RS50010B - Derivati 5'-dezoksi-citidina - Google Patents

Abstract

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) u kojoj je R1 atom vodonika ili grupa odabrana od acetil, propionil, benzoil, toluoil, glicil, alanil, β-alanil, valil, lizil; R2 je atom vodonika ili grupa -CO-OR4 u kojoj je R4 zasićena ili nezasićena, ravno člana ili razgranata ugljovodonična grupa koja se sastoji od 1 do 15 atoma ugljenika, ili grupa formule -(CHz)n-Y (u kojoj je Y cikloheksil ili fenil; n je ceo broj od 0 do 4)]; R3 je atom vodonika, bromo, jodo, trifluorometil, etil, propil, cijano, vinil, 1-hlorovinil, etinil, prop-linil, but-l-inil, pent-l-inil, heks-l-inil ili bromoetinil; pod uslovom da RZ i R3 ne predstavljaju u isto vreme atom vodonika. Prijava ima 11 zahteva.

Description

DERIVATI 5'-DE0KSI-CITIDINA

Ovaj pronalazak se bavi novim derivatima 5'-deoksi-đtidina, farmaceutskim kompozicijama, njihovim kompletom (kitom) za pomoć kod selektivnog davanja 5-fluorouracila tumoroznim tkivima i postupkom za proizvodnju novih derivata 5'-deoksi-citidina.

Bliže, ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 5'-deoksi-citidina, predstavljenih opštom formulom (I).

u kojoj je R<1>atom vodonika ili grupa odabrana od acetil, propionil, benzoil, toluoil, glicil, alanil, p-alanil, valil, lizil; R<2>je atom vodonika ili grupa -CO-OR<4>u kojoj je R<4>zasićena ili nezasićena, ravnočlana ili razgranata ugljovodonična grupa koja se sastoji od 1 do 15 atoma uljenika, ili grupa formule -(CH2)n-Y (u kojoj je Y cikloheksil ili fenil; n je ceo broj od 0 do 4)]; R<3>je atom vodonika, bromo, jodo, trifluorometil, etil, propil, cijano, vinil, 1-hlorovinil, etinil, prop-1-inil, but-l-inil, pent-l-inil, heks-l-inil ili brorrioetinil; pod uslovom da R<2>i R<3>ne predstavljaju u isto vreme atom vodonika.

Mada su 5-fluoroacil (5-FU) ili njegovi derivati klinički korisna antitumorska sredstva za lečenje različitih čvrstih tumora, u opštem slučaju sa stanovišta efikasnosti i bezbednosti, ona još uvek ne zadovoljavaju. Ovi nedostaci nastaju uglavnom usled brze inaktivacije 5-FU pomoću dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) i/ili nezadovoljavajuće isporuke (davanja) 5-FU tumoroznim tkivima sa gledišta selektivnosti tumora. Pokušaji da se poboljša antitumorska aktivnost 5-FU ili njegovih derivata inhibicijom sa DPD su već bili objavljeni: paralelno davanje 5-FU ili njegovih derivata sa inhibitorom DPD kao što je uracil [USP 4,328,229], 5-etiniluracil [VV092/04901], 5-hloro-2,4-dihidroksipiridin [USP 5,525,603] itd. Ovakvo paralelno davanje rezultovalo je poboljšanjem antitumorske aktivnosti 5-FU ili njegovih derivata, ali sigurnost nije bila poboljšana usled nedovoljne selektivnosti pri davanju inhibitora DPD tumoroznim tkivima (kao posledica toga, nivo 5-FU je porastao i u tumoru i u plazmi].

Nasuprot tome, u skladu sa ovim pronalaskom , pronadjeno je da je paralelno davanje novih derivata 5'-deoksi-citidina predstavljenih opštom formulom (I) sa 5-FU dalo značajno poboljšano prenošenje 5-FU selektivno u tumorozna tkiva, kada se uporedi sa kombinacijom 5-FU ili nekog njegovog derivata sa poznatim DPD inhibitorom, kakav je 5-etiniluracil, i pokazuje značajno poboljšano protivtumorsko dejstvo kod humanih tipova raka spoljnog kalema (ksenografa).

Odnosne grupe sa opštom formulom (I) objašnjavaju se detaljnije kako sledi:

Objašnjenje u vezi R<1>:

R<1>je atom vodonika ili grupa koja se lako hidrolizuje pod fiziološkim uslovima.

U gornjem, pojam " grupa koja se lako hidrolizuje pod fiziološkim uslovima " pre svega znači acetil, propionil, benzoil, toluoil, glicil alanil, (3-alanil, valil, lizil, i slično.

Objašnjenje u vezi R<2>:

R<2>je atom vodonika ili -CO-OR<4>grupa [u kojoj je R<4>zasićena ili nezasićena, ravnočlana ili razgranata ugljovodonična grupa koja se sastoji od 1 do 15 atoma uljenika, ili grupa formule -(CH2)„-Y (u kojoj je Y cikloheksil ili fenil; Y cikloheksil ili fenil; ne je ceo broj od 0 do 4)].

U gornjoj grupi R4 pojam " zasićena ili nezasićena, ravnočlana ili razgranata ugljovodonična grupa sa jednim do 15 atoma ugljenika" preporučivo znači metil, etil, n-propil, l-izopropil-2-metilpropil, 1,1,2-trimetilpropil, n-butil, izobutil, 2-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-pentil, izopentil, neopentil, 2-propilpentil, n-heksil, 2-etilheksil, n-heptil, n-oktil, alil, 2-buten-l-il, 3-buten-l-il, 3-penten-l-il, 4-penten-1-il, 3-heksen-l-il, 4-heksen-l-il, 5-heksen-l-il, n-tridecil i slično.

Pojam" grupa formule -(CH2)n-Y (u kojoj je Y cikloheksil ili fenil; n je ceo broj od 0 do 4]" preporučivo označava cikloheksil, cikloheksilmetil, 2-cikloheksiletil, 3-cikloheksilpropil, 4-cikloheksil-butil, fenil, benzil, fenetil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil i slično. U najpreporučivijem izvodjenju ovog pronalaska R<4>označava n-propil, n-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3,3,-dimetilbutil, 2-etilbutil, fenetil, i cikloheksilmetil.

Objašnjenje u vezi R<3>:

R<3>je atom vodonika, brom, jod, cijano, C1-4alkilgrupa [koja može biti supstituisana sa atomima halogena] vinil ili etinil grupa[koja može biti supstituisana sa atomima halogena, Ci-4alkil, cikloalkil, aralkil, ili aromatičnog prstena koji može da ima jedan ili više heteroatoma], ili aralkil grupa koja može da bude supstituisana; pod uslovom da niR<2>ni R<3>ne predstavljaju atom vodonika istovremeno ].

U gornjem, pojam "Ci-4alkil grupa koja se može supstituisati halogenim atom (ima) " preporučivo znači metil, trifluorometil, etil, propil i slično.

Pojam " vinil ili etinil grupa koja može biti supstituisana halogenim atom(ima), cikloalkil, aralkil, ili aromatični prsten koji može imati jedan ili više atoma vezanih za sebe " preporučivo znači vinil, 1-hlorovinil, 2-bromovinil, 2-bromo-l-hlorovinil, etinil, prop-l-inil, but-l-inil, pent-l-inil, heks-l-inil, 3,3-dimetil-but-l-inil, ciklopentiletinil, cikloheksiletinil, feniletinil, 3-fenilprop-l-inil, pirid-2-iletinil, imidazol-2-iletinil, i slično. Najpreporučivije grupe su etinil i jodo.

Pojam " aralkil grupa koja se može supstituisati " preporučivo znači 3-(benziloksi)benzil, 3-metoksibenzil, 3-bromobenzil, 3-metilbenzil, 3-hidroksibenzil i slično.

Preporučivi derivati 5'-deoksi-citidina prema ovom pronalasku su:

5-deoksi-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-5-prop-l-inilcitidin,

5-but-l-inil-5'-deoksicitidin,

5'-deoksi-5-pent-l-inilcitidin,

5'-deoksi-5-heks-l-inilcitidin,

5'-deoksi-5-jodocitidin,

5-bromo-5'-deoksicitidin,

5-(l-hlorovinil)-5'-deoksicitidin,

5'-deoksi-5-vinilcitidin,

5'-deoksi-5-trifluorometilcitidin,

5-cijano-5'-deoksicitidin,

5-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5-deoksi-N4-(n-pentiloksikarbonil)-5-prop-l-iriilcitidin,

S-but-l-inil-S'-deoksi-N^Cn-pentiloksikarboniOcitidin,

5-deoksi-5-pent-l-inil-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5-deoksi-5-heks-l-inil-N<4->(n-pentiloksikarboniI)citidin,

5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

S-bromo-S'-deoksi-N^Cn-pentiloksikarboni^citidin,

5-(l-hlorovinil)-5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

N<4->(etoksikarboniI)-5'deoksi-5-vini]citidin,

5'-deoksi-N<4->(n-propoksikarbonil)-5-vinilcitidin,

N<4->(n-butoksikarboniI)-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)-5-vinilcitidin,

N<4->(benziloksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin, 5'-deoksi- N^tn-pentiloksikarbonilJ-S-trifluorometilcitidin,

5-cijano-5'-deoksi- N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-metoksikarbonil)citidin,

5'-deoksi- N4-(etoksikarbonil)-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-propoksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(izopropoksikarbonil)citidin,

N<4->(n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(izobutoksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2-propilpentiloksi)karbonil) citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(izopentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2-metilpentiloksi)karbonil]citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(3-metilpentiloksi)karbonil]citidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-heksiloksikarboniI)citidin,

5'-deoksi-N<4->[(2-etilbutil)oksikarbonil]-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-N<4->[(2-etilheksil)oksikarbonil]-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil-N<4->[(2-feniletoksi)karbonil]citidin,

N<4->(cikloheksiloksikarbonil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin,

N<4->[(cikloheksilmetoksi)karbonil]-5'-deoksi-5-etinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil-N<4->(neopentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-N<4->[(3,3-dimetoksibutoksi)karbonil]-5-etinilcitidin,

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-propoksikarbonil)citidin i

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-pentiloksikarboniI)citidin 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

2',3'-di-0-acetil-N<*->(etoksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-N<4->(n-propoksikarbonil)-5-vinilcitidin 2'3'-di-0-acetiI-N4-(n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi- N4-(n-pentiloksikarbonil)-5-vinilcitidin, i 2',3'-di-0-acetil- N4-(benziloksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-deciloksikarbonil)citidin

5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2,6-dimetilcikloheksiloksi)-karbonil]citidin 5'-deoksi-5-etinil- N4-(benziloksikarbonil)citidin

5'-deoksi-5-etinil-N<4->[(l-izopropil-2-metil-propoksi)karbonil]citidin 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(3-metoksibenziloksi)karbonil]citidin.

Novi derivati 5'-deoksi-citidina predstavljeni formulom (I), mogu da se dobiju prema sledećim postupcima. U sledećim postupcima A-F, Pl predstavlja hidroksi zaštitnu grupu kao što je acetil, benzoil, trimetilsilil, terc-butildimetilsilil i slično.

Postupak A:

Jedinjenja predstavljena formulom (I) u kojoj su R<1>,R2 iR<3>kako je gore definisano, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (II)

NH2

"Vj OD

P<1>0OP<1>

[u kojoj je P<1>hidroksi-zaštitna grupa, a R<3>je kako je gore navedeno],

sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (Hl)

R<*>OCOX (III)

[u kojoj R<*>ima isto značenje kako je gore definisano; X je hlor ili brom],

u prisutvu kiselinskog akceptora, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne grupe(a).

POSTUPAK B:

Jedinjenja predstavljena formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>imaju ranije odredjeno značenje a R<3>predstavlja etinili ili vinil grupu [ koja može biti supstituisana sa atomom(ima) halogena, C1-4alkil, cikloalkil, aralkil, ili aromatičnim prstenom koji može da ima jedan ili više heteroatom(a)] koji takodje može da se pripremi reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (IV)

[ u kojoj su P1 i Rz kako je ranije definisano]

sa derivatom acetilena ili vinila, u prisustvu paladijumskog katalizatora, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne grupe(a).

Postupak C:

Jedinjenja predstavljena formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>imaju isto značenje definisano ranije i R<3>predstavlja cijano grupu, mogu da se dobiju i reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (IV)

[u kojoj suPMR<2>kako je ranije definisano],

sa cijanidom alkalnog metala, a zatim, ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne (ih) grupe(a).

POSTUPAK D:

Jedinjenja predstavljena formulom (I) u kojoj R<1>i R<3>imaju isto značenje definisano ranije i gde R<2>predstavlja atom vodonika, mogu da se dobiju i reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom £V)

[u kojoj suPMR3 kako je ranije definisano],

sa fosforil hloridom u prisustvu kiselinskog akceptora, a zatim obradom sa amonijakom, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem uklanjanjem zaštitne(ih) grupe(a).

POSTUPAK E:

Jedinjenja predstavljena formulom (I) u kojoj R<1>, R<2>i R<3>imaju isto značenje definisano ranije, mogu da se dobiju i reakcijom kuplovanja jedinjenja predstavljenog formulom (VI) [ u kojoj su R<2>i R<3>kako je ranije definisano], sa jedinjenjem predstavljenim formulom (VII)

[ u kojoj P<1>ima ranije definisano značenje],

u prisustvu katalizatora Luisove kiseline, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne(ih) grupe(a).

POSTUPAK F:

Jedinjenja predstavljena formulom (I) u kojoj je R<3>predstavlja vinil radikal [koji može biti supstituisan sa atomom(ima) halogena, sa C1-4alkilom, cikloalkilom, aralkilom, ili aromatičnim prstenom koji može da ima jedan ili više hetero atom(a)], R<1>i' R2 su kao što je gore definisano, mogu se dobiti katalitičkom hidrogenacijom jedinjenja predstavljenog formulom (VIII)

[ u kojoj je P<1>zaštitni radikal za hidroksi grupu, R<3>je etinil radikal (koji može biti supstituisan sa atomom(ima) halogena, sa Ci-t alkilom, cikloalkilom, aralkilom, ili aromatičnim prstenom koji može da ima jedan ili više hetero atom(a)], i gde je R<2>definisan ranije], sa Lindlarovim katalizatorom, a zatim, ako je potrebno, uklanjanjem zaštitnih radikala.

U tekstu koji sledi, biće detaljnije objašnjen postupak za proizvodnju derivata 5'-deoksi-citidina predstavljenih formulom (I) prema datom pronalasku.

POSTUPAKA:

Odredjeni primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (II) uključuju: 2'-3'-di-0-acetiI-5'-deoksi-5-etinilcitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-prop-l-inilcitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-prop-l-inilcitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5'-but-l-inil -5'-deoksicitidin,

2'.3'-bis-'0-(terc-butildimetilsilil)-5'-but-l-inil-5'-deoksicitidin)

2<\>3'-di-0-acetiI-5'-deoksi-5-pent-l-inilcitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-pent-l-inilcitidin,

2'.3'-di -0-acetil-5'-deoksi-5-heks-l-inilcitidin,*

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-heks-l-inilcitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-jodocitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodocitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5-bromo-5'-deoksicitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-bromo-5'-deoksicitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5-(l-hlorovinil)-5'-deoksicitidin,

2',3'-bis-0-(terc-butiIdimetilsilil)-5-(l-hlorovinil)-5'-deoksicitidin,

2'.3'-di -0-acetil-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-trifluorometilcitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-trifluorometilcitidin,

2'.3'-di -0-acetil-5-(3- benzilksibenzil)-5'-deoksicitidin,

5-(3-benzilksibenzil)-<2>\3'-bis-0-(terc-butiIdimetilsilil)-5'-deoksicitidin,

2'.3'-di-0-acetil-5-cijano-5'-deoksicitidin,

2'.3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-cijano-5'-deoksicitidin i slično.

Reakcija jedinjenja gore navedene opšte formule (II) sa jedinjenjem gorenavedene opšte formule (III), odigrava se u rastvaraču kao što je piridin, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, hloroform, dihlormetan i slično u prisustvu kiselinskog receptora kao što je trietilamin, piridin, pikolin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, lutidin i slično. Reakcija može da se odigrava na temperaturi izmedju 0 i 30°C. Zaštitna(e) grupa(e) može(gu) se ukloniti, ako je potrebno, posle reakcije postupcima poznatim stručnjacima, na primer, baznom ili kiselom hidrolizom, ili obradom sa fluoridnim anjonom.

POSTUPAK B:

Odredjeni primeri jedinjenja opšte formule (IV) uključuju,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(metoksikarbonil)citidin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-N<4->(etoksikarbonil)-5-jodocitidin,

2^3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N4-(n-propoksikarbonil)citidin,

N<4->(n-butoksikarbonil)- 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodocitidin,

2\3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-pentiloksi-karbonil)citidin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(izopentiloksi-karbonil)citidin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-heksiloksi-karbonil)citidin,

2',3,-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-N<4->[(2-etiIbutil)oksikarbonil]-5-jodocitidin,

2^3'-bis-0-(te^c-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->[(2feniletoksi)karbonil)citidin,

2^3'-bis-0-(te^c-butildimetilsilil)-N<4->[(cikloheksilmetoksi)karbordl]-5'-deoksi-5-jodocitidin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(neopentiloksi-karbonil)citidin,

2^3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-N4-(33-dimetilbutoksi)-ka^bonil]-5-jodocitidin,

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(etoksikarbonil)-citidin,

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-propoksikarbonil)-citidin,

2',3'-di-0-acetil-N<4->(n-butoksikarbonil)-5'deoksi-5-jodo-citidin,

2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-pentiloksikarbonil)-citidin, i slično.

Odredjeni primeri derivata acetilena ili vinila koji se koriste za ovu reakciju sprezanja su trimetilsilil acetilen, terc-butildimetilsilil acetilen, 1-butin, 1-pentin, 1-heptin, 1-heksin, 3-metil-l-butin, 3,3-dimetil-l-butin, cikloheksilacetilen, fenilacetilen, 3-fenil-1-propin, tri-n-butil(vinil)stanan i slično.

Reakcija sprezanja jedinjenja formule (IV) sa derivatom acetilena može se voditi u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid-bakar (I) jodid, bis(trifenilfosfin)paladijum (II) acetat- bakar (I) jodid i slično. Reakcija sprezanja jedinjenja formule (IV) sa derivatom vinila može se odigrati u prisustvu paladijumskog katalizatora kakav je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(acetonitril)paladijum (II) hlorid u prisustvu tri-2-furilfosfina, trifenilfosfina i slično. Ova reakcija može da se vrši u rastvaraču kao što je hloroform, đihlorometan, tetrahidrofuran, N-metilpirolidon, N,N-dimetilformamid i slično. Reakcija se može vršiti na temperaturi izmedju 0 i 80°C, preporučljivo izmedju 10 i 60°C.

POSTUPAK C:

Reakcija jedinjenja gornje opšte formule (IV) sa cijanidom alkalnog metala kao što je natrijum cijanid, kalijum cijanid itd., može da se vrši u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično. Reakcija može da se vrši na temperaturi izmedju 0 i 100°C, preporučivo izmedju 10 i 30°C.

POSTUPAK D:

Odredjeni primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (V) uključuju: 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-etiniluridin,

2%3'-bis-0-(terc-butUdimetilsilil)-5'-deoksi-5-prop-l-iniluridin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-but-l-inil-5'-deoksiuridin,

2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksi-5-pent-1 -iniluridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-heks-1 -iniluridin,

2',3'-bis-'0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodouridin,

5-bromo-2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksiuridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-( 1 -hlorovinil)-5' -deoksiuridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-viniluridin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-trifluorometiluridin,

5-(3-benziloksibenzil)- 2\3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksiuridin,

2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-cijano-5,-deoksiuridin i njima slična jedinjenja.

Polazni materijali, navedeni gore, mogu se pripremiti od poznatih 5-supstituisanih derivata uracila postupkom koji je sličan postupku E, gde se 5-supstituisani derivat uracila koristi umesto 5-supstituisanog derivata citozina.

Reakcija jedinjenja gorenavedene opšte formule (V) sa fosforil hloridom izrodi se u rastvaraču kakav je piridin, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, hloroform, dihlorometan I slično u prisustvu kiselinskog akceptora, kao Stoje trietilamin, piridin, pikolin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, lutidin, imidazol, N-metilimidazol, triazol i si. na temperaturi od 0 do 30°C, a zatim se obradjuje sa vodenim rastvorom amonijaka ili gasovitog amonijaka u rastvaraču poput metanola, etanola, acetonitrila, N,N-dimetilformamida i si. na temperaturi od 0 do 30°C.

POSTUPAK E:

Odredjeni primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (VI) uključuju 5-etinilcitozin, 5-prop-l-imTcitozin, 5-prop-l-inilcitozin, 5-but-l-inil-5'-deoksicitozin, 5-pent-l-inilcitozin, 5-heks-l-inilcitozin, 5-jodocitozin, 5-bromocitozin, 5-(l-hlorovinil)-citozin, 5-vinilcitozin, 5-trifluorometilcitozin, 5-(3-benziloksi-benzil)citozin, 5-cijanocitozin, S-etinil-N^-^-pentiloksikarboniOcitozin i slično.

Odredjeni primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (VII) uključuju poznati 5-deoksi-l,23-0-triacetil-D-ribofuranozid, 5-deoksi-l,2,3-0-tribenzoil-D-ribofuranozid i njemu slična jedinjenja.

Jedinjenje formule (VI) može se prvo prevesti u derivat trimetilsilila sa reagensom za sililaciju kao što je heksametildisilizan, a zatim se vrši reakcija sprezanja sa jedinjenjem formule (VII) u prisustvu katalizatora Luisove kiseline kao što je kalaj-(IV)-hlorid, titanium-(IV)-hlorid i slično. Reakcija sprezanja se izvodi u rastvaraču kao što je acetonitril, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloroetan, nitrometan, toluen, i slično, na temperaturi izmedju 0 i 30°C, preporučivo izmedju 0 i 10°C.

POSTUPAK F:

Odredjeni primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (VIII) uključuju:

5'-deoksi-5-etinilcitidin,

5' -deoksi-N4-(etoksikarbonil)-5 -etinilcitidin,

5'-deoksi-5-etinil-N4-(n-propoksikarbomT)citidin,

^-(n-butoksikarboni^-S'-deoksi-S-etinilcitidin,

S'-deoksi-S-etinil-N^-^-pentiloksikarboniOcitidin,

lS^-fbenziloksikarbonil)- 5'-deoksi-5-etinilcitidin,

2' ,3' -di-O-acetil-5' deoksi-5 -etinilcitidin,

2' ,3' -di-O-acetil-5' deoksi-5-etinil-N<4->(etoksikarbonil)citidin,

2',3'-di-0-acetil-5'deoksi-5-etiiul-N<4->(n-propoksikarbonil)citidin,

2\3'-di-O-acetil-5 Meoksi-5-eunil-r^-(n-pentiloksikarbonil)citidin i njima slična jedinjenja.

Katalitička hidrogenacija etinil grupe jedinjenja formule (VIII) može da se izvede korišćenjem Lindlarovog katalizatora prema postpuku poznatom upućenima u stanje tehnike [v. Svnthetic Method, 1952, Vol. 7, str. 38 (Interscience Publishers, Inc., New York)].

Novi derivati 5'-deoksi-citidina prema ovom pronalasku mogu se koristiti kao antitumorska sredstva zajedno sa poznatim fiziološki prihvatljivim farmaceutskim nosačima.

Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži derivat 5'-deoksi-citidina opšte formule (I) i 5-fluorouracil (5-FU) ili njegov derivat. U tim kompozicijama , derivat 5'-deoksi-citidina pojačava antitumorsko dejstvo 5-fluorouracila ili njegovog derivata prenošenjem znatno veće količine 5-FU selektivno u tumorozna tkiva, bez značajnijeg povećanja koncentracije 5-FU u plazmi.

Za kombinaciju derivata 5'-deoksi-citidina opšte formule (I) ili njenog derivata za tretman raka uz poboljšanu delotvornost i sigurnost, preporučivo je da se derivat 5-FU bira iz grupe koju čine:

5 -fluoro-1 -(2-tetrahidrofuril)uracil,

l-(n-heksiloksikarbonil)-5-fluorouracil,

5'-deoksi-5-fluorouridin,

5'-deoksi-5-fluoro-N<4->(n-propoksikarbonil)citidin,

N<4->(n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-lfuorocitidin,

5,-deoksi-5-fluoro-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-lfuoro-N4-(izopentiloksikarbonil)citidin,

5' -deoksi-5 -fluoro-N4-(n-heksiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-N<4->[(2-etilbutil)oksikarbonil]-5-fluorocitidin,

5'-deoksi-5-fluoro-N<4->[(2-feniletoksi)karbonil)citidin,

N4-[(ciWoheksilmetoksi)karbonil)]-5'-deoksi-5-fluorocitidin,

S'-deoksi-S-lfuoro-I^-^eopentiloksikarbonilJcitidin,

5'-deoksi-N<4->[(3,3-dimetilbutoksi)karbonil)]-5-fluorocitidin,

5'-deoksi-5-lfuoro-N4-(3,5-dirnetilbenzoil)citidin,

5'-deoksi-5-fluoro-N<4->(3,5-dihlorobenzoil)citidin,

2\3'-di-0-acetU-5'-deoksi-5-lfuoro-N4-^ i njima slična jedinjenja.

Jedinjenje formule (I) može se davati izdvojeno ili istovremeno sa 5-FU ili njegovim derivatom.

Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može se dobiti sastavljanjem jedinjenja formule (I) i 5-FU ili njegovim derivatom u jedinstevni preparat ili se može pripremati kao dva odvojena pojedinačna preparata.

Farmaceutska kompozicija formule (I) može se davati pre ili istovremeno sa 5-FU ili njegovim derivatom; preporučivo, unutar intervala od 3 sata pre ili istovremeno sa davanjem 5-FU ili njegovim derivatom.

U farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku, koja sadrži 5-FU ili njegov derivat i derivat 5'-deoksi-citidina opšte formule (I), pogodan molarni odnos dve komponente je oko 0.001-10 molova, preporučivo 0.002-0.5 molova jedinjenja formule (I) po molu 5-FU ili njegovog derivata.

Ovaj pronalazak takodje pruža i komplet (kit) koji se sastoji od farmaceutske kompozicije (komponenta A) koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutsku kompoziciju (komponenta B) koja sadrži 5-FU ili njegov derivat.

Tako se ovaj pronalazak bavi i farmaceutskim kompozicijama jedinjenja formule (I) i po želji, 5-FU ili negovog derivata i jednog kita za tretman kolorektalnog raka, raka dojke, raka stomaka, raka pluća, cervikalnog raka, raka bešike i ostalih malignih oboljenja i slično.

Farmaceutske kompozicije i komponente A i B iz kita prema ovom pronalasku mogu se davati u bilo kojem obliku na primer, u vidu tableta, pilula, supozitorija, kapsula, granula, praškova, emulzija itd. Obično se upotrebljavaju farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti koji su korisni prilikom oblikovanja farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku. Farmaceutski prihvatljivi materijali mogu da budu organski ili neorganski inertni nosači pogodni za unutrašnju, potkožnu ili parenteralnu upotrebu kao što je voda, želatin, gumiarabika, laktoza, škrob, magenzijum stearat, talk, biljna ulja, polialkilen glikoli i žele petroleuma. Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku mogu se davati oralno, na primer, u obliku tableta, kapsula, pilula, prahova, granula, rastvora, sirupa, suspenzija ili eliksira. Davanje se takodje može vršiti parentalno, na primer, u obliku sterilnih rastvora, suspenzija ili emulzija; ili lokalno, na primer, u obliku rastvora suspenzija, masti, praškova ili aerosola. Farmaceutska kompozicija se može sterilisati i/ ili može da sadrži druge dodatke, kao što su sredstva za konzervaciju, stabilizaciju, taloženje, emulgovanje, za poboljšavanje ukusa, soli za menjanje vrednosti osmotskog pritiska ili supstanci koje deluju kao puferi.

Farmaceutska kompozicija može da se dobije na uobičajeni način.

Opsezi u kojima se daju doze farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, zavise od načina davanja, godina, težine, i stanja pacijenta i odredjene bolesti koja treba da se leči. U slučaju oralnog, rektalnog ili parentalnog davanja za odrasle kod odraslih, približna dnevna doza nalazi se u opsegu od 1 mg do oko 2,000 mg jedinjenja formule (I) i od oko 10 mg do 4000 mg 5-FU ili njegovog derivata, zavisno od vrste derivata 5-FU koji se koristi. Oralno davanje je preporučiv način davanja preparata prema ovom pronalasku.

Tumorski selektivno davanje 5-FU preko DPD selektivne inhibicije pomoću jedinjenja (I) očigledno je iz ispitivanja koje je opisano niže u tekstu.

1. TUMORSKI SELEKTIVNA DPD INHIBICIJA JEDINJENJA A IZ PRIMERA 6

Dejstvo jedinjenja A iz primera 6 kod inhibiranja DPD aktivnosti, poredi se sa onim za poznate DPD inhibitore 5-etiniluracila (5-EU) u BALB/c golih miševa koji su nosili spoljni kalem (ksenograft PC-3) ljudskog raka prostate. Iz svake grupe od po tri miša sekcirana su tkiva jetre i tumora 2 do 8 sati posle davanja komponente A (0.5 mmol/ kg) i 5-FU (0.05 umol/kg). Nakon toga je izmerena aktivnost DPD u drugim tkivima kako je opisano na drugim mestima (Naguib et al., Cancer Research 45, 5405-5412, 1985). 5-EU inhibira dejstvo DPD i u jetri i u tkivima tumora, dok je komponenta A snažno inhibira dejstvo samo u tkivima tumora (Tabela 1). Ovi rezultati ukazuju da jedinjenje A selektivno inhibira dejstvo DPD u tkivima tumora.

2. SELEKTIVNO POVEĆANJE NIVOA 5-FU U TUMORIMA POMOĆU JEDINJENJA A IZ PRIMERA 6 KOD MIŠA TRETIRANOG SA FLUOROPIRIMIDINIMA

Eksperiment prikazan u Tabeli 2 pokazuje da jedinjenje A iz Primera 6 utiče na selektivno povećanje 5-FU AUC (površina ispod krive) u tumorima miševa koji su bili tretirani sa fluoropirimidinima. U ovoj studiji, fluoropirimidini, kakvi su 5-FU, doksifluridin [5'-deoksi-5-lfuorouridin] i kapecitabin [5'-deoksi-5-fluoro-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin], davani su BALB/ c miševima, zaraženim spoljnim kalemom (ksenograftom) humanog raka želudca MKN 28 u kombinaciji bilo sa jedinjenjem A ili sa 5-EU. Posle toga mereni su nivoi 5-FU u plazmi i tkiva tumora na 0.25, 0.5, 2, 4, i 7 sati nakog svake primene fluoropirimidina (n = 3 miša), i izračunava se nivo 5-FU AUC. Poznati DPD inhibitor 5-EU znatno povećava nivo 5-FU AUC i u plazmi i u tkivima tumora kod miša tretmanom ili sa 5-FU, capacitabinom ili doksifluridinom. Pošto povećanje nivoa 5-FU u plazmi dovodi do sistemske toksičnosti 5-FU, 5-EU bi trebalo da utiče I na povećanje efikasnosti I toksičnosti fluoropirimidina.

Nasuprot tome, jedinjenje A znatno povećava 5-FU AUC samo u tkivima tumora verovatno kao rezultat selektivne inhibicije tumora pomoću jedinjenja A preko DPD aktivnosti koja katabolizuje 5-FU. Jedinjenje A iz primera 6 stoga povišava efikasnost fluoropirimidina uz malo povećanje njihove toksičnosti.

3. POVEĆANJE ANTITUMORSKE AKTIVNOSTI KAPECITABINA POMOĆU JEDINJENJA A IZ PRIMERA 6

Jedinjenje A iz primera 6 ispitivano je u pogledu njegove aktivnosti u smislu povećanja efikasnosti kapecitabina kod BALB/c golih miševa zaraženih spoljnim kalemom (ksenograftom) PC-3 humanog raka prostate. Jedinjenje A i kapecitabin davani su zajedno oralnim putem istovremeno ili jedno za drugim u nizu 5 dana nedeljno u vremenu od 3 nedelje počevši od 53 .dana nakon inakulacije tumora i kada je tumor mogao da se opipa. 75-tog dana izračunat je rast zapremine tumora i procenat inhibicije rasta. Kako prikazuje tabela 3, kapecitabin je inhibirao rast tumora u većoj meri kada je jedinjenje A davano u kombinaciji, bilo zajedno ili jedno za drugim. Pošto komponenta A sama za sebe nije citotoksična (podaci nisu prikazani), ona povišava efikasnost kapecitabina inhibiranjem DPD aktivnosti. Sledeći primeri namenjeni su detaljnijem ilustrovanju ovog pronalaska, ali ne ograničavaju njegov obim ni na koji način.

Referentni primer 1:

a) Dobijanje 2' . 3'- di- O- acetil- 5'- deoksi- 5- etiniluridina

5-Etiniluracil (12 g, 88.2 mmol) suspenduje se u rastvoru amonijum sulfata (570 mg,

4.3 mmol) u heksametildisilizanu (240 ml). Suspenzija se refluktuje u vremenu od 6 sati. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod smanjenim pritiskom, rastvor 5-deoksi-l,2,3-tri-0-acetil-D-ribofuranozida (27.5 g, 105.8 mmol) u acetonitrilu (300 ml) se dodaje u ostatak. Zatim se rastvor anhidrovanog kalaj tetrahlorida (27.6 g, 105.8 mmol) u nitrometanu (60 ml) dodaje u kapima u smešu pri čemu se temperatura održava ispod 0°C. Nakon mešanja smeše na 0°C u narednih 4h, dodaje se natrijum bikarbonat a zatim i voda u kapima. Pošto je smeša mešana 2h, reakciona smeša se profiltrira da bi se uklonio nerastvorni materijal, koji se nakon toga ispire sa etil acetatom. Filtrat i ispirani ostatak se spajaju i suše preko MgS04i nakon toga filtriraju. Filtrat se ostavlja da isparava pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (korišćenjem smeše rastvarača n-heksan : etil

acetat =1:2 kao eluenta) dobija se 2\3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-etiniluridin (13.7 g, prinos 48 %).

MALDI-MS: (270 MHz; CDC13): 8 1.47 (3H, d, J = 6.6), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.23 (lH,s), 4.19-4.28 (lH,m), 5.01-5.05 (IH, m), 5.30-5.34 (IH, m), 5.90 (IH, d, J = 4.95), 7.57 (IH, s), 8.34 (IH, br.s)

b) Dobijanje 2' . 3'- bis- O- fterc- butildimetilsiliD- 5'- deoksi- 5- etiniluridina

Rastvoru 2',3'-0-acetil-5'-deoksi-5-etiniluridina (13.7 g, 40.7 mmol) u metanolu (100

ml) dodaje se na 0°C, u kapima rastvor natrijum hidroksida (3.3 g, 81. 4 mool) u vodi (10 ml) uz mešanje. Posle mešanja smeše na 0°C još 30 minuta, pH reakcione smeše se podešava do 7 pomoću vodenog rastvora lN-hlorovodonične kiseline. Zatim se smeša ostavlja da isparava pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvara u DMF-u (250 ml) i dodaju se imidazol (41.6 g, 610 mM) i terc-butildimetilhlorosilan (30.7 g, 203 mmol) u rastvor uz mešanje. Mešanje smeše se nastavlja još 23 sata. Reakciona smeša se razdvaja izmedju etil acetata i vode. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovaninm rastvorom soli, suše preko Na2S04, filtriraju i ostavljaju se da ispare pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu (korišćenjem smeše rastvarača n-heksan : etil acetat = 3:1 kao eluenta) dobija se 2\3'-bis -0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-etiniluridin (14.9 g, prinos 76 %).

FAB-MS: (m/z) 481 [M + H]+

1H-NMR: (270 MHz; CDCI3): 5 0.10-0.3 (12H, m), 0.91 (18H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.6), 3.21 (IH, s), 3.58 (IH, dd, J = 4.29, 6.6), 4.08-4.17 (2H,m), 5.62 (IH, d, J = 2.64), 7.68 (IH, s), 8.24 (IH, br.s).

Sledeća jedinjenja se dobijaju na isti način kao što je opisano ranije, upotrebom odgovarajućih poznatih derivata 5-supstituisanog uracila:

2' . 3' - bis- O- fterc- butildimetilsiliD- 5 '- deoksi- 5- jodouridin

FAB-MS: (m/z) 583 [M + H]+ , 605 [M+Ma]+

1H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 6 -0.09(3H, s), -0.03 (3H, m),0.00 (3H,s), 0.02 (3H, s), 0.75 (9H,s), 0.81 (9H,s), 1.24 (3H, d, J = 6.6), 3.75 (IH, dd, J = 4.6,4.0), 3.86 (lH,m), 4.36 (IH, dd, J = 5.6, 5.0), 5.59 (IH, d, J = 5.6), 7.91 (IH, s), 11.69 (IH, br.s).

2' , 3 '- bis- Q-( terc- butildimetilsililV5' - deoksi- 5- trilfuorometiluridin

FAB-MS: (m/z) 525 [M + H]+

'H-NMR: (400 MHz; CDC13): 8 0.00 (6H, s), 0.02 (3H, s),0.06 (3H, s), 0.83 (9H, s), 0.83 (9H,s), 1.32 (3H, d, J = 5.9), 3.47 (IH, m), 4.05 (lH,m), 4.16 (lH,m), 5.54 (IH, dd, J = 2.2), 7.84 (IH, s), 8.43 (IH, br.s).

2' . 3' - bis- O- f terc- butildimetilsilil)- 5'-( 3 - benziloksibenzil)- 5' - deoksi- uridin

FAB-MS: (m/z) 653 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDC13): 8 -0.09-0.01 (12H, m), 0.77-0.82 (18H, m),0.90 (3H, d, J = 6.3), 3.27 (IH, m), 3.31 (lH,d, J= 16.5), 3.61 (IH, d, J = 16.5), 3.86 (IH, m), 3.95 (lH,m), 4.94 (2H, s), 5.50 (IH, dd, J = 2.0), 6.68-6.78 (4H, m), 7.12-7.34 (6H,m), 8.54 (IH, br.s).

Sledeća jedinjenja se dobijaju na isti način kao što je opisano ranije, upotrebom odgovarajućih poznatih derivata 5-supstituisanog uracila: 2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-prop-1 -iniluridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-but-1 -inil-5' -deoksiuridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5 -penl -1 -iniluridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksi-5-heks-1 -iniluridin,

5-bromo-2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksiuridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-( 1 -hlorovinil)-5' -deoksiuridin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-viniluridin,

Primer 1:

Pobijanje 2'. 3'- bis- Q- fterc- butildimetilsililV5'- deoksi- 5- etinilcitidina

U rastvor dimetilaminopiridina (19.0 g, 155.5 mmol) u acetonitrilu (120 ml) i piridina (12.6 ml, 155.5 mmol), dodaje se u kapima na ledenom kupatilu u atmosferi argona, fosforil hlorid (14.4 g, 93.8 mM). Nakon mešanja smeše 1 sat na sobnoj temperaturi, dodaje se na 5°C uz hladjenje na vodenom kupatilu, rastvor 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)- 5'-deoksi-5-etiniluridina (14.9 g, 31.1 mmol) u acetonitilu (80 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim se u reakcionu smešu odjednom dodaje 25%-tni rastvor amonijaka (10 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Druga porcija istog rastvora u količini od 65 ml dodaje se u reakcionu smešu uz održavanje temperature ispod 10°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 45 minuta. Nakon toga se reakciona smeša razblažuje sa vodom (200 ml) na sobnoj temperaturi i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju redom sa vodenim rastvorom lN-hlorovodonične kiseline, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i ostavlja se da isparava pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu (korišćenjem smeše rastvarača n-heksan : etil acetat = 2 : 1 kao eluenta) dobija se 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin (14.8 g, prinos 99 %).

MALDI-MS: (m/z) 502 [M + Na]+ , 518 [M + K]+

'H-NMR: (400 MHz; CDC13): 6 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.12 (3H,s), 0.24 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.92 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.35), 3.36 (IH, s), 3.46 (IH, dd, J = 3.91, 7.81), 4.19-4.26 (2H, m), 5.57 (IH, s), 5.79 (IH, br s), 7.57 (IH, br.s), 7.80 (IH, s). Sledeća jedinjenja se dobijaju na isti način kao što je to opisano u primeru 1.

Primer 2: 2'. 3,- bis- Q- rterc- butildimetilsililV5,- deoksi- 5- jodocitidin

FAB-MS: (m/z) 582 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.30

(3H, d, J = 6.6), 3.78 (lH,dd, J= 4.6, 4.3), 3.93 (lH,m), 4.33 (IH, dd, J = 4.9, 4.6), 5.67 (IH, d, J = 5.0), 6.67 (IH, br.s), 7.87 (2H, br.s).

Primer3: 2' . 3' - bis- Q-( terc- butildimetilsilil)- 5 '- deoksi- 5- trilfuoro- metilcitidin FAB-MS: (m/z) 524 [M + H]+

'H-NMR: (400 MHz; CDC13): 8 0.00 (6H, s), 0.08 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.87 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.6), 3.38 (IH, m), 4.15 (IH, m), 4.21 (lH,m), 5.51 (IH, s), 7.97 (IH, s).

Primer 4: 5-( 3- benziloksibenzil')- 2\ 3,- bis- 0-( terc- butildimetilsilil')- 5'- deoksicitidin FAB-MS: (m/z) 652 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDC13): 8 -0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.22 (3H, s), 0.86 (9H,s), 0.90 (9H, s), 1.10

(3H, d, J = 6.6), 3.37 (IH, m), 3.57 (2H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.59 (IH, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.11 (IH, s), 7.26 (IH, m), 7.31-7.44 (5H, m).

Primer 5: 2' . 3 '- bis- O- fterc- butildimetilsililVS- cijano- S '- deoksicitidin FAB-MS: (m/z) 481 [M + H]+ •H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3), 3.81 (IH, m), 4.05

(IH, t, J = 5.0), 4.71 (IH, t, J= 5.0), 5.65 (IH, d, J = 5.3), 6.41 (IH, s), 7.69 (IH, br.s), 7.85 (2H, br.s).

Sledeća jedinjenja se dobijaju na isti način kao što je to opisano u primeru 5: 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-prop-l-inilcitidin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 -but-1 -inil-5' -deoksicitidin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-pent -1 -inilcitidin,

2',3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5' -deoksi-5-heks-1 -inilcitidin,

5-bromo-2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deolcsicitidin,

2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-( 1 -hlorovinil)-5 '-deoksicitidin,

2' ,3' -bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksi-5-vinilcitidin,

Primer 6:

Dobijanje 5'- deoksi- 5- etinil- N4-( n- pentiloksikarbonil) citidina.

a)2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin (45 mg, 0.09 mmol) rastvara se u dihlorometanu (lml) i piridinu (33 ul, 0.42 mM). U smešu se u ledenom

kupatilu u atmosferi argona, dodaje u kapima n-pentil hloroformat (42 mg, 0.28 mmol). Reakciona smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda I reakciona smeša se meša još 30 minuta. Reakciona smeša se razdvaja izmedju dihlorrnetana i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SC>4 i filtriraju. Filtrat se ostavlja da isparava pod sniženim pritiskom.

Prečišćavanje ostatka rtfomatografijom na silika gelu (korišćenjem smeše rastvarača n-heksan : etil acetat = 4:1 kao eluenta) dobija se 2\3'-bis -0-(terc-butilđimetilsilil)-S'-deoksi-S-etinil-N^-Cn-pentiloksikarboni^citidin, (40 mg, prinos 72 %).

FAB-MS: (m/z) 594 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDC13): 8 0.12-0.27 (12H, m), 0.90-0.92 (21H, s), 1.26-1.42 (7H,s), 1.64-1.74 (2H, m), 3.25-3.51 (2H, m), 4.15-4.23 (4H, m), 5.55-5.60 (IH, m), 7.62 (0.5 H, br s), 7.73 (0.5 H, br s), 8.00 (0.5 H, br s), 12.3 (0.5 H, br s).

c)U rastvor 2' ,3 '-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksi-5-etinil-N4-(n-pentiloksikarbonil)citidina (19 mg, 0.03 mmol) u tetiaMdrofuranu (500 ml) dodaje se

u kapima tetrabutilamonijum fluorid (93 pj, 0.09 mmol) [1.0 M rastvor tetrahidrofurana] na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon što se smeša meša 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavlja da isparava pos smanjenim pritiskom. Ostatak se razdvaja izmedju dihlorometana i vode. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i ostavljaju se da isparavaju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu (korišćenjem smeše rastvarača dihlormetan : metanol = 20 : 1 kao eluenta) dobija se S'-deoksi-S-etinil-^-^-pentiloksikarboni^citidin (jedinjenje A), (9 mg, prinos 81 %).

FAB-MS: (m/z) 366 [M + H]+

'H-NMR: (400 MHz; DMSO-d*): 8 0.88 (3H, t, J = 6.84), 1.30-1.32 (7H, m), 1.59-1.63 (2H, m), 3.67-3.71 (IH, m), 3.90-4.46 (5H, m), 5.07 (IH, m), 5.42 (IH, m), 5.66 (IH, m), 7.89 (0.5 H, br s), 8.14 (0.5 H, br s), 9.53 (0.5 H, br s), 11.7 (0.5 H, br s).

Sledeća jedinjenja (primeri 7-35) dobijaju se na isti način kao što je to opisano u primeru 6.

Primer 7: 5 ,- deoksi- 5- etil- N4- fn- pentiloksikarboruT') citidin

FAB-MS: (m/z) 370 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDCI3): 8 0.91 (3H, t, J = 6.93), 1.16 (3H, t, J = 7.5), 1.36 (4H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.6), 1.72 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.5), 3.22 (IH, br s), 3.93 (IH, m), 4.16 (2H, t, J = 6.93), 4.28 (2H, m), 4.49 (IH, br s), 5.66 (IH, d, J = 3.63), 7.37 (IH, br.s), 12.46 (2H, br.s).

Primer 8: 5'- deoksi- 5- iodo - NVn- pentiloksikarbonil-) citidin

FAB-MS: (m/z) 468 [M + H]+ , 490 [M + Na]+

<l>H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 6 1.36 (3H, t, J = 7.0), 1.76-1.78 (7H, m), 2.09 (2H, m), 4.18 (IH, m), 4.36 (IH, m), 4.54 (2H, t, J = 5.9), 5.54 (IH, br d, J= 5.0), 5.84 (IH, br d, J = 5.0), 6.09 (IH, d, J = 4.3), 8.47 (IH, s), 12.24 (IH, br.s).

Primer 9: S'- deoksi- hrVn- pentUoksikarbonil") - 5- trifluorometilcitidin

FAB-MS: (m/z) 410 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDC13): 5 0.88-0.94 (3H, m), 1.32-1.39 (4H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.6), 1.68-1.75 (2H, m), 3.09-3.30 (IH, m), 3.92 (IH, m), 4.15-4.27 (5H, m), 5.67 (IH, d, J = 3.3), 8.05-8.31 (IH, m), 12.6 (IH, br.s).

Primer 10: S- G- benziloksibenzilVS'- deoksi-^- fa- pentiloksi- karboriil) citidin FAB-MS: (m/z) 538 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDCI3): 5 0.90 (3H, t, J = 6.9), 1.04 (3H, d, J = 6.6), 1.26-1.39 (4H, m), 1.72 (2H, m), 3.16 (IH, br. s), 3.67 (IH, d, J = 16.5), 3.71 (IH, m), 3.75 (IH, d, J = 16.5), 4.10 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.9), 4.40 (IH, br s), 5.04 (2H, s), 5.62 (IH, d, J = 3.3), 6.79 (IH, d, J = 7.6), 4.15-4.27 (5H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 6.97 (IH, br s), 7.22-7.43 (6H, m), 12.41 (IH, br.s).

Primer 11: 5- cijano- 5'- deoksi- N4- fn- pentiloksi- karbonin citidin

FAB-MS: (m/z) 367 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d*): 8 0.88 (3H, t, J = 6.9), 1.30 (4H, d, J = 6.6), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.62 (2H, m), 3.81 (IH, hin., J = 6.3), 3.91 (IH, hin., J = 6.3), 4.13 (

(2H, t, J = 6.6), 4.39 (IH, m), 5.09 (IH, d, J = 6.3), 5.31 (IH, d, J = 5.3), 5.83 (IH, d, J = 4.0), 7.57 (IH, s), 11.23 (IH, br.s).

Primer 12: 5,- deoksi- 5- etinil- N4-( n- propoksikarboniD citidin

FAB-MS: (m/z) 388 [M + H]+ , 360 [M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-dV): 8 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.63 (2H, sekstet, J = 7.3), 3.69 (IH, dt, J = 5.9, 5.3), 3.91 (IH, hin., J = 5.9), 4.03 (3H, t, J = 6.6), 4.13 (IH, dt, J = 5.0, 4.3), 4.35 (IH, br s), 5.05 (IH, d, J = 5.9), 5.41 (IH, d, J = 5.3), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 8.01 (IH, br.s).

Primer 13: 5'- deoksi- 5- etinil- N4- rizopropoksikarboml') citidin

FAB-MS: (m/z) 338 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-ds): 8 1.24 (6H, d, J = 5.9), 1.31 (3H, d, J = 6.6), 3.68 (IH, dt, J = 5.9, 5.6 ), 3.90 (IH, hin., J = 5.9), 4.12 (IH, m), 4.30 (IH, s), 4.85 (IH, m),5.05 (IH, d,J = 5.9), 5.40

(IH, d, J = 5.3), 5.66 (IH, d, J = 3.6), 8.02 (IH, br.s).

Primer 14: N<4->( izobutoksikarbonilV 5'- deoksi- 5- etinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 352 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.91 (6H, d, J = 6.6), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.91 (2H, m), 3.68 (IH, dt, J = 5.9, 5.3 ), 3.84 (2H, d, J = 6.6), 3.89 (IH, hin., 6.3), 4.11 (IH, m), 4.30 (IH, s), 5.03 (IH, d, J = 5.9), 5.38 (IH, d, J = 5.3), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 7.96 (IH, s).

Primer 15: 5'- deoksi- 5- etinil- N4-[ f2- metilpentiloksikarbonil]- citidin

FAB-MS: (m/z) 380 [M + H]+, 402[M + Na]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.85-0.93 (7H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.28-1.37 (3H, m), 1.77 (IH, m), 3.69 (IH, dt, J = 5.9, 5.6), 3.88 (2H, m), 3.92 (IH, m), 4.13 (IH, dt, J = 4.9, 4.6 ), 4.37 (IH, br s), 5.06 (IH, d, J = 5.9), 5.41 (IH, d, J = 5.3), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 8.02 (IH, br s).

Primer 16: S'- deoksi- S- etinil-^- fG- metilpentiloksi' tkarbonill- citidin

FAB-MS: (m/z) 380 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.86-0.98 (6H, m), 1.15-1.80 (8H, m), 3.25-3.26 (IH, m), 3.53 (IH, bs), 3.90-3.95 (IH, m), 4.25-4.37 (4H, m), 5.33 (IH, br s), 5.71 (IH, d, J = 4.28), 7.69 (IH, br s), 8.13 (IH, br s).

Primer 17: S'- deoksi- S- etinil-^- f^- propilpentiloksi^ karbonilj- citidin

MALDI-MS: (m/z) 480.5 [M + H]+, 430.5 [M + Na]+ , 446 [M + K]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.87 (6H, br. m), 1.29 (11H, br. m), 1.66 (IH, br.m), 3.69 (IH, br. m), 3.94-4.5 (5H, br.m), 5.06 (IH, br.m) 5.42 (IH, br.m), 5.66 (IH, br.m), 7.90 (0.5H, b.s), 8.14 (0.5H, br s), 9.53 (0.5H, br.s).

Primer 18: 5'- deoksi- 5- etinil- N4-[( n- oktiloksikarboml1- citidin

FAB-MS: (m/z) 408 [M + H]+ , 430 [M+ Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.86 (3H, t, J = 5.0), 1.26 (10H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.0), 1.60 (2H, m), 3.69 (IH, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (IH, hin., J = 6.3), 4.06 (2H, t, J = 6.3), 4.13 (IH, m), 4.35 (IH, br. s), 5.05 (IH, d, J = 5.9), 5.41 (IH, d, J = 5.3), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 8.02 (lH,brs).

Primer 19: 5'- deoksi- N4-[(' 2- etilheksil) oksikarbonil1- 5- etinil- citidin

FAB-MS: (m/z) 408 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; CDC13): 8 0.88-0.94 (6H,m), 1.30-1.41 (12H, m), 3.25 (IH, d, J = 3.63), 3.53 (IH, m), 3.92-3.94 (IH, m), 4.15-4.37 (4H, m), 5.32 (IH, m), 5.70 (IH, dt, J = 4.61), 7.86 (IH, br s), 8.14 (IH, br s).

Primer 20: S'- deoksi- S- etinU-^- f^- femletoksilkarbonill- citidin

FAB-MS: (m/z) 400 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMS0-d6): 8 1.31 (3H d, J =6.3), 2.94 (2H, t, J = 6.9), 3.69 (IH, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (IH, hin., J = 6.3), 4.14 (IH, m), 4.28 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (IH, br.s), 5.05 (IH, d, J = 5.9), 5.41 (IH, d, J = 4.9), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 7.27 (5H, m),8.01 (lH,brs).

Primer 21: ^- fcikloheksiloksikarbonilVS'- deoksi- etinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 378 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.06-1.48 (9H, m), 1.69 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.65-3.72 (IH, m), 3.88-3.93 (IH, m), 4.13-4.61 (3H, m), 5.06 (IH, d, J = 6.27), 5.42 (IH, d, J = 4.95), 5.66 (IH, d, J = 3.63), 7.9-8.1 (IH, m), 9.4 (0.5H, br.s), 11.8 (0.5H, br.s).

Primer 22: ^- fcikloheksilmetoksi^ karbonilVS'- deoksi- etinilcitidiri

FAB-MS: (m/z) 392 [M + H]+, 414 [M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.86-1.25 (5H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.61-1.72 (6H, m), 3.69 (IH, dt, J = 5.9, 5.6), 3.89 (2HPd, J = 6.3), 3.90 (IH, m), 4.14 (IH, m), 4.36 (IH, br.s), 5.05 (IH, d, J = 5.9), 5.41 (IH, d, J 5.3), 5.66 (IH, d, J = 4.0), 8.02 (IH, br.s).

Primer 23: 5' -deoksi-5 -etinil- N4- faeopentiloksikarboriin- citidin

FAB-MS: (m/z) 366 [M + H]+ , 388 [M + Na]+

1 H-NMR: (270 MHz; DMSO-de): 8 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, br.d), 3.67-4.27 (5.5H, br. m), 4.47(0.5H, br.s), 5.06 (IH, br. m), 5.39 (IH, br. m), 5.43 (IH, br.m), 7.88 (0.5H, br.s), 8.16 (0.5H, br.s), 9.56 (0.5H, br.s), 11.8 (0.5H, br.s).

Primer 24: 5'-deoksi- N4-[( 3. 3- dimetilbutoksnkarbonil1- 5- etinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 380 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.01 (9H, s), 1.39 (3H, br.d), 1.63 (2H, br. t), 3.77 (IH, br.m), 3.98-4.32 (4.5H, br. m), 4.56 (0.5H, br.s), 5.13 (IH, br. m), 5.45-5.51 (IH, br. m), 5.73-5.75 (IH, br.m), 7.96 (0.5H, br.s), 8.23 (0.5H, br.s), 9.57 (0.5H, br.s), 11.76 (0.5H, br.s).

Primer 25: 5'-deoksi-5-etinil- N4-(" tirdeciloksikarbonin- citidin

FAB-MS: (m/z) 478 [M + H]+, 516 [M +K]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.85 (3H, d, J = 4.6), 1.24 (20H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.60 (2H, m), 3.68 (IH, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (IH, hin., J = 6.3), 4.05 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (IH, dt, J = 5.0,4.3 ), 4.34 (IH, dt, J = 5.3), 5.65 (IH, d, J= 3.6), 8.00 (IH, br.s).

Primer 26: N4- fn- butoksikarbonil)- 5'- deoksi- 5- etinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 352 [M + H]+ ,374 [M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.89 (3H, t, J = 7.2), 1.28-1.41 (5H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 3.64-3.71 (IH, m), 3.85-3.92 (IH, m), 4.03-4.15 (3H, m), 4.34 (IH, s), 5.04 (IH, d, J = 5.9), 5.39 (IH, d, J = 5.3), 5.64 (IH, d, J = 3.6), 8.06 (IH, br.s).

Primer 27: 5'-deoksi-5-etinil- N4-( n- heksiloksikarbonil)- citidin

FAB-MS: (m/z) 380 [M + H]+, 402[M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.95 (3H, t, J = 6.6), 1.38-1.40 (9H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 3.74-3.80 (IH, m), 3.94-4.03 (IH, m), 4.14 (2H, t, J= 6.6), 4.19-4.24 (IH, m), 4.43 (IH, s ), 5.13 (IH, d, J = 5.9), 5.49 (IH, d, J = 5.3), 5.74 (IH, d, J = 4.0), 8.09 (IH, br.s).

Primer 28: 5'-deoksi-5-etinil- N4-( n- deciloksikarbonil)- citidin

FAB-MS: (m/z) 436 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.85 (3H, t, J = 6.4), 1.15-1.42 (17H, m), 1.60 (2H, m), 3.69 (IH, m), 3.90 (IH, m), 4.05 (2H, t, J= 6.6), 4.13 (IH, m), 4.34 (IH, br.s), 5.04 (IH, d, J = 5.6), 5.40 (IH, d, J = 4.9), 5.66 (IH, d, J = 3.6), 8.01 (IH, br.s).

Primer 29: 5'-deoksi-5-etinil- N4-[( 2. 6- dimetilcikloheksiloksi)- karbonil] citidin

FAB-MS: (m/z) 406 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.83 (36H, d, J = 6.3), 1.20-1.50 (9H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 3.68 (IH, m), 3.93 (IH, m), 4.12-4.20 (2H, m), 4.45 (0.7H, s), 4.86 (0.3H, s), 5.04 (IH, d, J = 5.6), 5.43 (IH, br s), 5.67 (IH, br. s), 7.96 (0.3H, br.s), 8.14 (0.7H, br.s), 9.50 (0.7 H, br. s), 12.00 (0.3H, br.s).

Primer 30: S'-deoksi-S-en^l-^- rbenziloksikarbonilVcitidin

FAB-MS: (m/z) 386 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (IH, m), 3.89 (IH, m), 4.13 (IH, m), 4.35 (IH, br. s), 5.05 ( IH, d, J = 5.9), 5.14 (2H,s), 5.41 (IH, f, J= 5.3), 5.66 (IH, d, J = 3.6), 7.31-7.45 (5 H, m), 8.01 (IH, br.s).

Primer 31: 5'-deoksi-5-etinil- N4-( l- izopropil— 2- metilpropoksi)- karbonil) citidin FAB-MS: (m/z) 394 [M + H]+ 1 H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 0.93 (12H, d, J = 6.6), 1.40 (3H, d, J = 6.6), 1.97 (2H,m), 3.33 (IH, d, J = 3.6), 3.55 (IH, s), 3.91 (IH, m), 4.30 (IH, m), 4.36 (IH, m), 4.62 (IH, m), 5.40 (IH, s), 5.72 (IH, d, J = 4.3), 7.69 (lH,s), 8.11 (IH, s).

Primer 32: 5'-deoksi-5-etiml- N4-[ f3- metilbenziloksiVkarboml] citidin

FAB-MS: (m/z) 416 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.31 (3H, d, J = 6.0), 3.70 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (IH, m), 4.14 (IH, m), 4.26 (0.5H, br.s), 4.44 (0.5H, br. s), 5.06 (2H, s), 5.16 (IH, br.s ), 5.41 (IH, br. s), 5.66 (IH, m), 6.91 (IH, d, J = 7.9), 7.00 (2H,m), 7.30 (IH, dd, J = 7.9, 7.9), 7.89 (0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.72 (0.5H, br.s), 11.7 (0.5H, br. s).

Primer 33: 5'-deoksi-5-etinil- N4- fmetoksikarbonil) citidin

FAB-MS: (m/z) 310 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.66 (3H, s), 3.70 (IH, m), 3.90 (IH, hin., J = 6.3), 4.13 (IH, m), 4.34 (IH, s), 5.05 (IH, d, J= 5.9), 5.40 (IH, d, J= 5.3), 5.66 (IH, d, J= 4.0), 8.00 (IH, br.s).

Primer 34: 5'-deoksi-5-etinil- NVetiloksikarboniDcitidin

FAB-MS: (m/z) 324 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.23 (3H, t, J = 6.93), 1.31 (3H, d, J = 6.27), 3.69 (IH, m), 3.90 (IH, hin., J = 6.3), 4.08-4.14 (3H, m), 4.35 (IH, br. s), 5.05 (IH, d, J = 5.94), 5.40 (IH, d, J = 5.27), 5.66 (IH, d, J = 3.63), 8.02 (IH, br. s).

Primer 35: 5'-deoksi- NVn- pentiloksikarboniDcitidin

FAB-MS: (m/z) 342 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.88 (3H, t, J = 6.9), 1.31 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3), 1.55-1.63 (2H, m), 3.63 (IH, dt, J = 5.6, 5.6), 3.93 (IH, hin., J = 6.3), 3.98 (IH, m), 4.01 (2H, t, J = 6.9), 5.04 (IH, d, J = 5.9), 5.42 (IH, d, J = 4.6), 5.73 (IH, d, J = 3.0), 7.70 (IH, d, J = 7.6), 7.97 (IH, d, J = 7.6), 10.66 (IH, br.s).

Primer 36: S'-deoksi-^- af- pentiloksikarbonin- S- vinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 368 [M + H]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.88 (3H, t, J = 7.1), 1.31 (7H, m), 1.61 (2H, m), 3.74 (IH, m), 3.91 (IH, m), 4.06 (2H, t, J = 6.4), 4.22 (IH, m), 5.08 (IH, d, J = 5.3), 5.20 (IH, d, J = 11.3), 5.40 (IH, d, J = 4.9), 5.69 (IH, d, J = 4.0), 5.88 (IH, d, J = 17.9), 6.57 (IH, dd, J = 11.3,17.9), 7.78 (IH, s), 11.88 (IH, s).

Primer 37: S'-deoksi-^- njenziloksikarbonilVS- vinilcitidin

FAB-MS: (m/z) 388 [M + H]+, 410 [M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): S 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.73 (IH, m), 3.92 (IH, m), 4.23 (IH, m), 5.13 (2H, s), 5.04-5.22 (2H, m), 5.42 (IH, d, J = 5.3), 5.69 (IH, d, J = 4.3), 5.69 (IH, dd, J = 15.8, 2.0), 6.55 (IH, dd, J = 11.2, 15.8), 7.36-7.42 (5H, m), 7.78 (IH, s), 11.87 (IH, s).

Primer 38: N^- CetoksikarbonilV 5'-deoksi-5-vinil citidin

FAB-MS: (m/z) 326 [M + H]+, 348 [M+ Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 5 1.23 (3H, t, J = 7.26), 1.32 (3H, d, J =» 6.27), 3.70-3.76 (IH, m), 3.89-3.94(lH, m), 4.11 (2H, Q, J = 7.26), 4.22 (IH, m), 5.09 (IH, d, J = 5.61), 5.18-5.22 (IH, m), 5.42 (IH, d, J - 5.61), 5.69 (IH, d, J = 3.96), 5.85-5.92 (IH, m), 6.57 (IH, dd, J= 11.8, 17.82), 7.79 (IH, s), 11.88 (IH, br.s).

Primer 39: 5'- deoksi - 5- jodo- N4-[ f2- feniloksflkarbonil] citidin

FAB-MS: (m/z) 502 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 1.30 (3H, d,-J = 6.3), 2.96 (2H, t, J = 7.1), 3.69 (IH, m), 3.88 (IH, m), 4.17 (IH, m), 4.29 (2H, t, J = 7.1), 5.07 (IH, d, J = 5.9), 5.38 (IH, d, J = 5.3), 5.62 (IH, d, J = 4.6), 7.19-7.35 (5H, m), 8.01 (IH, s), 11.70 (IH, br.s).

Primer 40: 5 '- deoksi - 5- iodo- N4-( izopropoksikarbonil) citidin

FAB-MS: (m/z) 462.5 [M + Na]+ ,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 5 1.24 (6H, d, J = 6.3), 1.30 (3H, t, J = 6.3), 3.69 (IH, m), 3.88 (IH, m), 4.17 (IH, m), 4.87 (IH, m), 5.07 (IH, d, J = 5.6), 5.38 (IH, d, J = 5.3), 5.62 (IH, d, J = 4.3), 8.02 (IH, s), 11.77 (IH, br.s).

Primer 41: NVcikloheksiloksikarboniD- 5'- deoksi - 5- jodocitidin

FAB-MS: (m/z) 479.9 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 5 1.23-1.42 (6H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.3), 1.70 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.69 (IH, m), 3.88 (IH, m), 4.16 (IH, m), 4.60 (IH, m), 5.05 (IH, d, J = 5.9), 5.37 (IH, d, J = 5.3), 5.62 (IH, d, J - 4.3), 8.00 (IH, s). Sledeća jedinjenja se takodje mogu dobiti na način analogan onom iz primera 6: 5 '-deoksi-N4-(n-pentiloksikarbonil)-5-prop-1 -inilcitidin,

5-but-l-inil-5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-pent-l-inil-N4-(n-penuloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-heks-l-inil-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5' -deoksi-5 -bromo-N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5'-deoksi-5-(l-Uorovirul)-N4-(n-pentiloksikarborul)citidin,

5'-deoksi-N4-(n-penuloksikarbonil)-5-vinilcitidin

5'-deoksi-5-etinil-N4-(izopentiloksikarbonil)citidin, i

5'-deoksi-N<4->[(2-etilbutil)oksikarbonil]-5-etinilcitidin.

Primer 42

Dobij anj e 2' . 3' - di- O- acetil- 5' - deoksi- 5- jodocitidina

5-Jodocitozin (1.0 g, 4.22 mmol) i katalitička količina (NH4)2S04se suspenduje u rastvoru toluena (10 ml) i heksametildisilazana (20 ml). Suspenzija se zagreva na 110°C 18 sati dok nije nastao bistar rastvor. "Nakon koncentrovanja reakcionog rastvora pod smanjenim pritiskom, dodaju se acetonitril (25 ml) i 5-deoksi-l,2,3-tri-O-acetil-D-ribofuranozid (1.32 g; 5.06 mmol) u ostatak.

Zatim je u smešu tokom 5 minuta, u kapima dodavan anhidrovani kalaj hlorid (0.58 ml; 5.06 mmol) u nitrometanu (5 ml). Tokom dodavanja, temperature smeše je održavana ispod 0°C uz hladjenje ledom. Nakon mešanja smeše u vremenu od 2 sata na 0 - 5°C, dodaje se 2 g natrijum bikarbonata, uz dodatak vode u kapima (0.7 ml). Nakon tog dodavanja, smeša se jako meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira da bi se uklonio nerastvorni materijal, koji se ispire sa CH2CI2. Filtrat i rastvor ostao od ispiranja se kombinuju, i ispiraju sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i nakon toga se suše na Na2S04i filtriraju. Filtrat se ostavlja da isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na Si02(eluent: 5% NaOH/ CH2C12) da bi se dobio 5'-deoksi-2',3'-di-0-aceuT-5-jodocitidin u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. (1.22 g, 66% prinos)

FAB-MS: (m/z) 438 [M + H]+, 460 [M + Na]+

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 1.32 (3H, d, J = 6.3), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, m), 4.02 (IH, hin., J = 6.3), 5.14 (IH, t, J = 6.6), 5.48 (IH, dd, J= 6.6, 4.3), 5.69 (IH, d, J = 4.0), 6.78 (IH, br.s), 8.01 (IH, br.s), 8.11 (IH, s).

Primer 43

Dobij anie2' . 3' - bis- O- fterc- butildimetilsilil)- 5' - deoksi- 5- i odo- N4- f n-pentiloksikarboniDcitidina

a) 5'-deoksi-2',3'-di-0-acetil-5-jodocitidin (200 mg; 0.46 mmol) se rastvara u metanolu (5ml). U ovaj rastvor se dodaje u u kapima 1 mol/ 1 rastvora natrijum

hidroksida na 0°C. Nakon mešanja u vremenu od 10 minuta, pH reakcione smeše se podešava do 7 sa lN-rastvorom hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša se ostavlja da isparava pod smanjenim pritiskom.

Smeša imidazola (467 mg, 6.9 mmol) u DMF-u (5 ml) dodaje se u ostatak. Zatim se dodaje terc-butildimetilhlorosilan (345 mg, 2.29 mmol) u smešu. Reakciona smeša se meša 1 sat na 5Q°C. Smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom, ispire sa vodom i nakon toga suši na NajSOii filtrira, Filtrat se ostavlja da>isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na Si02(eluent: 70% EtOAc/ n-heksan do 100%/tnog EtOAc) da bi se dobio 5'-deoksi-2',3'-di-0-terc-butildimetilsilil-5-jodocitidin u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. (176.5 mg, 66% prinos)

FAB-MS: (m/z) 582 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 0.00 (3H, s), 0.02 (3H,s), 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.6), 3.78 (IH, dd, J= 4.6, 4.3), 3.93 (IH, m), 4.33 (IH, dd, J = 4.9, 4.6), 5.67 (IH, d, J = 5.0), 6.67 (IH, br.s), 7.87 (2H, br.s).

b) U mešani rastvor 5'-deoksi-2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-jodocitidina (116 mg, 0.200 mg) u CH2C12(2 ml), dodaju se na sobnoj temperaturi u atmosferi argona

piridin (84 u.1, 1.00 mmol), N^N-dimetilamino-piridin (6 mg, 0.05 mmol) i n-pentil hloroformat (95 ?l, 0.600 mmol). Posle mešanja u vremenu od 30 minuta, reakciona smeša se razdvaja izmedju dihlorometana i vode i organska faza se odvaja a vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2(15 ml x 4). Kombinovana organska faza ispire se sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2S04i filtrira. Filtrat se ostavlja da isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na Si02(eluent: 70% EtOAc/ n-heksan) da bi se dobio 2',3'-bis-0-

(terc-butildimetilsilil)-5 '-deoksi-5-jodo-K,-(n-pentiloksikarbonil)citidin u vidu bezbojnog amorfnog proizvoda. (132.4 mg, 91 % prinos)

FAB-MS: (m/z) 696 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 5 0.00 (3H, s), 0.03 (3H,s), 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.81 (9H, s), 1.20-1.27 (10H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 3.74 (IH, dd, J= 4.6, 4.6), 3.89-4.01 (3H, m), 4.37 (IH, dd, J = 4.5, 4.6), 5.655(1H, d, J = 4.6), 7.92 (IH, s), 11.70 (IH, br.s).

Primer 44 Pobijanje 2\ 3,- bis- Q-(' terc- butildimetilsililV5,- deoksi- 5-[(' trimetilsilil')-etinin-^- af- pentiloksikarbonincitidina

U rastvor 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidina (130 mg, 0.18 mmol) u CH2CI2(2 ml) , dodaje se Et3N (2ml), Cul (10.7 mg, 0.1056 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.6 mg, 0.0036 mmol), i trimetilsililacetilen (58.6 ml, 0.40 mmol) uz mešanje u vremenu od 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi argona u mraku. REakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom I ostatak se r astvara u EtOAc (25 ml x 3), ispire sa 2%-tnim EDTAo2Na (10 ml x 2), vodom i koncentrovaninS rastvorom soli, suši preko Na2S04i filtrira. Filtrat se ostavlja da isparava pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na Si02(eluent: 10% EtOAc/ n-heksan) da bi se dobio 2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5'-deoksi-5-[(trimetilsilil)etinil]-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin u vidu bezbojnog amorfnog proizvoda. (30.2 mg, 26 % prinos)

FAB-MS: (m/z) 666 [M + H]+, 688 [M +Na]+

'H-NMR: (270 MHz; PMSO-d«): o -0.18 (3H, s), -0.16 (3H,s), -0.14 (3H, s), -0.12 (3H, s), 0.00 (9H, s), 0.64 (9H, s), 0.65 (3H, s), 0.67 (9H, m), 1.01 (4H, m), 1.14 (3H, d, J= 6.6), 1.40 (2H, m), 3.58 (IH, t, J = 4.9), 3.79 (IH, m), 3.87 (2H, m), 4.20 (IH, m), 5.43 (IH, d, J = 3.6), 7.88 (IH, br.s).

Primer 45

Pobijanje S'- deoksi^' J'- bis- O- fterc- butildimetilsililVS- ciianocitidina

U mešani rastvor 5'-deoksi-2',3'-bis-(0-terc-butildimetilsililoksi)-5-jodocitidina (153 mg, 0.263 mmol) u PMF-u (5 ml), dodaje se NaCN (34.3 mg, 0.70 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon jednodnevnog mešanja, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvara u EtOAc, i nakon toga se ispire sa vodom i koncentrvanim rastvorom soli. Ekstrakt se suši preko Na2S04i filtrira. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na Si02(eluent: EtOAc) da bi se dobio 5'-deoksi-2',3'-bis-0-(terc-butildimetilsilil)-5-cijanocitidin u vidu bledožutog proizvoda. (71.1 mg, 56 % prinos)

FAB-MS: (m/z) 481 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 -0.04 (3H, s), 0.00 (3H,s), 0.02 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3), 3.81 (IH, m), 4.05 (IH, t, J= 5.0), 4.71 (2H, m), (IH, t, J = 5.0), 5.65 (IH, d, J = 5.3), 6.41 (IH, s), 7.69 (IH, br.s), 7.85 (IH, br.s).

Primer 46

Pobijanje 2'. 3 '- di- Q- acetil- 5'- deoksi- 5- vimlcmdina

U rastvor 2'.3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-jodocitidina, Ro 09-4620 (1.6 g, 3.66 mmol) u 10 ml DMF-a, dodaje se Pd2(dba)3 (67 mg, 0.073 mmol) i tri-2-furilfosfm (85 mg, 0.366 mmol) i tri-n-butil(vinil)stanan (2.1 ml, 7.318 mmol) u atmosferi Argona na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u vremenu od 19h, dodaje se tri-n-butil(vinil)stanan (2.1 ml, 7.318 mmol) u reakcionu smešu, i ista se zagreva do 40°C uz naknadno mešanje u vremenu od 24 sata. Rastvarač se uklanja na vakuumu, i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu ) da bi se dobio 2',3'-di -O-acetil-5'-deoksi-5-vinilcitidin u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. (1.13 mg, 92 %)

FAB-MS: (m/z) 338 [M + H]+,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 6 1.33 (3H, d, J = 6.3), 2.05 (3H,s), 2.06 (3H, s), 4.05 (IH, hin, J = 6.3), 5.14 (IH, d, J = 10.8), 5.16 (IH, t, J = 6.6), 5.54 (IH, d, J = 17.2), 5.53 (IH, dd, J= 6.9, 5.9), 5.73 (IH, d, J = 4.3), 6.55 (IH, dd, J = 17.2, 10.8), 7.20 (IH, br. s), 7.57 (IH, br.s), 7.88 (IH, s).

Primer 47

Pobijanje S'- deoksi- S- vinilcitidina

U rastvor 2\3'-di -0-acetil-5'-deoksi-5-vinilcitidina (111 mg, 3.29 mmol) u 5 ml metanola dodaje se 1N NaOH (0.32 ml, 0.32 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u vremenu od 1 h, u reakcionu smešu se dodaje 1 N HC1 (približno 0.3 ml) i ona se koncentruje pod smanjenim pritiskom, Ostatak se prečišćava ekstrakcijom na čvrstoj fazi (MEGA Bond Elute LRC , eluent : H20 - H2) : MeOH -1:1, fazni gradijent) da bi se dobio 5'-deoksi-5-vinilcitidin (82 mg, 98 %) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda.

MS: LC-MS: (m/z) 253.9 [M + H]+ ,

'H-NMR: (270 MHz; DMSO-d«): 8 1.39 (3H, d, J = 6.3), 3.68 (IH, m), 3.86 (IH, m), 4.08 (IH, m), 4.97 (IH, d, J = 5.9), 5.12 (IH, t, J = 11.1), 5.28 (IH, d, J = 5.3), 5.50 (IH, d, J= 17.2), 5.70 (IH, d, J = 3.6), 6.58 (IH, dd, J= 11.1, 17.2), 7.10 (IH, br. s), 7.42 (IH, br.s), 7.64 (IH, s).

Sledeći primeri prikazuju farmaceutske preparate koji sadrrže jedinjenja prema ovom pronalasku:

Primer A:

Samosprežuće želatinske kapsule od koji svaka sadrži sledeće sastojke, proizvedene su na način poznat sam po sebi:

S'-Deoksi-S-etinil-<N>^^n-pentiloksikarbonil)-

Primer B:

Samosprežuće želatinske kapsule od koji svaka sadrži sledeće sastojke, proizvedene su na način poznat sam po sebi:

5 '-Deoksi-5-fluoro -^-(n-pentiloksikarbonil)-

Primer C:

Samosprežuće želatinske kapsule od koji svaka sadrži sledeće sastojke, proizvedene su na način poznat sam po sebi:

S'-Deoksi-S-etinil-l^-Cn-pentiloksikarbonil)-

Ukoliko je potrebno, ove tablete se prevlače filmom od hidroksipropilmetil celuloze, talka i boje.

Primer D:

Samosprežuće želatinske kapsule od koji svaka sadrži sledeće sastojke, proizvedene su na način poznat sam po sebi:

5'-Deoksi-5-fluoro -r^-(n-pentiloksikarbonil)-

Ukoliko je potrebno, ova tableta se prevlači filmom od hidroksipropilmetil celuloze, talka i boje.

Claims (12)

1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) u kojoj je R<1>atom vodonika ili grupa odabrana od acetil, propionil, benzoil, toluoil, glicil, alanil, B-alanil, valil, lizil; R<2>je atom vodonika ili grupa -CO-OR<4>u kojoj je R<4>zasićena ili nezasićena, ravnočlana ili razgranata ugljovodonična grupa koja se sastoji od 1 do 15 atoma ugljenika, ili grupa formule -{CH2jn-Y (u kojoj je Y cikloheksil Hi fenil; n je ceo broj od 0 do 4)]; R<3>je atom vodonika, bromo, jodo, trifluorometil, etil, propil, cijano, vinil, l-hlorovinil, etinil, prop-1-inil, but-l-inil, pent-l-inil, heks-l-inil ili bromoetinil; pod uslovom da R2 i R<3>ne predstavljaju u isto vreme atom vodonika.

2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2, odabrano iz grupe koju čine: 5-deoksi-5-etinilcitidin, 5'-deoksi-5-prop-l-inilcitidin, 5-but- l-inil-5'-deoksicitidin, 5'-deoksi-5-pent-l-inilcitidin, 5'-deoksi-5-heks-l-inilcitidin, 5'-deoksi-5-jodocitidin, 5-bromo-5'-deoksicitidin, 5-(l-hlorovinil)-5'-deoksicitidin, 5'-deoksi-5-vinilcitidin. 5'-deoksi-5-trifluorometilcitidin, 5-cijano-5'-deoksicitidin, 5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)-5-prop-l-inilcitidin, 5-but-l-inil-5'-deoksi-N<4->(n-pentiIoksikarboni])citidin, 5'-deoksi-5-pent-l-inil-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-heks-l-inil-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-jodo-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin, 5-bromo-5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarbonil)citidin, 5-(l-hlorovinil)-5'-deoksi-N<4->(n-pentiloksikarboni])citidin, N^Cetoksikarboni^-S'deoksi-S-vinilcitidin, 5'-deoksi-N<4->(n-propoksikarbonil)-5-vinilcitidin, N<4->(n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin, 5'-deoksi- N4- (n-pentiloksikarbonii)citidin, N<4->(benziloksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidinJ5'-deoksi- N4-(n-penti]oksikarbonil)-5-trifluorometilcitidin, 5-cijano-5'-deoksi- N4-(n-pentiloksikarboniljcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-metoksikarbonil)citidin, 5'-deoksi- N4-(etoksikarbonil)-5-erjnilcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-propoksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N<4->(izopropoksikarbonil)citidin, N<4->(n-butoksioksikarbonil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(izobutoksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-pentiloksikarboniljcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2-propilpentiloksi)karbonil] citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(izopentiloksikarboniljcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2-metilpentiloksi)karbonil]citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(3-metilpenti]oksi)karbonil] citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-heksiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-N<4->[(2-etilbutil)oksikarbonil]-5-etinilcitidin, 5'-deoksi-N<4->[[2-etilheksiI]oksikarbonil]-5-etinilcitidin, 5'-deoksi-5-etinil-N<4->[(2-feniletoksi)karbonil]citidin, N<4->(cikloheksiloksikarbonil)-5'-deoksi-5-etinilcitidin, N<4->[(cikloheksilmetoksi)karbonil]-5'-deoksi-5-etinilcitidin, 5'-deoksi-5-etinil-N<4->(neopentiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-N<4->[(3,3-dimetoksibutoksi)karbonil]-5-etinilcitidin, 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-propoksikarbonil)citidin 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi-5-vinilcitidin, 2<\>3'-di-0-acetil-N4-( etoksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin 2'/3'-di-0-acetil-5'-deoksi-N<4->(n-propoksikarbonil)-5-vinilcitidin 2',3'-di-0-acetil-N<4->[n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin, 2',3'-di-0-acetil-5'-deoksi- N4-(n-pentiloksikarbonil)-5-vinilcitidin, 2',3'-di-0-acetil- N4-(benziloksikarbonil)-5'-deoksi-5-vinilcitidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-(n-deciloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(2,6-dimetilcikloheksiloksi)-karbonil]citidin 5'-deoksi-5-etinil- N4-(benziloksikarbonil)citidin 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(l-izopropil-2-metil-propoksi]karbonil]citidin 5'-deoksi-5-etinil- N4-[(3-metoksibenziloksi)karbonil]citidin.

3. Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima 1 ili 2 za upotrebu u medicinskoj terapiji.

4. Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima 1 ili 2 za upotrebu u lečenju tumora.

5. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak obuhvata jedinjenje definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.

6. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak za lečenje tumora obuhvata jedinjenje definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.

7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 i 5-fluorouracil ili njegov derivat.

8. Kompozicija iz patentnog zahteva7,naznačena time, što je 5-fluorouracil ili njegov derivat odabran iz grupe koju čine: 5-fluoro-l-(2-tetrahidrofuril)uracil, l-(n-heksiloksikarbonil)-5-fluorouracil,

5' -deoksi- 5 -fluorouridin, S'-deoksi-S-lfuoro-N^n-propoksikarbonilJcitidin, N<4->(n-butoksikarbonil)-5'-deoksi-5-fluorocitidin,

5' -deoksi-5-fluoro-N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin,

5' -deoksi-5-fluoro-N4-(izopentiloksikarbonil)citidin, 5'-deoksi-5-fluoro-N<4->(n-heksiloksikarbonil)citidin, S'-deoksi-N^-^-etUbuulJoksikarbom^-S-lfuorocitidm^ 5'-deoksi-5-fluoro-N*-[(2-f^ ^-[(cikloheksilmetoksOkarbordlJl-S'-deoksi-S-fluorocitidin, S'-deoksi-S-fluoro-^-Cneopentiloksikarboni^citidin, S'-deolcsi-^-KSjS-dimetilbutoksOkarbo^J-S-lfuorocitidin, 5'Kleoksi-5-fluoro-N<*->(3,5-dimetilbenzoil)citidin, S'-deoks^S-fluoro-^-CS.S-diMorobenMiOcitidiri, i 2\3'-di-0-ac€til-5'-deoksi-5-fluoro-N4-(n-pentiloksikarbonil)citidin.

9. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 7 za lečenje tumora.

10. Upotreba jedinjenja definisanog u patentnom zahtevu 1 ili 2, za proizvodnju leka za lečenje tumora.

11. Kit koji obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2 i farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak sadrži 5-fluorouracil ili njegov derivat.

12. Postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (I): u kojoj je R<1>atom vodonika ili grupa odabrana od acetil, propionil, benzoil, toluoil, glicil, alanil, B-alanil, valil, lizil; R<2>je atom vodonika ili grupa -CO-OR<4>u kojoj je R<4>zasićena ili nezasićena, ravnočlana ili razgranata ugljovodonična grupa koja se sastoji od 1 do 15 atoma ugljenika, ili grupa formule -(CH2)n-Y (u kojoj je Y cikloheksil ili fenil; n je ceo broj od 0 do 4)]; R<3>je atom vodonika, bromo, jodo, trifluorometil, etil, propil, cijano, vinil, 1-hlorovinil, etinil, prop-1-inil, but-l-inil, pent-l-inil, heks-l-inil ili bromoetinil; pod uslovom da R<z>i R<3>ne predstavljaju u isto vreme atom vodonika, koji obuhvata: (A) za jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<1>, R<z>, i R<3>imaju isto značenje, može se dobiti reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (II) u kojoj je P<1>hidroksi-zaštitna grupa, a R<3>je kako je gore navedeno, sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom (III) R<4>0C0X (III) u kojoj R<4>ima isto značenje kako je gore definisano; X je hlor ili brom, u prisutvu kiselinskog akceptora, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne grupe(a). (B) za jedinjenje predstavljeno formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>imaju ranije odredjeno značenje a R<3>predstavlja etinili ili vinil grupu [ koja može biti supstituisana sa atomom(ima) halogena, Ci-4alkil, cikloalkil, aralkil, ili aromatičnim prstenom koji može da ima jedan ili više heteroatom(a)] koji takodje može da se pripremi reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (IV) u kojoj su P<1>i R<2>kako je ranije definisano, sa derivatom acetilena ili vinila, u prisustvu paladijumskog katalizatora, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne grupe(a), (C) za jedinjenje predstavljeno formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>imaju isto značenje definisano ranije i R<3>predstavlja cijano grupu, može da se dobije i reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (IV) u kojoj su P<1>i R<2>kako je ranije definisano, sa cijanidom alkalnog metala, a zatim, ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne(ih) grupe(a), (D) za jedinjenje predstavljeno formulom (I) u kojoj R<1>i R<3>imaju isto značenje definisano ranije i gde R<2>predstavlja atom vodonika, može da se dobije i reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom (V) u kojoj su P<1>i R<3>kako je ranije definisano, sa fosforil hloridom u prisustvu kiselinskog akceptora, a zatim obradom sa amonijakom, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne(ih) grupe(a), (E) za jedinjenje predstavljeno formulom (I) u kojoj R<1>, R<2>i R<3>imaju isto značenje definisano ranije, može da se dobiju i reakcijom sprezanja jedinjenja predstavljenog formulom (VI) u kojoj su R2 1 R<3>kako je ranije definisano, sa Jedinjenjem predstavljenim formulom (VIIj u kojoj P<1>ima ranije definisano značenje, u prisustvu katalizatora Luisove kiseline, a zatim ako je potrebno, uklanjanjem zaStitne(ih) grupe(a).(F) za jedinjenje predstavljeno formulom (I) u kojoj je R<3>predstavlja vinil radikal [koji može biti supstituisan atomom(ima) halogena, Ci-talkil, cikloalkil, aralkil, ili aromatičnim prstenom koji može da ima jedan ili više hetero atom(a)], gde su R<1>iR<2>su kao Sto je gore definisano, može se dobiti katalitičkom hidrogenacijom jedinjenja predstavljenog formulom (VIH) u kojoj je P<1>zaštitni radikal za hidroksi grupu, R<3>je etinil radikal (koji može biti supstituisan sa atomom(ima) halogena, sa C1-4alkilom, cikloalkilom, aralkilom, ili aromatičnim prstenomkojimože da ima jedan ili višeheteroatom (a)], i gdejeR<2>definlsan ranije, sa Lindlarovim katalizatorom, a zatim, ako je potrebno, uklanjanjem zaštitnih radikala.