C
Los compuestos representados por la fórmula (I),
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes y R^{3}
es un grupo ciano, pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde P^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes],
con un cianuro de metal alcalino, seguido, de
ser necesario, de separación del (de los) grupo(s)
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Los compuestos representados por la fórmula (I),
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha definido antes y R^{2}
es un átomo de hidrógeno, pueden prepararse también haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde P^{1} y R^{3} son como se ha
definido antes],
con cloruro de fósforilo en presencia de un
aceptor de ácido, seguido de tratamiento con amoniaco seguido, de
ser necesario, mediante separación del (de los) grupo(s)
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Los compuestos representados por la fórmula (I),
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes,
pueden prepararse también acoplando un compuesto representado por la
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde R^{2} y R^{3} son como se ha
definido antes],
\newpage
con un compuesto representado por la fórmula
(VII)
[en donde P^{1} es como se ha definido
antes],
en presencia de catalizador de ácido Lewis,
seguido, de ser necesario, mediante separación del (de los)
grupo(s) protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Los compuestos representados por la fórmula (I),
en donde R^{3} es vinilo, 1-clorovinilo, R^{1} y
R^{2} son como se ha definido antes pueden prepararse mediante
hidrogenación catalítica de un compuesto un compuesto representado
por la fórmula (VIII)
[en donde P^{1} es un radical
hidroxi-protector, R^{3} es un radical etinilo o
1-cloroetinilo, y R^{2} es como se ha definido
antes], con catalizador Lindlar, seguido, de ser necesario, mediante
separación del (de los) grupo(s)
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se expondrán con mas detalle
procedimientos para producir nuevos derivados de
5'-deoxi-citidina representados por
la fórmula (I) de conformidad con el presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Ejemplos específicos de compuestos representados
por la fórmula general (II) incluyen:
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinil-citidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-prop-1-inilcitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-prop-1-inilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5-but-1-inil-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-but-1-inil-5'-deoxicitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-pent-1-inilcitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-pent-1-inilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-hex-1-inilcitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-hex-1-inilcitidina,
\global\parskip0.930000\baselineskip
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-yodocitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodocitidina,
2',3'-di-O-acetil-5-bromo-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-bromo-5'-deoxicitidina,
2',3'-di-O-acetil-5-(1-clorovinil)-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-(1-clorovinil)-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-trifluorometilcitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-trifluoro-metilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5-(3-benciloxibencil)-5'-deoxicitidina,
2',3'-di-O-acetil-5-ciano-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-ciano-5'-deoxicitidina
y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de la fórmula general
anterior (II) con el compuesto de la fórmula general anterior (III)
puede llevarse a cabo en un disolvente tal como piridina, dioxano,
tetrahidrofurano, a cetonitrilo, cloroformo, diclorometano y
similares en presencia de un aceptor de ácido tal como trietilamina,
piridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y
similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre
0 y 30ºC.
El(los) grupo(s)
protector(es) pueden separarse, de ser necesario, después de
la reacción con los procedimientos conocidos por los expertos en el
arte, por ejemplo mediante hidrólisis básica o acídica, o
tratamiento con anión de fluoruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Ejemplos específicos de compuestos representados
por la fórmula general (IV) incluyen:
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(metoxicarbonil)citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-N^{4}-(etoxi-carbonil)-5-yodocitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-propoxicarbonil)-citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodocitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)-citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-hexiloxicarbonil)-citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-N^{4}-[(2-etil-butil)oxicarbonil]-5-yodocitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-[(2-feniletoxi)-carbonil]citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-N^{4}-[(ciclohexilmetoxi)carbonil]-5'-deoxi-5-yodocitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(neopentiloxicarbonil)citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-N^{4}-[(3,3-dimetilbutoxi)-carbonil]-5-yodocitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-iodo-N^{4}-(etoxicarbonil)-citidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-iodo-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-yodocitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-iodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
y similares
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos de los derivados de
acetileno o vinilo utilizados para esta reacción de acoplamiento son
trimetilsilil acetileno, ter-butildimetilsilil
acetileno, 1-butina, 1-pentina,
1-heptina, 1-hexina,
3-metil-1-butina,
3,3-dimetil-1-butina,
ciclohexilacetileno, fenilacetileno,
3-fenil-1-propina,
tri-n-butil(vinil)estannano
y similares.
La reacción de acoplamiento de un compuesto
representado por la fórmula (IV) con un derivado de acetileno puede
llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio tal como
bis(trifenilfosfina)paladio (II)
cloruro-cobre (I) yodo,
bis(trifenilfosfina)paladio (II)
acetato-cobre (I) yodo y similares.
La reacción de acoplamiento de un compuesto
representado por la fórmula (IV) con un derivado de vinilo puede
llevarse a cabo en presencia de catalizador de paladio tal como
tris(dibencilidenacetona)dipaladio,
tetrakis(tri-fenilfosfina)paladio,
bis(acetonitrilo)paladio (II) cloruro en presencia de
tri-2-furilfosfina, trifenilfosfina
y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilformamdia y similares. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura entre 0 y 80ºC, de preferencia
entre 10 y 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
La reacción del compuesto de la fórmula general
anterior (IV) con cianuro de metal alcalino tal como cianuro sódico,
cianuro potásico, etc. puede llevarse a cabo en un disolvente tal
como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
acetonitrilo y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura entre 0 y 100ºC, de preferencia entre 10 y 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Ejemplos específicos de los compuestos
representados por la fórmula general (V) incluyen:
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinil-uridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-prop-1-iniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-but-1-inil-5'-deoxiuridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-pent-1-iniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-hex-1-iniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodouridina,
5-bromo-2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxiuridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-(1-clorovinil)-5'-deoxiuridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-viniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-trifluorometiluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-ciano-5'-deoxiuridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida expuestos antes pueden
prepararse a partir de los derivados de uracilo conocidos
5-sustituidos con el método similar al procedimiento
E en donde se utiliza el derivado de uracilo
5-sustituido en lugar del derivado de glicosina
5-sustituido.
La reacción del compuesto de la fórmula general
anterior (V) con cloruro de fosforilo puede llevarse a cabo en un
disolvente tal como piridina, dioxano,
tetrahidro-furano, acetonitrilo, cloroformo,
diclorometano y similares en presencia de aceptor de ácido tal como
trietilamina, piridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina,
imidazol, N-metilimidazol, triazol y similares a una
temperatura entre 0 y 30ºC, seguido de tratamiento con amoniaco
acuoso o gas amonical en un disolvente tal como metanol, etanol,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares a una
temperatura entre 0 y 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Ejemplos específicos de los compuestos
representados por la fórmula general (VI) incluyen
5-etinilcitosina, 5-
prop-1-inilcitosina,
5-prop-1-inilcitosina,
5-but-1-inil-5'-deoxicitosina,
5-pent-1-inilcitosina,
5-hex-1-inilcitosina,
5-yodocitosina, 5-bromocitosina,
5-(1-clorovinil)-citosina,
5-vinilcitosina,
5-trifluorometilcitosina,
5-(3-benziloxi-benzil)citosina,
5-cianocitosina,
5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citosina
y similares.
Ejemplos específicos de los compuestos
representados por la fórmula general (VII) incluyen
5-deoxi-1,2,3-O-triacetil-D-ribofuranosida,
5-deoxi-1,2,3-O-tribenzoil-D-ribofuranosida
conocidos y similares.
Un compuesto de la fórmula (VI) puede
convertirse primero en el derivado de trimetilsililo con reactivo de
sililación tal como hexametildisilazano, seguido de reacción de
acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula (VII) en
presencia de catalizador de ácido Lewis tal como
estaño-(IV)-cloruro,
titanio-(IV)-cloruro y similares. Esta reacción de
acoplamiento se desarrolla en un disolvente tal como acetonitrilo,
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
nitrometano, tolueno y similares, a una temperatura entre 0 y 30ºC,
de preferencia entre 0 y 10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Ejemplos específicos de los compuestos
representados por la fórmula general (VIII) incluyen
5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(etoxicarbonil)-5-etinilcitidina
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
N^{4}-(benciloxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinilcitidina
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(etoxicarbonil)-citidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación catalítica del grupo etinilo
del compuesto de fórmula (VIII) puede llevarse a cabo utilizando
catalizador Lindlar de conformidad con el método conocido por los
expertos en el arte [véase Synthetic Method, 1952, vol. 7, P38
(Interscience Publishers, Inc., New York)].
Los nuevos derivados de
5'-deoxi-citidina del presente
invento pueden utilizarse como agente antitumoral junto con
vehículos farmacéuticos fisiológicamente aceptables.
El presente invento proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un derivado de
5'-deoxi-citidina representado por
la fórmula general (I) y 5-fluorouracil
(5-FU) o un derivado respectivo. Con esta
composición el derivado
5'-deoxi-citidina potencia el efecto
antitumoral de 5-fluorouracil o su derivado
suministrando una cantidad significantemente superior de
5-FU de forma selectiva a los tejidos tumorales sin
aumento significante de concentración de 5-FU en
plasma.
Se prefiere especialmente una composición
farmacéutica que comprende
2',2'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
y 5-fluorouracil o un derivado respectivo.
Para la combinación de un derivado de
5'-deoxi-citidina representado por
la fórmula general (I) con 5-FU o un derivado
respectivo para el tratamiento de cáncer con una eficacia mejorada y
perfil de seguridad, el derivado de 5-FU se elige,
de preferencia, del grupo constituido por:
5-fluoro-1-(2-tetrahidrofuril)uracilo,
1-(n-hexiloxicarbonil)-5-fluorouracilo,
5'-deoxi-5-fluorouridina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-hexiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-[(2-feniletoxi)carbonil]citidina,
N^{4}-[(ciclohexilmetoxi)carbonil]-5'-deoxi-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(neopentiloxicarbonil)-citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(3,5-dimetilbenzoil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(3,5-dichlorobenzoil)citidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula (I) puede
administrarse solo o simultáneamente con 5-F o un
derivado respectivo.
Así pues, la composición farmacéutica del
presente invento puede obtenerse formulando un compuesto de la
fórmula (I) y 5-FU o un derivado respectivo en un
solo preparado o puede proporcionarse en forma de dos preparados
individuales separados.
Una composición farmacéutica de la fórmula (I)
puede administrarse antes o simultáneamente con la administración de
5-FU o un derivado respectivo; de preferencia,
dentro de 3 horas antes o simultáneamente con la administración de
5-FU o un derivado respectivo.
En la composición farmacéutica del presente
invento que comprende 5-FU o un derivado respectivo
y un derivado de 5'-deoxi-citidina
representado por la fórmula general (I), la relación molar apropiada
de dos componentes es de alrededor de 0,001-10
moles, de preferencia 0,002-0,5 mol de un compuesto
de la fórmula (I) por mol de 5-FU o su derivado.
El presente invento proporciona también un
equipo que comprende una composición farmacéutica (componente A)
conteniendo un compuesto de la fórmula (I) y una composición
farmacéutica (componente B) conteniendo 5-FU o un
derivado respectivo.
Así pues, el presente invento se refiere también
a composiciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula (I) y,
opcionalmente, 5-FU o un derivado respectivo y un
equipo respectivo para el tratamiento de cáncer colorectal, cáncer
de mama, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer cervical,
cáncer de vejiga y otras enfermedades malignas y similares.
Las composiciones farmacéuticas y los
componentes A y B del equipo del presente invento pueden
administrarse en cualquier forma, por ejemplo comprimidos,
píldoras, supositorios, cápsulas, gránulos, polvos o emulsiones,
etc. Los vehículos farmacéuticamente aceptables y excipientes útiles
en la formulación de la composición farmacéutica del presente
invento son los comúnmente utilizados. Los materiales
farmacéuticamente aceptables pueden ser un material de vehículo
inerte orgánico o inorgánico apropiado para administración enteral,
percutánea o parenteral tal como agua, gelatina, goma arábica,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicoles y vaselina. La composición farmacéutica
proporcionada por el presente invento puede administrarse
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras,
polvos, gránulos, soluciones, jarabes, suspensiones o elixires. La
administración puede llevarse a cabo también parenteralmente, por
ejemplo en forma de soluciones estériles, suspensiones o
emulsiones; o localmente, por ejemplo en forma de soluciones,
suspensiones, pomadas, polvos o aerosoles. La composición
farmacéutica puede esterilizarse y/o contener otros adyuvantes tal
como agentes conservantes, estabilizantes, emulgentes, agentes
mejoradores del sabor, sales para variación de la presión osmótica o
sustancias que actúan como tampones.
La composición farmacéutica puede prepararse en
forma convencional.
Las gamas de dosificación para la composición
farmacéutica del presente invento dependen de la vía de
administración, la edad, peso y estado del paciente y la enfermedad
particular que ha de tratarse. En el caso de administración oral,
rectal o parenteral para adultos una dosis diaria aproximada está en
la gama de alrededor de 1 mg a alrededor de 2,000 mg de un
compuesto de fórmula (I) y de alrededor de 10 mg a alrededor de
4.000 mg de 5-FU o su derivado, dependiendo del
tipo de derivado de 5-FU utilizado. La
administración oral es una vía preferida de administración de la
composición farmacéutica de conformidad con el presente invento.
El suministro selectivo al tumor de
5-FU a través de la inhibición selectiva de DPD de
tumor mediante un compuesto de fórmula (I) es evidente a partir de
la prueba descrita que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad del compuesto A del ejemplo 6 para
inhibir la actividad DPD se comparó con la del inhibidor de DPD
conocido 5-etiniluracil (5-EU) en
ratas desnudas BALB/c que comportan el xenoinjerto de cáncer de
próstata humano PC-3. Se extirpó el hígado y
tejidos tumorales de cada grupo de tres ratones a 2 y 8 horas
después de la administración del compuesto A (0,5 mmol/kg) y
5-EU (0,05 \mumol/kg). La actividad DPD en estos
tejidos se midió luego como se describe en otra parte (Naguib et
al., Cancer Research 45, 5405-5412, 1985).
5-EU inhivió la actividad DPD tanto en el hígado
como en el tejido tumoral, mientas que el compuesto A inhibió
fuertemente la actividad solo en el tejido tumoral (Tabla 1). Estos
resultados sugieren que el compuesto A del ejemplo 6 inhibe la
actividad DPD selectivamente en tejidos tumorales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento mostrado en la Tabla 2 demuestra
que el compuesto A del ejemplo 6 aumenta 5-FU AUC
(área bajo curva) de modo selectivo en tumores en ratones tratados
con fluoropirimidinas. En este estudio, se administró
fluoropirimidinas, tal como 5-FU, doxifluridina
[5'-deoxi-5-fluorouridina]
y capecitabina
[5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina],
a ratones desnudos BALB/c comportando el xenoinjerto de cáncer
gástrico humano MKN28 en combinación con el compuesto A o
5-EU. Luego se midieron niveles de
5-FU en el plasma y tejidos tumorales a 0,25, 0,5,
2, 4 y 7 horas después de cada administración de fluoropirimidina
(n = 3 ratones), y se calculó 5-FU AUC tanto en el
plasma como en tejidos tumorales en ratones tratados con
5-FU, capecitabina o doxifluridina. Debido a que el
aumento de los niveles de 5-FU en el plasma resulta
en la toxicidad sistémica de 5-FU,
5-EU debe mejorar la eficacia y toxicidad de las
fluoropirimidinas.
Por contra, el compuesto A aumenta notablemente
el 5-FU AUCs solo en tejidos tumorales probablemente
como resultado de la inhibición selectiva tumoral del compuesto A de
la actividad DPD que cataboliza 5-FU. Por
consiguiente el compuesto A del ejemplo 6 mejora la eficacia de las
fluoropirimidinas con poco aumento de su toxicidad.
Se examinó el compuesto A del ejemplo 6 respecto
de su actividad para mejorar la eficacia de la capecitabina en
ratones desnudos BALB/c que comportan xenoinjerto de cáncer de
próstata humano PC-3. El compuesto A y la
capecitabina se administraron oralmente de forma simultánea o
secuencial 5 días sucesivos por semana durante 3 semanas a partir
del día 53 después de la inoculación del tumor cuando el tumor
resultó palpable. El día 75 el volumen del tumor fue mayor y se
calculó el porcentaje de la inhibición de crecimiento del tumor.
Como muestra la Tabla 3, la capecitabina inhibió el crecimiento del
tumor hasta una mayor extensión cuando el compuesto A se administró
en combinación de forma simultánea o secuencialmente. Debido a que
el compuesto A de por sí es no citotóxico (datos no mostrados),
mejora la eficacia de la capecitabina inhibiendo la actividad de
DPD.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar el presente invento con mayor detalle, pero no deben
entenderse, en modo alguno, limitativos de su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se suspendió 5-etiniluracilo (12
g, 88,2 mmol) en una solución de sulfato amónico (570 mg, 4,3 mmol)
en hexametildisilazano (240 ml). Se sometió a reflujo la suspensión
durante 6 horas. Después de concentrar la mezcla reaccional bajo
presión reducida se adicionó al residuo una solución de
5-deoxi-1,2,3-tri-O-acetil-D-ribofranosida
(27,5 g, 105,8 mmol) en acetonitrilo (300 ml). Luego se adiciono a
la mezcla una solución de tetracloruro estánnico anhidro (27,6 g,
105,8 mmol) en nitrometano (60 ml) manteniendo la temperatura
inferior a 0ºC. Después de agitar la mezcla a 0ºC durante 4 horas
mas, se adicionó bicarbonato sódico y le siguió la instilación de
agua. Después se agitó la mezcla durante 2 horas, se filtró la
mezcla reaccional para eliminar material insoluble, el cual se lavó
con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y las lavazas y se
secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Se evaporó el filtrado bajo
presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía
de gel de sílice (utilizando n-hexano:acetato de
etilo = 1:2 como eluente) dió
2',3'-di'-O-acetil-5'-deoxi-5-etiniluridina
(13,7 g, rendimiento del 48%).
MALDI-MS: (m/z)
359[M+Na]+, 375[M+K]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 1.47 (3H, d, J = 6.6), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,
s), 3.23 (1H, s), 4.19-4.28 (1H, m),
5.01-5.05 (1H, m), 5.30-5.34 (1H,
m), 5.90 (1H, d, J = 4.95), 7.57 (1H, s), 8.34 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2',3'-di-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etiniluridina
(13,7 g, 40,7 mmol) disuelta en metanol (100 ml) se adicionó a
gotas una solución de hidróxido sódico (3,3 g, 81,4 mmol) en agua
(10 ml) con agitación a 0ºC. Después de agitación a 0ºC durante 30
minutos mas, se ajustó la mezcla reaccional a pH7 con ácido
clorhídrico 1N acuoso. Luego se evaporó la mezcla bajo presión
reducida.
El residuo se disolvió en DMF (250 ml), y se
adicionó a la solución, con agitación, imidazol (41,6 g, 610 mM) y
ter-butildimetilclorosilano (30,7 g, 203 mmol). Se
prosiguió la agitación de la mezcla durante 23 horas. Se repartió
la mezcla reaccional entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa
se reextrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo
mediante cromatografía de gel de sílice (utilizando
n-hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluente) dió
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etiniluridina
(14,9 g, rendimiento del 76%).
FAB-MS: (m/z)
481[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.10-0.13 (12H, m), 0.91 (18H,
m), 1.40 (3H, d, J = 6.6), 3.21(1H, s), 3.58 (1H, dd, J =
4.29, 6.6), 4.08-4.17 (2H, m), 5.62(1H, d, J
= 2.64), 7.68(1H, s), 8.24(1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen se prepararon de igual
modo al descrito antes utilizando los derivados de uracilo
5-sustituidos conocidos correspondientes:
FAB-MS: (m/z) 525 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (400MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.00 (6H, s), 0.02 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83
(9H, s), 0.83 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 5.9), 3.47 (1H, m), 4.05
(1H, m), 4.16 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 2.2), 7.84 (1H, s), 8.43
(1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 653 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta -0.09-0.01 (12H, m),
0.77-0.82 (18H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.3), 3.27 (1H,
m), 3.31 (1H, d, J = 16.5), 3.61 (1H, d, J = 16.5), 3.86 (1H, m),
3.95 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 2.0),
6.68-6.78 (4H, m), 7.12-7.34 (6H,
m), 8.54 (1H, br.s).
\newpage
Los compuestos que siguen pueden prepararse de
igual modo que se ha descrito antes utilizando los derivados de
uracilo 5-sustituidos conocidos
correspondientes:
2',3'-bis-O-(tert-butildimethilsilil)-5'-deoxi-5-prop-1-iniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-but-1-inil-5'-deoxiuridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-pent-1-iniluridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-hex-1-iniluridina,
5-bromo-2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-uridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-(1-chlorovinil)-5'-deoxiuridina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-viniluridina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dimetilaminopiridina (19,0 g,
155,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) y piridina (12,6 ml, 155,5
mmol), se adicionó a gotas en un baño de hielo bajo atmósfera de Ar
cloruro de fosforilo (14,4 g, 93,8 mM). Después de agitar la mezcla
durante 1 hora a temperatura ambiente se adicionó a 5ºC con
enfriamiento en un baño de hielo una solución de
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etiniluridina
(14,9 g, 31,1 mmol) en acetonitrilo (80 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se adicionó en una
porción solución de amoniaco acuosa (10 ml) a la mezcla reaccional
mientras se mantenía la temperatura inferior a 10ºC. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Luego se diluyó
la mezcla reaccional con agua (200 ml) a temperatura ambiente y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas sucesivamente con solución de ácido
1N-corhídrico acuosa, bicarbonato sódico saturado
acuoso y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del
residuo mediante cromatografía de gel de sílice (utilizando
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluente) dió
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina
(14.8g, rendimiento del 99%).
MALDI-MS: (m/z)
502[M+Na]+, 518[M+K]+.
^{1}H-NMR: (400MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.24
(3H, s), 0.89 (9H, s), 0.92 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.35), 3.36
(1H, s), 3.46 (1H, dd, J = 3.91,7.81), 4.19-4.26
(2H, m), 5.57 (1H, s), 5.79 (1H, br.s), 7.57 (1H, br.s),
7.80(1H, s).
De modo análogo al ejemplo 1 se obtuvieron los
compuestos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
582[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6) \delta 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.06
(3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J =
6.6), 3.78 (1H, dd, J = 4.6, 4.3), 3.93 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J =
4.9, 4.6), 5.67 (1H, d, J = 5.0), 6.67 (1H, br.s), 7.87(2H,
br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 524 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (400MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.00 (6H, s), 0.08 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.84
(9H, s), 0.87 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.6), 3.38 (1H, m), 4.15
(1H, m), 4.21 (1H, m), 5.51 (1H, s), 7.97 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 652 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta -0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.09 (3H, s),
0.22 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6),
3.37 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 5.03
(2H, s), 5.59 (1H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.11 (1H,
s), 7.26 (1H, m), 7.31-7.44 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
481[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.02
(3H,s), 0.76 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3), 3.81 (1H,
m), 4.05 (1H, t, J = 5.0), 4.71 (1H, t, J = 5.0), 5.65 (1H, d, J =
5.3), 6.41 (1H, s), 7.69 (1H, br.s),7.85 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen pueden obtenerse de
conformidad a un modo análogo al del ejemplo 5.
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-prop-1-inilcitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-but-1-inil-5'-deoxi-citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-pent-1-inil-citidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-hex-1-inil-citidina,
5-bromo-2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5-(1-chlorovinil)-5'-deoxicitidina,
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se disolvió
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina
(45 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (33 \mul,
0,42 mM). A la mezcla se le adicionó a gotas, en un baño de hielo,
bajo Ar, n-pentil cloroformato (42 mg, 0,28 mmol).
Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 2
horas. Se adicionó agua y se agitó la mezcla reaccional durante 30
minutos. Se repartió la mezcla reaccional entre diclorometano y
agua. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El
filtrado se evaporó bajo presión reducida.
La purificación del residuo mediante
cromatografía de gel de sílice (utilizando
n-hexano:acetato de etilo = 4:1 como eluente) dió
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
(40 mg, 72% rendimiento).
FAB-MS: (m/z)
594[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.12-0.27 (12H, m),
0.90-0.92 (21H, m), 1.26-1.42 (7H,
m), 1.64-1.74 (2H, m), 3.25-3.51
(2H, m), 4.15-4.23 (4H, m),
5.55-5.60 (1H, m), 7.62 (0.5H, br.s), 7.73 (0.5H,
br.s), 8.00 (0.5H, br.s), 12.3 (0.5H, br.s).
b) A una solución de
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
(19 mg, 0.03 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se adicionó a gotas
fluoruro de tetrabutilamonio (93 ml, 0.09 mmol) [1.0M solución de
tetrahidrofurano] a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar. Luego
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó la
mezcla reaccional bajo presión reducida. Se repartió el residuo
entre diclorometano y agua. Se reextrajo la fase acuosa con
diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La
purificación del residuo mediante cromatografía de gel de sílice
(utilizando diclorometano: metanol = 20: 1 como un eluente) dió
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-citidina
(compuesto A) (9 mg, 81% rendimiento).
FAB-MS: (m/z)
366[M+H]+.
^{1}H-NMR: (400MHz;
DMSO-d6): \delta 0.88 (3H, t, J=6.84),
1.30-1.32 (7H, m), 1.59-1.63 (2H,
m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.90-4.46
(5H, m), 5.07 (1H, m), 5.42 (1H, m), 5.66 (1H, m), 7.89 (0.5H,
br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.53 (0.5H, br.s), 11.7 (0.5H, br.s).
De modo análogo al del ejemplo 6 se obtuvieron
los compuestos siguientes (ejemplos 7-41).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
370[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.91(3H, t, J = 6.93), 1.16 (3H, t, J =
7.5), 1.36 (4H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.6), 1.72 (2H, m), 2.47 (2H,
q, J = 7.5), 3.22 (1H, br.s), 3.93 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.93),
4.28 (2H, m), 4.49 (1H, br.s), 5.66 (1H, d, J = 3.63), 7.37 (1H,
br.s), 12.46(1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 468 [M+H]+,
490[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270 MHz;
DMSO-d6): \delta 1.36 (3H, t, J = 7.0),
1.76-1.78 (7H, m), 2.09 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.36
(1H, m), 4.54 (2H, t, J = 5.9), 5.54 (1H, br.d, J = 5.0), 5.84 (1H,
br.d, J = 5.0), 6.09 (1H, d, J = 4.3), 8.47 (1H, s), 12.24 (1H,
br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
410[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.88-0.94 (3H, m),
1.32-1.39 (4H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.6),
1.68-1.75 (2H, m), 3.09-3.30 (1H,
m), 3.92 (1H, m), 4.15-4.27 (5H, m), 5.67 (1H, d, J
= 3.3), 8.05-8.31 (1H, m), 12.6 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 538 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.90 (3H, t, J = 6.9), 1.04 (3H, d, J = 6.6),
1.26-1.39 (4H, m), 1.72 (2H, m), 3.16 (1H, br.s),
3.67 (1H, d, J = 16.5), 3.71 (1H, m),3.75 (1H, d, J = 16.5), 4.10
(2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.9), 4.40 (1H, br.s), 5.04 (2H, s), 5.62
(1H, d, J = 3.3), 6.79 (1H, d, J = 7.6), 6.84-6.89
(2H, m), 6.97 (1H, br.s), 7.22-7.43 (6H, m), 12.41
(1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
367[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.88 (3H, t, J = 6.9), 1.30 (4H,
s), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.62 (2H, m), 3.81 (1H, quin., J = 6.3),
3.91 (1H, quin., J = 6.3), 4.13 (2H, t, J = 6.6) , 4.39 (1H, m),
5.09 (1H, d, J = 6.3), 5.31 (1H, d, J = 5.3), 5.83(1H, d, J =
4.0), 7.57 (1H, s), 11.23 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 338[M+H]+,
360[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31 (3H,
d, J = 6.3), 1.63 (2H, sextet, J = 7.3), 3.69 (1H, dt, J = 5.9,5.3),
3.91 (1H, quin., J = 5.9), 4.03 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (1H, dt, J =
5.0,4.3), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J =
5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.01 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
338[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.24 (6H, d, J = 5.9), 1.31 (3H,
d, J = 6.6), 3.68 (1H, dt, J = 5.9,5.6), 3.90 (1H, quin., J = 5.9),
4.12 (1H, m), 4.30 (1H, s), 4.85 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.9),
5.40 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 8.02 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
352[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.91 (6H, d, J = 6.6), 1.30 (3H,
d, J = 6.3), 1.91 (2H, m), 3.68 (1H, dt, J = 5.9,5.3), 3.84 (2H, d,
J = 6.6), 3.89 (1H, quin., 6.3), 4.11 (1H, m), 4.30 (1H, s), 5.03
(1H, d, J = 5.9), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0),
7.96(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]+,
402[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.85-0.93 (7H,
m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.28-1.37 (3H, m), 1.77
(1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 5.9, 5.6), 3.88(2H, m),
3.92(1H, m), 4.13 (1H, dt, J = 4.9, 4.6), 4.37(1H,
br.s), 5.06 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H,d,J =
4.0), 8.02 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
380[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.86-0.98 (6H, m),
1.15-1.80 (8H, m), 3.25-3.26 (1H,
m), 3.53 (1H, brs), 3.90-3.95 (1H, m),
4.25-4.37 (4H, m), 5.33 (1H, brs), 5.71 (1H, d, J =
4.28), 7.69 (1H, br.s), 8.13 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MALDI-MS: (m/z)
408.5[M+H]+, 430.5[M+Na]+, 446[M+K]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.87 (6H, br.m), 1.29 (11H,
br.m),1.66 (1H, br.m), 3.69 (1H, br.m), 3.94-4.5
(5H, br.m), 5.06 (1H, br.m), 5.42 (1H, br.m), 5.66 (1H, br.m), 7.90
(0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9 .53 (0.5H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 408[M+H]+,
430[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.86 (3H, t, J = 5.0), 1.26 (10H,
m), 1.31 (3H, d, J = 6.0), 1.60 (2H, m), 3.69 (1H, dt, J = 5.9,5.6),
3.90 (1H, quin., J = 6.3), 4.06 (2H, t, J = 6.3), 4.13 (1H, m), 4.35
(1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H,
d, J = 4.0), 8.02 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
408[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
CDCl_{3}): \delta 0.88-0.94 (6H, m),
1.30-1.41 (12H, m), 3.25 (1H, d, J = 3.63), 3.53
(1H, m), 3.92-3.94 (1H, m),
4.15-4.37 (4H, m), 5.32 (1H, m), 5.70 (1H, dt, J =
4.61), 7.86 (1H, br.s), 8.14 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
400[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.31 (3H, d, J = 6.3), 2.94 (2H,
t, J = 6.9), 3.69 (1H, dt, J = 5.9,5.6), 3.90 (1H, quin., J = 6.3),
4.14 (1H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J
= 5.9), 5.41 (1H, d, J = 4.9), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 7.27 (5H, m),
8.01 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
378[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.06-1.48 (9H,
m), 1.69 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.65-3.72 (1H, m),
3.88-3.93 (1H , m), 4.13-4.61 (3H,
m), 5.06 (1H, d, J = 6.27), 5.42 (1H, d, J = 4.95), 5.66 (1H, d, J =
3.63), 7.9-8.1 (1H, m), 9.4 (0.5H, br.s),
11.8(0.5H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 392[M+H]+,
414[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.86-1.25 (5H,
m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.61-1.72 (6H, m), 3.69
(1H, dt, J = 5.9,5.6), 3.89 (2H, d, J = 6.3), 3.90 (1H, m), 4.14
(1H, m), 4.36 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J =
5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.02 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 366[M+H]+,
388[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, br.d),
3.67-4.27 (5.5H, br.m), 4.47 (0.5H, br.s), 5.06 (1H,
br.m), 5.39 (1H, br.m), 5.43 (1H, br.m), 7.88 (0.5H, br.s), 8.16
(0.5H, br.s), 9.56 (0.5H, br.s), 11.69 (0.5H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
380[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.01 (9H, s), 1.39 (3H, br.d),
1.63 (2H, br.t), 3.77 (1H, br.m), 3.98-4.32 (4.5H,
br.m), 4.56 (0.5H, br.s), 5.13 (1H, br.m), 5.45-5.51
(1H, br.m), 5.73-5.75 (1H, br.m), 7.96 (0.5H, br.s),
8.23 (0.5H, br.s), 9.57 (0.5H, br.s), 11.76 (0.5H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MALDI-MS: (m/z)
478[M+H]+, 516[M+K]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.85(3H, d, J = 4.6),
1.24(20H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.60 (2H, m), 3.68 (1H,
dt, J = 5.9,5.6), 3.90 (1H, quin., J = 6.3), 4.05 (2H, t, J = 6.6),
4.13 (1H, dt, J = 5.0,4.3), 4.34 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9),
5.40 (1H, d, J = 5.3), 5.65 (1H, d, J = 3.6), 8.00 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 352 [M+H]+, 374
[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270 MHz;
DMSO-d6): \delta 0.89 (3H, t, J = 7.2), 1.28 -
1.41 (5H, m), 1.53 - 1.64 (2H, m), 3.64 -3.71 (1H, m), 3.85 - 3.92
(1H, m), 4.03 - 4.15 (3H, m), 4.34 (1H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.9),
5.39 (1H, d, J = 5.3), 5.64 (1H, d, J = 3.6), 8.06 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z) 380 [M+H]+, 402
[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270 MHz;
DMSO-d6): \delta 0.95 (3H, t, J = 6.6), 1.38 -
1.40 (9H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 3.74 -3.80 (1H, m), 3.94 - 4.03
(1H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6), 4.19 - 4.24 (1H, m), 4.43 (1H, s),
5.13 (1H, d, J = 5.9), 5.49 (1H, d, J= 5.3), 5.74 (1H, d, J = 4.0),
8.09 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 436 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 0.85 (3H, t, J = 6.4), 1.15 - 1.42 (17H,
m), 1.60 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6),
4.13 (1H, m), 4.34 (1H, br.s), 5.04 (1H, d, J = 5.6), 5.40 (1H, d, J
= 4.9), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 8.01 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 406 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 0.83 (36H, d, J = 6.3), 1.20 - 1.50 (9H,
m), 1.55 - 1.75 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.93 (1H, m) 4.12 - 4.20 (2H,
m), 4.45 (0.7H, s), 4.86 (0.3H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6), 5.43 (1H,
br.s), 5.67 (1H, br.s), 7.96 (0.3H, br.s), 8.14 (0.7H, br.s), 9.50
(0.7H, br.s) 12.00 (0.3H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 386 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (1H, m),
3.89 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9),
5.14 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 7.31 -
7.45 (5H, m), 8.01 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 394 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 0.93 (12H, d, J = 6.6), 1.40 (3H, d, J =
6.6), 1.97 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 3.6), 3.55 (1H, s), 3.91 (1H,
m), 4.30 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.40 (1H, s), 5.72
(1H, d, J = 4.3), 7.69 (1H, s), 8.11 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 416 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.0), 3.70 (1H, m),
3.76 (3H, s), 3.90 (1H, m) 4.14 (1H, m), 4.26 (0.5H, br.s), 4.44
(0.5H, br.s), 5.06 (2H, s), 5.16 (1H, br.s), 5.41 (1H, br.s), 5.66
(1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9), 7.00 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9,
7.9), 7.89 (0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.72 (0.5H, br.s), 11.7
(0.5H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 310 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.66 (3H, s),
3.70 (1H, m), 3.90 (1H, quin., J = 6.3), 4.13 (1H, m), 4.34 (1H, s),
5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.40 (1H, d, J = 5.3) 5.66 (1H, d, J = 4.0),
8.00 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 324 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.23 (3H, t, J = 6.93), 1.31 (3H, d, J =
6.27), 3.69 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.08-4.14 (3H,
m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.94), 5.40 (1H, d, J = 5.27),
5.66 (1H, d, J = 3.63), 8.02 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
FAB-MS: (m/z)
342[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.88 (3H, t, J=6.9),
1.31(4H, m), 1.32 (3H, d, J=6.3), 1.55-1.63
(2H, m), 3.63 (1H, dt, J=5.6, 5.6), 3.93 (1H, quin., J=6.3), 3.98
(1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.9), 5.04 (1H, d, J=5.9), 5.42 (1H, d,
J=4.6), 5.73 (1H, d, J=3.0), 7.07 (1H, d, J=7.6), 7.97 (1H, d,
J=7.6), 10.66 (1H, br. s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:LC-MS: (m/z) 368 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.88 (3H, t, J = 7.1), 1.31 (7H,
m), 1.61 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.4),
4.22 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 5.3), 5.20 (1H, d, J = 11.3), 5.40
(1H, d, J = 4.9), 5.69 (1H, d, J = 4.0), 5.88 (1H, d, J = 17.9),
6.57 (1H, dd, J = 11.3, 17.9), 7.78 (1H, s), 11.88 (1H, s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 388 [M+H]+, 410
[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270 MHz;
DMSO-d6): \delta 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.73 (1H,
m), 3.92 (1H, m), 4.23 (1H, m), 5.13 (2H, s),
5.04-5.22 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 5.3), 5.69 (1H,
d, J = 4.3), 5.69 (1H, dd, J = 15.8, 2.0), 6.55 (1H, dd, J = 11.2,
15.8), 7.36-7.42 (5H, m), 7.78 (1H, s), 11.87 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (M/Z) 326 [M+H]+, 348
[M+NA]+.
^{1}H-NMR: (270 MHZ;
DMSO-D6): \Delta 1.23 (3H, T, J = 7.26), 1.32 (3H,
D, J = 6.27), 3.70-3.76 (1H, M),
3.89-3.94 (1H, M), 4.11 (2H, Q, J = 7.26), 4.22 (1H,
M), 5.09 (1H, D, J = 5.61), 5.18-5.22 (1H, M), 5.42
(1H, D, J = 5.61), 5.69 (1H, D, J = 3.96), 5.85-5.92
(1H, M), 6.57 (1H, DD, J =11.88, 17.82), 7.79 (1H, S), 11.88 (1H,
BR.S).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:FAB-MS: (m/z) 502 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.30 (3H, d, J = 6.3), 2.96 (2H,
t, J = 7.1), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.29 (2H, t,
J = 7.1), 5.07 (1H, d, J = 5.9), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d,
J = 4.6), 7.19 - 7.35 (5H, m), 8.01 (1H, s), 11.70 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:MALDI-TOF: (m/z) 462.5
[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.24 (6H, d, J = 6.3), 1.30 (3H,
d, J = 6.3), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.87 (1H, m),
5.07 (1H, d, J = 5.6), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d, J = 4.3),
8.02 (1H, s), 11.77 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
MS:LC-MS: (m/z) 479.9
[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.23-1.42 (6H,
m), 1.29 (3H, d, J = 6.3), 1.70 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.69 (1H, m),
3.88 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.60 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.9),
5.37 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d, J = 4.3), 8.00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen pueden obtenerse de
modo análogo al del ejemplo 6:
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-prop-1-inilcitidina,
5-but-1-inil-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-pent-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-hex-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-bromo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-(1-clorovinil)-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)citidina,
y
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-etinilcitidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 5-yodocitosina (1,0
g; 4,22 mmol) y una cantidad catalítica de
(NH_{4})_{2}SO_{4} en una solución de tolueno (10 ml)
y hexametildisilazano (20 ml). Se calentó la suspensión a 110ºC
durante 18 horas para resultar una solución límpida. Después de
concentración de la solución de reacción bajo presión reducida, se
adicionó al residuo acetonitrilo (25 ml) y
5-deoxi-1,2,3-tri-O-acetil-D-ribofuranosida
(1,32 g; 5,06 mmol). Luego se adicionó a gotas a la mezcla durante
5 minutos cloruro estánnico anhidro (0,58 ml; 5,06 mmol) en
nitrometano (5 ml). Durante la adición se mantuvo la mezcla por
debajo de 0ºC mediante enfriamiento con hielo. Después de agitación
de la mezcla a 0 - 5ºC durante 2 horas, se adicionaron 2 g de
bicarbonato sódico, seguido de la instilación de agua (0,7 ml).
Después de la adición se agitó la mezcla vigorosamente a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla reaccional para
separar el material insoluble, que se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se
combinó el filtrado y las lavazas y se lavó con agua y bicarbonato
sódico acuoso saturado y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó
el producto crudo mediante cromatografía instantánea sobre SiO_{2}
(eluente: MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar
5'-deoxi-2',3'-di-O-acetil-5-yodocitidina
en forma de un sólido incoloro. (1,22 g, rendimiento del 66%).
FAB-MS: (m/z) 438[M+H]+,
460[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 1.32(3H, d, J = 6.3),
2.04(3H, s), 2.06(3H, s), 4.02(1H, quin., J =
6.3), 5.14(1H, t, J = 6.6), 5.48(1H, dd, J = 6.6,
4.3), 5.69(1H, d, J = 4.0), 6.78(1H, br.s), 8.01 (1H,
br.s), 8.11(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se disolvió
5'-deoxi-2',3'-di-O-acetil-5-yodocitidina
(200 mg; 0,46 mmol) en metanol (5 ml). A esta solución se adicionó
a gotas y a 0ºC 1 mol/l de solución de hidróxido sódico. Después de
agitación durante 10 minutos se ajustó la mezcla reaccional a pH 7
con solución de ácido clorhídrico 1N. Se evaporó la mezcla
reaccional bajo presión reducida. Se adicionó al residuo una mezcla
de imidazol (467 mg; 6,9 mmol) en DMF (5 ml). Luego se adicionó a
la mezcla ter-butildimetilcloroosilano (345 mg; 2,29
mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 50ºC durante 1 hora. Se
extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó con agua y luego se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó
bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre SiO_{2} (eluente: 70% de
EtOAc/n-hexano a 100% de EtOAc) para dar
5'-deoxi-2',3'-di-O-ter-butildimetilsilil-5-yodocitidina
en forma de un sólido incoloro. (176,5 mg, rendimiento del
66%).
FAB-MS: (m/z)
582[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6) \delta 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.06
(3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J =
6.6), 3.78 (1H, dd, J = 4.6, 4.3), 3.93 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J =
4.9, 4.6), 5.67 (1H, d, J = 5.0), 6.67(1H, br.s),
7.87(2H, br.s).
b) A una solución agitada de
5'-deoxi-2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5-yodocitidina
(116 mg, 0.200 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) piridina (84 ml,
1.00 mmol), se adicionó a temperatura ambiente bajo Ar
N,N-dimetilamino-piridina (6 mg,
0.05 mmol), y n-pentil cloroformato (95 ml, 0.600
mmol). Después de agitación durante 30 minutos se repartió la
mezcla reaccional con diclorometano y agua y se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (15 ml x
4). Se lavo la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se evaporó el filtrado bajo
presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía instantánea sobre SiO_{2} (eluente: 20%
EtOAc/n-hexano) para dar
2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
en forma de un sólido amorfo incoloro. (132.4 mg, rendimiento del
91%).
FAB-MS: (m/z) 696 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta 0.00 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.05
(3H, s), 0.07 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.81 (9H, s),
1.20-1.27 (10H, m), 1.46-1.55 (2H,
m), 3.74 (1H, dd, J = 4.6, 4.6), 3.89-4.01 (3H, m),
4.37 (1H, dd, J = 4.5, 4.6), 5.55 (1H, d, J = 4.6), 7.92 (1H, s),
11.70 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2',3'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
(130 mg, 0.18 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(2 ml) y
Et_{3}N(2 ml) Cul (10.7 mg, 0.1056 mmol), se adicionó
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (2.6 mg, 0.0036 mmol), y
trimetilsilil-acetileno (58.6 ml, 0.40 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo Ar en la
oscuridad. Se concentró la mezcla reaccional bajo presión reducida y
se disolvió el residuo en EtOAc(25 mlx3), se lavó con 2% de
EDTAo2Na acuoso(10 mlx2), agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se evaporó el filtrado bajo presión
reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía
instantánea sobre SiO_{2} (eluente: 10% de
EtOAc/n-hexano) para dar 2',3'-
bis-O-(tert-butildimetilsilil)-5'-deoxi-5-[(trimetilsilil)etinil]-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina
en forma de un sólido amorfo incoloro. (30.2 mg, rendimiento del
26%).
FAB-MS: (m/z) 666[M+H]+,
688[M+Na]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta -0.18 (3H, s), -0.16 (3H, s),
-0.14 (3H,s), -0.12 (3H,s), 0.00 (9H,s), 0.64 (9H, s), 0.65 (3H, s),
0.67 (9H, s), 1.01(4H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.6), 1.40 (2H,
m), 3.58 (1 H, t, J = 4.9), 3.79 (1 H, m), 3.87 (2H, m), 4.20 (1 H,
m), 5.43 (1 H, d, J = 3.6), 7.88 (1 H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 5'-
deoxi-2',
3'-bis-(O-tert-butildimetilsililoxi)-5-yodocitidine
(153 mg, 0.263 mmol) en DMF (5 ml) se adicionó a temperatura
ambiente NaCN (34.3 mg, 0.70 mmol). Después de agitación durante 1
día, se concentró la mezcla reaccional bajo presión reducida. Se
disolvió el producto crudo en EtOAc, y luego se lavó con agua y
salmuera. Se seco el extracto sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se
concentró el filtrado bajo presión reducida. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre SiO_{2}
(eluente: EtOAc) para dar
5'-deoxi-2',3'-bis-O-(ter-butildimetilsilil)-5-cianocitidina
en forma de un sólido amarillo pálido. (71.1 mg, rendimiento del
56%).
FAB-MS: (m/z)
481[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): \delta -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.02
(3H,s), 0.76 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3), 3.81 (1
H, m), 4.05 (1H, t, J = 5.0), 4.71 (1 H, t , J = 5.0), 5.65 (1 H, d,
J = 5.3), 6.41 (1 H, s), 7.69 (1 H, br.s), 7.85 (1 H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 de
referencia
A una solución de
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-yodocitidina
(1.6 g, 3.66 mmol) en 10 ml DMF se adicionó Pd2 (dba)_{3}
(67 mg, 0.073 mmol) y
tri-2-furilfosfina (85 mg, 0.366
mmol) y
tri-n-butil(vinil)estannano
(2.1 ml, 7.318 mmol) bajo atmósfera de Ar a temperatura ambiente.
Después de agitación durante 19h, se adicionó a la mezcla
reaccional
tri-n-butil(vinil)estannano
(2.1 ml, 7.318 mmol), y luego se calentó la mezcla reaccional hasta
40ºC con agitación durante 24 h. Se separó el disolvente en vacío y
se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluente: acetato de
etilo \sim CH_{2}Cl_{2}: MeOH = 95: 5) para dar
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
(1.13 g, 92%) en forma de un sólido incoloro:
MS:FABMS: (m/z) 338 [M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.33 (3H, d, J = 6.3), 2.05 (3H, s),
2.06 (3H, s), 4.05 (1H, quin., J = 6.3), 5.14 (1H, d, J = 10.8),
5.16 (1H, t, J = 6.6), 5.54 (1H, d, J = 17.2), 5.53 (1H, dd, J =
6.9, 5.9), 5.73 (1H, d, J = 4.3), 6.55 (1H, dd, J = 17.2, 10.8),
7.20 (1H, br. s). 7.57 (1H, br. s), 7.88 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
(111 mg, 3.29 mmol) en 5 ml de metanol se adicionó 1N NaOH (0.32 ml,
0.32 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h,
se adicionó a la mezcla reaccional HCl 1N (alrededor de 0.3 ml) y
luego se concentró la mezcla reaccional bajo presión reducida. Se
purificó el residuo mediante extracción en fase sólida (MEGA Bond
Elute LRC, eluente: H_{2}O \sim H_{2}O: MeOH = 1: 1, gradiente
escalonado) para dar
5'-deoxi-5-vinilcitidina
(82 mg, 98%) en forma de un sólido incoloro:
MS:LC-MS: (m/z) 253.9
[M+H]+.
^{1}H-NMR: (270MHz;
DMSO-d6): d 1.29 (3H, d, J = 6.3), 3.68 (1H, m),
3.86 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 5.9), 5.12 (1H, d, J =
11.1), 5.28 (1H, d, J = 5.3), 5.50 (1H, d, J = 17.2), 5.70 (1H, d,
J = 3.6), 6.58 (1H, dd, J = 11.1, 17.2), 7.10 (1H, br.s), 7.42 (1H,
br.s), 7.64 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que siguen ilustran preparados
farmacéuticos que contienen un compuesto proporcionado por el
presente invento.
Se fabricó en forma de por sí conocida cápsulas
de gelatina encajadas:
Se fabricó en forma de por sí conocida cápsulas
de gelatina encajadas:
Se fabricó en forma de por sí conocida
comprimidos conteniendo los ingredientes siguientes:
De ser necesario el comprimido se recubre con
película de hidroxipropilmetil celulosa, talco y colorante.
Se fabricó en forma de por sí conocida
comprimidos conteniendo los ingredientes siguientes:
De ser necesario el comprimido se recubre con
película de hidroxipropilmetil celulosa, talco y colorante.
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general (I)
en donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo elegido entre acetilo, propionilo, benzoilo,
toluoilo, glicilo, alanilo, \beta-alanilo, valilo,
lisilo; R^{2} es un átomo de hidrógeno, o grupo
-CO-OR^{4} [en donde R^{4} es un grupo
hidrocarbúrico lineal o ramificado, saturado o no saturado,
constituido por uno a quince átomos de carbono, o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo, 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo y la fórmula (I) no representa 2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina.
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo, 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo y la fórmula (I) no representa 2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido
del grupo constituido por:
5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-prop-1-inilcitidina,
5-but-1-inil-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-5-pent-1-inilcitidina,
5'-deoxi-5-hex-1-inilcitidina,
5'-deoxi-5-yodocitidina,
5-bromo-5'-deoxicitidina,
5-(1-clorovinil)-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-5-trifluorometilcitidina
5-ciano-5'-deoxicitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-prop-1-inilcitidina,
5-but-1-inil-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-pent-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-hex-1-inil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-yodo-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5-bromo-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5-(1-clorovinil)-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
N^{4}-(etoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-propoxicarbonil)-5-vinilcitidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-vinilcitidina,
N^{4}-(benciloxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-trifluorometilcitidina,
5-ciano-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(metoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-(etoxicarbonil)-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isopropoxicarbonil)citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isobutoxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-propilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-metilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(3-metilpentiloxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-hexiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilhexil)oxicarbonil]-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2-feniletoxi)carbonil]citidina,
N^{4}-(ciclohexiloxicarbonil)-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
N^{4}-[(ciclohexilmetoxi)carbonil]-5'-deoxi-5-etinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(neopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-etinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina
y
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-citidina,
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(etoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-N^{4}-(n-propoxicarbonil)-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)-5-vinilcitidina,
y
2',3'-di-O-acetil-N^{4}-(benziloxicarbonil)-5'-deoxi-5-vinilcitidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(n-deciloxicarbonil)citidina
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(2,6-dimetilciclohexiloxi)-carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-(benziloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(1-isopropil-2-metil-propoxi)carbonil]citidina,
5'-deoxi-5-etinil-N^{4}-[(3-metoxibenciloxi)-carbonil]citidina.
3. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1 o 2 para uso en terapia médica.
4. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1 o 2 para uso en tratamiento de tumor.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o 2 como un
ingrediente activo.
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de tumor que comprende un compuesto de conformidad con
la reivindicación 1 o 2 y un ingrediente activo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 o 2 y
5-fluorouracilo o un derivado respectivo.
8. Una composición farmacéutica que comprende
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
y 5-fluorouracilo o un derivado respectivo.
9. Una composición de la reivindicación 7 u 8,
en donde el 5-fluorouracilo o su derivado se elige
del grupo constituido por:
5-fluoro-l-(2-tetrahidrofuril)uracilo,
1-(n-hexiloxicarbonil)-5-fluorouracilo,
5'-deoxi-5-fluorouridina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-propoxicarbonil)citidina,
N^{4}-(n-butoxicarbonil)-5'-deoxi-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(isopentiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-hexiloxicarbonil)citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-[(2-feniletoxi)carbonil]citidina,
N^{4}-[(ciclohexilmetoxi)carbonil]-5'-deoxi-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(neopentiloxicarbonil)-citidina,
5'-deoxi-N^{4}-[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-fluorocitidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(3,5-dimetilbenzoil)citidina,
5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(3,5-dichlorobenzoil)citidina,
y
2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluoro-N^{4}-(n-pentiloxicarbonil)citidina.
10. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7 u 8 para tratamiento de tumor.
11. Uso de un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 o 2 en la fabricación de medicamento para el
tratamiento de tumor.
12. Un equipo que comprende una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 o 2 como ingrediente activo y una composición
farmacéutica que contiene 5-fluorouracilo o un
derivado respectivo como ingrediente activo.
13. Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto representado por la fórmula general (I),
en donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo elegido entre acetilo, propionilo, benzoilo,
toluoilo, glicilo, alanilo, \beta-alanilo, valilo,
lisilo; R^{2} es un átomo de hidrógeno, o grupo
-CO-OR^{4} [en donde R^{4} es un grupo
hidrocarbúrico lineal o ramificado, saturado o no saturado,
constituido por uno a quince átomos de carbono, o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo, 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo y la fórmula (I) no representa 2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
-(CH_{2})_{n}-Y (en donde Y es ciclohexilo o fenilo; n es un número entero de 0 a 4)]; R^{3} es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo, trifluorometilo, etilo, propilo, ciano, vinilo, 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, o bromoetinilo; con la condición de que R^{2} y R^{3} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo y la fórmula (I) no representa 2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-vinilcitidina
que comprende
(A) para un compuesto de la fórmula (I) en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II)
en donde P^{1} es un grupo
hidroxi-protector, y R^{3} es como se ha definido
antes,
con un compuesto representado por la fórmula
general (III),
(III)R^{4}OCOX
en donde R^{4} es como se ha
definido antes; X es cloro o bromo], en presencia de aceptor de
ácido, seguido, de ser necesario, de separación del(de los),
grupo(s)
protector(es),
\vskip1.000000\baselineskip
(B) para un compuesto representado por la
fórmula (I), en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido
antes y R^{3} es vinilo, 1-clorovinilo, etinilo,
prop-1-inilo,
but-1-inilo,
pent-1-inilo,
hex-1-inilo, o bromoetinilo, hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV).
en donde P^{1} y R^{2} son como
se ha definido
antes,
con un derivado de acetileno o vinilo en
presencia de un catalizador de paladio, seguido, de ser necesario,
de separación del(de los) grupo(s) protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
(C) para un compuesto representado por la
fórmula (I), en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido
antes y R^{3} es un grupo ciano, hacer reaccionar un compuesto
representado por la fórmula (IV)
en donde P^{1} y R^{2} son como
se ha definido
antes,
con un cianuro de metal alcalino, seguido, de
ser necesario, de separación del (de los) grupo(s)
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
(D) para un compuesto representado por la
fórmula (I), en donde R^{1} y R^{3} son como se ha definido
antes y R^{2} es un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (V)
en donde P^{1} y R^{3} son como
se ha definido
antes,
con cloruro de fósforilo en presencia de un
aceptor de ácido, seguido de tratamiento con amoniaco seguido, de
ser necesario, de separación del (de los) grupo(s)
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
(E) para un compuesto representado por la
fórmula (I), en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha
definido antes, acoplar un compuesto representado por la fórmula
(VI)
en donde R^{2} y R^{3} son como
se ha definido
antes,
con un compuesto representado por la fórmula
(VII)
en donde P^{1} es como se ha
definido
antes,
\newpage
en presencia de catalizador de ácido Lewis,
seguido, de ser necesario, de separación del (de los)
grupo(s) protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
(F) para un compuesto representado por la
fórmula (I), en donde R^{3} es vinilo,
1-clorovinilo, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes, hidrogenar catalíticamente un compuesto representado
por la fórmula (VIII)
en donde P^{1} es un radical
hidroxi-protector, R^{3} es un radical etinilo o
1-cloroetinilo, y R^{2} es como se ha definido
antes, con catalizador Lindlar, seguido, de ser necesario, de
separación del (de los) grupo(s)
protectores.
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