JPH10500697A - タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 特に、肺疾患、ＣＮＳ疾患および神経変性疾患の治療に有用な式(Ｉ)： で示されるＮＫ3受容体アンタゴニスト。

Description

【発明の詳細な説明】 タチキニンＮＫ3受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法およびその医薬における使用に関 する。 哺乳動物ペプチドであるニューロキニンＢ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は 、サブスタンスＰ(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ(Ｎeuro kinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチ ドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイプの ＴＫ受容体(ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3)の存在を示しており、ＮＫＢは、他の２ 種の受容体も低親和性で認識するが、ＮＫ3受容体に優先的に結合する(Ｍaggiら ，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。 選択的ペプチド性ＮＫ3受容体アンタゴニストは知られており(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペプチド性ＮＫ3受容体アゴニストに関する知 見は、ＮＫＢは、ＮＫ3受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄お よび黒色-線条体経路における神経入力の調節に重要な役割を有することを示し ている(ＭyersおよびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃountureら ，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；ＭccarsonおよびＫrause，1994，Ｊ. Ｎeurosci.,14(2)，712-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。 しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-様特性は、実践的な治療剤 として供するには、代謝的な観点から不安定すぎるようである。 ここに本発明者らは、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ3アンタゴニス トを発見した。このアンタゴニストは、公知のペプチド性ＮＫ3受容体アンタゴ ニストより代謝的観点から遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯ ＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚じんま 疹および発赤のような)皮膚疾患およびま疹、神経性炎症ならびにＣＮＳ疾患(パ ーキンソン病、運動疾患、不安症および精神病)の治療において潜在的な治療 有効性を有する。これらの疾患は、以後、一次疾患という。 本発明の新規なＮＫ3アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性疾患 、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、ア レルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハン チントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の治療においても潜在的な治 療有効性を有する。 本発明によれば、式(Ｉ)： [式中： Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ5-7 シクロアルカジエニル基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性 を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテ ロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基； Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニル Ｃ1-6アルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される ４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ア ミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノア ルキル、Ｃ1-6アシルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキ ルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカル ボニルＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキル；あるいは、Ａｒに環 化した場合には、基-(ＣＨ2)p-(ここにｐは２または３)を形成し； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ1- 6 の直鎖または分岐鎖のアルキル、または一緒になって-(ＣＨ2)n-基(ここに、ｎ は３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ1はＲと一緒になって基-(ＣＨ2 )q-(ここに、ｑは２、３、４または５)を形成し； Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ1-6の 直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、 ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スル ホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ 、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ1-6アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ2)r- ＮＴ2(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ1-6アルキル)、あるいは、 それは隣接する窒素と基： [式中、ＶおよびＶ1は、独立して、水素または酸素、ｕは０、１または２]を形成し； -Ｏ(ＣＨ2)s-ＯＷ2(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ1-6アル キル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミ ノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、 モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノ；４個までのＲ3置換基がキノリ ン核中に存在し得；あるいは、アリールとしてのＲ5に環化した場合、Ｒ4は基-( ＣＨ2)t-(ここに、ｔは１、２または３)]を形成し； Ｒ5は、分岐鎖または直鎖のＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望に より置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ 、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単また は縮合複素環基； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ] で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。 Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6 アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの例はクロリ ンおよびフルオリン、Ｃ1-6アルコキシの例はメトキシで、Ｃ1-6アルキルの例は メチルである。 複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリジルである。 Ｃ5-7シクロアルカジエニル基としてのＡｒの例は、シクロヘキサジエニルで ある。 Ｒの例は以下の通りである： Ｃ1-8アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘ プチル； フェニルＣ1-6アルキル：ベンジル； ヒドロキシＣ1-6アルキル：-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ； アミノＣ1-6アルキル：-ＣＨ2ＮＨ2； ジＣ1-6アルキルアミノアルキル：-ＣＨ2ＮＭｅ2； Ｃ1-6アルコキシアルキル：ＣＨ2ＯＭｅ； Ｃ1-6アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ； Ｃ1-6アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ； Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル：ＣＨ2ＣＯＯＭｅ； Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ； ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ2、ＣＯ(１-ピロリジニル)； ハロゲンＣ1-6アルキル：トリフルオロメチル； Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ2)p-： である。 Ｃ1-6アルキルとしてのＲ1およびＲ2の例はメチル； Ｒと一緒になって基-(ＣＨ2)q-を形成するＲ1の例はスピロシクロペンタンであ る。 Ｒ3およびＲ4の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシ、 ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオリン、ブロミン、アセチルオキシ、２-( ジメチルアミノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-( １-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチル アミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニル である。 Ｒ5の例は、シクロヘキシル、前記定義のＡｒに所望により置換されてもよい フェニル；複素環基としてのＲ5の例はフリル、チエニル、ピリル、チアゾリル 、ベンゾフリルおよびピリジルである。 式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、式中： Ａｒが、所望によりＣ1-6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフ ェニル；チエニルまたはＣ5-7シクロアルカジエニル基； ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル 、ヒドロキシＣ1-6アルキル； Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはＣ1-6アルキル； Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル； Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲ ン、アミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルコキシ、モノ-も しくはジ-アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ- アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノ； Ｒ5がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものである。 式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式中： Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニルまたはシクロヘキサジエニ ル； Ｒがメチル、エチル、ｎ-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ； Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはメチル； Ｒ3が水素、メトキシまたはヒドロキシ； Ｒ4が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブ ロミン、ジメチルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキ シ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミ ノアセチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチル； Ｒ5がフェニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾリルおよび ３-チエニル；および Ｘが酸素であるものである。 前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化合物は、式(Ｉａ)： [式中： Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(Ｉ)の定義に同じで、ＹおよびＺは、同一また は異なっていてもよく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。 式(Ｉａ)で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)： [式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示されるものである。 式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬 上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは 、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除いた、通常の投与 量レベルで毒性が考えられる物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度 のものを意味する。 実質的に純粋な形態は、一般的に、(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５ ０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５ ％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んでいるであろ う。 １つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含む、結 晶形態である。塩および溶媒和物の場合においては、付加イオン基および溶媒基 も非-毒性でなければならない。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩の例には、例えば、マレイン酸 、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、 マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスル ホン酸のような従来の医薬酸との酸付加塩が含まれる。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例には、水和物が含ま れる。 式(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し得、したがって 、２個以上の立体異性体形が存在し得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形の すべておよびそれらの混合物まで広がっている。 また、本発明は、式(III)： [式中、Ｒ'、Ｒ'1、Ｒ'2およびＡｒ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ1、Ｒ2および Ａｒ、またはＲ、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒに変換可能な基または原子] で示される化合物と、式(II)： [式中、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＸ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ3、Ｒ4、Ｒ5および Ｘ、またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸに変換可能な基] で示される化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉｃ)： で示される化合物を形成し、 その後、所望により、１またはそれ以上の以下の工程： (ａ)Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒおよび Ｘ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ 、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得； (ｂ)Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒおよび Ｘである場合、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ1 ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得； (ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形成さ せる： ことを行ってもよいことを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する 。 式(II)で示される化合物の適当な活性誘導体は、酸ハロゲン化物(好ましくは 塩化物)、酸アジ化物または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアルキ ルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の適当な誘導体はシアノメチ ルエステル、チオフェニルエステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチ オフェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ ェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミ ドエステル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド エステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステル で；あるいは、カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ'-カルボニルジイ ミダゾールを用いて活性化し得る。 例えば、当業者によく知られている標準的な方法において、式(III)で示され る化合物は、 (ａ)ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン性溶媒中の無機 または有機塩基存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲) の温度にて、酸塩化物と、 (ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニトリル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロ フラン(ＴＨＦ)の混合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセミ化 プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ )のごとき縮合剤、またはジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジ メチルアミノプロピル-Ｎ'-エチルカルボジイミドおよびＮ-ヒドロキシベンゾト リアゾール(ＨＯＢＴ)のごときカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好 ましくは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキーム１参照)、 (ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中、-７０〜５０℃の範 囲(好ましくは-２０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例えば、イ ソプロピル)クロロギ酸エステルからイン・サイチュ(in situ)で生成した混合無 水物とカップリングし得る。 適当な置換基の相互変換(interconversion)によって、式(Ｉｃ)で示される化 合物が式(Ｉ)で示される化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合物が 式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考えられるであろう。かくして 、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成 における有用な中間体である。 例えば、従来のアミドアルキル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides； Ｉnterscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'2は水素であってもよく、 Ｒ2アルキル基、例えば、メチルに変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、 Ｐ2Ｓ5のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，61,45,1961またはＡ ngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはローエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,19 85)によってＸ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'5がメトキシ置換フェニルであ る場合、それは、三臭化ホウ素のごときルイス酸(Ｓynthesis，249，1983)、ま たは臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチル化法 によって他のＡｒ'またはＲ'5ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒが、例 えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それは 、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコールとのトランスエステル化 によってカルボキシエトキシカルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望に より、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)が存在していてもよい 下、溶媒としての、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、 メタノール中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミンとのトランスア ミド化、またはトリメチルアルミニウム(Ｍｅ3Ｃl)(Ｔetrahedron Ｌetters，48 ,4171，1977)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジ アルキルアミノカルボニル、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカル ボキシ、アンモニアとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、アルキル アミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ホウ水素化リチウム還 元(Ｔtrahdron，35，567，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリ ウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984またはＳynth.Ｃommun.，1 2，463，1982)によってヒドロキシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、- ７８〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応(Ｔe trahedron Ｌetters，4303，1979)またはＭｇＣl2もしくはＬｉＣl存在下のハロ ゲン化アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃh em.，47，2590，1982)によってアルキルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得 る。メトキシカルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾールのごと き置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，34，2726，1991)。 スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'1ないしＲ'5が 式(Ｉ)記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示され る他の化合物に変換するための幾つかの前記方法を要約している。 式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によってその医 薬上許容される酸付加塩に変換し得る。 式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶 化によって形成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒を含有する 水中の溶液からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。 また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩また溶媒和物は、医薬 上許容される塩または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従って、か かる塩または溶媒和物も本発明の一部分をなす。 前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以上の立体異性体形として存 在し得、本発明のプロセスは、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を 製造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(IIIｄ)または(IIIｅ)： で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式(II) で示される化合物と反応させて、式(Ｉ'ｄ)または(Ｉ'ｅ)： で示される化合物を得る。 つづいて、式(Ｉ'ｄ)または(Ｉ'ｅ)で示される化合物は、前記した変換方法に よって式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)： で示される化合物に変換し得る。 式(II)で示される化合物は、公知であり、または公知の方法によって公知化合 物から調製し得る。 例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3、Ｒ'4およびＲ'5は 水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger， Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(II)で示される化合物( 式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5は２-ピリジル)はＲisa1iti, Ｒic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)で示される化合物(式 中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェ ニル、ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)はＢrownら、Ｊ.Ａm .Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式 中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｐ-メトキシフェニル)はＣius aおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.，44，64，1914に記載されており；式(I I)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｍ-ト リフルオロメチルフェニル)はＳhargierおよびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata ，8，26，1963に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、 Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｐ-フルオロフェニル)はＢu Ｈoiら，Ｒec Ｔr av.Ｃhim.，68，781，1949に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、 Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｐ-メチルフェニル)は、Ｐrevost ら，Ｃompt.Ｒend.Ａcad.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で示 される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は水素で、Ｒ'5はｐ-ブロモフ ェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており ；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'4およびＲ'5は水素で、Ｒ'3は ６-メチル)はＢuchmannおよびＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に 記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'4およびＲ'5は 水素で、Ｒ'3は８-ニトロ)はＢuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947 に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'4は水素、Ｒ '3は６-クロロ、Ｒ'5-ｐ-クロロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68 ，1813，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3およびＲ'4は 水素で、Ｒ'5は２-チアゾリル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示さ れる化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3は８-トリフルオロメチル、Ｒ'4は水素で、 Ｒ'5はフェニル、ｏ-およびｐ-フルオロフェニル、３,４-ジクロ ロフェニル、ｐ-メトキシフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，9 77，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'3は６-ブロモ、Ｒ'4 は水素で、Ｒ'5はフェニルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,7 21,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されている。 式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示される化合物は、販売されているか、ま たは公知の方法によって公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示され る化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'1およびＲ'2は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で 示される化合物の定義に同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936 に記載されている。 標準的な試験におけるＮＫ3受容体アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される 化合物の活性は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の治療におい て潜在的な治療有用性を有することを示している。 ＮＫ3受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に潜在的な治療有用性を有する という知見は新しく、本発明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ3 受容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれかの二次疾患治療用の医 薬製造におけるＮＫ3受容体アンタゴニストの使用を提供する。 また、本発明は、有効治療物質として使用するための式(Ｉ)で示される化合物 またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩 もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 また、本発明は、一次および二次疾患を治療するための医薬の製造における、 式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用 を提供する。 本発明のかかる医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合す ることによって調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤 、着色剤、湿潤剤または保存料を従来の様式にて含有し得る。 これらの従来の賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の調 製のごとく使用し得る。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学 分野での使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、症状治療の剤とし て使用するための、記載または印刷した指示書を伴うパック形となり得る。 本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存 する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能力の関係ならびに投与の頻度 および経路に依存するであろう。 本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用にも処方化し得、 好ましくは、単位投与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得る形 であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または 筋肉内投与に適する。調製物は、有効成分を徐放するように設計し得る。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、顆粒、トローチ 、復元性粉末、または、例えば、溶液もしくは懸濁液のような液体調製物、また は坐薬の形とし得る。 組成物、例えば経口投与に適したものは、例えば、シロップ、アカシア、ゼラ チン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合 剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、 ソルビトールもしくはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシ ウムのような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、グリコ ール酸ナトリウムデンプンもしくはマイクロクリスタリンセルロースのような崩 壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化剤のごとき 従来の賦形剤を含有し得る。 固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって得ることが できる。繰返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成物全 体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉末剤またはトローチの形であ る場合、固形医薬組成物を処方化するのに適したいずれの担体も使用することが でき、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラク トース、スクロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬業務にお いてよく知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコートし得る。また 、 組成物は、例えば、該化合物を含有するゼラチンのような、望むなら担体または 他の賦形剤と一緒に食用カプセルの形ともし得る。 液体としての経口投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリクシ ルのような形態とし得、あるいは使用する前に水または他の適当な担体で復元す る乾燥製品として示し得る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロ ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ メチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁 剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような懸 濁剤；例えば、アーモンド油、分画ココナッツオイルのような食用油、例えば、 グリセリンもしくはプロピレングリコールのような油性エステル、またはエチル アルコール、グリセリン、水または生理食塩水のごとき水性または非水性担体； 例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピル またはソルビン酸のような保存料；のごとき従来の添加剤；および望むなら従来 の賦香剤または着色剤を含有し得る。 また、本発明の化合物は、非-経口経路によって投与し得る。日常的医薬法に よって、該組成物は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。また、そ れは、水性または非水性溶液中の注射形、例えば、滅菌発熱物質非含有水また非 経口的に許容できる油または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸濁 液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌剤、抗-酸化剤または他の保 存料、当該溶液を血液と等張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他 の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、アンプルまたはディスポ ーザブル注射装置、または適量を引き出し得るボトル形または注射処方を調製す るのに使用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形のごとき単一投与 形で示されるであろう。 また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与し得る 。かかる投与は、本発明の化合物、および所望によりそれに懸濁した適当な担体 、例えば、炭化水素高圧ガスを含むスプレー処方で行い得る。 好ましいスプレー処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止する 分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは約２〜１０マイクロである。 本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚-パッチ処方を用いた経皮デリバ リーよりなることを特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによって 化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡散させ得る圧力感受性粘着剤 中に分散した本発明の化合物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたは シリコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物を使用し得る。 前記したごとく、化合物の有効用量は、用いる特定の化合物、患者の状態、な らびに投与の頻度または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜１００ ０ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特には５０、１００、１５０、２０ ０、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであ ろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例えば、一日当たり２、３また は４回投与し得る。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し 得、７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効成分を含有し得、望 むなら、日用量に先立って複数回で投与し得る。 本発明の化合物を本発明により投与した場合には、許容し得ない毒学的影響は 全く予想されない。 また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける一次および二次症状の治療およ び/または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を要す る哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩ま たは溶媒和物を投与することを特徴とする。 さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける二次症状の治療および／また は予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防を要する 哺乳動物に有効量のＮＫ3受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする。 ＮＫ3リガンドとしての本発明の化合物の活性は、モルモットおよびヒトＮＫ3 受容体に対する放射性同位体標識ＮＫ3リガンド[125Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe7]-ＮＫＢま たは[3Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の結合を阻害するその能力によって決定す る(Ｒenzettiら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Buellら，1992，FEBS，2 99(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3), 967-972)。用いた結合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ3受容体に対する[125 Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe7]-ＮＫＢおよび[3Ｈ]-センクタイドの特異的結合を５０％低 下させるのに要する個々の化合物の濃度(ＩＣ50)が決定される。結合アッセイに より、２回または３回で２-５の別々に行った実験の平均ＩＣ50が、試験した各 化合物について供される。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭの 範囲でＩＣ50値を示した；特に、[3Ｈ]-センクタイドの置換によるモルモット髄 膜において、実施例２２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、８. ８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫi(ｎＭ)を示す。本発明の化合物のＮＫ3- アンタゴニスト活性は、モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，19 90,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単離虹彩括約筋(Ｈallら，1 991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，199，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ3受容体-媒介Ｃ ａ++移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，269，9651-9658)を阻害する その能力によって決定する。モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機 能性アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別々に実験した平均ＫB (ＫBとは、センクタイドの濃度-応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要し た個々の化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイにより、アゴニ ストＮＫＢによって誘導されたＣａ++移動を５０％低下させるのに要した個々の 化合物の濃度(ＩＣ50値)が決定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物 は、アンタゴニストとしてふるまう。 症状を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モデルを用いて評価 し得る。 以下の説明では中間体の調製を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調 製を説明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。 記載例１ 塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル１１.７ｍl(１３６.３ミリモル)をＣＨ2Ｃl2１５０ｍl中に溶 解した。その溶液を-１０℃に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４- カルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温に て一晩放置し、ついで、蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化 合物２２ｇを得た。 Ｃ16Ｈ10ＣlＮＯとして 分子量＝267.76 記載例２ ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 ６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフェノン４ｍl(３３.８ ミリモル)および水酸化カリウム５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２. ９ｍl中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱した。反応混合物を 冷却した後に、水５０ｍlを添加し、Ｅｔ2Ｏ５０ｍlでその溶液を抽出した。氷 冷水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水 で洗浄した。 得られた固形物を真空下、４０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。 Ｃ17Ｈ13ＮＯ3として 融点＝226-228℃ 分子量＝279.30 元素分析：計算値Ｃ,73.11;Ｈ,4.69;Ｎ,5.01； 実測値Ｃ,72.07;Ｈ,4.59;Ｎ,4.90 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm-1 記載例３ 塩化 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル２.８ｍl(３２.３ミリモル)をＣＨ2Ｃl2６０ｍlに溶解した。 その溶液を-１０℃に冷却し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 ６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し 、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た 。 Ｃ17Ｈ12ＣlＮＯ2として 分子量＝297.74 記載例４ ７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨウ化水素酸塩 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５ｇ(５.４ミリモル)を ５７％ＨＩ水溶液５０ｍlに少量づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間 激しく撹拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題化合物２.１ｇ を得た。 Ｃ16Ｈ11ＮＯ3.ＨＩ 分子量＝393.17 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm-1 記載例５ ２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェン４.４ｍl(４０.８ミ リモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ ｍlに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。その反応混合物を 冷却した後に、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ2Ｏ５０ｍlで抽出した。氷 冷した水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、 水で洗浄した。 得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレー トして標題化合物４.８ｇを得た。 Ｃ14Ｈ9ＮＯ2Ｓとして 融点＝181-183℃ 分子量＝255.29 Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ-1 300MHz 1H-NMR(DMSO-d6):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);8.10(m,2H)；7.78(m,2H); 7.68(t,1H)；7.22(m,1H) 記載例６ ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４ｍl(４０.８ミリモル) および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍl に溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却した 後、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ2ＯＨ５０ｍlで抽出した。氷冷した水 性相を３７％ＨＣlでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗 浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇ を得た。 Ｃ14Ｈ9ＮＯ3として 分子量＝239.23 記載例７ 塩化 ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル５.２ｍl(６０.４ミリモル)をＣＨ2Ｃl2７０ｍlに溶解した。 その溶液を-１０℃に冷却し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ( ３５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて一晩放置し、 ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得 た。 Ｃ14Ｈ8ＣlＮＯ2として 分子量＝257.78 記載例８ ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン４.５ｍl(４０.８ミリ モル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍl に溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。その反応混合物を冷却 した後、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ2Ｏ５０ｍlで抽出した。氷冷水性 相を３７％ＨＣlでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄し た。 水溶液を真空下にて蒸発させ、その残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別 した。溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成物を以前に 得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有するトルエンから再結晶化させて標題 化合物４.５ｇを得た。 Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ2.ＨＣｌとして 融点＝297-301℃ 分子量＝286.72 Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm-1 300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2H);8.50(s,2H);8.28(d,1H); 7.89(dt,2H) 記載例９ 塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 塩化オキサリル１.３ｍl(１０.４ミリモル)をＣＨ2Ｃl2６０ｍlに溶解した。 その溶液を-１０℃に冷却し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 ３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて７２ 時間放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物 ４.０ｇを得た。 Ｃ15Ｈ9ＣlＮ2Ｏ・ＨＣlとして 分子量＝305.22 実施例１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)およびトリエチル アミン(ＴＥＡ)１.６ｍl(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＣＨ2Ｃ l2およびＣＨ3ＣＮの１：１混合物５０ｍlに溶解した。 乾燥ＣＨ2Ｃl2およびＤＭＦの１：４混合物５０ｍl中に溶解した２-フェニル キノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、アミンの氷冷溶液 に滴下し、その反応物を０-５℃にて１時間維持し、室温にて一晩放置した。 その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、 ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。 残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを白色固形物として得た 。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点＝156-157℃ 分子量＝352.43 元素分析：計算値Ｃ,81.79;Ｈ,5.72;Ｎ,7.95 実測値Ｃ,81.99;Ｈ,5.69;Ｎ,7.89 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm-1 300MHz 1H-NMR(DMSO-d6):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8 .06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1H );5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;77 実施例２ Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中のＳ-(-)-α-メチル ベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍl(１１.７ミリモル)、 ２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施 例１のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法 で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化させて標題化合物１.１ｇを得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点＝161-162℃ 分子量＝352.43 [α]D 20＝+25(C=0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H);8.13(s,1H); 8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1 H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。 実施例３ Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中のＲ-(+)-α-メチル ベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍl(１１.７ミリモル)お よび塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施 例１と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同様に行った。残 渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点＝158-160℃ 分子量＝352.43 [α]Ｄ20＝-25(C=0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実施例２のものと同一であ った。 実施例４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモ ル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ１００ｍl中に溶解した。 (Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)およびＴＥ Ａ１.５ｍl(１０.７ミリモル)を添加し、その反応混合物を５℃に冷却した。乾 燥ＣＨ2Ｃl2１０ｍlに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.５ｇ( １２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して室温とし、５時間撹拌し、一晩 放置した。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させ た。その残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、ついでＨ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇを得、こ れをＣＨ2Ｃl2２０ｍl中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキ シル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その 残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、０.５％ＮＨ4ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液で溶 出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ2Ｏでトリチュレートし、濾過し、洗浄 し、乾燥して標題化合物１.１ｇを得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点＝170-172℃ 分子量＝396.45 元素分析：計算値Ｃ,75.74;Ｈ,5.09;Ｎ,7.7； 実測値Ｃ,75.88;Ｈ,5.12;Ｎ,7.06 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2H);8.20(dd,1H);8.13(dd,1H );8.11(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-7.37(m,3H);5 .78(d,1H);3.72(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204 実施例５ (+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモ ル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍl中に溶解した。(Ｌ)メチルフェ ニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl( ９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１ ５.５ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。 ＣＨ2Ｃl2１０ｍl中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)を滴下し、そ の溶液を０℃-５℃にて１時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシ クロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣を ＣＨ2Ｃl2に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨ ＣＯ3溶液および飽和ＮａＣl溶液で洗浄した。 有機層を分離し、ＮａＨＳＯ4上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残 渣をＣＨ2Ｃl2２０ｍl中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキ シル尿素が沈殿し、それを濾別した。 溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エー テルでトリチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ2Ｏで洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ７ ０ｍlから再結晶化させて標題化合物１.７ｇを得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ20＝+42.0(C=0.5,MeOH) 1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと同一であった。 実施例６ (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍl中の２-フェニルキノリン-４-カル ボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ( ８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl(９.９ミリモル)、ＨＯＢＴ ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５ と同様に調製した。 反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載したのと同一の方法で行った。得 られた粗製生成物(３.５ｇ)を温ｉ-Ｐｒ2Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、 洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍlから再結晶化させて標題化合物２.３ｇを得 た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ20＝-42.0(C=0.5,MeOH) 1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５のものと同一であった。 実施例７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０ｇ(５.０ミ リモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍl中に溶解した。 無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモル)を添加し、その溶液を０℃にて冷 却した。 乾燥ＤＭＦ２５ｍlに溶解した説明例３の化合物０.７ｇ(２.３ミリモル)を滴 下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、室温にて一晩維持した。 反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ2Ｏ で２回洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下 にて蒸発乾固させた。 残渣油を、２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィーに付し、０.５％ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２の混合 液で溶出して、粗製生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ2Ｏでトリチュレートし て標題化合物０.０８ｇを得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4として 融点＝187-190℃ 分子量＝426.48 Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm-1 300MHz 1H NMR(CDCl3):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1H);7.55-7.38(m,9H);7.2 1(dd,1H);7.02(d ブロード,H);5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H) ＭＳ(EI;供給源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;234;191;77 実施例８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニル キノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍl中の説明例４の化合物２.１ｇ(５. ３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモ ル)、ＴＥＡ１.５ｍl(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ(１２.５ミリモル)お よびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。 反応混合物の仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製 生成物をｉ-ｐｒ2Ｏでトリチュレートし、ついでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化 して標題化合物０.０６ｇを得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ4として 融点＝256-257℃ 分子量＝412.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ10.30(s ブロード,1H);9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d ,1H);7.85(s,1H);7.60-7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;77 実施例９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド塩酸塩 実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％ＨＣl１０ｍlおよびジ オキサン５ｍlに溶解した。その反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、 真空下にて蒸発乾固させた。 その粗製生成物を(数滴のＥｔＯＨを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし 標題化合物０.１６ｇを得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ4.ＨＣlとして 融点＝228-230℃ 分子量=448.91 Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);8.14(d,1H);7.98(s,1H);7 .63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;191,77 実施例１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド 実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％ＭｅＮＨ2／ＥｔＯＨ４ ０ｍlに溶解し；触媒量のＮａＣＮを添加し、その反応混合物をパール装置中、 ７０℃にて１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。その溶液を真空下 にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-Ｐ ｒＯＨ(５０ｍl)およびＥｔＯＨ(３０ｍl)の混合液から再結晶化させて標題化合 物０.２ｇを得た。 Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ2として 融点＝261-263℃ 分子量＝395.47 元素分析：計算値Ｃ,75.93;Ｈ,5.35;Ｎ,10.63; 実測値Ｃ,75.65;Ｈ,5.34;Ｎ,10.55 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.48(d,1H);8.33-8.25(m,3H);8.18-8.10(m,3H);7. 80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H) ＭＳ(ＥＩ；供給源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;204;77 実施例１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン- ４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍl、ＣＨ3ＣＮ３０ｍlおよびＣＨ2Ｃl2１０ｍl中の２-(２-チ エニル)キノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニ ルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl(１ ０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ ミリモル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例 ５記載のものと同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化 し、ついで無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇを得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 融点＝178-180℃ 分子量＝402.47 元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96; 実測値Ｃ,67.50;Ｈ,4.99;Ｎ,7.43 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);8.08(s,1H);8.04(d,1H);8 .02(d,1H);7.19(t,1H);7.76(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);7. 3(dd,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H) ＭＳ(EI；供給源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;210;77 実施例１２ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル)キノリン-４ -カルボキシアミド ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェ ニルグリシド酸塩酸塩７.２ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍl(８８.８ミ リモル)および粗製塩化 ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボニル９.１ｇ(３５. ５ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、 実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯＨでトリチュ レートして標題化合物３.３ｇを得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ4 融点＝178-180℃ 分子量＝386.405 元素分析：計算値Ｃ,71.49;Ｈ,4.70;Ｎ,7.25; 実測値Ｃ,71.67;Ｈ,4.74;Ｎ,7.17 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);8.06(d,1H);7.96(dd,1H); 7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.62(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd ,1H);5.77(d,1H);3.74(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;77 実施例１３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン- ４-カルボキシアミド ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェ ニルグリシド酸塩酸塩３.４ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍl(２７.８ミリ モル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニル３.０ｇ(１１.１ミ リモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施 例１と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶させ て標題化合物１.９ｇを得た。 Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ3として 融点＝172-174℃ 分子量＝397.43 元素分析：計算値Ｃ,72.53;Ｈ,4.82;Ｎ,10.57; 実測値Ｃ,71.87;Ｈ,4.87;Ｎ,10.44 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2H);8.27-8.17(m,5H);7.89(d dd,1H);7.74(ddd,1H);7.54(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;77 実施例１４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエ ニルグリシド酸塩酸塩１.９４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍl(１９.５ミリ モル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル) から実施例１記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載 と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶化して、 標題化合物０.６６ｇを得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 融点＝144-145℃ 分子量＝402.47 元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96 実測値Ｃ,68.81;Ｈ,4.46;Ｎ,6.96 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm-1 300MHz 1H NMR(CDCl3):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);8.17(dd,2H);7.95(s,1H); 7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd ,1H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204 実施例１５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン -４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ１０ｍl、ＣＨ3ＣＮ４ｍlおよびＣＨ2Ｃl2７ｍl中の２-フェニルキ ノリン-４-カルボン酸１.３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル３-アミノ- ３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモル)、ＴＥＡ０.７８ｍl( ５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ ｇ(１１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ 処理は、実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＣＨ2Ｃl2 に溶解し、０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿 し、これを濾別した。 溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ2Ｏ/ アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標題化合物１.２ｇを白色固形 物として得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ3として 融点＝156-158℃ 分子量=410.47 元素分析：計算値Ｃ,76.07;Ｈ,5.40;Ｎ,6.82; 実測値Ｃ,75.77;Ｈ,5.38;Ｎ,6.94 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2H);8.14(d,1H);8.07(d,1H); 8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd, 1H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H) ＭＳ(EI；供給源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205 実施例９３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(ｐ-クロロフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍl中に、２-(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４ -カルボン酸２ｇ(７.０ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍl(１５.４ ミリモル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０. ９１ｍl(７.０ミリモル)を添加した。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍlに溶解し たメチル(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミリモル)および Ｎ-メチルモルホリン１.３ｍl(１１.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室 温にて一晩撹拌した。 Ｈ2Ｏ５ｍlを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣 をＥｔ2Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテ ル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをｉＰｒＯ2／トルエ ンから３回再結晶させて標題化合物０.５ｇを得た。 Ｃ25Ｈ19ＣlＮ2Ｏ3として 融点＝170-172℃ 分子量＝430.90 元素分析：計算値Ｃ,69.72;Ｈ,4.45;Ｎ,6.50； 実測値Ｃ,69.82;Ｈ,4.47;Ｎ,6.48 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.21(d,1H);8.13(d,1H);8.1 3(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(dd,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,3H);5 .79(d,1H);3.74(s,2H) ＭＳ(ＥＩ；供給源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;266;238;203 実施例９４ (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド 乾燥アセトン３０ｍlおよび乾燥ＤＭＦ２ｍlに(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボ ニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実 施例８３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ2ＣＯ3０.１４ｇ(０. ７５ミリモル)を添加して、その反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル ０.０９３ｍl(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合物を４０℃にて ４時間加熱した。Ｋ2ＣＯ3０.１０４ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０ .０９３ｍl(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさらに６時間還流 した。 その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した 。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ2 Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４５ｇを得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4として 融点＝160-162℃ 分子量=426.48 元素分析：計算値Ｃ,73.22;Ｈ,5.20;Ｎ,6.57 実測値Ｃ,73.01;Ｈ,5.20;Ｎ,6.48 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.21(d,1H);8.14(d,1H);8.1 0(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(dd,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,2H);4. 70(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H) ＭＳ(EI;供給源200℃；70eV;200μA):426(M+.);367;232;204 実施例９５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍl中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニ ル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリ モル)を溶解した。 その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加 し；０℃にて２０分後に、温度を室温まで上昇させ、Ｍｅ１０.０９ｍl(１.４ミ リモル)を添加した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらにＮ ａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍl(１.６ミリモル )を添加することによってその工程を繰り返した。 室温にて６時間後に、ＮＨ4Ｃlの飽和溶液１０ｍlを添加し、その反応混合物 を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ2Ｃl2中に溶解し、水で洗浄し； 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固させた。 残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液 で溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ2Ｏ で処理して標題化合物０.１５ｇを得た。 Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3.ＨＣlとして 分子量＝460.96 Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm-1 ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA):424(M+.);365;232;204 実施例９６ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド 窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍl(3.1ミリモル)を乾燥ＣＨ2Ｃl2 ２.３ｍlに溶解した。 その溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつつ、乾燥ＣＨ2Ｃl2 ０.７ｍlに溶解したＤＭＳＯ０.２２ｍl(３.１ミリモル)を滴下した。その反応 物を-５５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃に維持しつつ、 乾燥ＣＨ2Ｃl2２５ｍlに溶解した(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジ ル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の化合物)０.９７ｇ (２.５ミリモル)を添加した。 -５５℃にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.９ｍl(１３.６ ミリモル)を添加し、ついでその反応混合物を放置して室温とし、さらに１５分 間撹拌した。 その反応物をＨ2Ｏ５ｍlでクエンチし、ＣＨ2Ｃl2で抽出し；有機層をＨ2Ｏ、 ２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分 離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。 残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混 合液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐｒ2Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２ ：１でトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た 。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ2 融点＝160-161℃ 分子量＝380.45 元素分析：計算値Ｃ,78.93;Ｈ,5.30;Ｎ,7.36； 実測値Ｃ,79.01;Ｈ,5.31;Ｎ,7.27 Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.17(d,1H);8.14(d,1H);8.1 2(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(dd,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19(s,3 H) ＭＳ(EI；供給源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;232;204 実施例９７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]- ２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ ミリモル)をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍlおよびＭｅＯＨ２ｍl中に溶解した。ＮａＢＨ4 ６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液に１５分で添加した。その反応混合物を６ 時間還流し、ＮＨ4Ｃlの飽和溶液５ｍlでクエンチし、ついで真空下にて蒸発乾 固させた。その残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して蒸発乾固させた。 その粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＥｔ2Ｏで溶出し、ついでｉ- ＰｒＯＨから結晶化させて標題化合物０.１９ｇを得た。 Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点＝167-169℃ 分子量＝382.47 元素分析：計算値Ｃ,78.52;Ｈ,5.80;Ｎ,7.32; 実測値Ｃ,78.49;Ｈ,5.79;Ｎ,7.29 Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.13(d,1H);8.10(s,1H);8.0 3(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5 .30(dt,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H) ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;204 実施例９８ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル キノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド(実施例８５の化合物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ ｍlに溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ(４.０ミリモル)お よびＫ2ＣＯ3０.５６ｇ(４.０ミリモル)を添加し、その反応混合物を２０時間還 流した。Ｋ2ＣＯ3を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＡcＯＥtに 溶解し、Ｈ2Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨで アルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。 その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、０.４％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ９８：２で、 ついで０.６％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出し て粗製生成物８５ｍｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ2Ｏで処理し て標題化合物７５ｍｇを得た。 Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ2.ＨＣlとして 融点＝70℃(分解) 分子量＝490.05 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):10.28(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H );7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H) ;5.08(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,2H);0.97(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8keV,供給源50℃):454(MH+) 実施例９９ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド(実施例６９の化合物)０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍ l中、７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱した。 ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶 解し；その溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。 その粗製生成物(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフ ィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃ＮＨ4ＯＨ、各々、７０：３０： ０.５の混合液で溶出して、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結晶 化させて標題化合物０.１４ｇを得た。 Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ2として 融点＝268-269℃ 分子量＝423.52 元素分析：計算値Ｃ,76.57;Ｈ,5.95;Ｎ,9.92； 実測値Ｃ,76.38;Ｈ,5.98;Ｎ,9.90 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.10(d,1H);7.80(t,1H);7.7 0-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H ) ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;289;261;247;218 実施例１００ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ １５ｍlに溶解した。Ｅｔ2Ｏ １０ｍlに溶解した塩化 ３-ジメチルアミノプロピ ル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ ０.１ ６ｇを添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで２時間還流し た。さらに、各時点でＥｔ2Ｏ １０ｍlに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、 １.０ｇ(８.２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる０.６ｇ(４. ９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロピルおよび幾分かのＫＩを１２時間 毎に添加し、その反応物を還流した。 Ｋ2ＣＯ3を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し 、Ｈ2Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカ リ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4 で 乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。 その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ９５：５で溶出 して粗製生成物０.９ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ2Ｏで処理 して標題化合物０.６２ｇを得た。 Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ2.ＨＣlとして 融点＝108℃(分解) 分子量＝504.08 [α]D 20＝-16.0(c=0.5、MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ10.55(s br,1H);9.35(d,1H);8.09(d,1H);7.92(dd, 2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H) ;3.72-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3H);1.90-1.67(m,4H);1 .00(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58 実施例１０１ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２ ０ｍlに溶解した。ＴＨＦ１５ｍlに溶解した臭化 ２-フタルイミドエチル３.８ ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ ｇを添加し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、ついで２時間還流し た。臭化 ２-フタルイミドエチル１.９ｇ(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを 添加し、その反応物をさらに３.５時間還流した。 臭化 ２-フタルイミドエチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再 度添加し、その混合物を５時間還流した。 Ｋ2ＣＯ3を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ2Ｃl2に溶解 し、Ｈ2Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固 させた。 その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、つ いで０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０で溶出して精 製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ2Ｏでトリチュレートして標題化合物２.５ ｇを得た。 Ｃ35Ｈ29Ｎ3Ｏ4として 融点＝172-175℃ 分子量＝555.64 [α]D 20＝-16.3(c=0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);7.92-7.84(m,4H);7.78-7. 69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.9 6(dt,1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.93(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174 実施例１０２ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３ .９ミリモル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍlに溶解し、ヒドラジン水和物０.３８ｍ l(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に添加し、ついでそれを４時間還流した。 さらに、０.４ｍl(８.２ミリモル)、０.２ｍl(４.１ミリモル)、０.２ｍl(４. １ミリモル)、０.４ｍl(８.２ミリモル)および０.４ｍl(８.２ミリモル)のヒド ラジン水和物を１２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。 ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ2Ｏ ２０ｍlに溶解し 、冷却し、濃ＨＣl１０ｍlで酸性化した。 その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタルヒドラジドを濾別した。水性層を ＥtＯＡcで洗浄し、ついで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し ；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾 固させた。 その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、１.２％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＥtＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出 して精製生成物を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ2Ｏで処理して、標 題化合物１.２ｇを得た。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2.ＨＣlとして 融点＝119℃(分解) 分子量＝462.00 [α]D 20＝-19.4(c=0.5，MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);8.00(dd,1H);7.94(s br,3 H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H); 3.83(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8keV；供給源50℃):426(MH+) 実施例１０３ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド(実施例８５の化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ ２５ｍlに溶解した。塩化 ２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミリモル)および Ｋ2ＣＯ3２.２ｇ(１５.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて３０分 間撹拌し、ついで還流し；塩化２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミリモル)を 煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。 Ｋ2ＣＯ3を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し 、Ｈ2Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアル カリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。 残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ９７：３で溶出し て精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ2Ｏで処理し て標題化合物２.０ｇを得た。 Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ2.ＨＣlとして 融点＝110-115℃(分解) 分子量＝516.08 [α]D 20＝+4.5(c=0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ10.50(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd, 2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00 (m,2H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;84 実施例１０４ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニ ルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル) を温トルエン１０ｍlに溶解した。トルエン５ｍlに溶解した無水クロロ酢酸０. ９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その溶液を１時間還流した。 その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ2Ｃl2１０ｍlに懸濁し、氷冷 ２８％Ｍｅ2ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍlに滴下した。 その溶液を室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ2ＮＨ／ＥｔＯＨ１５ｍlを 添加し、その反応混合物をパール装置中、６０℃にて加熱した。 その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで 洗浄した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層を ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗 製生成物１.４ｇを得た。 この生成物を温ｉ-Ｐｒ2Ｏでトリチュレートして標題化合物０.８６ｇを得た 。 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2として 融点＝189-191℃ 分子量＝466.59 [α]D 20＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);8.08(d,1H);7.81(dd,1H); 7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-1 .65(m,2H);0.93(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58 実施例１０５ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍlに溶解した。 クミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃ にて冷却した。 ＣＨ2Ｃl2２０ｍlに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その 溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロロ ヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固した。その残渣を ＣＨ2Ｃl2に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液およびブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成 物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーに付し、最初にヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／ ＥtＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから２ 回再結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。 Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点＝166-169℃(分解) 分子量＝382.47 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1H);8.00-7.94(m,3H);7.76 (d br,1H);7.63-7.45(m,7H);7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;119 実施例１０６ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ( ７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍlに溶解した。クミ ルアミン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(Ｈ ＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却 した。 ＣＨ2Ｃl2２０ｍlに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その 溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロ ヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃl2 に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およ びブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、これを濾別した。 その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを得、これを２３ ０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％ 濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生成物０.９ ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １／１、ついでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化さ せて標題化合物０.４５ｇを得た。 Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏとして 融点＝166-168℃ 分子量＝381.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7 .42(m,7H);7.37(dd,2H);7.24(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119 実施例１０７ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド 窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.８０ｇ (３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ１２ｍlに溶解した。 (Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモル)およびＮ-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、 その反応混合物を-１０℃にて冷却した。 ＣＨ2Ｃl2５ｍlに溶解したＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その 溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロ ヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃl2 に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液 およびブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2１０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物 １.１５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ６/２で 溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これを数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ2Ｏ から再結晶化させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。 Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏとして 融点＝189-192℃ 分子量＝380.49 [α]D 20＝-3.8(c=0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);7.93(d,1H);7.78(s,1H);7 .20-7.70(m,10H);5.00(dt,1H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218 実施例１０８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ2Ｃl2およびＣＨ3ＣＮの１：１混合液１５０ｍl中の粗製塩化 ３-メ チル-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１ -フェニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２０ミリモル)および ＴＥＡ１０.３３ｍl(７４.１４ミリモル)から出発して、実施例１記載と同様に 調製した。 沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2(１００ｍl)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、２０％クエン酸および ブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ て油性物１３.２３ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨ６ｍlを含有するｉ-ＰｒＯ2(１０ ０ｍl)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかった固形物として得た 。 Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2 融点＝163-165℃ 分子量＝396.49 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm-1 実施例１０９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ2Ｃl2２３０ｍl中の塩化オキサリル３.２５ｇ(２５.６０ミリモル)、 ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチ ル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１ ０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍl(１１２. ７６ミリモル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製した。 その反応物をＨ2Ｏ４０ｍlでクエンチし、その有機層を分離し、２０％クエン 酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で 乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.４ｇを油性物として得る 。この残渣油性物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーに付し、１％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３ ０の混合液で溶出して精製生成物７.７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々 １：３の混合液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点＝156-158℃ 分子量＝394.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1527;1460cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);7.73(dd,1H);7.62-7.35(m ,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,3H);2.18(s,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;218;217 実施例１１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸４.１２ｇ(１６.５２ ミリモル)を乾燥ＣＨ2Ｃl2４０ｍlおよびＴＨＦ３０ｍlに溶解した。１-(４-ピ リジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモル)およびＮ-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反 応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ2Ｃl2２６ｍlに溶解したＤＣＣ３.４１ｇ( １６.５２ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温に て３６時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶液を真空下に て蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ2Ｃl2１００ｍlに溶解し、Ｈ2Ｏ、１０％Ｋ2 ＣＯ3、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2３０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物３. ５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化させて標題化合物０.９１ｇを得 た。 Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏとして 融点＝218-219℃ 分子量＝367.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);8.33(dd,2H);8.15(d,1H); 8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H) ;1.85(dq,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204 実施例１１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド 窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミン塩酸塩１.４０ｇ(８ .００ミリモル)およびTEA２.４５ｍl(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ2Ｃl2５０ ｍlおよびＣＨ3ＣＮ３０ｍlに溶解した。 ２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)およびＮ-ヒド ロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。 乾燥ＣＨ2Ｃl2３０ｍlに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモル)を滴下し 、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。 １０％ＨＣl５０ｍlを添加し、その溶液をさらに２時間撹拌した。沈殿したジ シクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ2ＣＯ3で 洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。粗製生成 物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付 し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2８０：１５：０.５の混合液で溶出して黄色 油性物２.０ｇを得、これをトルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋 な標題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。 Ｃ23Ｈ20Ｎ2ＯＳとして 融点＝134-137℃ 分子量＝372.49 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2H);8.15(d,1H);8.13(d,1H); 8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1 H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H) ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204 実施例１１２ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノメチル-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０ｇ(２１.２７ミリモル )をジクロロエタン１００ｍlに溶解した。 Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５０ミリモル)および過酸化ジベン ゾイル０.５２ｇ(２.００ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。そ の反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ2ＮＨ／ＥｔＯＨ１００ｍl に懸濁し、室温にて一晩撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％ Ｋ2ＣＯ3５０ｍlに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾固させた。水５０ｍlを添加 し、その残渣および溶液を３７％ＨＣlで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた 。 その粗製残渣およびTEA１０.８ｍl(７７.２０ミリモル)をＣＨ2Ｃl2５０ｍl、 ＴＨＦ５０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ１００ｍlに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベン ジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール( ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモ ル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下にて蒸発乾固させた 。 その茶色油性物残渣をＣＨ2Ｃl2１００ｍlに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液 を４０％クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ2ＣＯ3で塩基性化した水性層をＣＨ2 Ｃl2で抽出し；有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色 油性物１０ｇを得た。 粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィーに付し、ｉ-Ｐｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2９：１の混合液で溶出して白色固形物２. ５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩放置した。 ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノールを含有するＨＣlで処理し、真空 下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から再結 晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物として得た。 Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ.ＨＣlとして 融点＝１６４-１６７℃ 分子量＝460.02 [α]D 20＝＋25.3(c=1,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm-1 300MHz 1H NMR(DMSO-d6,353K):δ9.70(s br,1H);8.10(d,1H);7.85(dd,1H);7.8 0(sbr,1H);7.70-7.10(m,12H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s ,6H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;供給源1800C;70V;200mA):423(M+.),380,288 実施例１１３ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ2Ｃl2２４ｍlおよびＤＭＦ１ｍlに入れて溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ ミリモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ(４.０９ミリモル)お よびＴＥＡ１.７１ｍl(１２.２７ミリモル)から出発して実施例１記載と同様に して調製した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。 真空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ2Ｃl2(３０ｍl)に溶解し、１０ ％ＮａＨＣＯ3、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa2Ｓ Ｏ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.８７ｇを得、これを２３ ０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘ キサン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物０.３５０ｇを得た 。 Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 分子量＝410.51 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm-1 実施例１１４ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４ -カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン 酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ１０ｍlに 溶解した。 (Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.８３ミリモル)およびＮ-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、 その反応混合物を-１０℃に冷却した。 ＣＨ2Ｃl2５ｍlに溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下し、その 溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一 晩放置した。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させ た。その残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン 酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2１０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物０. ８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーに付し、ＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ、各々９０：１０：０.５ で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏとして 分子量＝395.50 Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm-1 実施例１１５ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボ ン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ４０ｍlおよびＣＨ3ＣＮ２０ｍl に溶解した。 (Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、 その反応混合物を-１０℃にて冷却した。 ＣＨ2Ｃl2５ｍlに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴下し、その溶 液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一 晩放置した。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させ た。その残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン 酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。 有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣を ＣＨ2Ｃl2２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物 ２.４５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ4ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ７：２ で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物として得た。 Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 分子量＝410.52 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm-1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＦ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＦ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＢＥ 9454−4Ｃ ＡＢＥ ＡＢＭ 9454−4Ｃ ＡＢＭ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＣＮ ＡＣＳ 9454−4Ｃ ＡＣＳ ＡＤＡ ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 221/18 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 221/18 401/04 ２０７ 9159−4Ｃ 401/04 ２０７ ２０９ 9159−4Ｃ ２０９ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ 401/12 ２１３ 9159−4Ｃ 401/12 ２１３ 405/04 ２１５ 9053−4Ｃ 405/04 ２１５ 409/04 ２１５ 9053−4Ｃ 409/04 ２１５ 409/12 ２１５ 9053−4Ｃ 409/12 ２１５ 417/04 ２１５ 9053−4Ｃ 417/04 ２１５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジャルディナ，ジュゼッペ・アルナルド・ マリア イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオ ニ (72)発明者 グルグニ，マリオ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオ ニ (72)発明者 ラベリア，ルカ・フランチェスコ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオ ニ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： [式中： Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ5-7 シクロアルキジエニル基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性 を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテ ロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基； Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニル Ｃ1-6アルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される ４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ア ミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノア ルキル、Ｃ1-6アシルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキ ルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカル ボニルＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキル；あるいは、Ａｒに環 化した場合には、基-(ＣＨ2)p-(ここにｐは２または３)を形成し； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ1- 6 の直鎖または分岐鎖のアルキル、または一緒になって-(ＣＨ2)n-基(ここに、ｎ は３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ1はＲと一緒になって基 -(ＣＨ2)q-(ここに、ｑは２、３、４または５)を形成し； Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ1-6の 直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、 ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スル ホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ 、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ1-6アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ2)r- ＮＴ2(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ1-6アルキル)、あるいは、 それは隣接する窒素と基： [式中、ＶおよびＶ1は、独立して、水素または酸素、ｕは０、１または２]を形成し； -Ｏ(ＣＨ2)s-ＯＷ2(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ1-6アル キル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミ ノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、 モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノ；４個までのＲ3置換基がキノリ ン核中に存在し得；あるいは、アリールとしてのＲ5に環化した場合、Ｒ4は基-( ＣＨ2)t-(ここに、ｔは１、２または３)を形成し； Ｒ5は、分岐鎖または直鎖のＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望に より置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ ，Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単また は縮合複素環基； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ] で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。 ２．Ａｒが、所望によりＣ1-6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよ いフェニル；チエニルまたはＣ5-7シクロアルカジエニル基である請求項１記載 の化合物。 ３．ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボ ニルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルである請求項１または２いずれか１項記載 の化合物。 ４．Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはＣ1-6アルキルである請求項１〜３い ずれか１項記載の化合物。 ５．Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキ ルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、アミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルコキシ、モノ- もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ- アルキルアミノアシルアミノまたはアシルアミノである請求項１〜５いずれか１ 項記載の化合物。 ７．Ｒ5がフェニル、チエニル、フリル、ピリルまたはチアゾリルである請求 項１〜６いずれか１項記載の化合物。 ８．Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニルまたはシクロヘキサジ エニル； Ｒがメチル、エチル、ｎ-プロピル、-ＣＯＯＭｅまたは-ＣＯＭｅ； Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはメチル； Ｒ3が水素、メトキシまたはヒドロキシ； Ｒ4が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブ ロミン、ジメチルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキ シ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミ ノアセチルアミノ、アセチルアミノまたはジメチルアミノメチル； Ｒ5がフェニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾリルまたは ３-チエニル；および Ｘが酸素である請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは 溶媒和物。 ９．式(Ｉａ)： [式中、 Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１〜７いずれか１項記載の式(Ｉ)の定義に 同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、各々、請求項１または ２記載の式(Ｉ)定義に同じＡｒである請求項１〜７いずれか１項記載の化合物ま たはその塩もしくは溶媒和物。 １０．式(Ｉｂ)： [式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、ならびにＹおよびＺは請求項９記載の定義に同 じ]で示される請求項９記載の化合物。 １１．(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ アミド； (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミ ド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミ ド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド； (+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニル キノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド塩酸塩； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル)キノリン-4- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-2-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-1,4-シクロヘキサジエニルメチル]- ２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミドの単一ジアステレオマー； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ｎ-ブチル-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]ベンゾ-１,３-シクロヘプタ ジエノ[１,２-ｂ]キノリン-８-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヘキシル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-メトキシフェニル) キノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-フェニル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フルオロフェニル) キノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-３,４-ジクロロベンジル]-２-フェニルキノリン-4- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボ キシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-クロロ-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-６-メチル-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボ キシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-６-クロロ-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-３-エチル-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-ｎ-プロピルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ アミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-エチル-２-フェニルキノリン-４-カルボ キシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-フタルイミド-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ｎ-プロピル-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-６-ブロモ-３-メチル-２-(４-ブロモフェ ニル)キノリン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-６-ブロモ-３-メチル-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-６-メトキシ-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-ベンゾフリル)キノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[(１,２-ジフェニル)エチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-トリフルオロメチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-エチル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-クロロベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(３-チエニル)キノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-５,６-ジヒドロベンゾ[ａ] アクリジン-７-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-ピリル)キノリン-4- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チアゾリル)キノリ ン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(１-インダニル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-ｎ-ブチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシア ミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-メチルフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-ヘプチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミ ド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-メチルフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-メトキシフェニル) キノリン-４-カルボキシアミド； Ｎ-(１-フェニルシクロペンチル)-２-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド ； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ヒドロキシフェニル )キノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(３,４-メチレンジオキ シフェニル)キノリン-４-カルボキシアミド； Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-メチルベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(３-ピリル)キノリン-4- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(３,４-ジクロロフェニ ル)キノリン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(アミノメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボ キシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-クロロ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ブロモ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-イソ-プロピルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミ ド； (＋)-(Ｒ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミ ド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-６-フルオロ-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-2-シクロヘキシルキノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(３-クロロフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-クロロフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-８-アセチルオキシ-２-フェ ニルキノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-８-ヒドロキシ-２-フェニル キノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２,４-ジクロロフェニ ル)キノリン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニ ルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； Ｎ-ジフェニルメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (+)-(Ｒ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-３-ヒドロキシ-２-フェニ ルキノリン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(ジメチルアミノメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-4- カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]-2-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(アミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ピロリジニルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド； (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド塩酸塩； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-クロロフェニル)キ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェ ニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド； Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド； (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド； (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノメチル-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩； (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド； (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-4- カルボキシアミド； (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 １２．いずれか１の実施例に関して前記明細書中に実質的に記載されている請 求項１記載の化合物。 １３．式(III)： [式中、Ｒ'、Ｒ'1、Ｒ'2およびＡｒ'は、式(Ｉ)の定義に同じＲ、Ｒ1、Ｒ2およ びＡｒ、またはＲ、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒに変換可能な基もしくは原子]で示され る化合物と、式(II)： [式中、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＸ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ3、Ｒ4、Ｒ5および Ｘ、またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸに変換可能な基]で示される化合物とを反応さ せて式(Ｉｃ)： で示される化合物を形成させ、 その後、所望により、１またはそれ以上の以下の工程： (ａ)Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒおよび Ｘ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ 、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得る、 (ｂ)Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒおよび Ｘである場合、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸのいずれか１個を他のＲ、Ｒ1 ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得る、 (ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形成さ せる を行ってもよいことを特徴とする請求項１〜１２いずれか１項定義の式(Ｉ)で示 される化合物の製法。 １４．式(II)で示される化合物の活性誘導体が酸ハロゲン化物である請求項１ ３記載の製法。 １５．請求項１〜１２いずれか１項定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその 塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。 １６．有効治療物質として使用するための請求項１〜１２いずれか１項定義の 式(Ｉ)で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。 １７．肺疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患-ＣＯＰＤ-、気道過敏感症、せき)、( 例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚ま疹および発赤のような)皮膚疾患および ま疹、(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神病のような)神経性炎症お よびＣＮＳ疾患、痙攣性疾患、癲癇、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、 食餌失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー 病のような)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病の治療に使用 する、請求項１〜１２いずれか１項定義の式(Ｉ)で示される化合物、またはその 溶媒和物もしくは塩。 １８．痙攣性疾患、癲癇、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食餌失調 症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のよう な)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病ならびに鬱病の治療に使用するＮ Ｋ3受容体アンタゴニスト。 １９．肺疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患-ＣＯＰＤ-、気道過敏感症、せき)、( 例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚ま疹および発赤のような)皮膚疾患および ま疹、神経性炎症およびＣＮＳ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および 精神病)、痙攣性疾患、癲癇、腎疾患、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失 調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のよ うな)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病、ならびに鬱病の治療に使用す る医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか１項定義の式(Ｉ)で示される化 合物またはその溶媒和物もしくは塩の使用。 ２０．痙攣性疾患、癲癇、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失調 症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のよう な)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病、ならびに鬱病の治療に使用する 医薬の製造における、ＮＫ3受容体アンタゴニストの使用。 ２１．哺乳動物における肺疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患-ＣＯＰＤ-、気道過 敏感症、せき)、(例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚ま疹および発赤のような )皮膚疾患およびま疹、神経性炎症およびＣＮＳ疾患(パーキンソン病、運動疾患 、不安症および精神病)、痙攣性疾患、癲癇、腎疾患、尿失調症、眼球炎症、炎 症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツ ハイマー病のような)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病、ならびに鬱病 の治療および／予防を要する哺乳動物に、有効量の請求項１定義の式(Ｉ)で示さ れる化合物またはその溶媒和物もしくは塩を投与することを特徴とする、かかる 疾病の治療および／または予防方法。 ２２．哺乳動物における痙攣性疾患、癲癇、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎 症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツ ハイマー病のような)神経変性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病、および鬱病の 治療および／予防を要する哺乳動物に、有効量のＮＫ3受容体アンタゴニストを 投与することを特徴とする、かかる疾病の治療および／予防方法。
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