ES2204952T3 - Derivados de la quinoleina utiles como antagonistas del receptor nk3 de la taquiquinina. - Google Patents

Derivados de la quinoleina utiles como antagonistas del receptor nk3 de la taquiquinina.

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ES2204952T3 ES95920894T ES95920894T ES2204952T3 ES 2204952 T3 ES2204952 T3 ES 2204952T3 ES 95920894 T ES95920894 T ES 95920894T ES 95920894 T ES95920894 T ES 95920894T ES 2204952 T3 ES2204952 T3 ES 2204952T3
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Giuseppe A. M. Giardina
Mario Grugni
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GlaxoSmithKline SpA
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Abstract

LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK3 DE LA FORMULA (I) SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO, ENTRE OTROS, DE TRASTORNOS PULMONARES, TRASTORNOS DEL SNC Y TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS.

Description

Derivados de la quinoleína útiles como antagonistas del receptor NK_{3} de la taquiquinina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la quinoleina, los procedimientos para su preparación y su uso en medicina.
La neuroquinina B (NKB) es un péptido de los mamíferos que pertenece a la familia peptídica de la Taquiquinina (TK) que también incluye la Sustancia P (SP) y la Neuroquinina A (NKA). Estudios farmacológicos y de biología molecular han demostrado la existencia de tres subtipos de receptores TK (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}) y que NKB se une preferentemente al receptor NK_{3} aunque también reconoce los otros dos receptores con menor afinidad (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Se conocen antagonistas selectivos peptídicos del receptor NK_{3} (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135), y resultados con agonistas peptídicos del receptor NK_{3} sugieren que NKB por medio de la activación del receptor NK_{3} tiene un papel clave en la modulación del input (datos introducidos) neuronal en las vías respiratorias, piel, médula espinal y las rutas nigro-estriatales (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).
Sin embargo, la naturaleza peptídica de los antagonistas conocidos les hace probablemente demasiado frágiles desde un punto de vista metabólico para servir como agentes terapéuticos prácticos.
Hemos descubierto antagonistas del receptor NK_{3} nuevos, selectivos, no peptídicos que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los antagonistas peptídicos y son de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de trastornos pulmonares (asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas -COPD-, hiperreactividad de las vías aéreas, tos), trastornos de la piel y picores (por ejemplo dermatitis atópica y ronchas e inflamación cutánea), inflamación neurogénica y trastornos del sistema nervioso central (enfermedad de Parkinson, trastornos de movimiento, ansiedad y psicosis). A estos trastornos se les refiere de aquí en adelante como trastornos primarios.
Los nuevos antagonistas de NK_{3} de la presente invención son también de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia), trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio, trastornos de alimentación (inhibición de la toma de alimentos), rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo enfermedad de Azheimer), soriasis, enfermedad de Huntington, y depresión (de aquí en adelante referidos como trastornos secundarios).
En particular hay un compuesto o un solvato o una de sus sales de fórmula (I):
1
En el que;
Ar es fenilo;
R es etilo;
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno
R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidroxilo;
R_{5} es fenilo, y;
X es O
\newpage
Según esto la presente invención proporciona el N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) es el de fórmula (Ib) en el que el grupo R se orienta hacia abajo y el grupo H hacia arriba:
2
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en un grado de pureza farmacéuticamente aceptable o sustancialmente puros. Farmacéuticamente aceptable significa, entre otras cosas, un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyendo ningún material que pueda considerarse tóxico a niveles de dosificación normales.
Una preparación sustancialmente pura contendrá generalmente al menos 50% (excluyendo aditivos normales farmacéuticos), preferiblemente 75%, más preferiblemente 90% y todavía más preferiblemente 95% del compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en la composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos las sustancias iónicas y disolventes adicionales deben ser también no tóxicas.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico, y metanosulfónico.
Ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener al menos un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir en más de una forma estereoisomérica. La invención se extiende a todas estas formas y sus mezclas, incluyendo racematos.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por un procedimiento que comprende el reaccionar un compuesto de fórmula (III)
3
En el que R', R'_{1}, R'_{2} y Ar' son R, R_{1}, R_{2} y Ar como se definió para la fórmula (I) o un grupo o átomo que puede convertirse en R, R_{1}, R_{2} y Ar con un compuesto de fórmula (II)
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O uno de sus derivados activos, en el que R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} y X' son R_{3}, R_{4}, R_{5} y X como se definen en la fórmula (I) o un grupo que puede convertirse en R_{3}, R_{4}, R_{5} y X para formar un compuesto de fórmula (Ic)
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Y opcionalmente a continuación realizando una o más de las etapas siguientes:
(a) en donde R', R'_{1} a R'_{5}, Ar' y X' son distintos de R, R_{1} a R_{5}, Ar y X, convirtiendo cualquiera de R', R'_{1} a R'_{5}, Ar' y X' a R, R_{1} a R_{5}, Ar y X, para obtener un compuesto de fórmula (I),
(b) en donde R', R'_{1} a R'_{5}, Ar' y X' son R, R_{1} a R_{5}, Ar y X, convirtiendo cualquiera de R, R_{1} a R_{5}, Ar y X a otros R, R_{1} a R_{5}, Ar y X, para obtener un compuesto de fórmula (I),
(c) formando una sal y/o solvato del compuesto obtenido de fórmula (Ic).
Derivados ácidos apropiados de los compuestos de fórmula (II) son haluros de ácido (preferentemente cloruros), azidas de ácidos o anhídridos de ácido. Otro derivado apropiado es un anhídrido mixto formado entre el ácido y un cloroformiato de alquilo; otro derivado apropiado es un éster activado tal como un éster de cianuro de metilo, tiofenilo, p-nitrofenilo, p-nitrotiofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, N-hidroxi-ftalimido, N-hidroxipiperidina, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxibenzotriazol; o el grupo carboxílico puede activarse usando una carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol.
Por ejemplo en métodos estándar bien conocidos por aquellos versados en la técnica, los compuestos de fórmula (III) pueden unirse:
(a) con un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente apropiado aprótico tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura en un intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en un intervalo de -10 a 20ºC).
(b) con el ácido en presencia de un agente condensante apropiado, tal como por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y N-hidroxibenzo-triazol (HOBT) para maximizar el rendimiento y evitar los procesos de racemización (Synthesis, 453, 1972) en un disolvente aprótico tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF) en una relación de 1 : 9 a 7 : 3, respectivamente, a una temperatura en el intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en el intervalo de -10 a 25ºC) (véase el esquema 1).
Esquema 1
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(c) con un anhídrido mixto generado in situ del ácido y un grupo alquilo (por ejemplo isopropilo) cloroformiato en un disolvente apropiado aprótico tal como diclorometano a una temperatura en el intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en el intervalo de -20 a 20ºC).
Se apreciará que un compuesto de fórmula (Ic) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I), por interconversión de sustituyentes apropiados. Así, ciertos compuestos de fórmula (I) y (Ic) son compuestos intermedios útiles para formar otros compuestos de la presente invención.
Por ejemplo R'_{2} puede ser hidrógeno y convertirse en un grupo alquilo R_{2}, por ejemplo metilo, por procedimientos convencionales de alquilación de amidas (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, p.749). Cuando X' es oxígeno, puede convertirse a X azufre por medio de reactivos estándar de formación de tioamidas, tales como P_{2}S_{5} (Chem. Rev., 61, 45, 1961 o Angew. Chem, 78, 517, 1966) o el reactivo de Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Cuando Ar' o R'_{5} es un fenilo sustituido con un grupo metoxilo, puede convertirse en otro fenilo hidroxi sustituido Ar' o R'_{5} por procedimientos estándar de desmetilación vía la formación de ácidos de Lewis, tales como tribromuro de boro (Synthesis, 249, 1983) o ácidos minerales, tales como ácido bromídrico o yodídrico. Cuando R es un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo, puede convertirse en otro R, tal como etoxicarbonilo por transesterificación con un alcohol apropiado a una temperatura en el intervalo de 20 a 120ºC; carboxilo por hidrólisis en un medio ácido o básico; aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo por transamidación con amoniaco, una amina primaria o una amina secundaria en metanol como disolvente a una temperatura en el intervalo de 10 a 120ºC, opcionalmente en presencia de una cantidad catalizadora de NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) o usando trimetilaluminio (Me_{3}Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977); hidroximetilo por una reducción selectiva con un hidruro metálico, tal como reducción con borohidruro de litio (Tetrahedron, 35, 567, 1979) o reducción con borohidruro de sodio en THF + MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 o Synth. Commun., 12, 463, 1982); alquilcarbonilo por formación del cloruro de ácido y reacción posterior con haluros de alquilmagnesio en THF como disolvente a temperaturas en el intervalo de -78 a 30ºC (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) o con haluros de aquilcadmio o dialquilcadmio en presencia de MgCl_{2} o LiCl (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Otro grupo en el que R' como metoxicarbonilo puede convertirse es un anillo heteroaromático sustituido, tal como oxadiazol (J. Med. Chem., 34, 2726, 1991).
El esquema 2 resume algunos de los procedimientos anteriormente descritos para convertir un compuesto de fórmula (Ic) en el que X' es oxígeno, R' es COOMe, Ar' y R'_{1} a R'_{5} son como se describe en la fórmula (I) a otro compuesto de fórmula (Ic).
Esquema 2
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Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por medio de la reacción con los ácidos orgánicos o minerales apropiados.
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Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse por cristalización o recristalización en el disolvente apropiado. Por ejemplo, pueden formarse hidratos por cristalización o recristalización en soluciones acuosas, o soluciones en disolventes orgánicos que contengan agua.
Pueden ser también útiles como intermedios sales o solvatos de los compuestos de fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables, en la producción de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con esto tales sales o solvatos forman también parte de esta invención.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisomérica y el procedimiento de la invención puede producir racematos así como compuestos enantioméricamente puros. Para obtener enantiómeros puros, se hacen reaccionar aminas primarias o secundarias apropiadas de fórmula (IIId) o (IIIe) enantioméricamente puras
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con compuestos de fórmula (II), para obtener compuestos de fórmula (Td) o (Te).
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Los compuestos de fórmula (Td) o (Te) pueden a continuación convertirse en compuestos de fórmula (Id) o (Ie) por medio de los métodos de conversión mencionados anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (II) son compuestos conocidos o pueden prepararse con compuestos conocidos usando métodos conocidos.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno y R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} son hidrógeno se describe en Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582, 1882 y en Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es 2-piridilo se describe en Risaliti, Ric. Scient., 28, 561, 1958; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es o-, m- y p-clorofenilo, o-fluorofenilo y 3,4-diclorofenilo se describe en Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-metoxifenilo, se describe en Ciusa and Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es m-trifluorometilfenilo se describe en Shargier and Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-fluorofenilo, se describe en Bu Hoy et al., Rec Trav. Chim., 68, 781, 1949; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-metilfenilo, se describe en Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-bromofenilo, se describe en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{4}, y R'_{5} son hidrógeno y R'_{3} es 6-metilo se describe en Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{4}, y R'_{5} son hidrógeno y R'_{3} es 8-nitro, se describe en Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{4} es hidrógeno, R'_{3} es 6-cloro, R'_{5} es p-clorofenilo se describe en Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; el compuesto de fórmula (II), en el que X' es oxígeno, R'_{3}, y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es 2-tiazolilo se describe en el documento Aplicación de Patente Europea EP 112.776; compuestos de fórmula (II), en los que X' es oxígeno, R'_{3} es 8-trifluorometilo, R'_{4} es hidrógeno y R'_{5} son fenilo, o- y p-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, p-metoxifenilo se describen en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; compuestos de fórmula (II), en los que X' es oxígeno, R'_{3} es 6-bromo, R'_{4} es hidrógeno y R'_{5} son fenilo o p-fluorofenilo, se describen en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; otros compuestos de fórmula (II) se describen en el documento Ger. Offen. DE 3.721.222U y en el documento Aplicación de Patente Europea EP 384.313.
Los compuestos de fórmulas (III), (IIId) y (IIIe) son compuestos que o se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos (por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) en los que R' es alcoxicarbonilo, R'_{1} y R'_{2} son hidrógeno y Ar' es como se define para los compuestos de fórmula (I), se describen en Liebigs Ann. Der Chemie, 523, 199, 1936).
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como antagonistas del receptor NK_{3} en pruebas estandardizadas indica que tienen utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de ambos trastornos, primarios y secundarios a los que anteriormente nos hemos referido. El descubrimiento que los antagonistas del receptor NK_{3} tienen utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de los trastornos secundarios es nuevo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvato farmacéuticamente aceptables para uso como una sustancia activa terapéutica.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvato farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvato farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos primarios y secundarios.
Dicho medicamento y una composición de esta invención pueden prepararse mezclando el compuesto de la invención con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, aglutinante, relleno, desintegrador, agente saborizante, agente colorante, lubricante o conservante de forma convencional.
Estos excipientes convencionales pueden emplearse por ejemplo en la preparación de composiciones de agentes conocidos para el tratamiento de los trastornos.
Preferiblemente, una composición farmacéutica de la invención se presenta como dosis unitaria y en una forma adaptada para su uso en el área médica o veterinaria. Por ejemplo, tales preparaciones pueden estar en un envase acompañado por instrucciones escritas o impresas para su uso como medicamento en el tratamiento de los trastornos.
El intervalo apropiado de dosis para los compuestos de la invención depende del compuesto que se va a emplear y del estado del paciente. También dependerá, inter/alia, de la relación de su potencia a su absorción y la frecuencia y vía de administración.
El compuesto o composición de la invención puede formularse para ser administrado por cualquier ruta y preferiblemente se presenta en forma de dosis unitaria o en una forma que permita que un paciente humano pueda administrarse a sí mismo una dosis unitaria. Ventajosamente la composición es apropiada para administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones pueden diseñarse para proporcionar liberación lenta del ingrediente activo.
Las composiciones pueden, por ejemplo, estar en la forma de comprimidos, cápsulas, sobres, frasco, polvos, gránulos, pastillas, polvos para su reconstitución o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, o supositorios.
Las composiciones, por ejemplo las apropiadas para administración oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, gelatina de acacia, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estearato magnésico; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón de glicolato sódico o celulosa microcristalina; o fijadores farmacéuticamente aceptables tales como el sulfato sódico de laurilo.
Pueden obtenerse composiciones sólidas por métodos convencionales de mezclas, rellenos, comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones mezcladoras repetitivas para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando cantidades grandes de relleno. Cuando la composición está como comprimido, polvo, o pastillas, puede usarse cualquier vehículo apropiado para la formulación de composiciones farmacéuticas sólidas, ejemplos incluyen estearato magnésico, almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, harina de arroz y creta. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con una cubierta entérica. La composición puede presentarse también como una cápsula para su ingestión, por ejemplo de gelatina que contiene el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes.
Las composiciones para administración oral como líquidos pueden presentarse en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de dispersión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes de emulsificación, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleaginosos, por ejemplo ésteres de glicerina o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes convencionales saborizantes o colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden también administrarse por vía no oral. De acuerdo con procedimientos farmacéuticos rutinarios las composiciones pueden formularse, por ejemplo para administración rectal como un supositorio. Pueden también formularse para su presentación como forma inyectable en una solución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos o un aceite parenteralmente aceptable o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, u otros conservantes, tampones o solutos para hacer la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o material inyectable desechable o en forma de multidosis tal como una botella de la cual se puede sacar la dosis apropiada o una forma sólida o concentrado que pueda usarse para preparar una formulación inyectable.
Los compuestos de esta invención pueden también administrarse por inhalación, vía administración nasal u oral. Tal administración puede realizarse con una formulación de aerosol que contiene un compuesto de la invención y un vehículo apropiado, opcionalmente suspendido en, por ejemplo, un propulsor de hidrocarburo.
Formulaciones de aerosol preferidas contienen partículas del compuesto micronizado en combinación con un agente tensioactivo, disolvente o agente dispersante para prevenir la sedimentación de las partículas en suspensión. Preferiblemente, el tamaño de la partícula del compuesto es de alrededor de 2 a 10 micrones.
Una forma adicional de administración de los compuestos de la invención consiste en la administración transdérmica utilizando una formulación de parche para la piel. Una formulación preferida contiene un compuesto de la invención dispersado en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo por lo tanto la difusión del compuesto desde el adhesivo a través de la piel para su administración al paciente. Pueden usarse adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica tales como caucho natural o silicona para conseguir una velocidad constante de absorción percutánea.
Como se ha mencionado anteriormente, la dosis efectiva del compuesto depende del compuesto específico empleado, el estado del paciente y la frecuencia y ruta de administración. Una dosis unitaria generalmente contendrá de 20 a 1.000 mg y preferiblemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ó 500 mg. La composición puede administrarse una o más veces al día por ejemplo 2, 3 ó 4 veces diariamente, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg estará normalmente en el intervalo de 100 a 3.000 mg. Alternativamente, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo y será administrada varias veces, si se desea, para dar la dosis diaria anterior.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con la invención.
La actividad de los compuestos de la presente invención como compuestos de unión de NK_{3} se determina por su habilidad para inhibir la unión (binding) de los compuesto marcados de unión de NK_{3} [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o [^{3}H]-Senktide a receptores de NK_{3} humanos y de conejo de Indias (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophis. Res. Commun. 198(3), 967-972). Las pruebas de binding utilizadas permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir al 50% la unión específica de [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB y [^{3}H]-Senktide al receptor NK_{3} en condiciones de equilibrio (IC_{50}). Las pruebas de binding proporcionan para cada compuesto examinado un valor IC_{50} medio de 2-5 experimentos realizados en duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores de IC_{50} en el intervalo de 1-1.000 nM; en particular en membranas de la corteza del cerebro de conejo de Indias actuando por desplazamiento de [^{3}H]-Senktide, los compuestos de los ejemplos 22, 47, 48, y 85 muestran K_{js} (nM) de 5,6, 8,8, 12,0 y 4,8, respectivamente (n=3). La actividad antagonista de los compuestos de la presente invención se determina por su habilidad para inhibir la contracción del íleum del conejo de indias inducida por el senktide (Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1.000), el músculo del esfínter del iris de conejo aislado (Hall er al, 1991, Eur. J. Pharmacol, 199, 9-14) y la movilización del Ca^{++} mediada por los receptores humanos NK_{3} (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Los ensayos funcionales in vitro del conejo de indias y conejo proporcionan para cada compuesto estudiado un valor medio K_{B} en 3-8 experimentos separados, donde K_{B} es la concentración del compuesto individual requerida para producir un desplazamiento hacia la derecha del doble en la curva de concentración-respuesta de senktide. El ensayo funcional del receptor humano permite la determinación de la concentración requerida del compuesto individual para reducir al 50% (valores IC_{50}) los valores de la movilización del Ca^{++} inducida por el agonista de NKB. En esta prueba, los compuestos de la presente invención se comportan como antagonistas.
Puede valorarse el potencial terapéutico de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de los trastornos usando modelos de enfermedad en los roedores.
Las Descripciones siguientes ilustran la preparación de compuestos intermedios, los Ejemplos de Referencia ilustran la preparación de los Ejemplos de Referencia (EjRe), y los Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia se resumen en las Tablas 1 a 6 y los compuestos de los Ejemplos en las Tablas 7 y 8.
Descripción 1
Cloruro del ácido 2-feniquinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 11,7 ml (136,3 mmoles) de cloruro de oxalilo en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió la solución a -10ºC y se añadieron poco a poco 20 g (80,2 mmoles) del ácido (que puede obtenerse comercialmente), 2-fenilquinolein-4-carboxílico. Se dejó la mezcla reactiva durante la noche a temperatura ambiente, y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar 22 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación adicional.
C_{16}H_{19}ClNO
P.M. = 267,76
Descripción 2
Acido 7-metoxi-2-feniquinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (28,2 mmoles) de 6-metoxiisatina, 4 ml (33,8 mmoles) de acetofenona y 5,2 g (92,6 mmoles) de hidróxido potásico en 22,9 ml de EtOH absoluto y la mezcla se calentó a 80ºC durante 42 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadió 50 ml de agua y la solución se extrajo con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se acidificó hasta pH 1 con HCl al 37% y se recogió el precipitado por filtración que se lavó con agua.
Se secó el sólido obtenido al vacío a 40ºC para proporcionar 7,0 g del compuesto del epígrafe.
C_{17}H_{13}NO_{3}
P.F. = 226-228ºC
P.M. = 279,30
Análisis elemental: Calculado C,73,11; H,4,69; N,5,01;
Encontrado C,72,07; H,4,59; N,4,90;
I.R. (KBr): 3420; 1630 cm^{-1}.
Descripción 3
Cloruro del ácido 7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 2,8 ml (32,3 mmoles) de cloruro de oxalilo en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió la solución a -10ºC y se añadió poco a poco 6 g (19,0 mmoles) del ácido 7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxílico. Se dejó la mezcla reactiva durante la noche a temperatura ambiente, y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar 7 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación adicional.
C_{17}H_{12}ClNO_{2}
P.M. = 297,74
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Descripción 4
Hidroyoduro del ácido 7-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxílico
Se añadió poco a poco 1,5 g (5,4 mmoles) del ácido 7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxílico a 50 ml de HI acuoso al 57%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 5 horas; después se evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar 2,1 g del compuesto del epígrafe.
C_{16}H_{11}NO_{3}. HI
P.M. = 393,17
I.R. (KBr): 3120; 1650; 1620 cm^{-1}.
Descripción 5
Acido 2-(2-tienil)quinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34 mmoles) de isatina, 4,4 ml (40,8 mmoles) de 2-acetiltiofeno y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido potásico en 40 ml de EtOH absoluto y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla reactiva, se añadió 50 ml de agua y se extrajo la solución con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se acidificó hasta pH 1 con HCl al 37% y se recogió el precipitado por filtración que se lavó con agua.
Se secó el producto crudo obtenido al vacío a 40ºC y se trituró con EtOAc para proporcionar 4,8 g del compuesto del epígrafe.
C_{14}H_{9}NO_{2}S
P.F. = 181-183ºC
P.M. = 255,29
I.R. (KBr): 1620 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, 1H);
7,22 (m, 1H).
Descripción 6
Ácido 2-(2-furil)quinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34 mmoles) de isatina, 4 ml (40,8 mmoles) de 2-acetilfurano y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido potásico en 40,9 ml de EtOH absoluto y la mezcla se calentó a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla reactiva, se añadió 50 ml de agua y se extrajo la solución con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se acidificó hasta pH 1 con HCl al 37% y se recogió el precipitado por filtración que se lavó con agua. Se secó el producto crudo obtenido al vacío a 40ºC para proporcionar 8,5 g del compuesto del epígrafe.
C_{14}H_{9}NO_{3}
P.M. = 239,23
Descripción 7
Cloruro del ácido 2-(2-furil)quinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 5,2 ml (60,4 mmoles) de cloruro de oxalilo en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió la solución a -10ºC y se añadió poco a poco 8,5 g (35,5 mmoles) del ácido 2-(2-furil)quinolein-4-carboxílico. Se dejó la mezcla reactiva durante la noche a temperatura ambiente, y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar 9,2 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación adicional.
C_{14}H_{8}ClNO_{2}
P.M. = 257,78
\newpage
Descripción 8
Cloruro del ácido 2-(4-piridil)quinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34 mmoles) de isatina, 4,5 ml (40,8 mmoles) de 4-acetilpiridina y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido potásico en 40 ml de EtOH absoluto y la mezcla se calentó a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla reactiva, se añadió 50 ml de agua y se extrajo la solución con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se acidificó hasta pH 1 con HCl al 37% y se recogió el precipitado por filtración que se lavó con agua.
Se evaporó la solución acuosa al vacío hasta sequedad, se trituró el residuo con EtOH y se filtró. Se evaporó el disolvente y se obtuvo 6,0 g del compuesto crudo del epígrafe. Este producto se combinó con el precipitado previamente obtenido y se recristalizó en tolueno con trazas de MeOH para proporcionar 4,5 g del compuesto del epígrafe.
C_{15}H_{10}N_{2}O_{2}. HCl
P.F. = 297-301ºC
P.M. = 286,72
I.R. (KBr): 1705; 1635; 1610 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50(s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).
Descripción 9
Hidrocloruro del cloruro del ácido 2-(4-piridil)quinolein-4-carboxílico
Se disolvieron 1,3 ml (10,4 mmoles) de cloruro de oxalilo en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió la solución a -10ºC y se añadió poco a poco 3,0 g (14,4 mmoles) del hidrocloruro del ácido 2-(4-piridil)quinolein-4-carboxílico. Se dejó la mezcla reactiva 72 horas a temperatura ambiente, y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar 4,0 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación adicional.
C_{15}H_{9}ClN_{2}O HCl
P.M. = 305,22
Ejemplo de referencia 1
(R,S)-N-(\alpha-metilbencil)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 1,2 ml (9,4 mmoles) de (R,S) \alpha-metilbencilamina y 1,6 ml (11,7 mmoles) de trietilamina (TEA) en 50 ml de una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} seco y CH_{3}CN.
Se disolvieron 2,0 g (7,8 mmoles) del cloruro de 2-fenilquinolein-4-carbonilo en 50 ml de una mezcla 1:4 de CH_{2}Cl_{2} seco y DMF, se añadió gota a gota a la solución de las aminas enfriada con hielo y la reacción se mantuvo de 0º-5ºC durante 1 hora y se dejó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla reactiva se evaporó al vacío hasta sequedad, se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó dos veces con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El aceite residual se cristalizó en EtOAc para proporcionar 1,1 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
C_{24}H_{20}N_{2}O
P.F. = 156-157ºC
P.M. = 352,43
Análisis elemental: Calculado C,81,79; H,5,72; N,7,95;
Encontrado C,81,99; H,5,69; N,7,89;
I.R. (KBr): 3240; 1645 cm^{-1}
\newpage
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13(d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d,1H);
7,81 (ddd, 1H); 7,68-7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H);
7,27 (dd, 1H); 5,30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200 mA): 352 (M+.); 337; 232; 204; 77.
Ejemplo de referencia 2
S-(+)N-(\alpha-metilbencil)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como el compuesto del Ejemplo de referencia 1, a partir de 1,2 ml (9,4 mmoles) de S-(-)-\alpha-metilbencilamina, 1,6 ml (11,7 mmoles) de TEA y 2,0 g (7,8 mmoles) del cloruro de 2-fenilquinolein-4-carbonilo en 100 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y DMF.
La elaboración de la mezcla reactiva se llevó a cabo en la forma descrita en el Ejemplo 1. El aceite residual se cristalizó en EtOAc para proporcionar 1,1 g del compuesto del epígrafe.
C_{24}H_{20}N_{2}O
P.F. = 161-162ºC
P.M. = 352,43
[\alpha]_{D}^{20} = +25 (C = 0,5,DMF)
I.R. (KBr): 3240; 1645 cm
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13(d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d,1H);
7,81 (ddd, 1H); 7,68-7,52(m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H);
7,27 (dd, 1H); 5,30 (dq,1H); 1,52 (d, 3H).
El espectro de masas (EM) fue idéntico al del ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 3
R-(-)-N-(\alpha-metilbencil)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como el compuesto del Ejemplo de referencia 1 a partir de 1,2 ml (9,4 mmoles) de R-(+)-\alpha-metilbencilamina, 1,6 ml (11,7 mmoles) de TEA y 2,0 g (7,8 mmoles) del cloruro de 2-fenilquinolein-4-carbonilo en 100 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y DMF. La elaboración de la mezcla reactiva se llevó a cabo en la forma descrita en el Ejemplo 1. El aceite residual se cristalizó en EtOAc para proporcionar 1,1 g del compuesto del epígrafe.
C_{24}H_{20}N_{2}O
P.F. = 158-160ºC
P.M. = 352,43
[\alpha]_{D}^{20} = -25 (C = 0,5, DMF)
I.R. (KBr): 3240; 1645 cm^{-1}
La ^{1}H-RMN y el espectro de masas (EM) fueron idénticos a los de los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo de referencia 4
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 2,0 g (8,0 mmoles) del ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico en 130 ml de THF seco y 100 ml de CH_{3}CN.
Se añadió 2,0 g (9,9 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenil glicinato y 1,5 ml (10,7 mmoles) de TEA y se enfrió la mezcla reactiva a 5ºC.
Se añadió gota a gota 2,5 g (12,1 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) disuelta en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y se dejó que la solución llegara a temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas y se dejó durante la noche.
Se filtró la diciclohexilurea precipitada y se evaporó al vacío la solución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar 6,0 g de un producto crudo que se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Se obtuvo algo más de diciclohexilurea precipitada que se separó por filtración. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 3:2 que contenía 0,5% NH_{4}OH. Se trituró el sólido crudo obtenido con i-Pr_{2}O templado, se filtró, se lavó y secó para proporcionar 1,1 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}
P.F. = 170-172ºC
P.M. = 396,45
Análisis elemental: Calculado C,75,74; H,5,09; N,7,07;
Encontrado C,75,88; H,5,12; N,7,06;
I.R. (nujol): 3240; 1750; 1670 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,72 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H);8,20 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H);
7,83 (ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,47-7,37 (m, 3H);
5,78 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 396 (M+.); 337; 232; 204.
Ejemplo de referencia 5
(+)-S-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 2,0 g (8,0 mmoles) del ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN.
Se añadió 1,7 g (8,4 mmoles) del hidrocloruro de (L) metil fenil glicinato, 1,1 ml (9,9 mmoles) de N-metilmorfolina y 2,1 g (15,5 mmoles) de N-hidroxibenzotriaxol (HOBT) y se enfrió la mezcla reactiva a 0ºC.
Se añadió gota a gota 1,85 g (9,0 mmoles) de DCC disuelta en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la solución a 0-5ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se filtró la diciclohexilurea precipitada y se evaporó al vacío la solución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó al vacío hasta sequedad; el residuo, 6,0 g de un producto crudo, se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Se obtuvo algo más de diciclohexilurea precipitada que se separó por filtración.
Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad para obtener 2,6 g de un producto bruto que se trituró con éter de petróleo, se filtró, se lavó con i-Pr_{2}O y a continuación se recristalizó en 70 ml de i-PrOH para proporcionar 1,7 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}
P.F. = 180-181ºC
P.M. = 396,45
I.R. (nujol): 3300; 1750; 1640 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{20} = +42 (c = 0,5, MeOH)
La ^{1}H-RMN y el espectro de masas (EM) fueron idénticos a los del ejemplo 4.
\newpage
Ejemplo de referencia 6
(-)-(R)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 5 a partir de 2,0 g (8,0 mmoles) del ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico, 1,7 g (8,4 mmoles) del hidrocloruro de (D) metil fenil glicinato, 1,1 ml (9,9 mmoles) de N-metilmorfolina, 2,1 g (15,5 mmoles) de HOBT y 1,85 g (9,0 mmoles) de DCC en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN.
Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 5. El producto crudo obtenido (3,5 g) se trituró dos veces con i-Pr_{2}O templado, se filtró, lavó y después recristalizó en 80 ml de i-PrOH para proporcionar 2,3 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}
P.F. = 180-181ºC
P.M. = 396,45
I.R. (nujol): 3300; 1750; 1640 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{20} = -42 (c = 0,5, MeOH)
La ^{1}H-RMN y el espectro de masas (EM) fueron idénticos a los de los ejemplos 4 y 5.
Ejemplo de referencia 7
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 1,0 g (5,0 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, en 30 ml de DMF seco.
Se añadió 2,5 g (18,1 mmoles) de carbonato potásico anhidro y se enfrió la solución a 0ºC.
Se añadió gota a gota 0,7 g (2,3 mmoles) del compuesto de la Descripción 3, disuelto en 25 ml de DMF seco y se mantuvo la solución a 0-5ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante la noche.
Se evaporó al vacío la mezcla reactiva hasta sequedad y se disolvió el residuo en EtOAc que se lavó dos veces con agua.
Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío hasta sequedad.
Se purificó el residuo aceitoso por cromatografía rápida (flash) en gel de sílice de malla de 230-400, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 3:2 que contenía 0,5% NH_{4}OH para proporcionar 0,1 g del producto crudo que se trituró con i-Pr_{2}O para proporcionar 0,08 g del compuesto del epígrafe.
C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}
P.F. = 187-190ºC
P.M. = 426,48
I.R. (KBr): 3220; 1750; 1660; 1620 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13-8,08 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,55-7,38 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H);
7,02 (d ancho, 1H); 5,88(d, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,80 (s,3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 426 (M+.); 367; 262; 234; 191; 77.
Ejemplo de referencia 8
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-7-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en Ejemplo de referencia 5 a partir de 2,1 g (5,3 mmoles) del compuesto de Descripción 4, 1,08 g (5,3 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, 1,5 ml (10,7 mmoles) de TEA, 1,7 g (12,5 mmoles) de HOBT y 1,2 g (5,8 mmoles) de DCC en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN.
\newpage
Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo obtenido se trituró con i-Pr_{2}O, y después se recristalizó dos veces en i-PrOH para proporcionar 0,06 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}
P.F. = 256-257ºC
P.M. = 412,45
I.R. (KBr): 3270; 1750; 1650; 1620 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,30 (s ancho, 1H); 9,64 (d, 1H); 8,22 (d, 2H); 8,04 (d, 1H);
7,85 (s, 1H); 7,60-7,34 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H); 5,74 (d, 1H); 3,71 (s, 3H)..
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 412 (M+.); 353; 248; 220; 77.
Ejemplo de referencia 9
Hidrocloruro de (R,S)-N-[\alpha-(carboxi)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 0,18 g (0,4 mmoles) del producto del Ejemplo de referencia 7 en 10 ml de HCl al 10% y 5 ml de dioxano. La mezcla reactiva se mantuvo a reflujo y se agitó durante 3 horas y después se evaporó al vacío hasta sequedad.
El producto crudo obtenido se trituró con EtOAc caliente (que contenía una pocas gotas de EtOH) para proporcionar 0,16 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}.HCl
P.F. = 228-230ºC
P.M. = 448,91
I.R. (KBr): 3180; 1735; 1655; 1630 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,6 (d, 1H); 8,26 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,63-7,52 (m, 6H);
7,46-7,36 (m, 3H); 7,33 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 3,98 (s,3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 412 (M+.); 368; 262; 234; 191; 77.
Ejemplo de referencia 10
(R,S)-N-[\alpha-(metilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 0,45 g (1,1 mmoles) del producto del Ejemplo de referencia 4 en 40 ml de MeNH_{2} al 33% / EtOH; se añadió una cantidad catalítica de NaCN y se calentó la mezcla reactiva a 70ºC durante 1 hora en un aparato de parr. La presión interna se elevó hasta 40 psi. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad y el residuo se trituró con agua, se filtró, secó y recristalizó en una mezcla de i-PrOH (50 ml) y EtOH (30 ml) para proporcionar 0,2 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{21}N_{3}O_{2}
P.F. = 261-263ºC
P.M. = 395,47
Análisis elemental: Calculado C,75,93; H,5,35; N,10,63;
Encontrado C,75,65; H,5,34; N,10,55;
I.R. (KBr): 3300; 3270; 1660; 1635 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,48 (d, 1H); 8,33-8,25 (m, 3H); 8,18-8,10 (m, 3H); 7,80 (ddd, 1H);
7,68-7,50 (m, 6H); 7,40-7,28 (m, 3H); 5,75 (d, 1H); 2,63 (d, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 395 (M+.); 337; 232; 204; 77.
Ejemplo de referencia 11
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-(2-tienil)quinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 5 a partir de 2,0 g (7,3 mmoles) del ácido 2-(2-tienil)quinolein-4-carboxílico, 1,7 g (8,4 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, 1,1 ml (10 mmoles) de N-metilmorfolina, 2,1 g (15,5 mmoles) de HOBT y 1,85 g (9,0 mmoles) de DCC en 70 ml de THF seco, 30 ml de CH_{3}CN y 10 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo obtenido se cristalizó en EtOAc y a continuación se recristalizó en EtOH absoluto para proporcionar 0,9 g del compuesto del epígrafe.
C_{23}H_{18}N_{2}O_{3}S
P.F. = 178-180ºC
P.M. = 402,47
Análisis elemental: Calculado C,68,64; H,4,51; N,6,96;
Encontrado C,67,50; H,4,99; N,7,43;
I.R. (KBr): 3300; 1745; 1645 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,70 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,02 (d, 1H);
7,19 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,53 (d, 2H) 7,46-7,37 (m, 3H);
7,3 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 3,68 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 402 (M+.); 343; 238; 210; 77.
Ejemplo de referencia 12
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-(2-furil)quinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 1 a partir de 7,2 g (35,5 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, 12,4 ml (88,8 mmoles) de TEA y 9,1 g (35,5 mmoles) del cloruro de 2-(2-furil)quinolein-4-carbonilo crudo en 350 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y DMF. Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo 1. El producto crudo obtenido se trituró con MeOH para proporcionar 3,3 g del compuesto del epígrafe.
C_{23}H_{18}N_{2}O_{4}
P.F. = 178-180ºC
P.M. = 386,405
Análisis elemental: Calculado C,71,49; H,4,70; N,7,25;
Encontrado C,71,67; H,4,74; N,7,17;
I.R. (KBr): 3300; 1750; 1650 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,72 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,92 (s,1H);
7,80 (ddd, 1H); 7,62 (ddd, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,45-7,35(m, 4H)
6,73 (dd, 1H); 5,77 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 386 (M+.); 327; 222; 194; 77.
Ejemplo de referencia 13
(R,S)-N-[\alpha-metoxicarbonil)bencil]-2-(4-piridil)quinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 1 a partir de 3,4 g (16,7 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, 3,9 ml (27,8 mmoles) de TEA y 3,0 g (11,1 mmoles) del cloruro de 2-(4-piridil)quinolein-4-carbonilo en 100 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y DMF. Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 1. El producto crudo obtenido se recristalizó tres veces en EtOAc para proporcionar 1,9 g del compuesto del epígrafe.
C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}
P.F. = 172-174ºC
P.M. = 397,43
Análisis elemental: Calculado C,72,53; H,4,82; N,10,57;
Encontrado C,71,87; H,4,87; N,10,44;
I.R. (KBr): 3240; 1750; 1670 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,74 (d, 1H); 8,79 (dd, 2H); 8,27-8,17 (m, 5H); 7,89 (ddd, 1H);
7,74 (ddd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,47-7,38 (m, 3H); 5,8 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 397 (M+.); 338; 233; 205; 77.
Ejemplo de referencia 14
(R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 1 a partir de 1,94 g (9,4 mmoles) del hidrocloruro de (D,L) metil fenilglicinato, 2,7 ml (19,5 mmoles) de TEA y 2,0 g (7,8 mmoles) del cloruro de 2-fenilquinolein-4-carbonilo en 100 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y DMF. Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 1. El producto crudo obtenido se recristalizó tres veces en EtOAc para proporcionar 0,66 g del compuesto del epígrafe.
C_{23}H_{18}N_{2}O_{3}S
P.F. = 144-145ºC
P.M. = 402,47
Análisis elemental: Calculado C,68,64; H,4,51; N,6,96;
Encontrado C,68,81; H,4,46; N,6,96;
I.R. (KBr): 3295; 1745; 1640 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,17 (dd, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,78 (ddd, 1H);
7,60 (ddd, 1H); 7,56-7,45 (m, 3H); 7,35 (dd, 1H) 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H);
7,05 (s a, 1H); 6,22 (d, 1H); 3,9 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 402 (M+.); 343; 232; 204.
Ejemplo de referencia 15
(R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonilmetil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 5 a partir de 1,39 g (5,60 mmoles) del ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico, 1,2 g (5,60 mmoles) del hidrocloruro de (R,S) metil 3-amino-3-fenilpropionato, 0,78 ml (5,60 mmoles) de TEA, 1,51 g (11,2 mmoles) de HOBT y 2,31 g (11,2 mmoles) de DCC en 10 ml de THF seco, 4 ml de CH_{3}CN y 7 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se elaboró la mezcla reactiva como se ha descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se dejó a 0ºC durante la noche. Se obtuvo algo más de diciclohexilurea precipitada que se separó por filtración.
La solución se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 1,4 g de un producto crudo que se trituró con una mezcla de i-Pr_{2}O/acetona 99:1 para proporcionar 1,2 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
C_{26}H_{22}N_{2}O_{3}
P.F. = 156-158ºC
P.M. = 410,47
\newpage
Análisis elemental: Calculado C,76,07; H,5,40; N,6,82;
Encontrado C,75,77; H,5,38; N,6,94;
I.R. (KBr): 3295; 1755; 1645; 1590; 1530 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,40 (d, 1H); 8,29 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,04 (s, 1H);
7,83 (ddd, 1H); 7,66-7,52 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H)
7,31 (ddd, 1H); 5,60 (dt, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,04-2,89 (m, 2H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 V; 200mA): 410 (M+.); 337; 233; 205.
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Ejemplo de referencia 93
(R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)bencil]-2-(p-clorofenil)quinolein-4-carboxamida
Se disolvieron en atmósfera de nitrógeno 2 g (7,0 mmoles) del ácido 2-(p-clorofenil)quinolein-4-carboxílico y 1,7 ml (15,4 mmoles) de N-metilmorfolina en 50 ml de THF seco.
Se enfrió la solución a -20ºC y se añadieron 0,91 ml (7,0 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Después de 20 minutos se añadieron 2,12 g (10,5 mmoles) del hidrocloruro de metil (R,S) fenilglicilato y 1,3 ml (11,9 mmoles) de N-metilmorfolina, disueltos en 30 ml de THF seco, y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 5 ml de agua y se evaporó la mezcla reactiva al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en Et_{2}O, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad
El aceite residual se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de hexano/éter de isopropilo 7:3 para obtener 0,9 g de producto crudo que se recristalizó tres veces en iPrO_{2}/tolueno para proporcionar 0,5 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{19}ClN_{2}O_{3}
P.F. = 170-172ºC
P.M. = 430,90
Análisis elemental: Calculado C,69,72; H,4,45; N,6,50;
Encontrado C,69,82; H,4,47; N,6,48;
I.R. (KBr): 3280; 1740; 1670; 1635; 1590; 1530 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H);
7,85 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,63 (d, 2H) 7,53 (dd, 2H);
7,46-7,38 (m, 3H); 5,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200\muA): 430 (M+.); 371; 266; 238; 203.
Ejemplo de referencia 94
(R)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)-4-metoxibencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 0,62 g (1,5 mmoles) de (R)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 83) en 30 ml de acetona seca y 2 ml de DMF seco; se añadieron 0,14 g (0,75 mmoles) de K_{2}CO_{3} y se agitó la mezcla reactiva durante 30 minutos.
Se añadieron 0,093 ml (1,5 mmoles) de yoduro de metilo a temperatura ambiente y se calentó la mezcla reactiva a 40ºC durante 4 horas. Se añadieron de nuevo 0,104 g (0,75 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 0,093 ml (1,5 mmoles) de yoduro de metilo y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 6 horas adicionales.
Se evaporó la mezcla al vacío hasta sequedad, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad
Se recristalizó el residuo en Et_{2}O para proporcionar 0,45 g del compuesto del epígrafe.
C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}
P.F. = 160-162ºC
P.M. = 426,48
Análisis elemental: Calculado C,73,22; H,5,20; N,6,57;
Encontrado C,73,01; H,5,20; N,6,48;
I.R. (KBr): 3210; 1750; 1635; 1625; 1590; 1530; 1515 cm^{-1}.
\newpage
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,65 (d, 1H); 8,28 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,10 (s,1H);
7,84 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,61-7,49 (m, 3H) 7,44 (d,2H); 6,98 (d, 2H);
4,70 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200\muA): 426 (M+.); 367; 232; 204.
Ejemplo de referencia 95
Hidrocloruro de (R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)-\alpha-(metil)bencil]-2-fenil)quinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 0,50 g (1,3 mmoles)de(R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo de referencia 4) en 10 ml de DMF seca.
Se enfrió la solución a 0ºC y se añadieron 0,052 g (1,3 mmoles) de NaH (60%); Después de 20 minutos a 0ºC se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se añadieron 0,09 ml (1,4 mmoles) de MeI. Se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se repitió el procedimiento añadiendo 0,052 g (1,3 mmoles) de NaH (60%) y 0,1 ml (1,6 mmoles) de MeI.
Después de 6 horas a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y se evaporó la mezcla reactiva al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua; se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad
El aceite residual se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de hexano/acetato de etilo 3:2 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 0,18 g de producto crudo que se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl/Et_{2}O para proporcionar 0,15 g del compuesto del epígrafe.
C_{27}H_{24}N_{2}O_{3}.HCl
P.M. = 460,96
I.R. (KBr): 1745; 1640; 1610 cm^{-1}.
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200 \muA): 424 (M+.); 365; 232; 204.
Ejemplo de referencia 96
(R,S)-N-[\alpha-(metilcarbonil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 0,27 ml (3,1 mmoles) de cloruro de oxalilo en 23 ml de CH_{2}Cl_{2} seco.
Se enfrió la solución a -55ºC y se añadieron gota a gota 0,22 ml (3,1 mmoles) de DMSO disueltos en 0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. Se agitó la reacción a -55ºC durante 7 minutos y se añadieron 0,97 g (2,5 mmoles) de (R,S)-N-[\alpha-(1-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 17) disuelto en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC.
Después de 30 minutos a -55ºC, se añadieron 1,9 ml (13,6 mmoles) de TEA sin que subiera la temperatura por encima de -40ºC, se permitió que la mezcla reactiva llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos más.
Se paró la reacción con 5 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; se lavó la capa orgánica con H_{2}O, ácido cítrico al 20%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa; se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad
El aceite residual se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de hexano/acetato de etilo 70:30 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado para obtener 0,64 g de producto crudo que se trituró con i-Pr_{2}O/i-PrOH 2:1 templado, se filtró, se lavó y secó para proporcionar 0,5 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{2}
P.F. = 160-161ºC
P.M. = 380,45
Análisis elemental: Calculado C,78,93; H,5,30; N,7,36;
Encontrado C,79,01; H,5,31; N,7,27;
I.R. (KBr): 3400; 3265; 1725; 1660; 1640; 1592 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,60 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,12 (s, 1H);
7,82 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,61-7,51 (m, 5H) 7,48-7,36 (m, 3H);
2,19 (s, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200\muA): 380 (M+.); 337; 232; 204.
Ejemplo de referencia 97
(R,S)-N-[\alpha-(2-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 0,7 g (1,7 mmoles) de (R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonilmetil)bencil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo de referencia 15) en 50 ml de t-BuOH y 2 ml de MeOH
Se añadieron 60 mg (1,6 mmoles) de NaBH_{4} durante 15 minutos a la solución hirviendo. Se mantuvo la mezcla reactiva a reflujo durante 6 horas, se paró la reacción con 5 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y se evaporó al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución salina; se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con Et_{2}O que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado y se cristalizó de i-PrOH para proporcionar 0,19 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{22}N_{2}O_{2}
P.F. = 167-169ºC
P.M. = 382,47
Análisis elemental: Calculado C,78,52; H,5,80; N,7,32;
Encontrado C,78,49; H,5,79; N,7,29;
I.R. (KBr): 3360; 1650; 1592 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,30 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,03 (d, 1H);
7,81 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H) 7,39 (dd, 2H);
7,29 (dd, 1H) 5,30 (dt, 1H); 4,61 (t, 1H) 3,61-3,41 (m, 2H);
2,11-1,86 (m, 2H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200\muA): 382 (M+.); 337; 232; 204.
Ejemplo de referencia 98
Hidrocloruro de (S)-N-[\alpha-(Etilbencil]-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 0,62 g (1,6 mmoles) de (S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Nuevo Ejemplo 2: Antiguo Ejemplo 85) en 30 ml de DMF seca Se añadieron 0,58 mg (4,0 mmoles) del hidrocloruro de dimetilaminoetilcloruro y 0,56 g (4,0 mmoles) de K_{2}CO_{3} y se mantuvo la mezcla reactiva a reflujo durante 20 horas.
Se filtró el K_{2}CO_{3} y se evaporó la mezcla al vacío hasta sequedad, se disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con agua y con ácido cítrico al 20%. Se alcalinizó la capa acuosa con NaOH 2N y se extrajo con AcOEt; se lavó la capa orgánica con solución salina, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98 : 2 que contenía 0,4% de NH_{4}OH concentrado y después con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 86 : 10 que contenía 0,6% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 85 mg de un producto crudo que se disolvió en EtOAc y se trató con HCl/Et_{2}O para proporcionar 85 mg de un producto crudo que se disolvió en EtOAc y se trató con HCl/Et_{2}O para obtener 75 mg del compuesto del epígrafe.
C_{29}H_{31}N_{3}O_{2} HCl
P.F. = 70ºC con descomposición
P.M. = 490,05
I.R. (nujol): 3600; 3100; 1650; 1550 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,28 (s a, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (m, 1H);
7,67-7,61 (m, 2H); 7,61-7,51 (m, 3H); 7,49-7,39 (m, 4H) 7,33 (dd, 1H);
5,08 (dt, 1H) 3,90 (t, 2H); 2,96 (dt, 2H) 2,49 (s, 6H); 1,85 (m, 2H);
0,97 (t, 3H).
EM (FAB POS, matriz de tioglicerol, gas Xe, 8 KeV; fuente 50ºC): 454 (MH+)
Ejemplo de referencia 99
(S)-N-[\alpha-(Etilbencil]-3-acetilamino-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se calentó 0,40 g (1,05 mmoles) de (S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-amino-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto de Ejemplo de Referencia 69) en 25 ml de anhídrido acético a 70ºC durante 1 hora y a continuación a 100ºC durante 3 horas más.
Se evaporó la mezcla reactiva al vacío hasta sequedad, y se disolvió el residuo en AcOEt; se lavó la solución con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El producto crudo (0,39 g) se purificó por cromatografía rápida (flash) de columna con gel de sílice, que se eluyó con una mezcla de hexano/EtOAc/NH_{4}OH conc. 70: 30: 0,5, respectivamente, para dar 0,2 g de un producto puro que se recristalizó en acetona para proporcionar 0,14 g del compuesto del epígrafe.
C_{27}H_{25}N_{3}O_{2}
P.F. = 268-269ºC
P.M. = 423,52
Análisis elemental: Calculado C,76,57; H,5,95; N,9,92;
Encontrado C,76,38; H,5,98; N,9,90;
I.R. (KBr): 3230; 1670; 1640; 1555; 1525 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,65 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,70-7,50 (m, 4H);
7,45-7,20 (m, 8H); 5,08 (dt, 1H); 1,85 (m, 2H) 1,60 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).
EM (IE; fuente 200ºC; 70 eV; 200\muA): 423 (M+.); 381; 334; 289; 261; 247; 218.
Ejemplo de referencia 100
Hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(dimetilaminopropoxi)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 1,2 g (3,1 mmoles) de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto de Ejemplo Nuevo 2; Ejemplo Antiguo 85) en 15 ml de THF seco. Se añadió 1,0 g (8,2 mmoles) del cloruro de 3-dimetilaminopropilo disuelto en 10 ml de Et_{2}O, 1,3 g (9,4 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 0,16 g de KI y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación a reflujo durante 2 horas.
Se añadieron cada 12 horas cantidades adicionales de 0,77 g (6,3 mmoles), 1,0 g (8,2 mmoles), 0,6 g (4,9 mmoles) y 0,6 g (4,9 mmoles) del cloruro de 3-dimetilaminopropilo disueltos cada vez en 10 ml de Et_{2}O, y algo de KI y la reacción se mantuvo a reflujo.
Se separó por filtración el K_{2}CO_{3} la mezcla se evaporó al vacío hasta sequedad y se disolvió el residuo en AcOEt; se lavó con agua y ácido cítrico al 20%. Se alcalinizó la capa acuosa con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc; se lavó la capa orgánica con solución salina, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95 : 5 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado, para proporcionar 0,9 g de un producto crudo que se disolvió en EtOAc y se trató con HCl/Et_{2}O para proporcionar 0,62 g del compuesto del epígrafe.
C_{30}H_{33}N_{3}O_{2}.HCl
P.F. = 108ºC con descomposición
P.M. = 504,08
[\alpha]_{D}^{20} = -16 (c = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s a, 1H); 9,35 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,92 (dd, 2H); 7,76 (ddd, 1H);
7,65-7,51 (m, 5H); 7,48-7,40 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H);
3,72-3,62 (m, 2H); 2,75-2,60 (m, 2H); 2,58 (d, 3H); 2,56 (d, 3H);
1,90-1,67 (m, 4H); 1,00 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 eV; 200mA): 467 (M+.); 466; 395; 58.
Ejemplo de referencia 101
Hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[2-(1-ftaloil)etoxi)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 1,9 g (5,0 mmoles) de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto de Ejemplo Nuevo 2; Ejemplo Antiguo 85) en 20 ml de THF seco. Se añadió 3,8 g (14,9 mmoles) del bromuro de 2-etilftalimido, disuelto en 15 ml de THF, 2,0 g (14,5 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 0,25 g de KI y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación a reflujo durante 2 horas.
Se añadieron 1,9 g (7,4 mmoles), del bromuro de 2-etilftalimido y algo de KI y la reacción se mantuvo a reflujo durante 3,5 horas más.
De nuevo se añadieron 0,5 g (2,0 mmoles), del bromuro de 2-etilftalimido y algo de KI y la reacción se mantuvo a reflujo durante 5 horas.
Se separó por filtración el K_{2}CO_{3} y la mezcla se evaporó al vacío hasta sequedad, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con hexano/EtOAc 80 : 20 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado, y a continuación hexano/EtOAc 60 : 40 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 2,6 g de un producto purificado que se trituró en iPR_{2}O para proporcionar 2,5 g del compuesto del epígrafe.
C_{35}H_{29}N_{3}O_{4}
P.F. = 172-175ºC
P.M. = 555,64
[\alpha]_{D}^{20} = -16,3 (c = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,92-7,84 (m, 4H); 7,78-7,69 (m, 3H);
7,60-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H);
4,96 (dt, 1H); 3,92-3,78 (m, 2H); 3,72-3,55 (m, 2H);
1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 555 (M+.); 526; 421; 174.
Ejemplo de referencia 102
Hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(2-aminoetoxi)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 2,2 g (3,9 mmoles) del cloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-[2-(1-ftaloil)etoxi]-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo de referencia 101) en 150 ml de etanol al 96% y se añadió a la solución hirviendo 0,38 ml (7,8 mmoles) del hidrato de hidrazina y se dejó a reflujo durante 4 horas.
Se añadieron cantidades adicionales de 0,4 ml (8,2 mmoles), 0,2 ml (4,1 mmoles), 0,2 ml (4,1 mmoles), 0,4 ml (8,2 mmoles) y 0,4 ml (8,2 mmoles) del hidrato de hidrazina cada 12 horas y la reacción se mantuvo a reflujo.
\newpage
A continuación se evaporó la mezcla reactiva al vacío hasta sequedad y se disolvió el residuo en 20 ml de agua, se enfrió y se acidificó con 10 ml de HCl concentrado.
Se mantuvo la mezcla a punto de ebullición durante 1 hora y se enfrió; se separó por filtración la ftalilhidrazida. Se lavó la capa acuosa con EtOAc, se alcalinizó con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se lavó con solución saturada de ClNa, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con EtOAc/MeOH 96 : 4 que contenía 1,2% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar un producto purificado que se disolvió en EtOAc y se trató con HCl/Et_{2}O para proporcionar 1,2 g del compuesto del epígrafe.
C_{27}H_{27}N_{3}O_{2}.HCl
P.F. = 119ºC con descomposición
P.M. = 462,00
[\alpha]_{D}^{20} = -19,4 (C = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3400; 3080; 1640; 1545 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,45 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (dd, 1H); 7,94 (s a, 3H); 7,76 (ddd, 1H);
7,65-7,51 (m, 4H); 7,48-7,40 (m, 3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H);
3,83 (t, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,93-1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
EM (FAB POS, matriz de tioglicerol, gas Xe, 8 KeV; fuente 50ºC): 426 (MH+)
Ejemplo de referencia 103
Hidrocloruro de (+)-(S)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron 2,0 g (5,2 mmoles) de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto de Ejemplo Nuevo 2; Ejemplo Antiguo 85), en 25 ml de THF seco.
Se añadió 1,0 g (7,5 mmoles) del cloruro de 2-etilpirrolidino y 2,2 g (15,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se sometió a reflujo; se añadió 1,1 g (8,2 mmoles) del cloruro de 2-etilpirrolidino a la solución hirviendo y se dejó a reflujo durante la noche.
Se separó el K_{2}CO_{3} por filtración y se evaporó la mezcla al vacío hasta sequedad, se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con agua y ácido cítrico al 20%. Se alcalinizó la capa acuosa con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se lavó con solución saturada de ClNa, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97 : 3 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 1,8 g de un producto purificado que se disolvió en EtOAc y se trató con HCl/Et_{2}O para proporcionar 2,0 g del compuesto del epígrafe.
C_{31}H_{33}N_{3}O_{2}.HCl
P.F. = 110-115ºC con descomposición
P.M. = 516,08
[\alpha]_{D}^{20} = +4,5 (c = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (s a, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (ddd, 1H);
7,68-7,30 (m, 10H); 5,10 (dt, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,20 (m, 2H);
3,00 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 6H); 1,94 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 479 (M+.); 478; 383; 97; 84.
\newpage
Ejemplo de referencia 104
(-)-(S)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(dimetilaminoacetilamino)-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 1,1 g (2,8 mmoles) de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-amino-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto de Ejemplo de referencia 69) en 10 ml de tolueno templado. Se añadió gota a gota 0,96 g (5,6 mmoles) deanhídrido cloroacético, disuelto en 5 ml de tolueno y la solución se dejó a reflujo durante 1 hora.
Se evaporó la mezcla reactiva al vacío hasta sequedad, se suspendió el residuo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota a 5 ml de Me_{2}NH al 28%/EtOH enfriado con hielo.
Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se añadieron 15 ml de Me_{2}NH al 28%/EtOH y se calentó la mezcla reactiva en un aparato de parr.
Se evaporó al vacío la mezcla hasta sequedad, se disolvió en ácido cítrico al 20% y se lavó con EtOAc. Se alcalinizó la capa acuosa con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se lavó con solución saturada de ClNa, se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar 1,4 g del producto crudo.
Este producto se trituró con i-PR_{2}O templado para proporcionar 0,86 g del compuesto del epígrafe.
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
P.F. = 189-191ºC
P.M. = 466,59
[\alpha]_{D}^{20} = -63,1 (c = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3230; 3180; 1670; 1630; 1540 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,41 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,70-7,59 (m, 4H);
7,49-7,26 (m, 8H); 5,00 (dt, 1H); 2,55 (s, 2H); 1,97 (s, 3H);
1,90-1,65 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 466 (M+.); 331; 58.
Ejemplo de referencia 105
N-(\alpha,\alpha-dimetilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 2,0 g (7,5 mmoles) del ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxílico en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 1,02 g (7,5 mmoles) de cumilamina y 1,12 g (8,3 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla reactiva se enfrió a -10ºC.
Se añadió gota a gota 1,71 g (8,3 mmoles) de DCC disueltos en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la solución de -5-0ºC durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada y se evaporó la solución al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad; se disolvió el residuo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Una cantidad adicional de diciclohexilurea precipitó que se separó por filtración. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad para proporcionar 1,4 g de un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó inicialmente con hexano/EtOAc 9/1 y después con hexano/EtOAc 8/2 para proporcionar 0,4 g del producto purificado que se recristalizó dos veces en i-PrOH para proporcionar 0,15 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{22}N_{2}O_{2}
P.F. = 166-169ºC con descomposición
P.M. = 382,47
I.R. (nujol): 3200; 1650; 1580; 1535 cm^{-1}.
\newpage
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,56 (s, 1H); 8,92 (s a, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,76 (d a, 1H);
7,63-7,45 (m, 7H); 7,36 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 1,72 (s, 6H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 382 (M+.); 264; 247; 219; 119.
Ejemplo de referencia 106
N-(\alpha,\alpha-dimetilbencil)-3-amino-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 2,0 g (7,6 mmoles) del ácido 3-amino-2-fenilquinolein-4-carboxí-
lico en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 1,02 g (7,6 mmoles) de cumilamina y 1,12 g (8,3 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla reactiva se enfrió a -10ºC.
Se añadió gota a gota 1,72 g (8,3 mmoles) de DCC disueltos en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la solución de -5-0ºC durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada y se evaporó la solución al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad; se disolvió el residuo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Una cantidad adicional de diciclohexilurea precipitó que se separó por filtración. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad para proporcionar 2,0 g de un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con hexano/EtOAc 6/4 que contenía 1% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 0,9 g del producto purificado que se recristalizó en hexano/EtOAc 1/1 y después i-PrOH para proporcionar 0,45 g del compuesto del epígrafe.
C_{25}H_{23}N_{3}O
P.F. = 166-168ºC
P.M. = 381,48
I.R. (nujol): 3460; 3360; 3220; 1667; 1605; 1527 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,05 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,74-7,68 (m, 3H); 7,60-7,42 (m, 7H);
7,37 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 4,74 (s, 2H); 1,71 (s, 6H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 381 (M+.); 263; 218; 119.
Ejemplo de referencia 107
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 0,80 g (3,04 mmoles) del ácido 5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxílico en 30 ml de THF seco y 12 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 0,43 g (3,20 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-etilbencilamina y 0,78 g (5,78 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla reactiva se enfrió a -10ºC.
Se añadió gota a gota 0,69 g (3,34 mmoles) de DCC disueltos en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la solución de -5-0ºC durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada y se evaporó la solución al vacío hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad; se disolvió el residuo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Una cantidad adicional de diciclohexilurea precipitó que se separó por filtración. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad para proporcionar 1,15 g de un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida (flash) con gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con hexano/EtOAc 6/2 que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado para proporcionar 0,47 g del producto purificado que se recristalizó en i-PR_{2}O que contenía unas gotas de EtOAc para proporcionar 0,36 g del compuesto del epígrafe como un polvo blanco.
C_{26}H_{24}N_{2}O
P.F. = 189-192ºC
P.M. = 380,49
[\alpha]_{D}^{20} = -3,8 (c = 0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3070; 3020; 1635; 1545 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (d, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,20-7,70 (m, 10H);
5,00 (dt, 1H); 2,38 (s a, 3H); 1,70-1,90 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 380 (M+.); 246; 218.
Ejemplo de referencia 108
(R,S)-N-[\alpha-(1-hidroxietil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 1, empezando con 11,08 g (39,33 mmoles) del cloruro de 3-metil-2-fenilquinolein-4-carbonilo, 4,87 g (32,20 mmoles) de 1-fenil-2-hidroxipropilamina y 10,33 ml (74,14 mmoles) de TEA en 150 ml de una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} seco y CH_{3}CN.
Se separó por filtración el hidrocloruro de TEA precipitado y se concentró el filtrado al vacío hasta sequedad; se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 20% y solución saturada de ClNa. Se secó la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 13,23 g de un aceite que se cristalizó en i-PrO_{2} (100 ml) que contenía 6 ml de i-PrOH para proporcionar 9,14 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino.
C_{26}H_{24}N_{2}O_{2}
P.F. = 163-165ºC
P.M. = 396,49
I.R. (nujol): 3400; 3260; 1635; 1580 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 109
(R,S)-N-[\alpha-(Metilcarbonil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 96 a partir de 3,25 g (25,60 mmoles) de cloruro de oxalilo, 3,88 g (49,66 mmoles) de DMSO, 8,2 g (20,68 mmoles) de (R,S)-N-[\alpha -(1-hidroxietil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 108) y 15,72 ml (112,76 mmoles) de TEA en 230 ml de CH_{2}Cl_{2} seco.
La reacción se paró añadiendo 40 ml de H_{2}O y la capa orgánica se separó y lavó con ácido cítrico al 20%, solución saturada de CO_{3}HNa y solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad para dar 9,4 g del compuesto del epígrafe crudo como un aceite. Este aceite residual fue cromatografiado en gel de sílice de malla de 230-240, eluída con una mezcla de hexano/acetato de etilo 70:30 que contenía NH_{4}OH al 1% para dar 7,7 g del producto purificado que fue recristalizado de una mezcla de EtOAc/hexano 1 : 3 respectivamente, para dar 6,0 g del compuesto del epígrafe puro.
C_{26}H_{22}N_{2}O_{2}
P.F. = 156-158ºC
P.M. = 394,48
I.R.(mujol): 3270; 3180; 1735; 1725; 1660; 1630; 1527; 1460 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,53 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,62-7,35 (m, 12H); 5,97 (d, 1H);
2,30 (s a, 3H); 2,18 (s, 3H).
MS (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200 mA): 394 (M+.); 352; 351; 246; 218; 217.
Ejemplo de referencia 110
(R,S)-N-[\alpha-(etil)-4-piridilmetil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
4,12 g (16,52 mmoles) del ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico se disolvieron en atmósfera de nitrógeno, en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y 30 ml de THF. Se añadieron 1,50 g (11,01 mmoles) de 1-(4-piridil)-n-propil amina y 2,23 g (16,52 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla reactiva se enfrió a 0ºC.
Se añadió gota a gota 3,41 g (16,52 mmoles) de DCC, disueltos en 26 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y la solución se mantuvo a 0ºC durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La diciclohexilurea precipitada se filtró y la solución se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. K_{2}CO_{3} al 10%, ácido cítrico al 5% y solución saturada de cloruro sódico.
La capa orgánica se separó, secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Precipitó algo más de diciclohexilurea que se filtró. La solución se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 3,5 g de un producto crudo que se recristalizó tres veces de i-PrOH para dar 0,91 g del compuesto del epígrafe.
C_{24}H_{21}N_{3}O
P.F. = 218-219ºC
P.M. = 367,45
I.R. (KBr): 3260; 3060; 1648; 1591; 1545; 1350 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,33 (d, 1H); 8,58 (d, 2H); 8,33 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,14 (s, 1H);
8,03 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,66-7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H);
5,05 (dt, 1H); 1,85 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200mA): 367 (M+.); 338; 232; 204.
Ejemplo de referencia 111
(R,S)-N-[\alpha-(etil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron en atmósfera de nitrógeno 1,40 g (8,00 mmoles) del hidrocloruro de 1-(2-tienil)-n-propil amina y 2,45 ml (17,60 mmoles) de TEA, en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y 30 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 2,0 g (8,00 mmoles) de ácido 2-fenilquinolein-4-carboxílico y 1,30 g (9,60 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT).
Se añadió gota a gota 2,48 g (12,00 mmoles) de DCC, disueltos en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadieron 50 ml de HCl al 10% y la solución se agitó durante 2 horas. La diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% y K_{2}CO_{3} al 10%.
La capa orgánica se separó, secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad. El producto crudo se cromatografió por cromatografía rápida (flash) en gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de hexano/EtOAc/ CH_{2}Cl_{2} 80:15:0,5 para dar 2,0 g de un aceite amarillo que se recristalizó de una mezcla de tolueno/hexano para dar 0,9 g del compuesto del epígrafe puro como cristales blancos.
C_{23}H_{20}N_{2}OS
P.F. = 134-137ºC
P.M. = 372,49
I.R. (KBr): 3230; 3060; 1630; 1590; 1545 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,33 (d, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,08 (s, 1H));
7,84 (ddd, 1H); 7,68-7,51 (m, 4H); 7,44 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H);
7,02 (dd, 1H); 5,33 (dt, 1H); 2,10-1,88 (m, 2H); 1,05 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200mA): 372 (M+.); 343; 232; 204.
Ejemplo de referencia 112
Hidrocloruro de (+)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-dimetilaminometil-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvió 5,60 g (21,27 mmoles) de ácido 3-metil-2-fenilquinolein-4-carboxílico en 100 ml de dicloroetano.
Se añadieron 7,60 g (42,50 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,52 g (2,00 mmoles) de peróxido de dibenzoilo y la solución se refluyó durante 24 horas.
La mezcla reactiva se evaporó al vacío hasta sequedad, se suspendió en 100 ml de Me_{2}NH al 33%/EtOH y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la solución al vacío hasta sequedad, se disolvió en 50 ml de K_{2}CO_{3} al 20% y se evaporó de nuevo al vacío hasta sequedad. Se añadieron 50 ml de agua al residuo y la solución, se acidificó con HCl al 37% y se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo crudo y 10,8 ml (77,20 mmoles) de TEA se disolvieron en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, 50 ml de THF y 100 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 3,00 g (22,20 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-etilbenzamida, 0.78 g (5,78 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 11,9 g (57,90 mmoles) de DCC y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El precipitado de diciclohexilurea se filtró y la capa orgánica se evaporó al vacío hasta sequedad.
El residuo aceitoso marrón se disolvió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y el precipitado se filtró. El filtrado se extrajo tres veces con ácido cítrico al 40%. La capa acuosa se basificó con K_{2}CO_{4} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; la solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad para dar 10 g de un aceite marrón.
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (flash) en gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de i-PR_{2}O/CH_{2}Cl_{2} 9:1 para dar 2,5 g de un sólido blanco que se disolvió en tolueno y se dejó durante la noche.
La DCU precipitada se filtró y la solución se trató con HCl etanólico y se evaporó al vacío hasta sequedad. El producto crudo se recristalizó de una mezcla de tolueno/EtOH para dar 0,7 g del compuesto puro del epígrafe como cristales incoloros.
C_{28}H_{29}N_{3}O.HCl
P.F. = 164-167ºC
P.M. = 460,02
[\alpha]_{D}^{20} = +25,3 (c = 1, MeOH)
I.R. (KBr): 3440; 3150;3020; 2560; 2460; 1650; 1540 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 353 K): \delta 9,70 (s a, 1H); 8,10
(d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (s a, 1H); 7,70-7,10 (m, 12H);
5,15 (dt, 1H); 4,38-4,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,22 (s, 6H);
2,10-1,82 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
EM (IE; fuente 180ºC; 70 V; 200mA): 423 (M+.); 380; 288.
Ejemplo de referencia 113
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-metil-7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se preparó como en el Ejemplo de referencia 1, empleando 1,27 g (4,09 mmoles) de cloruro de 3-metil-7-metoxi-2-fenilquinolein-4-carbonilo, 0,55 g (4,09 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-etilbencilamina y 1,71 ml (12,27 mmoles) de TEA en 24 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y 1 ml de DMF para ayudar a solubilizar. La mezcla reactiva se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
Después de haber concentrado al vacío a sequedad, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, ácido cítrico al 5% y solución saturada de ClNa. La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 1,87 g de un producto crudo, que se purificó por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con una mezcla de hexano/EtOAc 70:30 para dar 0,350 g de un aceite amarillo.
C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}
P.M. = 410,51
I.R. (KBr): 3240; 2965; 2930; 1635; 1535; 1220 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 114
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-amino-5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida.
Se disolvieron 0,75 g (2,64 mmoles) de ácido 3-amino-5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxílico, en atmósfera de nitrógeno, en 30 ml de THF seco y 10 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 0,38 g (2,83 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-etilbencilamina y 0,69 g (5,18 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla reactiva se enfrió a -10ºC.
Se añadieron gota a gota 0,61 g (2,97 mmoles) de DCC, disueltos en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se mantuvo a-5º-0ºC durante 2 horas, se calentó a 50ºC durante 4 horas y después se dejó a temperatura ambiente durante la noche.
El precipitado de diciclohexilurea se filtró y la solución se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavo con agua, sol. Saturada de NaHCO_{3}, ácido nítrico al 5%, sol saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa.
La capa orgánica se separó, secó sobre NaHCO_{3} y evaporo al vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó toda la noche. Precipitó algo más de diciclohexilurea y se filtró.
La solución se evaporó al vacío a sequedad para obtener 0,86 g de un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH conc. 90 : 10 : 0,5 respectivamente, para producir 0,41 g del compuesto del epígrafe como un aceite.
C_{26}H_{25}N_{3}O
P.M. = 395,50
I.R. (KBr): 3480; 2390; 3230; 3020; 1635; 1615; 1545 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 115
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-metoxi-5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxamida
Se disolvieron en atmósfera de nitrógeno 1,29 g (4,40 mmoles) de ácido 3-metoxi-5-metil-2-fenilquinolein-4-carboxílico en 40 ml de THF seco y 20 ml de CH_{3}CN.
Se añadieron 0,63 g (4,26 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-etilbencilamina y 1,13 g (8,36 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla se enfrió a -10ºC.
Se añadió gota a gota 1,0 g (4,84 mmoles) de DCC, disueltos en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se mantuvo a -5º-0ºC durante 2 horas, se calentó a 50ºC durante 4 horas y después se dejó a temperatura ambiente durante la noche.
La diciclohexilurea precipitada se filtró y la solución se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O, sol. saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, sol saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de ClNa.
La capa orgánica se separó, secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó al vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó durante la noche. Precipitó algo más de diciclohexilurea y se filtró. La solución se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 2,45 g de un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida (flash) en gel de sílice de malla de 230-400, que se eluyó con hexano/EtOAc 7 : 2 que contenía NH_{4}OH al 5%, para producir 0,28 g del compuesto del epígrafe.
C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}
P.M. = 410,52
I.R. (KBr): 3270; 3020; 1635; 1535 cm^{-1}.
47
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49
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51

Claims (6)

1. N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolein-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos pulmonares, trastornos de la piel y picores, inflamación neurogénica y trastornos del sistema nervioso central, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio, trastornos de alimentación, rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos, soriasis, enfermedad de Huntington o depresión.
5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos pulmonares, trastornos de la piel y picores, inflamación neurogénica y trastornos del sistema nervioso central, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio, trastornos de alimentación, rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos, soriasis, enfermedad de Huntington, o depresión.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso como una sustancia terapéutica activa.
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