PL186665B1 - Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL186665B1
PL186665B1 PL95341889A PL34188995A PL186665B1 PL 186665 B1 PL186665 B1 PL 186665B1 PL 95341889 A PL95341889 A PL 95341889A PL 34188995 A PL34188995 A PL 34188995A PL 186665 B1 PL186665 B1 PL 186665B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxamide
methoxycarbonyl
formula
quinoline
benzyl
Prior art date
Application number
PL95341889A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe A. M. Giardina
Mario Grugni
Luca F. Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham Spa filed Critical Smithkline Beecham Spa
Publication of PL186665B1 publication Critical patent/PL186665B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

1. Pochodne chinoliny, ich solwaty lub sole o wzorze (I): w którym: Ar oznacza fenyl; R oznacza C1-6-alkoksykarbonyl lub karboksyl; R 1 oznacza wodór; R2 oznacza wodór lub C1 - 6-alkil; R 3 oznacza wodór lub C 1 - 6-alkoksyl; R4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez takie grupy jak chlor, fluor, cykloheksyl, metyl, metoksyl, hydroksyl, i oznacza takze pirydyl, tiazolil, pirolil, benzofuranyl, tienyl, furyl i cykloheksyl. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinoliny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie w medycynie.
186 665
Peptyd ssaka neurokinina B (NKB) należy do rodziny peptydów tachykinin (TK) obejmującej też substancję P (SP) i neurokininę A (NKA). Farmakologiczne i molekularne biologiczne dowody wykazały istnienie trzech podtypów receptorów TK (NK1, NK2 i NK3), i NKB wiąże się preferencyjnie z receptorem NK3, chociaż rozpoznaje także oba pozostałe receptory z niższym powinowactwem (Maggi i in., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Znane są selektywne peptydowe związki antagonistyczne receptora NK3 (Drapeau, 1990 Reguł. Pept., 31, 125-135), a odkrycia peptydowych agonistów receptorów NK3 sugerują że NKB, aktywując receptor NK3, odgrywa kluczową rolę w modulacji wejść nerwowych w drogach oddechowych, skórze, rdzeniu kręgowym i drogach nigro-prążkowiowych (Myers i Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture i in.,1993, Reguł. Peptides, 46, 426-429; Mccarson i Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas i in., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8). Jednakże peptydopodobna natura znanych antagonistów czyni je zapewne zbyt nietrwałymi z metabolicznego punktu widzenia, aby służyć jako praktyczne środki lecznicze.
Odkryliśmy obecnie nową klasę selektywnych, niepeptydowych antagonistów NK3 znacznie trwalszych z metabolicznego punktu widzenia niż znane peptydowe związki antagonistyczne receptorów NK3 o potencjalnej leczniczej przydatności w leczeniu zaburzeń płucnych takich jak astma, chroniczne czopujące choroby płuc - COPD, nadwrażliwość, kaszel, zaburzeń skórnych i swędzenia takich jak nielokalne zapalenie skóry i skórne bąble i zaczerwienienia, neurogennego zapalenia i zaburzeń centralnego układu nerwowego takich jak choroba Parkinsona, zaburzenia ruchowe, leki i psychoza. Zaburzenia te określa się dalej jako pierwotne zaburzenia.
Nowe związki antagonistyczne NK3 według wynalazku mają też potencjalną przydatność leczniczą w leczeniu zaburzeń drgawkowych (np. epilepsji), zaburzeń nerek, nietrzymania moczu, zapaleń oczu, bólów zapalnych, zaburzeń jedzenia (hamowanie przyjmowania pokarmu), alergicznego zapalenia śluzówki nosa, zaburzeń neurodegeneracyjnych. takich jak choroba Alzheimera, łuszczycy, choroby Huntigtona, i depresji (określane dalej jako wtórne zaburzenia).
Według wynalazku jego przedmiotem jest związek, lub jego solwat lub sól, o wzorze (I):
Związek, jego solwat lub sól, o wzorze (I):
(I) w którym: Ar oznacza fenyl; R oznacza C^-alkoksykarbonyl lub karboksyl; R1 oznacza wodór; R2 oznacza wodór lub C^-alkil; R3 oznacza wodór lub C16-alkoksyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez takie grupy jak chlor, fluor, cykloheksyl, metyl, metoksyl, hydroksyl, i oznacza także pirydyl, tiazolil, pirolil, benzofuranyl, tienyl, furyl i cykloheksyl.
Związki o wzorze (I) lub ich sole lub solwaty mają korzystnie postać farmaceutycznie dopuszczalną lub zasadniczo czystą. Przez farmaceutycznie dopuszczalna postać rozumie się, między innymi, postać o farmaceutycznie dopuszczalnym poziomie czystości bez zwykłych farmaceutycznych dodatków, takich jak rozcieńczalniki i nośniki, i nie zawierającą substancji uważanych za toksyczne w normalnych dawkach. Zasadniczo czysta postać będzie zwykle zawierała co najmniej 50% (poza zwykłymi farmaceutycznymi dodatkami), korzystnie 75%, korzystniej 90% i jeszcze korzystniej 95% związku o wzorze (I) lub jego soli lub solwatu. Jedną z korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych postaci jest postać krystaliczna, w tym postać w kompozycji farmaceutycznej. W przypadku soli i solwatów dodatkowe jonowe i rozpuszczalnikowe składniki też muszą być nietoksyczne.
186 665
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze (I) obejmują sól addycyjną kwasu z konwencjonalnymi farmaceutycznymi kwasami, np. maleinowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, octowym, fumarowym, salicylowym, cytrynowym, mlekowym, migdałowym, winowym, bursztynowym, benzoesowym, askorbinowym i metanosulfonowym.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów związku o wzorze (T) obejmują hydraty.
Związki o wzorze (I) mogą zawierać co najmniej jedno centrum asymetrii, a więc mogą istnieć w ponad jednej postaci stereoizomerycznej. Wynalazek obejmuje wszystkie takie postaci i ich mieszaniny, w tym racematy.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związku o wzorze (I), obejmujący poddanie związku o wzorze (III) r2 r
N—C—Ar
Z \
H R, (III) w którym R, Rj, R2 i Ar oznaczają określenia podane dla wzoru (T), reakcji ze związkiem o wzorze (II)
(II) lub jego aktywną pochodną, w której R3, R4, i R5 oznaczająjak zdefiniowano dla wzoru (I) z wytworzeniem związku o wzorze (I) i ewentualne przekształcenie do utworzenia soli i/lub jego solwatu.
Dogodne aktywne pochodne związków o wzorze (II) to halogenki kwasowe (korzystnie chlorki), azydki kwasowe lub bezwodniki kwasowe. Inną dogodną pochodną jest mieszany bezwodnik tworzony pomiędzy kwasem i chloromrówczanem alkilu; inną dogodną pochodną jest aktywowany ester, taki jak cyjanomctylowy, tiofenylowy, p-nitrofenylowy, p-nitrotiofenylowy, 2,4,6-trichlorofenylowy, pentachlorofenylowy, pentafluorofenylowy, N-hydroksyftalimidowy, N-hydroksypiperydynowy, N-hydroksybursztynowy, N-hydroksybenzotriazolowy, lub grupę karboksylową można aktywować stosując karbodiimiid lub N,N’-karbonylodiimidazol.
Np., w standardowych sposobach znanych specjalistom, związki o wzorze (III) można sprzęgać:
(a) z chlorkiem kwasowym w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady w dogodnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) w temperaturze od -70 do50°C (korzystnie od -10 do 20°C), (b) z kwasem w obecności dogodnego środka kondensującego, takiego jak np. N,N’-karbonylodiimidazol (CDI) lub karbodiimidu takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub N-dimetyloaminopropylo-N’-etylokarbodiimid i N-hydroksybenzotriazol (HOBT) w celu podwyższenia wydajności i uniknięcia procesów racemizacji (Synthesis, 453, 1972) w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak mieszanina acetonitrylu (MeCN) i tetrahydrofuranu (THF) w stosunku od 1:9 do 7:3, odpowiednio, w temperaturze od -70 do 50°C (korzystnie od -10 do -25°C) (patrz schemat 1),
186 665
Schemat 1 (TO .OH
R’ 2 coom€
I / »
N—c—ter / \
PCC, łłOST
AtSCN/THF 3:7 0-20'C
R* 2 COOMe,
(IC)
A«r' (ub (Illb (c) z mieszanym bezwodniaicm wytwoazoaym żo situ z lewozu i chloiOmrówczarHi aiailu (np. izopropylu) w dogodnym aprotóOOwym rozpuszczalniku, takim jak dicOrórómetan, w temperaturze cd -70 dc 50°C (kozoystoie od -20 do 20°C).
Należy rozumieć, że jeden związek c wzorze ()) można przekształcić w inny związek o wzorze ()), przez przekształcenia dogodnych podstawników. Tak więc pewne związki o wzorze ()) i (Ic) są przydatnymi związkami pośrednimi przy wytwarzaniu innych związków według wynalazku.
Np. R’2 może być wodorem i przekształcać się w alkil R2, np. metyl, metodą konwencjonalnej amidowej alknacji (Zabicky, The cOemCstzy of amides; )ntezscience, London, 1970, str. 749). Gdy Ar’ lub R’5 oznaczają mctcksypcdstawicoy fenyl, można go przekształcić w inny Ar’ lub R’5 Oydrcksypcdstawicoy fenyl metodą standardowego demeyylcwania kwasami Lewisa, takimi jak tribromek boru (Syntliesis, 249, 1983) lub kwasami mineralnymi, takimi jak bromo-wodorowy lub jodoacldcrcay. Gdy R oznacza grupę alkcksykarbcoylcw¾ np. metoksykarbonyl, można go przekształcić w inne R, takie jak etoksykarbonyl, metodątransestryfikacji z właściwym alkoholem w temperaturze od 20 do 120°C, karboksyl metodą hydrolizy w środowisku kwasowym lub zasadowym, amiockarbcoyr, alkilcaminckazbcoyl lub diarkircamiockarbcnyl metodą tzaosamidcwaoia amoniakiem, pierwszcroędcwą aminą lub dzugcrzędcwą aminą w metanolu jako rozpuszczalniku w temperaturze od 10 do 120°C, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) lub stosując trimetyloglm (Me3Al) (TetraOedroo Letters, 48, 4171, 1977), hydroksymetyl metodą selektywnej redukcji wodorkiem metalu, takim jak borowodorek litu (Tetzahedroo, 35, 567, 1979) lub borowodorek sodu w THF + McOH (Buli. Chem. Soc. Japan. 57, 1948, 1984 lub Synth. Commun., 12, 463, 1982), aikiickarbcoyr metodą tworzenia chlorku acylu i następnie reakcji z halogenkami alkilcmagoezu w THF jako rozpuszczalniku w temperaturze od -78 to 30°C (Tetzahedroo Letters, 4303, 1979) lub z halogenkami arkirckadmu lub diarkilckadmu w obecności MgCh lub LiCl (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Inną grupą, na którą można przekształcić R’ jako metcksykazbcoyl jest podstawiony pierścień Oeteroaromatyczoy, taki jak cksadiazclcwy (J. Med. Chem., 34, 2726, 1991).
Schemat 2 podsumowuje pewne z powyżej opisanych procedur przekształcania związku o wzorze (Ic) lub (I), w którym R’ oznacza COOMe, Ar’ i R’i. do R’5 są takie, jak opisano dla wzoru ()), w inny związek o wzdze ())
186 665
Schemat 1 ?'2 COOMe
1) (COO)2
2) MiMgBr. THF. -7B*C
Związki o wzorze (I) można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów w reakcji z właściwymi kwasami organicznymi lub mineralnymi.
Solwaty związków o wzorze (I) można wytwarzać przez krystalizacje lub rekrystalizację z właściwego rozpuszczalnika. Np., hydraty można wytwarzać przez krystalizację łub rekrystalizację z roztworów wodnych, lub roztworów w organicznych rozpuszczalnikach zawierających wodę.
Także sole lub solwaty związków o wzorze (I) nie będące farmaceutycznie dopuszczalnymi mogą być przydatne jako związki pośrednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów. Tak więc sole lub solwaty także stanowią część wynalazku.
Jak wspomniano wyżej, związki o wzorze (I) mogą istnieć w ponad jednej postaci stereoizomerycznej i sposób według wynalazku może prowadzić do powstania racematów oraz enancjomcrycznie czystych postaci. Aby wytworzyć czyste enancjomery, właściwe enancjomerycznie czyste pierwszorzędowe lub drugorzędowe aminy o wzorze (IIId) lub (IIIe)
186 665
4Γ R1
N—C—Ar' N—C—Ar / k. / >
« R‘ł H R‘z (Illd) (IHe) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (II), z wytworzeniem związków o wzorze (I’d) lub (I’e).
(I’d) (I’ e)
Związki o wzorze (I’d) lub (I’e) można więc przekształcić w związki o wzorze (Id) lub (Ie) sposobami konwersji wspomianymi wyżej.
(Id) (Ie)
Związki o wzorze (II) są znanymi związkami lub można je wytwarzać ze znanych związków znanymi sposobami.
Np., związek o wzorze (II’), w którym, R’3, R’4 i R’5 oznaczają wodór, opisuje Pfitzinger, J Prakt. Chem. 38, 582, 1882 i Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; związek o wzorze (II’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza 2-pirydyl opisuje Risaliti, Ric. Scient., 28, 561, 1958; związek o wzorze (II), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza 0-, mi p-chlorofenyl, o-chlorofenyl i 3,4-dichlorofenyl opisują Brown i in., J Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; związek o wzorze (II’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza p-metoksyfenyl opisuje Ciusa i Luzzatto. Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; związek o wzorze (II’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza m-trichlorometylofenyl opisuje Shargier i Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 15963; związek o wzorze (Π’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza p-chlorofenyl opisuje Buo Hoi i in., Rec Trav. Chim. 68, 781, 1949; związek o wzorze (IT), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza p-metylofenyl opisuje
186 665
Prevost i in., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; związek o wzorze (II’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza p-bromofenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; związek o wzorze (II’), w którym R’4 i R’5 oznaczają wodór i R’3 oznacza 6-metyl opisuje Buchmann i Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; związek o wzorze (II’), w którym R’4 i R’5 oznaczają wodór i R’3 oznacza grupę 8-nitrową opisuje Buchmann i in., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; związek o wzorze (H’), w którym R’4 oznacza wodór, R’3 oznacza 6-chlor, R’5 oznacza p-chlorofenyl opisuje Lutz i in., 1. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; związek o wzorze (II’), w którym R’3 i R’4 oznaczają wodór i R’5 oznacza 2-tiazolil, opisuje europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 112776; związki o wzorze (II’), w których R’3 oznacza 8-trichlorometyl, R’4 oznacza wodór i R’5 oznacza fenyl, o- i p-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, p-metoksyfenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med. Chem., 21, 977, 1992; i związki o wzorze (II’), w którym R’3 oznacza 6-brom, R’4 oznacza wodór i R’5 oznacza fenyl lub p-chlorofenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; inne związki o wzorze (II) opisuje niemiecki opis patentowy nr DE 3721222 i europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 384313.
Związki o wzorze (III) , (IIId) i (IIIe) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć ze znanych związków znanymi sposobami (np., związki o wzorze (III’) w których R’ oznacza alkoksykarbonyl, R’ 1 i R’2 oznaczają wodór i Ar’ jest takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I), opisuje Licbigs Ann. der Chemie, 523,199,1936).
Aktywność związków o wzorze (I) jako antagonistów receptorów NK3 w standardowych testach wskazuje, że mają one potencjalną leczniczą przydatność do leczenia pierwotnych i wtórnych zaburzeń omówionych wcześniej.
Odkrycie, że antagoniści receptorów NK3 posiadają potencjalną leczniczą przydatność do leczenia wtórnych zaburzeń, jest nowe, i znajdują one zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia dowolnych wtórnych zaburzeń.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, do stosowania jako aktywne substancje lecznicze.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia pierwotnych i wtórnych zaburzeń.
Taki lek, i kompozycję według wynalazku, można wytwarzać mieszając związek według wynalazku z właściwym nośnikiem. Może on obejmować rozcieńczalnik, środek wiążący, wypełniacz, środek dezintegrujący, środek smakowy, środek barwiący, środek smarujący lub konserwant w konwencjonalny sposób.
Te konwencjonalne zarobki można stosować np. tak jak w wytwarzaniu kompozycji znanych środków do leczenia stanów.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać jednostkowej dawki do stosowania w medycynie lub weterynarii. Np., takie preparaty mogą mieć postać zapakowaną wraz z pisemną instrukcją stosowania środka do leczenia stanu.
Dogodne zakresy dawek związków według wynalazku zależą od związku i stanu pacjenta. Będą też zależeć, między innymi, od zależności zdolności absorpcyjnej i częstości i sposobu podawania.
Związek lub kompozycję według wynalazku można komponować do podawania dowolną drogą. a korzystnie jako dawki jednostkowe lub postać, którą człowiek może pobierać jako pojedynczą dawkę. Korzystnie kompozycja nadaje się do doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego, dożylnego lub domięśniowego podawania. Kompozycje można projektować jako kompozycje powolnego uwalniania aktywegon składnika.
Kompozycje mogią np. , mieć postać tabletek, kapsułek, saszetek, fiolek, proszków, granulek, pastylek, proszków do zawiesin, lub ciekłych preparatów, np. roztworów lub zawiesin, lub czopków.
Kompozycje np. dogodne do doustnego podawania, mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską żelatynę, sorbitol, tragakan lub poli-winylopirolidon; wypełniacze, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzian<ą fosforan wapnia,
186 665 sorbitol lub glicynę; środki smarujące do tabletek, np. stearynian magnezu; środki dezintegrujące, np. skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan sodowy skrobi lub mikrokrystaliczną celulozę; lub farmaceutycznie dopuszczalne środki ścinające takie jak laurylosiarczan sodu.
Stałe kompozycje można otrzymać konwencjonalnymi sposobami mieszania, napełniania, tabletkowania lub podobnymi. Kolejne operacje mieszania można stosować do rozprowadzania środka aktywnego w kompozycji z zastosowaniem dużej ilości wypełniaczy. Gdy kompozycja ma postać tabletki, proszku lub pastylki, można stosować dowolny nośnik dogodny do komponowania stałych farmaceutycznych kompozycji, przykłady obejmują stearynian magnezu, skrobię, glukozę, laktozę, sacharozę, mąkę ryżową i kredę. Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej, w szczególności powłoką jelitową. Kompozycja może także mieć postać kapsułki do trawienia, np. z żelatyny, zawierającej związek, w razie potrzeby z nośnikiem lub innymi rozcieńczalnikami.
Kompozycje do doustnego podawania jako ciecze mogą mieć postać np. emulsji, syropów lub eliksirów, lub można je sporządzać jako suchy produkt do roztwarzania wodą lub innym dogodnym nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe kompozycje mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawiesinujące, np. sorbitol, syrop, metyloceluloza, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu, uwodorniane jadalne tłuszcze; emulgatory, np. lecytyna, monooleinian sorbitanu, lub guma arabska; wodne lub niewodne nośniki, obejmujące jadalne oleje, np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejów, np. estry gliceryny lub glikolu propylenowego, lub alkohol etylowy, gliceryna, woda lub normalna solanka; środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbowy; i w razie potrzeby konwencjonalne środki smakowe lub barwiące.
Związki według wynalazku można także podawać nie doustnie. Zgodnie ze zwykłą farmaceutyczną praktyką kompozycje można komponować np. do doodbytniczego podawania jako czopki. Można je też komponować do stosowania do iniekcji w roztworze wodnym lub niewodnym, zawiesinie lub emulsji w farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy, np. sterylnej apirogennej wodzie lub pozajelitowo dopuszczalnym oleju lub mieszaninie cieczy. Ciecz może zawierać środki bakteriostatyczne, antyutleniacze lub inne środki konserwujące, bufory lub substancje rozpuszczalne dla osiągnięcia izotoniczności roztworu z krwią środki zagęszczające, środki zawiesinujące lub inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Takie postaci będą występowały w jednostkowych dawkach takich jak ampułki lub jednorazowe urządzenia do zastrzyków, lub w postaciach wielodawkowych takich jak buteleczki, z których można pobrać właściwą dawkę, lub stałych postaci koncentratów do wytwarzania kompozycji do wstrzykiwania.
Związki według wynalazku można także podawać przez inhalację, drogą donosową lub doustną. Takie sposoby podawania można realizować dzięki kompozycji aerozolowej zawierającej związek według wynalazku i dogodny nośnik, ewentualnie w zawiesinie w, np., węglowodorowym propelencie.
Korzystne kompozycje aerozolowe zawierają mikronizowane cząsteczki związku w połączeniu ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem lub środkiem dyspergującym w celu zapobiegania sedymentacji zawieszonych cząstek. Korzystnie, cząstki związku mają od około 2 do 10 pm.
Kolejne sposoby podawania związków według wynalazku obejmują przezskórne podawanie wykorzystujące plastry naskóme. Korzystna kompozycja obejmuje związek według wynalazku zdyspergowany we wrażliwym na ciśnienie środku przylepnym, który przywiera do skóry pozwalając związkowi dyfundować ze środka przylepnego przez skórę pacjenta. Dla uzyskania stałej szybkości skórnej absorpcji, można stosować znane wrażliwe na ciśnienie środki przylepne takie jak naturalny kauczuk lub silikon.
Jak wspomniano powyżej, skuteczna dawka związku zależy od rodzaju konkretnego związku, stanu pacjenta i częstości i drogi podawania. Jednostkowa będzie zwykle zawierała od 20 do 1000 mg i korzystnie od 30 do 500 mg, w szczególności 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, lub 500 mg. Kompozycję można podawać raz lub kilka razy dziennie np. 2, 3 lub 4 razy dziennie, a całkowita dzienna dawka dla 70 kg dorosłego będzie zwykle w zakresie od 100 do 3000 mg. Alternatywnie dawka jednostkowa będzie zawierała od 2 do 20 mg składnika aktywnego i będzie podawana wielokrotnie, w razie potrzeby, dając właściwą dzienną dawkę.
186 665
Nie oczekuje się żadnych niedopuszczalnych toksykologicznie efektów przy podawaniu związków zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Aktywność związków według wynalazku, jako ligandów NK3, jest określana ich zdolnością do inhibicji wiązania radioznaczonych ligandów NK3, ['25I]-[Me-Phe7]-NKB lub [3H]-Senktide, na receptorach NK3 ludzi i świnek morskich (Renzetti i in., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell i in., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung i in., 1994, Biochem. Biophys. Res . Commun., 198(3), 967-972). Stosowane próby wiązania pozwalają na określenie stężenia indywidualnego związku wymaganego do zredukowania o 50% specyficznego wiązania [125I]-[Me-Phe7]-NKB lub I^PlI^^^^nktide do receptorów NK3 w warunkach równowagi (ICso)- Próby wiązania dają dla każdego związku testowanego średnią wartość IC50 z 2-5 odrębnych eksperymentów wykonywanych podwójnie lub potrójnie. Najsilniejsze związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie 1-1000 nM; w szczególności, w membranach kory świnek morskich przy przemieszczaniu [3H]-Senktidc. Aktywność antagonisty NK3 związków według wynalazku jest określona ich zdolnością do inhibicji indukowanej Senktide kontrakcji krętnicy świnki morskiej (Maggi i in., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) i wydzielonego mięśnia zwieracza tęczówki królika (Hall i in., 1991, Eur . J. Pharmacol., 199, 9-14) i mobilizacji Ca++ mediowanej ludzkimi receptorami NK3 (Mochizuki i in., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Testy funkcjonalne na śwince morskiej i króliku dają dla każdego testowanego związku średnią wartość K.B z 3-8 odrębnych eksperymentów, gdzie Kb oznacza stężenie indywidualnego związku konieczne do wytworzenia podwójnego przesunięcia w prawo krzywej stężenieodpowiedź dla Senktide. Test funkcjonalny ludzkiego receptora pozwala na określenie stężenia indywidualnego związku koniecznego do zmniejszenia o 50% (wartości IC50) mobilizacji Ca++ indukowanej agonistaNKB. W tej próbie związki według wynalazku zachowują się jako antagoniści. Leczniczy potencjał związków według wynalazku w leczeniu stanów można testować stosując model choroby u gryzonia.
Następujące opisy ilustrują wytwarzanie związków pośrednich, a przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Związki z przykładów podsumowano w tabelach 1 do 6.
Opis 1
Chlorek 2-fenylochinolino-4-karBoksylowy
11,7 ml (136,3 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 150 ml CEĘCh. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 20 g (80,2 mmol) dostępnego w handlu kwasu 2-fcnylochinolino-4-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 22 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.
C^IwClNO
Masa cząsteczkowa = 267,76
Opis 2
Kwas 7-metoksy-2-fenylochinolino-4-karBoksylowy g (28,2 mmol) 6-metoksyizatyny, 4 ml (33,8 mmol) acetofenonu i 5,2 g (92,6 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 22,9 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 42 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml Et2O. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.
Otrzymane ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem 7,0 g tytułowego związku.
C17H13NO3
Temperatura topnienia = 226-228°C
Masa cząsteczkowa = 279,30
Analiza elementarna:
Obliczone C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01;
Znalezione C, 72,07; H, 4,59; N, 4,90.
I.R. (KBr): 3420; 1630 cm-1
186 665
Opis 3
Chlorek 7-metoksy-2-fenylochinolino-4-karboksylowy
2,8 ml (32,3 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 60 ml CH2CI7. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 6 g (19,0 mmol) kwasu 7-metoksy-2-fenylo-chinolino-4-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 7 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.
Ci7H12ClNO2
Masa cząsteczkowa = 291,74
Opis 4
Jodowodorek kwasu 7-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksylowego
1,5 g (5,4 mmol) kwasu 7-metoksy-2-fenylochinolino-4-karboksylowego dodano porcjami do 50 ml 57% wodnego roztworu HJ. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia i intensywnie mieszano przez 5 godzin; następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 2,1 g tytułowego związku.
C16HnNO3-HI
Masa cząsteczkowa = 393,17
I.R. (KBr): 3120; 1650; 1620 cm4.
Opis 5
Kwas 2-(2-tienylo)chinolino-4-karboksylowy g (34,0 mmol) izatyny, 4,4 ml (40,8 mmol) 2-acetylotiofenu i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml Et20. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.
Surowy produkt otrzymany osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i utarto z EtOAc otrzymując 4,8 g tytułowego związku.
C14H9NO 2S
Temperatura topnienia =181-183°C
Masa cząsteczkowa = 255,29
I.R. (KBr): 1620 cm’1.
300 MHz ’H-NMR (DMSO-d^): δ 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,22 (m, 1H).
Opis 6
Kwas 2-(2-furylo)chinolino-4-karboksylowy g (34,0 mmol) izatyny, 4 ml (40,8 mmol) 2-acetylofuranu i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40,9 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml Et2O. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą. Surowy produkt otrzymany osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem 8,5 g tytułowego związku.
C14H9NO3
Masa cząsteczkowa = 239,23
Opis 7
Chlorek 2-(2-furyl)chinolino-4-karboksylowy
5,2 ml (60,4 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 70 ml CH2CI2. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 8,5 g (35,5 mmol) kwasu 2-(2-furylo)-chinolino-4-karboksylowy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie
186 665 odparowano do suchej masy z wytworzeniem 9,2 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.
C14H8C1NO2
Masa cząsteczkowa = 257,78
Opis 8
Chlorowodorek kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karboksylowego g (34,0 mmol) izatyny, 4,5 ml (40,8 mmol) 4-acetylopirydyny i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml Et2O. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.
Roztwór wodny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, pozostałość utarto z EtOH i przesączono. Odparowanie rozpuszczalnika dało 6,0 g surowego tytułowego związku. Produkt połączono z wcześniej otrzymanym osadem i rekrystalizowano z toluenu zawierającego ślady MeOH z wytworzeniem 4,5 g tytułowego związku.
C15H10N2O2 · HC1
Temperatura topnienia = 297-301 °C
Masa cząsteczkowa = 286,72
I.R. (KBr): 1705; 1635; 1610 cm'1
300 MHz ’H-NMR (DMSO-6,): δ 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).
Opis 9
Chlorowodorek kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karboksylowego
1,3 ml (10,4 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 60 ml CH2CI2. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 3,0 g (14,4 mmol) chlorowodorku kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 72 godziny w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 4,0 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania. C15H9CIN2O · HCl
Masa cząsteczkowa = 305,22
Przykład 1 (R,S)-N-(a-metylobenzylo)-2-fenylochinolino-4-karboksyamid
1,2 ml (9,4 mmol) (R, S)- α-metylobenzyloaminy i 1,6 ml (11,7 mmol) trietyloaminy (TEA) rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 50 ml mieszaniny 1:1 suchego CH2C12 i CH3CN.
2,0 g (7,8 mmol) chlorku 2-fenylochinolino-4-karbonylu rozpuszczonego w 50 ml mieszaniny 1:4 suchego CH2CI2 i DMF, dodano kroplami do ochłodzonego lodem roztworu amin i całość trzymano w temperaturze 0°-5°C przez 1 godzinę i pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc.
Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostały olej krystalizowano z EtOAc z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku jako białego ciała stałego.
C24H20N2O
Temperatura topnienia =156-157°C
Masa cząsteczkowa = 352,43
Analiza elementarna:
Obliczone C ,81,79 ; H, 5,72 ,N, 7,95;
Znalezione C,, 81,99; H, 5,69 ; N , 7,89.
LR. (KBr): 3240; 1645 cm'1
300 MHz lH-NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d,1H); 8,32 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,81 (ddd, 1PI); 7,68-7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).
186 665
MS (FI; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 352 (M+. ); 337; 232; 204; 77.
Przykład 2 (R,S1-N-|α-(metoksykarbonylo1benzylo]-2-fenylochinolino-4-karboksyamid
2.0 g (8,0 mmol) kwasu 2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 130 ml suchego THF i 100 ml CH3CN.
Dodano 2,0 g (9,9 mmol) chlorowodorku (DD-fenylcglicynianu metylu i 1,5 ml (10,7 mmol) TEA i mieszaninę reakcyjną ochłodzono w temperaturze 5°C.
Dodano kroplami 2,5 g (12,1 mmol) dicykloheksylukirbto^liimidu (DCC), rozpuszczonego w 10 ml suchego CH2CI2 i roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, mieszano przez 5 godzin i pozostawiono na noc.
Strącony dicykloheksylomocznik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i następnie przemyto H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 6,0 g surowego produktu, który rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i pozostawiono na noc. Więcej strąconego dicykloheksylomocznika odsączono. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06 mm - 0,03 mm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/octan etylu 3:2 zawierającą 0,5% NH4OH. Otrzymane surowe ciało stałe utarto z ciepłym i-Pr2O, przesączono, przemyto i osuszono z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku.
C25H20N2O3
Temperatura topnienia =170-172°C
Masa cząsteczkowa = 396,45
Analiza elementarna:
Obliczone C, 75,74; H, 5,09; N, 7,07;
Znalezione C, 75,88; H, 5,12; N, 7,06.
I.R. (nujol): 3240; 1750; 1670 cm'1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-ds): δ 9,72 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,20 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,47-7,37 (m, 3H); 5,78 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
MS (FI; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 396 (M+ . ); 337; 232; 204.
Przykład 3 (+1-(Sl-N-[α-(metoksykarbonylo)berz'ylo]-2-fenylochinolmo-4-karboksyamid
2.0 g (8,0 mmol) kwasu 2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 70 ml suchego THF i 30 ml CH3CN. Dodano 1,7 g (8,4 mmol) chlorowodorku (L)-fenyloglicynianu metylu, 1,1 ml (9,9 mmol) N-metylomorfoliny i 2,1 g (15,5 mmol) N-hydroksybenzotriazolu (HOBT) i mieszaninę reakcyjną chłodzono w temperaturze 0°C.
Dodano kroplami 1,85 g (9,0 mmol) DCC, rozpuszczonego w 10 ml CH2CI2 i roztwór trzymano w temperaturze 0-5 °C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Strącony dicykloheksylomocznik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2Ch i przemyto H2O, nasyconym roztworem NaHCOs, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl.
Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i pozostawiono na noc.
Wytrącony jeszcze dicykloheksylomocznik odsączono.
Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 2,6 g surowego produktu, który utarto z eterem naftowym, przesączono, przemyto i-Pr2O i następnie rekrystalizowano z 70 ml i-PrOH z wytworzeniem 1,7 g tytułowego związku.
C25H20N2O3
Temperatura topnienia =180-181°C
Masa cząsteczkowa = 396,45
I.R. (nujol): 3300; 1750; 1640 cm4.
[a]oi0 = +42,0 (C = 0,5, MeOH).
Widma *H-NMR i MS były identyczne jak w przykładzie 2
186 665
Przykład 4 (-)-('I\)-N-|[α-(mctcksykαrbcoylc)beozylc]-2-Γeoylcc0ioclioc-4-kαrbcksyamid
Wytworzony jak w przykładzie 3 z 2,0 g (8,0 mmol) kwasu 2-fenylcchinclioc-4-ktzbcksylcwegc, 1,1 g (8,4 mmol) chlczwcdczku (Dj-fenyloglicynianu metylu, 1,1 ml (9,9 mmol) N-mctylcmczfclioy, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT i 1,85 g (9,0 mmol) DCC w 70 ml suchego THF i 30 ml CH3CN.
Po przetworzeniu mieszaniny znanymi technikami, otrzymany surowy produkt (3,5 g) utarto dwukrotnie z ciepłym i-Pr3O. przesączono, przemyto i następnie rckzystalizcwtoc z 80 ml i-PrOH z wytworzeniem 2,3 g tytułowego związku.
C25H20N2O3
Temperatura topnienia =180-181 °C
Masa cząsteczkowa = 396,45
I.R. (najd): 3300; 1750; 1640 cm'1 [α]ο = -42,0 (C = 0,5, MeOH).
Widma 'H-NMR i MS były identyczne jak w przykładzie 2 i 3.
Przykład 5
IR.S)-N-[σ..-(metoksyka^lboelylc)bcelzylo|-7-metoksy-2-feoylcchioclielc-4-karboksyamid
1,0 g (5,0 mmol) chlorowodorku ID,L.)-(coylcglicyoiαou metylu rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 30 ml suchego DMF. Dodano 2,5 g (18,1 mmol) bezwodnego węglanu potasu i roztwór cchłcdecoc w temperaturze 0°C. Dodano kroplami 0,7 g (2,3 mmol) związku z opisu 3, rozpuszczonego w 25 ml suchego DMF, i roztwór trzymano w temperaturze 0-5°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto dwukrotnie H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.
Resztkowy olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06 - 0,03 mm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/octan etylu 3:2 zawierającą 0,5% NH4CH z wytworzeniem 0,1 g surowego produktu, który utarto z i-Pz2O z wytworzeniem 0,08 g tytułowego związku.
C26H22N2C4
Temperatura topnienia =187-190°C
Masa cząsteczkowa = 426,48
I.R. (KBr): 3220; 1750; 1660; 1620 cm’1
300 MHz ‘H-NMR (CDCla): δ 8,13-8,08 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 1,55-7,38 (m, 9H); 1,21 (dd, 1H); 7,02 (d br, H); 5,88 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,80 (s, 3H).
MS (El; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 426 (M+.); 367; 262; 234; 191; 77.
Przykład 6
Chlczcwcdczek (R,S)-N-[αI(kartc>ksy)txnoylo]-7-metoksy-2-fenylcc0ioclmc-4-kαrbcksyamid
0.18 g (0,4 mmol) produktu z przykładu 5 rozpuszczono w 10 ml 10% HC1 i 5 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach refleksu i mieszano przez 3 godziny, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.
Surowy produkt utarto z ciepłym EtOAc (zawierającym kilka kropli EtOH) z wytworzeniem 0,16 g tytułowego związku.
C25H20N2C4 · HCI
Temperatura topnienia = 228-230°C
Masa cząsteczkowa = 448,91
I.R. (KBr): 3180; 1735; 1655; 1630 cm’1
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-dó): δ 9,6 (d, 1H); 8,26 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,63-7,52 (m, 6H); 7,46-7,36 (m, 3H); 7,33 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 3,98 (s, 3H).
MS (El; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 412 (M+.) ; 368; 262; 234; 191; 77.
Przykład 7
IR,S)-N-[α-Imetcksykarbcnylc)benoylc]-2-I2-tieoylc)-c0inclinc-4-karbcksyamid
Wytworzony jak w przykładzie 3 z 2,0 g (7,3 mmol) kwasu 2-I2-tienylc)c0ioclinc-4-karboksylowego, 1,7 g (8,4 mmol) cOlcrowcdczku ID,L)-feoylcglicyniaou metylu, 1,1 ml
186 665 (10 mmol) N-metylomorfoliny. 2.1 g (15.5 mmol) HOBT i 1.85 g (9.0 mmol) DCC w 70 ml suchego THF. 30 ml CH3CN i 10 ml CH2CI2.
Przetwarzanie mieszaniny reakcyjnej prowadzono w taki sam sposób. jak w przykładzie 3. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z EtOAc i następnie rekrystalizowano z absolutnego EtOH z wytworzeniem 0.9 g tytułowego związku.
C23H18N2O3S
Temperatura topnienia = 178-180°C
Mxsx cząsteczkowa = 402.47
Analiza elementarna:
Obliczone C , 68,64; H , 4,51 ; N, 6,96;
Znalezione C , 67,50 ; H , 4,99 ; N, ^/33.
I.R. (KBr): 3300; 1745; 1645 cm·'.
300 MHz *H-NMR (DMSO-d-): 5 9.70 (d. 1H); 8.12 (d. 1H); 8.08 (s. 1H); 8.04 (d. 1H); 8.02 (d. 1H); 7.19 (t. 1H); 7.76 (d. 1H); 7.62 (t. 1H); 7.53 (d. 2H); 7.46-7.37 (m. 3H); 7.3 (dd. 1H); 5.68 (d. 1H); 3.68 (s. 3H).
MS (El; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 402 (M+.); 343; 238; 210; 77.
Przykład 8 (R.S)-N-[a ·(metoksykarbonylo)benzylo]-2·(2-furylo)chinolino-4-karboksyxmid
Wytworzony jak w przykładzie 1 z 7.2 g (35.5 mmol) chlorowodorku (D.L^fenyloglicynianu metylu. 12.4 ml (88.8 mmol) TEA i 9.1 g (35.5 mmol) surowego chlorku 2-(2-furylo)chinolinc·4-karbonylu w 350 ml mieszaniny CI bCR. CH3CN i DMF.
Przetwarzanie mieszaniny reakcyjnej prowadzono w taki sam sposób. jak opisano w przykładzie 1. Surowy produkt otrzymany utarto z MeOH z wytworzeniem 3.3 g tytułowego związku.
C23H18N2O4
Temperatura topnienia =178-180°C
Mxsx cząsteczkowa = 386.405
Analiza elementarna:
Obliczone C , 71,49; H, 4,70;N,7,25;
Znalezione C , 71,67; H, 4J4 ; N , Ί,\Ί.
I.R. (KBr): 3300; 1750; 1650 cm4.
300 MHz *H-NMR (DMSO-dć): 5 9.72 (d. 1H); 8.12 (d. LH); 8.06 (d. 1H); 7.96 (dd. 1H); 7.92 (s. 1H); 7.80 (ddd. 1H); 7.62 (ddd. UH); 7.52 (dd. 2H); 7.45-7.35 (m. 4H); 6.73 (dd. 1H); 5.77 (d. 1H); 3.74 (s. 3H).
MS (El; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 386 (M+.); 327; 222; 194; 77.
Przykład 9 (R,S)-N-(-(metoksykarbonylo)benzyl)-2-(4-pirydylo)chίnolino-4-kαrboksyamid
Wytworzono jak w przykładzie 1 z 3.4 g (16.7 mmol) chlorowodorku (D.L)-fenylo-glicynianu metylu. 3.9 ml (27.8 mmol) TEA i 3.0 g (11.1 mmol) chlorku 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karbonylu w 100 ml mieszaniny CI CCk CH3CN i DMF. Przetwarzanie mieszaniny reakcyjnej prowadzono w taki sam sposób. jak w przykładzie 1. Surowy produkt otrzymany rekrystalizowano trzy razy z EtOAc z wytworzeniem 1,9 g tytułowego związku.
C24H19N3O3
Temperatura topnienia =172-174°C
Masa cząsteczkowa = 397.43
Analiza elementarna:
Obliczone C, 72^3 ; H, ; N , 10557;
Znalezione C, 711,87; H, 4,87 ; N, 10,44.
I.R. (KBr): 3240; 1750; 1670 cm4.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-dó): δ 9.74 (d. 1H); 8.79 (dd. 2FI); 8.27-8.17 (m. 5H); 7.89 (ddd. 1H); 7.74 (ddd. 1H); 7.54 (dd. 2H); 7,47-7,38 (m. 3H); 5.8 (d. 1H); 3.75 (s. 3H).
MS (FI; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 397 (M+ .); 333; 233; 205; 77.
186 665
Tabela 1
Przykład Ar R R. R2 R3 R4 R5 * Wzór Temp. topn. °C [αν c=0,5, MeOH
1 Ph Mc H H H H Ph (R,S) C24H2ON7O 156-157
2 Ph COOMe H H H H Ph (R,S) C25H20N2O3 170-172
3 Ph COOMe H H H H Ph (S) C25H20N2O3 180-181 +42°
4 Ph COOMe H H H H Ph (R) C25H20N2O3 180-181 -42
5 Ph COOMe I-I H 7-OMe H Ph (R,S) C2ÓH22N7O4 187-190
6 Ph COOH H H 7-OMe H Ph (R.S) C24H20N2O4 · HC1 228-230
7 Ph COOMe H H H H 2-tienyl (R.S) CjjHuNjOjS 178-180
8 Ph COOMe H H H H 2-furyl (R,S) C23H1NO4 178-180
9 Ph COOMe I-I H H H 4-Py (R.S) C24HI9N3O3 172-174
186 665
Związki z przykładów 10-15 o wzorze ogólyym (I) (zgrupowane w poniższej tabeli 2) zsyntetyzowaoo z odpowiednich chlorków acylu o wzorze (II) i amin o wzorce (III) pokazany^ w tabeii i zgodme z plΌceaklrą syntezy opisaną w przykk^alzre 1. Chlorki acyki zsyntetyzowmo z odpowiednieoo kwasu o wzozze (II) według opisu 1. Wydajności reakcji obliczono wzgladym oczyszczonego. aee aiekIzs3talizowaneoo materiału. Analityczne i spektroskopowe dane związdów z przykładów 10-15 zgrupowinno w tabeii 5.
Cd O 03 + <υ
X
H o
O
L-, £
_c
U
7 o o Z o o <υ Σ £ O -18,9 (0=0,5)
Temp topn) °C (rozp) krys.) o> cd 2 0' ' 1- © 0-, Cd 124-125 (toluen)
Wyd. (%) oo X> mc
Masa cząst. r-~- 398,47 426,48
Wzór ko O r-i Z n M Z V-> u •Ύ O m Z m r-i Z SO rł O
Stereoche- mia u© g (R,S)
θ xj- Q i \ , o -c )I| o O- ° V7 o 3 O O 0) / ' —\ ° V7
(III) 1 cn 2 Η?’γΟ COOMe
Chlorek acylu (11) Cd O-
Prz. - O —
186 665 ciąg dalszy tabeli, 2
O
CK 146-147 (toluen) '^ci „ o oo .% ό g oo o X o o O 1 Cl CK O ° S Cd
o l/>
SO
oo 00
r- 414,4 θ' 426,4 1
en O Cl z o Cl z -T O z
O\ Cl Cl
X ci n o X Ό Cl X SO Cl
υ O
u© co <z? ćz? c*f
(V r=\ /=\
O Z /> =
Z \ § -
vsf f >—O Ω- /—X ΐ
y+C /T~\ z*
V7
v y // \\
\ —/ '—' a
=
C# 4~z = © i
ys yi ys
Γ z: □z z z ZSZ* z o 3X
JO
Ł_/~\ O-
// o zz S o-
CN a#©. z ° Cv
O y~ ( if \—f \ —/
(/ \\ ff Ώ /
\_— z \“Z o
r5
- Cd cc
186 665 ciąg dalszy tabeli 2
o
o. 240-241 (EtOAc)
00 40
r- 436,47
40 Ó rs 2 O ΓΊ £ r~~ 0'
V~) 5? ai
T £ o Y-s g ° νΏ
m Η2Νγθ COOMe 1
ΓΊ
£
O -+—» G O OD G OJ £ iri o
Ί3 θ' O
S1» o c o _ N .SJ o
c £
O o, bO
N
X)
-O°
O 3 <? N ~ £ o x 8x3
Ϊ>1 ►>“» £ fi .
©rn N (U ro <U -ii X >a
N
Ź
Ό
X &
£
N
N o fi i' 3 O
- £ % 5 3 o X~ CU
CU o i OU4 (Λ
J >'. O 3 K £ ϊ c ω
- ξ?'ο Ψ G G St> n
U O > O > .
o .3 <υ £ ~c ^N< O-£ 3 M c -3 O X .3
O Ii
w) ω
OS rs to <U
X £
o
O fi £
O
N ró c3
Z
Ό
X
-fi .„ o _2 w to
G N . . G 2 >, o c
N & u. o CUOG L—J G N <Ł>
o on o
G
O
N
O
N
CZ3 r*-*
N
O
O
A
I o S X> O C3 + H
o B ?72 Ss O
Tempi toprk °C (rozpi krys.) 04 128-129 (iPrOH)
Wyd. (%) 00 40 G
Masa cząst. Γ- 410,48
Wzór 40 X O Cl z rs rs X X rs u
Stereoche- mia «Ζ-) 5? o£
£ G Me i. JL COOMe fi 4
(III) m MeNH^J^j] COOMe
π JZ CL. 15 z~\< is-ZA V7
Prz. — 40
186 665 ciąg dalszy tabeii 3
O
O\ 169-171 (iPrOH) 209-211 (iPrOH) 209-211 (iPrOH)
00 oo oo ^r 'T O «ΖΊ
r- 402,47 385,42 403,45
O CZ) CO O CM £ oo CM O co o CO z Ch I CO 0' ro O ro Z I CM CM U
S? iz? iz?
Η-i p ul X z ^nh^JO 1 COOMe -¾
o o / { /7 \\
ro COOMe c COOMe ąO COOMe
2L x°* Z X Z X
C4 CZ) X / ° /—κ o—ę z COOH 1 \\ X 2: COOH
V7
- r- oo o
186 665 ciąg dalezy tabeli 3
O
o\ 172-174 (iPrOH) 180-182 (iPrOH) 182-183 (iPrOH)
oo CC OO o\ r- CM O
OO OO oo
r- 410,4 410,4 426,4
O ri Z O z r*i O z
MO C-l Cł ΓΊ
Z z Z
KO Π KO KO
o O ó
(Z? cz? oi CC oi
o
3=
z=\ _z O
W § 7T\ w i αλ o* o r K
\_8 \=J
z” -o /'
z F~“\Λ z -Fy
° V7 ° V7 o' CA
W | c // z
cc M, g Λ §
r )“o
z z z
z z z
o 35 Φ s o
z / \
= _ z o Zr \\ s
o // V u—ę 'z C001 1 /J=
V/ VJ
- O CM CM CM CM
186 665 ciigg dEllszy tabeii 3
O
Os 226-227 (iPrOH) 186-187 (iPrOH) Tt Z-Xs ° o CM \C, 1 i-. CM Λ, O ·- CM
o o O
</Ί r-
*ΖΊ MD CM
r- Tt^ CM Tt Tt CD Tt Tt Tt mc 00 cc
o •n O, ΓΛ O
z z z
so σ\
z z Z
«1 r-j r-i t-t
o O o
ι/Ί /—X. CA /—X. CA Q< (X?
/-V .° /=\ zs /^\
= /“Λ 1 Mi
\ ° \=S V-S \=^
λ-8 V-/ X
Tf X
Ff \ / oz O / 1 1
° V7 p~\ V 7
CC £3 OOMe Qj 9j
J—O /
X / x X^
X X
o —
v Ą-® _r
\_/ \—z X /
CM § X o O r~d. O // V
ff c_>—ę z o-
V7 V7
CC Tt MC
CM CM CM
186 665 ciąg dalszy tabeii 3
O
Ob 164-165 (iPrOH) 151-153 (EtOAc) 161-163 (toluen/ heksan) 175-178 (toluen/ heksan)
00 Ob u© ΜΊ oo MO rn xt
o O o
Γ- μ-? MO ’Ο* cm o θ' Γ*Ί o C6 ’Ο
d O Cl % C-l o 00 X v\ C-l o d o Cl X Ό Cl X m Cl o d O Cl X ΰ Ch X νΊ Cl O d O Cl X o σ' X Cl Cl o
MO
un cz? c? L CĄ CZ? of
- Λ-Λ O <O J V
Mj o ću o < ) v-s W _C 1) > § y A j= ^ // \\ CU O (z ') \-S W
VS X / V_o \=s X / r-·
X z z oz
O / \ V7 oz
V 7 W
O 1 v~y * < Q i Cy *
en \-8 ©i
Γ )-° /
z z 2Ζ χ z
X X X
o o O
C 7 \_/ νΛ \ —/
X / \ —/ X / 1
CM X . / o // o /—\\ o // 'L ? X o o o o o /—Λ
o—C z \ / u
vA V 7 C7 H 7
bO r- 00 O\
CM CM CM CM
186 665
o
eh 142-143 (iPrOH)
00 vo
r- 465,34
<o ΓΛ O fil 7. fil O 00 K V> fil υ
ir> ćź? oi
o £ o fi W >—8 \=4 W> 5 ° V7
en H2NX,xO COOMe i
CT o O /—T\ o O _/f V o—<* z VV
- O m
Ό
Ο fi fi fi
Ο
-C u
fil £
Ο
Μ—' ω
©χ υη
C5 in α
ίη
Ν ο3
Ui
Χ5 in ο
4—» σί u
Ό >>
-ρ
Ν
Gfi fi 02 « £ <t> en
O 44 ' 3
H 04 fi u 3 >i g N nfC? & II ’έΤχ S&
o o ks
N
O — _o O fi h-i
N
9-fis (20 -J r-£ s
ο tn
- υ hZ? ρ ο ο Ν
Ο
Ν
CO >>
Ν
Ο
Ο <υ
Ν,Ό ΟΤ ΊΉ ο
(20 Ο Ο fi C ο fi Ν ·— Ο ο
-fi fi go :zt
Ο Ν >>
ΰ £
Ο C 03 £ Ο Ρη Ρ
C in en
Ν <υ
-Ο υ
-co
Ο .£
Τ3 in £
*2 O ’5?
N O 1/5 •N fi O ΟÓD
N en p
Ό in
N u
Ph
N
P ω
fi o
£ co
Ό <U
N
N N, 03
Ό fi —
44 C <U JO
>> N C3
n <υ U H
Oh (33
£ 03J co ’&
O in
Ł 8
X3 (U £
o fi.
o m
O t2—* fi fi, en
O fi
N fi «
<
—— fi fi >, N N (° fi, N N £
O fi
N fi s
O (20 fi fi fi £
O
N
Z3
u O IX! £ N u O
> p
o O. co D 1 Ί3
X O O fil CU J3 „ O -40,0 (c=0,5)
Temp. topn. °C (rozp. krys.) 203-205 (aceton)
Wyd. (%) 94
Masa cząst. 418,88
Wzór O X o % X fil o
Stereo- chemia £
(I) Q g s \ii|8 £
'o' Q g \n|8 £
Prz. m
186 665
Tabela 5
Analityczne i spektroskopowe dane związków z przykładów 10-31
Przykład Analiza elementarna IR (KBr); cm4 MS (El; źród. 200°C; 70 eV; 200 gA) 300 MHz Ή NMR (DMSO). 303 K
1 2 3 4 5
3240; 1750; 398 (M+.); 232; 204 9,40 (d, 1H); 8.30 (d, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,13
1640; 1595; (d, 1H), 8,10 (s, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,66
10 1545 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 3H); 5,87 (s br, 1H); 5,70 (m, 2H); 5,12 (d, 1H); 3,80 (s. 3H); 2.92-2,60 (m, 4H).
Obi. C, 73,22; 3282; 1750; 426 (M+.), 367; 277 9.65 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,96
H, 5,20; N, 6.57 1640; 1530 (s, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,66
11 Znal. C, 72,88; (dd. 1H); 7,54-7,46 (m, 3H), 7,44-7,33 (m, 3H);
H, 5,25, N, 6,44 7.22 (d, 1H); 7,13 (dd. 1H); 5,80 (d, 1H); 3,87 (s, 1H); 3,71 (s, 3H).
Obi. C, 72,45; 3320; 1745; 414 (M+.); 355; 250; 9,70 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,07
H, 4,62, N, 6,76 1650; 1595 222 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,72
12 Znal. C, 72,19; (dd, 1H); 7,64-7,55 (m, 1H); 7,51 (dd, 1H);
H, 4,66, N, 6,69 7,45-7,34 (m, 4H), 5,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
Obi. C, 76,08; 3260; 1755; 410 (M-t-.); 351; 261; 9,70 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H);
13 H, 5,40; N, 6,83 1735; 1640; 246; 217 7,70-7,47 (m, 9H); 7,47-7,34 (m, 3H); 6,82
Znal. C, 75,88; H, 5,37; N, 7,08 1580; 1530 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,32 (s br, 3H).
Obi. C, 73.22; 3200; 1750; 426 (M+.); 367; 262; 9,70 (d, 1H); 8.24 (d, 2H); 8.08 (s, 1H); 8,05
14 H, 5,20; N, 6,57 1665; 1620; 234 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,58-7,35 (m, 9H);
Znal. C, 73,41; H, 5.39; N, 6,61 1520 5,80 (d, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
Obi. C, 74,30; 3200; 1750; 436 (M+.); 337; 272; 9,80 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,11 (d, 1H);
H, 4,62; N, 6,42 1660; 1590; 244 8,09 (s, 1H); 7,90 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H); 7,80
15 Znal. C, 74,28, 1550; 1525; (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,54
H, 4.61; N, 6,41 1500 (d, 2H); 7,47-7,31 (m, 5H); 5,80 (d, 1H); 3,78 (s, 3H).
Obi. C, 76,08; 1750; 1640; 411 (MH+); 232; 204' 8,32 (d, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,88
16 H, 5,40; N, 6,82 1595; 1550 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,60-7,42 (m, 9H);
Znal. C, 76,16; H, 5,42; N. 6,84 3,86 (s, 3H); 2,56 (s, 3H).
Obi. C, 68,64; 3290; 1740; 402 (M+.); 343; 238; 9,72 (d, 1H); 8,47 (dd, IH); 8,15 (d, 1H);
H, 4,51, N, 6,96 1640; 1590; 210 8,07 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H);
17 Znal. C, 68,52; 1530 7,81 (dd, III); 7,71 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H);
H, 4,53; N, 6,94 7,53 (d, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H); 5,78 (d. 1H); 3,78 (s, 3H).
Obi. C, 71,68; 3410; 3250; 385 (M+.); 221; 193 11,68 (s br, 1H); 9,71 (d, 1H); 8,17 (d, II-I);
H, 4,97; N, 10,90 1740; 1678; 7,99 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,66 (dd, II-I);
18 Znal. C, 71,39; 1600* 7,58-7,35 (m, 6H), 7,00 (s br, 2H); 6,22
H, 4,99; N, 10,81 (s br, 1H); 5,75 (d, 1H); 3,73 (s, 3H).
Obi. C, 65,50; 3300; 1755; 344 (M-COOCHj)+; 9,82 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,19 (d, 1H);
19 H, 4,25; N, 10,42 1645; 1585; 239; 211 8,14 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,88
Znal. C, 65,48; 1530 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,47-
H. 4,22; N, 10,38 -7,36 (m, 3H); 5,80 (d. 1H); 3,78 (s, 3H).
186 665 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5
Obi. C, 76,08; 3300; 1752; 410 (M+.); 351; 246, 9,74 (d, 1H), 8,20 (d, 2H); 8,18 (d, 1H), 8,12
20 H. 5,40; N, 6,82 Znal. C, 75,92, H, 5,44; N, 6,77 1642; 1590; 1530 218; 203 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,47-7,36 (m, 5H); 5,8 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,40 (s, 3H).
Obi. C, 76,08; 3400-3100; 410 (M+.); 261; 218 9,70 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,84
21 H, 5,40, N, 6,82 Znal. C, 76,21, H. 5,40; N, 6,79 1742, 1665; 1590; 1530 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,50 (dd, 2H), 7,45-7,33 (m, 5H); 5.80 (d, 1H); 3.78 (s. 3H); 2.42 (s, 3H).
Obi. C, 73,22; 3300; 1750; 426 (M+.); 367; 262; 9,72 (d, 1H), 8,25 (d, 2H); 8.17 (d, 1H); 8,09
I-I, 5,20; N, 6,57 1645; 1590; 234; 219; 191 (d, 1H); 8,07 (s, III); 7,80 (dd, 111); 7,62
22 Znal. C, 72,89; H, 5,20; N, 6,48 1520 (dd, 1H); 7.54 (dd, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 5,80 (d, 1H); 3,89 (s. 3H); 3,75 (s, 3H).
Obi. C, 72,80; 3500-3100; 412 (M+.); 353; 248; 9,90 (s, 1H); 9,70 (d. 1H); 8,14 (d. 2H); 8,14
H, 4,89; N, 6,79 1750, 1670; 220 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,78
23 Znal. C, 72,86; H, 4,91; N, 6,75 1640; 1590 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,53 (dd, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H); 6,94 (d, 2H); 5,80 (d, 3H); 3,75 (s, 3H).
Obi. C, 70,90; 3350; 1735; 440 (M-K); 381; 276; 9,70 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,09 (d, 1H), 8,06
24 H, 4,58; N, 6,36 Znal. C, 70.73, H, 4,59; N, 6,35 1655, 1590 248 (s, 1H); 7,88 (d, II-I); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (dd. 1H), 7,62 (dd, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 6,13 (s. 2H); 5,73 (d, 1H); 3.73 (s, 3H).
Obi. C, 71,68; 3360; 3240; 385 (M+); 326; 221; 11,20 (s br, 1H); 9,65 (d, 1H), 8,05 (d, 1H);
H, 4,97; N, 10,90 1750; 1630; 193 7,93 (d, HI); 7,78 (s, III); 7,70 (dd, HI);
25 Znal. C, 70,42; H, 4,99; N, 10,56 1600; 1560 7,67 (m, 1H); 7,55-7,34 (m, 6H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,77 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
Obi. C, 64.53; 3200; 1755; 464 (M+ ); 405; 300; 9,70 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,30 (dd. 1H);
H, 3,90, N, 6,02, 1635; 1590; 272; 237 8,22 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,86
26 Cl, 15,24 Znal. C, 64,59; H, 3,95, N, 5,94; Cl, 15,03 1535 (dd, 1H); 7,84 (d, II-I); 7,70 (dd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,47-7.36 (m, 3H); 5.78 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
27 Obi. C, 74.60; H, 6,51; N, 6,96 Znal. C, 74,32; H, 6,50; N, 6,90 1740; 1665; 1595; 1535 402 (M+.); 238; 210 9,61 (d, 1H), 8,11 (d, IH); 7,99 (d. 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,47-7,35 (m, 4H); 5,74 (d. 1H); 3,72 (s, 3H); 2,90 (tt, Ul); 2,00-1,20 (m, 10H).
28 Obi. C, 69,69; H, 4,45; N, 6,50 Znal. C, 69,81; H, 4,45; N, 6.54 3290; 1745; 1660; 1640; 1585; 1530 431 (MH+)’ 9,71 (d, 1H), 8,37 (s, II-I), 8,30-8,15 (m, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,63-7,38 (m, 8H); 5,79 (d, II-I); 3,74 (s, 3H).
Obi. C, 69,69; 3290; 1745; 431 (MH+); TSP, 9,70 (d, 1H); 8,24 (d, HI); 8,14 (d, 1H); 7,87
H, 4,44; N, 650 1660; 1600; octan amonu (0,1 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,76-7,62 (m, 3H);
29 Znal. C. 69,90; H, 4,42; N, 6,57 1520 M/acetonitryl 60:40 jako eluent; źródło 250°C 7,58-7,48 (m, 4H); 7,44-7,34 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
Obi. C, 64,53, 3240, 1740; 464 (M+ ); 405; 300; 10,68 (d, 1H); 8,25 (d, 1H), 8,14 (d, 111),'
H, 3,90, N, 6,02 1645, 1595; 272, 237 7,88 (dd, 1H); 7,82 (d, 1h), 7,78 (s, 1H),
30 Znal. C, 64,71; H, 3,96; N, 6,00 1550 7.74 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,44-7,33 (m, 3H); 6,78 (d, 1H); 3.74 (s, 3H).'
186 665 ciąg dalszy tabeli 5
i 2 3 4 5
31 Obi. C, 68,82; H, 4,57; N, 6,69; Cl, 8,46 Znal C, 68,42; H, 4,60; N, 6,56; Cl, 8,22 1740; 1670; 1635; 1610; 1540 382 (M+0; 337; 204 9,64 (d, 1H); 8,28 (d, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,62-7,51 (m, 5H); 7,46-7,34 (m, 3H); 5,70 (d, 1H).
* pastylka olejowa;' FAB POS, matryca tlógliheryocwa, gaz. XE, 8 KeV, źródło 50°C
Przykład 32 (R.S)-N-[[α-(metcksykarbonylo)beele.ylc|-2-(p-c0lcrclcoylc)c0ioclioo-4-kαrbcksyαmid g (7,0 mmol) kwasu 2-(p-c01crcfeoylc)c0inolino-4-karbcksylcwegc i 1,7 ml (15,4 mmol) N-metylcmcrfcliny rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 50 ml suchego THF.
Roztwór cchłcdecoc do temperatury -20°C i dodano 0,91 ml (1,0 mmol) cOlczcmrówczanu iecbutylu. Po 20 minutach dodano 2,12 g (10,5 mmol) c0lczcwcdczku IR,S)-feoylcglicyoiaou metylu i 1,3 ml (11,9 mmol) N-metylcmczfclioy, rozpuszczonego w 30 ml suchego THF, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Dodano 5 ml IbO i mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmoiejszcoym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w Et20, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, oddzielono, osuszono nad NkąSO. i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Resztowy olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,03 mm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksane/eter izopropylowy 7:3 z wytworzeniem 0,9 g surowego produktu, który rekzystalizcwαoc trzy razy mieszaniną I-PiTT/toluen z wytworzeniem 0,5 g tytułowego związku.
C25H19C1N 2O3
Temperatura topnienia =170-172°C
Masa cząsteczkowa = 430,90
Analiza elementarna:
Obliczone C, 69,72; H, 4,45; N, 6,50;
Znalezione C, 6S^,f^^; H, 4,41; N, 6,48.
LR. (KBr): 3280; 1740; 1670; 1635; 1590; 1530 cm’‘.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 9,71 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,53 (dd, 2H); 7,46-7,38 (m, 3H); 5,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
MS (El; źródło 200°C; 70 eV; 200 μΛ): 430 (M+.); 371; 266; 238; 203.
Tabela 6
Dane analityczne związku z przykładu 32
I R1
R3
Przykład Ar R R R2 R3 R4 R5 * Wzór Temp. topn. °C [α]02° c = 0,5, Mech
32 po COOMe H H H H PO(4-CI) (R,S) C25H19CIN2O3 170-172 --
186 665
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4.00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. PPchodne chinoliny, ich solwaty luU sole o wzorze (I):
    w którym: Ar oznacza fenyl; R oznacza Cl-6-alkcksykarbcnyl lub karboksyl; Ri oznacza wodór; R2 oznacza wodór lub Ci-6-alkil; R3 oznacza wodór lub Ci-6-alkoksyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez takie grupy jak chlor, fluor, cykloheksyl, metyl, metoksyl, hydroksyl, i oznacza także pirydyl, tiazolU, pirolil, beoz.olUlrtoyi, tienyl, luryl i cykloheksyl.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza Cl.6-aekoksykazbonyi.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R5 oznacza fenyl, tienyl, fuiyl, pirolil lub tiazolU.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1, lub ich sole lub solwaty, znamienne tym, że są określone wzorem (la),
    I)a) w którym:
    Ar, R, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano we wzorze ()), a R5 oznacza fenyl.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są określone wzorem (Ib),
    I)b) w którym Ar, R, R2, R3 i R4, R5 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1.
    186 665
  6. 6. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: (J\.S)“N%(X-(mL5oksyk:ndx)m'lo/bcnzvlo)-2-ienYlochinolirio-4-karboksyamicl; (+)-(S)-N^[(a.-(metoksykarbonylo)bcnzylo)-2-i'enylochinolino-4-karboksyamid; (-)-(R)-N-[<a-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-fenylochinolino-4-karboksyamid; (l<S)-\U(a-(nietcksykarbonylo)benizylo|-7-inetoksy-2-teny'lochinolino-4-karboksyamid; (R,S)-N-[a-(karboksy)benzylo]-7-metoksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamidu chlorowodorek;
    (R,S)-N-(^-(metoksykar^bon^ylo)benzylo)-2-(2-tienylo)chinolino-4-karboksyamid;
    (R,S)-N-(^-(metoksykar^bon^ylo)benzylo)-2-(2-^rylo)chinolino-4-karboksyamid;
    (R.S^N-la-^metoksykarbonylojbenzylo^-U-pirydylo^hinolino^-karboksyamid.
  7. 7. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: (R.S)-N-[a-(metoksykarbonylo)benyylo]-2-(2-metoksyfenylo)c]hinohno-4-karboksyamid; (R.SS-N-|(x.-(me'toksykar'bonylo)be’nzylo]-2-(2-tluorot'enylo)chinolino-4-karboksyamid; (R,S)-N-('(x-(mctoksykar4)onylo')l·^cnzyloJ-6-mctoksy-2-t'enylochinolino-4-karboksyamid: (R.SFN-la-^metoksykarbonylojbenzylo^N-metylo^-fenylochinolino^-karboksyamid; (R.S)-\-|<a-(mctoksykarbonylo)benz.ylo]-2-(3-tienylo)ckinolino-4-karboksyamid; (R,S)-\-((x-(me'to^s^ykar4^onyl())be'nzylo|-2-(2-pirolilo)chinolino-4-karboksyamid; (R.S)-N-[a-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(2-tiazolilo)chinolino-4-karboksyamid; (R.S)-N-[x(.-(metoksykarbonylo)berzydo]-2-(4-metylofenylo)chinolino-4-karboksyxmid; (R,S)-N-[α-(metoksykarbonylo)berzylo]-2-(2-metylofenylo)chinolino-4-karboksyxmid; (R,S)-N-[α-(metoksykarbonylo)ben2:ylo]-2-(4-metoks;γfenyloCcl'ΰnohno-4-karboksyαmid; (R.S)-N-(α-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(4-hydroksyfenyloCclυno(mo-4-karboksyamid; (R.S)-N-[α-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(3-pirolilo)chmolino-4-kαrboksyxmid; (R.S)-N-[α-(metoksykxu·bonylo)benzylo]-2-(3.4-dichlorofenylo)chinolino-4-karboksyxmid; (R.S)-N-|(X-(metoks\karbonylo)be'nzylo]-2-cykloheksylochinolino-4-karboksyamid; (R.S)-N-|(x-(met()ksyk;πbonylo')benzylo]-2-(3-chlorotcnylo)chinolino-4-karboksyamid; (R.S)-N-[a.-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(2-chlorofenylo)chinolino-4-karboksyamid; (R.S)-N-[ia-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(2,4-dichlorofenylo)cłhnollno-4-karboksyamid; (-)-(R)-N-[a-(karboksy)benzylo]-2-tcnylochinolino-4-karboksyamidu chlorowodorek.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 1. znamienna tym, że stanowi związek (R.S)-N-[a-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-(4-chlorofenylo)chinolino-4-karboksyamid.
  9. 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Ar oznacza fenyl. R oznacza Ci.6-alkoksykarboonyl lub karboksyl, Ri oznacza wodór; R2 oznacza wodór lub Ci-5-alkil; R3 oznacza wodór lub Ci-^-^c^l^l^oiksyl; R4 oznacza atom wodoru. R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez takie grupy jak chlor. fluor. cykloheksyl. metyl. metoksyl. hydroksyl. i oznacza także pirydyl. tiazolil. pirolil. benzofuranyl. tienyl. furyl i cykloheksyl; lub jego solwatu lub soli. znamienny tym, że związek o wzorze (III),
    R2 R i /
    N—C—Ar / \
    H Ri (III)
    186 665 w którym R, Ri, R2 i Ar mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II), (II) lub jego aktywną pochodną, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze (I), i ewentualnie przekształca do utworzenia soli i/jego solwatu.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że aktywną pochodną związku o wzorze (II) jest halogenek kwasu.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że jako substancje czynną zawiera związek o wzorze (I) lub jego sól lub solwat, w którym Ar oznacza fenyl, R oznacza C16-alkoksykarbonyl lub karboksyl, R1 oznacza wodór; R2 oznacza wodór lub C1_6-alkil; R3 oznacza wodór lub C^-alkoksyl; R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez takie grupy jak chlor, fluor, cykloheksyl, metyl, metoksyl, hydroksyl, i oznacza także pirydyl, tiazolil, pirolil, benzofuranyl, tienyl, furyl i cykloheksyl.
  12. 12. Zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego solwatu lub soli, określonego jak w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji do leczenia zaburzeń płucnych takich jak astma, chroniczne czopujące choroby płuc - COPD, nadwrażliwość, kaszel, zaburzeń skórnych i swędzenia takich jak nielokalne zapalenie skóry i skórne bąble i zaczerwienienia, neurogennego zapalenia i zaburzeń centralnego układu nerwowego takich jak choroba Parkinsona, zaburzenia mchowe, lęki i psychoza, zaburzeń drgawkowych, epilepsji, zaburzeń nerek, nietrzymania moczu, zapaleń oczu, bólów zapalnych, zaburzeń jedzenia takich jak hamowanie przyjmowania pokarmu, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, zaburzeń neurodegeneracyjnych takich jak choroba Alzheimera, łuszczycy, choroby Huntigtona, i depresji.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia zaburzeń drgawkowych, epilepsji, zaburzeń nerek, nietrzymania moczu, zapaleń oczu, bólów zapalnych, zaburzeń jedzenia takich jak hamowanie przyjmowania pokarmu, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, zaburzeń neurodegeneracyjnych takich jak choroba Alzheimera, łuszczycy, choroby Huntigtona, i depresji.
PL95341889A 1994-05-27 1995-05-23 Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie PL186665B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL186665B1 true PL186665B1 (pl) 2004-02-27

Family

ID=26331143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317381A PL186075B1 (pl) 1994-05-27 1995-05-23 N-(-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamid oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
PL95341889A PL186665B1 (pl) 1994-05-27 1995-05-23 Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317381A PL186075B1 (pl) 1994-05-27 1995-05-23 N-(-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamid oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5811553A (pl)
EP (2) EP0940391B1 (pl)
JP (5) JP3664492B2 (pl)
KR (1) KR100316571B1 (pl)
CN (3) CN1092642C (pl)
AP (1) AP578A (pl)
AR (1) AR037069A2 (pl)
AT (2) ATE246677T1 (pl)
AU (1) AU699319B2 (pl)
BG (2) BG64004B1 (pl)
BR (1) BR9507788A (pl)
CA (1) CA2191352C (pl)
CZ (1) CZ291476B6 (pl)
DE (2) DE69531458T2 (pl)
DK (1) DK0804419T3 (pl)
DZ (1) DZ1889A1 (pl)
ES (2) ES2204952T3 (pl)
FI (2) FI115052B (pl)
HU (1) HU226535B1 (pl)
IL (1) IL113844A (pl)
MA (1) MA23560A1 (pl)
MX (1) MX9605903A (pl)
MY (1) MY129596A (pl)
NO (2) NO307783B1 (pl)
NZ (1) NZ287442A (pl)
OA (1) OA10592A (pl)
PL (2) PL186075B1 (pl)
PT (2) PT804419E (pl)
RO (1) RO114445B1 (pl)
SA (1) SA95160290B1 (pl)
SK (2) SK282721B6 (pl)
TW (2) TW427977B (pl)
UA (1) UA51623C2 (pl)
WO (1) WO1995032948A1 (pl)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282721B6 (sk) 1994-05-27 2002-11-06 Smithkline Beecham S.P.A. Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
BR9611820A (pt) * 1995-11-24 1999-07-13 Smithkline Beecham Spa Derivados de quinolina
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
EP1491533A3 (en) * 1997-03-14 2005-01-19 Cephalon, Inc. Quinoline-and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions thereof and their use as calpain inhibitors
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP0983262B1 (en) * 1997-05-23 2003-07-09 GlaxoSmithKline S.p.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
JP2002530377A (ja) * 1998-11-20 2002-09-17 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
WO2000043008A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
US7037922B1 (en) * 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
AU4038000A (en) 1999-03-29 2000-10-16 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
DE60209362T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituierte chinolin-4-carbonsäureamidderivate als nk-3- und nk-2-rezeptorantagonisten
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
WO2004002484A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ホスホジエステラーゼ阻害剤
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
RU2229475C1 (ru) * 2003-03-06 2004-05-27 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2213684A3 (en) 2003-12-22 2011-05-18 Glaxo Group Limited Nogo-a antibodies for the treatment of Alzheimer disease
AP2006003685A0 (en) 2004-02-04 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
WO2005094801A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 Smithkline Beecham Corporation Use of an nk3 antagonist for the treatment of bipolar disorders
AU2005231355B2 (en) * 2004-03-30 2008-09-18 Smithkline Beecham Corporation Spray dried pharmaceutical compositions
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) * 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007014831A (es) * 2005-06-03 2008-02-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas de neurocinina-3.
JP2008546767A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2009504572A (ja) * 2005-08-02 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キノリン誘導体の合成方法
CN101282964A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的氧-吡啶基喹啉酰胺
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
EP1940795A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-09 AstraZeneca AB N-oxo-heterocycle and n-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as nk-3 receptor ligands
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP1981882A4 (en) * 2006-01-27 2009-11-18 Astrazeneca Ab QUINOLINES SUBSTITUTED BY AN AMIDE
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
BRPI0816239A2 (pt) * 2007-08-22 2015-02-24 Allergan Inc Derivados terapêuticos de quinolina e naftaleno
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
EA201170074A1 (ru) * 2008-06-23 2011-10-31 Х. Лундбекк А/С Изохинолиноновые производные в качестве антагонистов nk3
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
TW201016688A (en) 2008-10-20 2010-05-01 Lundbeck & Co As H Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
WO2014170648A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
EP3191452A1 (de) 2014-09-09 2017-07-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
US10117864B2 (en) 2015-03-18 2018-11-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
SMT201900719T1 (it) * 2015-05-18 2020-01-14 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del recettore nk-1/nk-3 per il trattamento delle vampate di calore
CA3000483C (en) * 2015-10-06 2024-02-13 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
US11136296B2 (en) * 2017-04-10 2021-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
EP3704271B1 (en) 2017-11-02 2026-01-28 California Institute of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
CN113194948A (zh) * 2018-11-15 2021-07-30 国立大学法人九州大学 Il-31介导性疾病的预防或治疗剂及医药组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
EP0449565B1 (en) * 1990-03-26 1997-05-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Photosensitive material for electrophotography
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
SK282721B6 (sk) * 1994-05-27 2002-11-06 Smithkline Beecham S.P.A. Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1428145A (zh) 2003-07-09
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
PT804419E (pt) 2003-12-31
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
NZ287442A (en) 1998-05-27
HUT76286A (en) 1997-07-28
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
HU226535B1 (en) 2009-03-30
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
MY129596A (en) 2007-04-30
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
CN1276211A (zh) 2000-12-13
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
US5811553A (en) 1998-09-22
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
FI115052B (fi) 2005-02-28
BG103181A (bg) 1999-09-30
NO965036D0 (no) 1996-11-26
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
US7482458B2 (en) 2009-01-27
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
FI990268L (fi) 1999-02-10
CA2191352C (en) 2001-01-30
NO991813L (no) 1997-01-24
NO326714B1 (no) 2009-02-02
TW533199B (en) 2003-05-21
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
NO991813D0 (no) 1999-04-16
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
AR037069A2 (es) 2004-10-20
FI964712L (fi) 1997-01-23
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
SK151496A3 (en) 1997-07-09
CN1156451A (zh) 1997-08-06
PL317381A1 (en) 1997-04-01
FI119721B (fi) 2009-02-27
MX9605903A (es) 1998-08-30
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
IL113844A (en) 2005-05-17
IL113844A0 (en) 1995-08-31
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
NO307783B1 (no) 2000-05-29
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
BG101008A (en) 1997-08-29
AP578A (en) 1997-03-26
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
OA10592A (en) 2002-08-27
BR9507788A (pt) 1997-09-23
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
SA95160290A (ar) 2005-12-03
US6608083B1 (en) 2003-08-19
NO965036L (no) 1997-01-24
AU2616495A (en) 1995-12-21
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
SK4799A3 (en) 1999-06-11
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
CN1092642C (zh) 2002-10-16
TW427977B (en) 2001-04-01
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
US20030236281A1 (en) 2003-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186665B1 (pl) Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
BG102558A (bg) Хинолинови производни
JP2000513325A (ja) キノリン―４―カルボキシアミド誘導体、その製法およびそのニューロキニン３（ｎｋ―３）およびニューロキニン２（ｎｋ―２）レセプター・アンタゴニストとしての使用
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
PL188872B1 (pl) Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NK3 tachykininy
CA2257662C (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1024469B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1003884B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090523