BG103181A - Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж - Google Patents

Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж Download PDF

Info

Publication number
BG103181A
BG103181A BG103181A BG10318199A BG103181A BG 103181 A BG103181 A BG 103181A BG 103181 A BG103181 A BG 103181A BG 10318199 A BG10318199 A BG 10318199A BG 103181 A BG103181 A BG 103181A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
dissolved
formula
solution
evaporated
Prior art date
Application number
BG103181A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe Giardina
Mario Grugni
Luca Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S.P.A. filed Critical Smithkline Beecham S.P.A.
Publication of BG103181A publication Critical patent/BG103181A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на непептидни NK3 антагонисти за лечение на кожни заболяванияи сърбеж.

Description

Настоящото изобретение се отнася до използване на
NK3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че бозайниковият пептид неврокинин В (NKB) принадлежи към семейството на пептида тахикинин (ТК), който включва също субстанция Р (SP) и неврокинин A (NKA).
Фармакологични и молекулярнобиологични доказателства показват съществуването на три подтипа ТК рецептори (NK),
NK2 и NK3), a NKB се свързва за предпочитане с NK3 рецептора, макар че се признават другите два рецептора с понисък афинитет (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 2393).
Селективни пептидни NK3 рецепторни антагонисти са известни (Drapeau, 1990, Regul., Pept., 31, 125-135) и резултатите от изследванията с пептидните NK3 рецепторни антагонисти показват, че NKB, чрез активиране на NK3 рецептора, има ключова роля в модулирането на невралния • · · импулс в дихателните пътища, кожата, гръбначния мозък и нигростриаталния път (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679, Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429, Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720, Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).
Обаче, пептидоподобната природа на известните антагонисти вероятно, ги прави много лабилни от метаболитна гледна точка, за да служат като терапевтични средства.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението, за лечение на кожни заболявания и сърбеж (например атопичен дерматит и зачервяване и мехури по кожата) се използват нов клас непептидни NK3 антагонисти, които са далече по-стабилни от метаболитна гледна точка, отколкото известните пептидни NK3 рецепторни антагонисти.
Като непептидни NK3 антагонисти за лечение на
кожни заболявания и сърбеж, съгласно изобретението се използват производни на хинолин, техни солвати или соли.с формула (I)
R2 R (I) в която
Аг означава заместена фенилова, нафтилова или С5.7 циклоалкдиенилова група или в даден случай заместена хетероциклена група самостоятелна или кондензирана ϋί • ♦ · ···· ···· • ··· · · · · ·· · ······ ·· ··· ··· ······ · · • · ♦ · · ···· ·· ·· хетероциклена група, с ароматен характер, съдържаща от 5 до атома в пръстена и съдържаща до четири хетероатома в пръстена или във всеки пръстен избрани от S, Ο, Ν;
R означава с права или разклонена верига С1_8 алкил, Сз-7 циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенил С-|_б алкил, в даден случай заместен петатомен хетероциклен пръстен съдържащ до четири хетероатома избрани от О и N, хидрокси Ci-ρ алкил, амино С16 алкил, Ci-б алкиламиноалкил, ди С]-б алкиламиноалкил, Ci-ρ ® ациламиноалкил, Ci-ρ алкоксиалкил, Ci-β алкилкарбонил, карбокси, Ci-θ алкоксикарбонил, С]-б алкоксикарбонил С1-6 алкил, аминокарбонил, С1_6 алкиламинокарбонил, ди Cj-ρ алкиламинокйрбонил, халогено Ci-б алкил; или група -(СН2)р-, когато е циклизирана за Аг, където р е 2 или 3,
R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни означават независимо водород или Ο^.ρ алкил с права или разклонена верига, или заедно образуват -(СН2)п- група, в която η означава 3, 4 или 5; или Ri заедно с R образува група ф
-(СН2)^,в която q е 2, 3, 4 или 5,
R3 и R4, които могат да бъдат еднакви или различни означават независимо водород, Οι_ρ алкил с права или разклонена верига, Οι_ρ алкенил, арил, Οι_ρ алкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сулфонамидо, Οι.ρ алкоксикарбонил, трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, моно- и ди Ci-балкиламино, -O(CH2)r-NT2, където г е 2, 3 или 4 и Т е водород или Ci-ρ алкил, или образува със съседния азотен атом група • · ·
или
в която V и Vi означават независимо водород или кислород и и е 0, 1 или 2; -O(CH2)s-OW2, където s е 2, 3 или 4 и W е водород или Ci-б алкил; хидроксиалкил, аминоалкил, моноили диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсулфониламино, аминоациламино, моно- или алкиламиноациламино; с до четири R3 заместители в хинолиновите ядра; или R4 е група -(CH2)t» когато е циклизирана с R5 като арил, където t е 1, 2 или 3;
R5 означава с права или разклонена верига С1-6 алкил, Сз_7 циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, в даден случай заместен арил, или в даден случай заместен самостоятелна или кондензирана хетероциклена група, с ароматен характер, съдържаща от 5 до 12 атоми и до четири хетероатома в пръстена или във всеки пръстен, избрани от S, Ο, N;
X означава О, S или N-C=N.
Примери за Аг са фенил, в даден случай заместен с хидрокси, халоген, Ci_6 алкокси или Ci-б алкил. Примери за халоген са хлор или флуор, пример за Ci-б алкокси е метокси и пример за Ci-б алкил е метил.
Примери за Аг като хетероциклена група са тиенил и пиридил.
Пример за Аг като С5-7 циклоалкдиенилова група е циклохексадиенилова група.
Примери за R са:
• ·
Ci-8 алкил: метил, етил, норм-пропил, изопропил, норм-бутил, хептил;
фенил Ci-б алкил: бензил;
хидрокси Ci-θ алкил: -СН2ОН, -СН2СН2ОН,
СН(Ме)ОН;
амино Ci-б алкил: -CH2NH2;
ди Ci-б алкиламиноалкил: -CH2NMe2;
С1-6 алкоксиалкил: СН2ОМе;
Ci-б алкилкарбонил: СОМе;
Ci-б алкоксикарбонил: СООМе;
Ct-б алкоксикарбонил Ci-б алкил: СНгСОООМе;
Ci-б алкиламинокарбонил: CONHMe;
ди Ci-б алкиламинокарбонил: CONMe2,
СО(1 -пиролидинил);
халоген Ci-б алкил: трифлуорометил;
-(СН2)р, когато е циклизирана за Аг:
Пример на Ri и R2 като С1_6 алкил е метил; пример на R1 заедно с R образуващ група -(CH2)q- е спироциклопентан.
Примери за R3 и R4 са метил, етил, норм-пропил, норм-бутил, метокси, хидрокси, амино, хлоро, флуоро, бромо, ацетокси, 2-(диметиламино)етокси, 2-(1-фталоил)етокси, аминоетокси, 2-(1-пиролидинил)етокси, фталоил, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино,
• · · • · · · • · • · • · • · • · • · • • • · • · • · · · • · • · • · ·
• · · д· *6 • · · · • • · • • ·
ацетиламино, диметиламинометил и фенил.
Примери за R5 са циклохексил, фенил в даден случай заместен както е дефинирано за Аг по-горе; примери за R5 като хетероциклена група са фурил, тиенил, пирил, тиазолил, бензофурил и пиридил.
Предпочитана група съединения с формула (I) са тези, в която:
Аг означава фенил, в даден случай заместен с C1-6 алкил или халоген; тиенил или С5-7 циклоалкдиенилова група;
R означава С1-6 алкил, С1-6 алкоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонил, хидрокси С]-б алкил;
R1 и R2 са всеки водород или Ci-ρ алкил;
R3 е водород, хидрокси, халоген, Ci-б алкокси, Cj_6 алкил;
R4 е водород, Ci-б алкил, Ci-б алкокси, хидрокси, амино, халоген, аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино;
R5 е фенил, тиенил, фурил, пирил и тиазолил.
Друга предпочитана група съединения с формула (I) са тези, в която:
Аг е фенил, 2-хлорофенил, 2-тиенил или циклохексадиенил;
R е метил, етил, норм-пропил, -СООМе, -СОМе;
R1 и R2 са всеки водород или метил;
R3 е водород, метокси или хидрокси;
R4 е водород, метил, етил, метокси, хидрокси, амино, хлоро, бромо, диметиламиноетокси, 2-( 1 • · • · · • ♦ · · · · · • ··« · · · ······
фталоил)етокси, аминоетокси, 2-(1-пиролидинил)етокси, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино, ацетиламино и диметиламинометил;
R5 е фенил, 2-тиенил, 2-фурил, 2-пирил, 2-тиазолил и 3-тиенил; и
X е кислород.
Предпочитана подгрупа съединения, която е в обхвата на формула (I) по-горе е тази с формула (1а)
(la) в която R, R2R3 и R4 са дефинирани при формула (I) и Y и Z могат да бъдат еднакви или различни и означават Аг както е дефиниран при формула (I).
Особено предпочитана група съединения с формула (la) са тези с формула (lb), в която групата R е ориентирана надолу, а Н е ориантиран нагоре спрямо плоскостта.
(lb)
Съединенията с формула (I) или техните соли или солвати съществуват във фармацевтично приемлива форма или в по същество чиста форма. Под фармацевтично приемлива • ·
форма се разбира, inter alia, фармацевтично приемливо ниво на чистота като се изключат обичайните фармацевтични добавки като разредители и носители, и като не се включват материалите смятани за токсични при нормални дозирани нива.
По същество чистата форма съдържа най-малко 50% (като се изключат обичайните фармацевтични добавки), за предпочитане 75%, и повече за предпочитане 90% и още попредпочитано 95% от съединение с формула (I) или негова сол или солват. Една предпочитана фармацевтична форма е
кристалната форма, включително такава форма във фармацевтичен състав. В случая на соли и солвати, прибавената йонна част и разтворителят също не трябва да бъдат токсични.
Примерите на фармацевтично приемливи соли на съединения с формула (I) включват присъединителни с киселина соли с обичайните фармацевтични киселини, например малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна,
фумарова, салицилова, лимонена, бадемена, янтарна, бензоена, аскорбинова и метансулфонова.
Примери за фармацевтично приемливи солвати на съединения с формула (I) са хидрати.
Съединенията с формула (I) имат поне един асиметричен център и поради това могат да съществуват в повече от една стереоизомерна форма. Изобретението се простира върху всички тези форми и до техни смеси, включително рацемати.
Съединенията с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли или солвати се използват за лечение на кожни • ·
заболявания и сърбеж като фармацевтични състави за приготвяне на лекарствени средства, съдържащи съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват и фармацевтично приемлив носител. Тези средства могат да съдържат разредител, свързващ агент, пълнител, разпадащо средство, вкусови средства, оцветители, смазващи средства или консерванти. Тези обичайни ексципиенти се употребяват както при получаването на състави на известни средства за лечение на тези заболявания.
За предпочитане фармацевтичният състав съдържащ терапевтично активната субстация съгласно изобретението е в единична дозирана форма и във форма адаптирана за използване в хуманната или ветеринарната медицина. Например, такива препарати могат да бъдат в пакетирана форма, снабдена с написани или напечатани инструкции за използване като средства за лечение на тези състояния. Подходащите дозирани форми на съединенията зависят от съединението, което се прилага и от състоянието на пациента.
Те зависят още и от силата на абсорбционната им способност и честотата и начина на приложение.
Съединенията или съставите, които ги съдържат могат да се приготвят във форми за приложение по всякакъв начин и за предпочитане в единична дозирана форма или във форма, която човек може да приложи в отделна доза. Съставът е подходящ изгодно за орално, ректално, топично, парентерално, венозно или мускулно освобождаване на активното вещество. Препаратите могат да се приготвят така, че да осигуряват бавно освобождаване на активния компонент.
Съставите могат да се приготвят чрез смесване на • ·· ·· ·· ·· · · · · в • ··· · · · ···«·· · · • · · · * · •·ί 70 -......
·· активната терапевтична съставка с подходащ носител по общоприет начин. Съставите могат да бъдат приготвени например във форма на таблети, капсули, сашети, флакони, прахове, гранули, пастили, реконституиращи се прахове или течни препарати, например разтвори или суспензии или супозитории.
Съставите, например тези подходящи за орално прилагане могат да съдържат обичайните ексципиенти като свързващи средства, например сироп, акация, желатина,
сорбитол, трагаканта или поливинилпиролидон, пълнители, например лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицин, смазващи вещества за таблети, например магнезиев стеарат, разпадащи средства, например нишесте, поливинилпиролидон, натриевонишестен гликолат или микрокристална целулоза, или фармацевтично приемливи втвърдители като натриев лаурилсулфат.
Твърди състави могат да се приготвят по обичайните методи на смесване, пълнене, таблетиране или подобни. Могат
да се използват и операции на повторно смесване, за да се разпредели активният компонент в състава като се прилага голямо количество пълнители. Когато съставът е във форма на таблети, прахове или пастили, подходящ за използване е всякакъв носител за формулиране на твърдия фармацевтичен състав, като примери са магнезиев стеарат, нишесте, глюкоза, лактоза, захароза, оризово брашно и калциев карбонат. Таблетите могат да се покрият по методи добре известни в обичайната фармацевтична практика, по-специално с ентерално покритие. Съставът може също да бъде под форма на смилаеми капсули, например желатинови, съдържащи съединението, ако • · ·
• · ·
ι· ···· се желае с носител или други ексципиенти.
Съставите за орално приложение като течности, могат да се приготвят под форма на емулсии, сиропи или еликсири или могат да бъдат като сух продукт за реконституиране с вода или друг подходящ вехикул преди употреба. Такива течни състави могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеаратен гел,
хидрогенирани ядивни мазнини, емулгиращи средства, например лектин, сорбитанмоноолеат или акация, водни или неводни вехикули, които включват ядивни масла, например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, например естери на глицерин или пропиленгликол или етилов алкохол, глицерин, вода или нормален физиологичен разтвор, консерванти, например метилов или пропилов р хидроксибензоат или сорбинова киселина и ако се желае обичайни вкусови или оцветяващи средства.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат и по неорален път. Съгласно рутинна фармацевтична процедура, съставите съдържащи активния компонент могат да се формулират например за ректално прилагане като супозитории. Те могат също така да се формулират и като инжекционна форма във воден или неводен разтвор, суспензия или емулсия във фармацевтично приемлива течност, например стерилна, свободна от пирогени вода или парентерално приемливи масла или смес от течности. Течността може да съдържа бактериостатични средства, антиокислители или други консерванти, буфери или разтворени вещества за превръщане • · ·
на разтвора в изотоничен с кръвта, уплътнители, суспендиращи средства или други фармацевтично приемливи добавки. Такива форми се приготвят в единична дозирана форма като ампули или сухи ампули с разтворител или в мултидозирани форми като флакони, от които подходящата доза може да бъде изтеглена, или твърда форма, или концентрат, които могат да се използват за приготвяне на инжекционна форма.
Съединенията с формула (I), техни фармацевтично
приемливи соли и солвати могат да се прилагат също така чрез инхалация през носа или по орален път. Такова прилагане може да се извършва със спрей като форма, съдържаща активното съединение и подходящ носител, в даден случай суспендиран например във въглеводороден пропелент.
Предпочитани форми приготвени като спрей съдържат микронизирани частици от съединението в комбинация с повърхностно активно вещество, разтворител или диспергиращо средство, за да се предотврати седиментацията
на суспендираните частици. За предпочитане големината на частиците на активното съединение се прави около 2 до 10 микрона.
Друг начин за прилагане на съединенията с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли или солвати се състои в трансдермално освобождаване като се използва кожна пластирна форма. Предпочитаната форма съдържа активното съединение диспергирано в чувствителен към налягане ахезивен материал, който прилепва към кожата, което позволява на активния компонент да дифундира от адхезивния материал през кожата и да се приема от пациента. За постоянна скорост на перкутанна абсорбция могат да се
използват известни на специалистите от областта чувствителни на налягане адхезиви като гума или силикон.
Както е посочено по-горе, ефективната доза на съединението зависи от конкретно използваното съединение, състоянието на пациента и честотата и начина на прилагане. Единичната доза най-общо съдържа от 20 до 1000 mg и за предпочитане съдържа от 30 до 500 mg, в частност 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 mg. Съставът може да се прилага еднократно или няколко пъти на ден, например 2, 3
или 4 пъти дневно и общата дневна доза за 70 kg възрастен е нормално в границите 100 до 3000 mg. Алтернативно, дневната единична доза може да съдържа от 2 до 20 mg активно вещество и може да се прилага многократно, ако се желае, за да се достигне дневната доза както е посочена по-горе.
Използвани съгласно настоящото изобретение, съединенията не проявяват никакъв неочакван токсикологичен ефект.
Съгласно настоящото изобретение, непептидните
NK3 рецепторни антагонисти с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли или солвати се използват за лечение на кожни заболявания и сърбеж като към нуждаещия се от такова лечение и/или профилактика бозайник се прилага ефективно количество от NK3 рецепторния анатагонист.
Активността на съединенията с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли или солвати като NK3 рецепторни антагонисти, които могат да се използват за лечение на кожни заболявания и сърбеж, се определя в стандартни тестове. Тази активност се определя от способността на съединенията да свързват радиобелязани NK3 •·· 1
194 7 9 лиганди, [ l]-[Me-Phe J-NKB или [ HJ-сенктид, с рецептори от морско свинче и човешки NK3 рецептори (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114, Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95, Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972). Тестът за свързване позволява определянето на концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се намали с 50%
194 7 3 специфичното свързване на [ l]-[Me-Phe J-NKB или [ HJсенктид към NK3 рецептора в условията на равновесие (IC50). Тестът за свързване осигурява за всяко изпитвано съединение средна IC50 стойност от 2-5 отделни експеримента извършени в две или три повторения. Най-мощните съединения показват IC50 стойност от порядъка на 1-1000 пМ. В частност при мембрани от кората на главния мозък на морски свинчета, при изместване на [HJ-сенктид, съединенията от примерите 22, 47, 48 и 85 показват Kjs (пМ) от 5,6, 8,8, 12,0 и 4,8 съответно (п=3). ИИз-антагонистичната активност на съединенията с
формула (I) се определя от тяхната способност да инхибират предизвикана от сенктид контракция на илеум на морско свинче (Maggi et al., 10, Br. J. Pharmacol., 101,996-1000) и изолиран свиващ ириса мускул от питомен заек (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) и човешки NK3 рецептори - медиатори на Са++ мобилизация (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Функционалните ин витро тестове с морско свинче и питомен заек осигуряват за всяко изпитвано съединение средна Κβ стойност от 3 до 8 отделни опита, където Κβ е концентрацията на отделното съединение, която се изисква да предизвика двукратно отместване вдясно в кривата контракция-отговор на сенктида. Функционалните тестове с човешки рецептор позволяват определянето на концентрацията на отделното съединение, което се изисква, за да се намали с 50% (IC50 стойност) Са++ мобилизация причинена от агониста NKB. В този тест съединенията с горната формула (I) се отнасят като агонисти. Терапевтичният потенциал на съединенията при лечение може да се оцени като се използват модели на заболяване у гризачи.
Производните на хинолина с формула (I), техни
фармацевтично приемливи соли или солвати, които се използват като непептидни NK3 рецепторни антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж, се получават чрез взаимодействие на съединение с формула (III)
Н
Аг’ (III) в която R’, R’ 1, R’2 и Аг’ имат дефинираните значения за R, R1, R2 и Аг във формула (I) или група или атоми способни да се превръщат в R, Ri, R2 и Аг, със съединение с формула (II) .ОН
(II) • · ·
или техни активни производни, в която формула R’3, R’4, R’5 и X’ имат дефинираните значения за R3, R4, R5 и X във формула (I) или група способна да се превръща в R3, R4, R5 и X, като се получават съединения с формула (1с)
и в даден случай, провеждане на следните етапи (a) когато R’, R’1 до R’5, Аг и X’ са различни от R, Ri до R5, Аг и X, превръщане на който и да е от R’, R’1 до R’5, Аг и X’ до R, R1 до R5, Аг и X, за да се получат съединения с формула (I), (b) когато R’, R’1 до R’5, Аг и X’ са R, Ri до R5, Аг и X, превръщане на който и да е от R’, R’1 до R’5, Аг и X’ до други R, R1 до R5, Аг и X, за да се получат съединения с формула (I), (c) образуване на сол или солват на съединение с формула (Ic).
Подходящи киселинни производни на съединения с формула (II) са киселинни халогениди (за предпочитане хлориди), киселинни азиди или киселинни анхидриди. Друго подходящо производно е смесен анхидрид образуван между киселината и алкилхлороформиат, друго подходящо производно е активиран естер като цианометилов естер, тиофенилов естер, • · ·
р-нитрофенилов естер, р-нитротиофенилов естер, 2,4,6трихлорофенилов естер, пентахлорофенилов естер, пентафлуорофенилов естер, N-хидроксифталимидоестер, Nхидроксипиперидинов естер, N-хидроксисукцинимидов естер, N-хидроксибензотриазолов естер, или карбоксигрупата може да бъде активирана като се използва карбодиимид или N,Ν’карбон илдиимидазол.
Например, при стандартни методи, добре известни на специалистите, съединенията с формула (III) могат да се
кондензират (а) с киселинен хлорид в присъствие на неорганична или органична основа в подходящ апротен разтворител като диметилформамид (DMF) при температура в границите от -70 до 50°С (за предпочитане от -10 до 20°С), (Ь) с киселина в присъствие на подходящо кондензиращо средство, като например Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (CDI) или М-диметиламинопропил-И’-етил карбодиимид и N-хидроксибензотриазол (НОВТ), за да се
увеличи максимално добивът и да се избегнат процеси на рацемизация (Synthesis, 453, 1972) и тетрахидрофуран (THF) в съотношение 1:9 до 7:3, съответно, при температура в границите от -70 до 50°С (за предпочитане в границите от -10 до 25°С), (с) със смесен анхидрид получен in situ от киселината и акилхлороформиат (например изопропил хлороформиат) в подходящ апротен разтворител като дихлорометан, при температура в границите от -20 до 20°С).
Съединенията с формула (Ic) могат да се превърнат в съединения с формула (I), или едно съединение с формула (I) може да превърне в друго съединение с формула (I) чрез вътрешно прегрупиране на подходящи заместители. Така някои съединения с формула (I) и (1с) са полезни междинни съединения за получаване на други съединения с формула (I). Например, R’2 може да бъде водород и може да се превърне в R2 алкилова група, например метилова, по обичайните процедури на амидно алкилиране (Zabicky, The Chemistry of Amides, Interscience, London, 1970, p.749). Когато X’ e кислород, той може да се превърне в X сяра чрез стандартни реагенти за образуване на тиоамид като P2S5 (Chem. Rev., 61, 45, 1961 или Angew. Chem., 78, 517, 1966) или реагент на Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Когато Аг’ или R’5 е метоксизаместен фенил, той може да се превърне в друг Аг’ или R’5 например хидроксизаместен фенил, чрез стандартни процедури на деметилиране посредством киселини на Lewis като борен трибромид (Synthesis, 249, 1983) или минерални киселини като бромоводородна киселина или солна киселина. Когато R е алкокси-карбонилна група, например метоксикарбонилна, тя може да се превърне в друга R група като етоксикарбонилна чрез трансестерификация с подходящ алкохол, при температура в границата от 20 до 120°С, като карбоксилна чрез хидролиза в кисела или алкална среда, като аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна, чрез трансамидиране с амоняк, първичен амин или вторичен амин в метанол като разтворител, при температура в границата от 10 до 120°С, в даден случай в присъствие на каталитично количество NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) или чрез използване на триметилалуминий (МезА1) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977), хидроксиметилова чрез селективна
• · · · • · ·· • · ·· • · · · ·· редукция с метален хидрид като редукция с литиев борохидрид (Tetrahedron, 35, 567, 1979) или редукция с натриев борохидрид в тетрахидрофуран и метилов алкохол (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 или Synth. Commun., 12, 463, 1982), алкилкарбонилна чрез образуване на ацилхлорид и последваща редукция с алкилмагнезиеви халогениди в тетрахидрофуран като разтворител, при температура в границата от -78 до 30°С (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) или с алкилкадмиеви халогениди или диалкилкадмий, в присъствие на MgCl2 или LiCI (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Друга група, в която R’ като метоксикарбонил може да се превърне, е заместен хетероатомен пръстен като оксадиазол (J. Med. Chem., 34, 2726, 1991).
Съединенията с формула (I) могат да се превърнат в други фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли чрез взаимодействие с подходяща органична или минерална киселина.
Солвати на съединенията с формула (I) могат да се
образуват чрез кристализация или прекристализация из подходящ разтворител. Например хидрати могат да се образуват чрез кристализация или прекристализация из водни разтвори в органични разтворители съдържащи вода. Соли или солвати на съединения с формула (I), които не са фармацевтично приемливи, могат да се използват като междинни съединения за получаване на фармацевтично приемливи соли или солвати.
Както беше споменато по-горе, съединенията с формула (I) могат да съществуват в повече от една стереоизомерни форми. По описания по-горе метод за • ·
получаване на съединенията, могат да се получат както рацемични така и енантиомерно чисти форми. За получаване на чистите енантиомери, подходящи енантиомерно чисти първични или вторични амини с формула (llld) или (llle)
R’2 R’
Й’1 (Ше) взаимодействат със съединения с формула (II) като се получават съединения с формула (I’d) или (Ге)
(I’d) (Ге)
Съединенията с формула (I’d) или (Ге) могат след това да се превърнат в съединения с формула (Id) или (le) чрез методи на превръщане споменати по-горе
(И) (le)
Съединенията с формула (II) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по известни методи.
Например, съединението с формула (II), в която X’ е кислород, R’3, R’4 и R’s са водород е описано от Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582, 1882 и в Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е 2-пиридил е описано от Risaliti, Ric. Scient., 28, 561, 1958, съединенията с формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е ο-, m и рхлорофенил, о-флуорофенил и 3,4-дихлорофенил са описани от Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е р-метоксифенил е описано от Ciusa and Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 e m-трифлуорометилфенил е описано от Shargier and Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е рфлуорофенил е описано от Bu Hoi et al., Rec. Trav. Chim., 68, 7 • · · · · • · · · · ....... . ... ...
......22 a.........
81, 1949, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’s е р-метилфенил е описано от Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci, 258, 954, 1964, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е р-бромофенил е описано от Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’4 и R’5 са водород и R’3 е 6-метил e описано от Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1964, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’4 и W R’5 са водород и R’3 е 8-нитро е описано от Buchmann et al., J.
Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’4 е водород, R’3 е 6-хлоро и R'5 е рхлорофенил е описано от Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946, съединението c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 и R’4 са водород и R’5 е 2-тиазолил е описано в ЕР 112 776, съединенията с формула (II), в която X’ е кислород, R’3 е 8-трифлуорометил, R’4 е водород и R’5 е фенил, о- и рфлуорофенил, 3,4-дихлорофенил, р-метоксифенил са описани ® от Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992, съединенията c формула (II), в която X’ е кислород, R’3 е 6бромо, R’4 е водород и R’5 е фенил или р-флуорофенил са описани от Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992, други съединения c формула (II) са описани в OLS-DE 3 721 222 и ЕР 384 313.
Съединенията с формули (III), (Hid) и (llle) са търговски достъпни съединения или могат да се получат от известни съединения по известни методи (например съединенията с формула (III), в която R’ е алкоксикарбонил, R’1
и R’2 са водород и Аг’ е дефиниран при съединенията с формула (I), са описани в Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите наречени помощни примери илюстрират получаването на някои от междинните съединения, а примерите след тях илюстрират получаването на съединенията използвани за лечение на кожни заболявания и сърбеж. Съединенията от примерите са сумирани в таблици 1 до 6.
Помощен пример 1 2-Фенилхинолин-4-карбоксилна киселина хлорид
11,7 ml (136,3 mmol) оксалилхлорид се разтваря в 150 ml СН2СН2. Разтворът се охлажда при -10°С и на части се прибавя 20 g (80,2 mmol) търговски достъпна 2-фенилхинолин-
4-карбоксилна киселина. Реакционната смес се оставя една нощ при стайна температура и след това се изпарява до сухо като се получават 22 g от продукта съгласно заглавието, който се използва без по-нататъшно пречистване.
C16H10CINO,
М.Т. = 267,76.
Помощен пример 2
7-Метокси-2-фенилхолин-4-карбоксилна киселина g (28,2 mmol) 6-метоксиизатин, 4 ml (33,8 mmol) ацетофенон и 5,2 g (92,6 mmol) калиев хидроксид се разтварят в 22,9 ml абе. етанол и суспензията се нагрява при 80°С в продължение на 42 часа. След охлаждане на реакционната • ·
смес се прибавят 50 ml вода и разтворът се екстрахира с 50 ml Et20. Охладената с лед водна фаза се подкислява до pH 1 с 37% HCI и утайката се събира чрез филтриране и се промива с вода.
Полученото твърдо вещество се суши под вакуум при 40°С като се получават 7,0 g от съединението съгласно заглавието.
С ι γΗ 13NO3
Т. на топене 226-228°С
М.Т. = 279,30
Елементен анализ: Изч. С 73,11 Н 4,69 N 5,01
Нам. С 72,07 Н 4,59 N 4,90
ИЧ (КВг): 3420, 1630 стЛ
Помощен пример 3
7-метокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина, хлорид
2,8 ml (32,3 mmol) оксалилхлорид се разтваря в 60 ml CH2CI2. Разтворът се охлажда при -10°С и на части се
прибавят 6 g (19,0 mmol) 7-метокси-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина. Реакционната смес се оставя една нощ при стайна температура и след това се изпарява до сухо като се получават 7 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.
С17Н12С1МО2
М.Т. = 297,74.
Помощен пример 4
7-хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина, хидрохлорид .- ..25
1,5 g (5,4 mmol) 7-метокси-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина се прибавя на части към 50 ml 57% воден HI. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник и се разбърква енергично в продължение на 5 часа, след това се изпарява под вакуум до сухо като се получават 2,1 g от съединението съгласно заглавието.
CieHi ι NO3.HI
М.Т. = 393,17
ИЧ (КВг): 3120, 1650, 1620 cm'1.
Помощен пример 5
2-(2-тиенил )хинолин-4-карбоксилна киселина g (34,0 mmol) изатин, 4,4 ml (40,8 mmol) 2ацетилтиофен и 6,3 g (112,2 mmol) калиев хидроксид се разтварят в 40 ml етанол и суспензията се нагрява при 80°С в продължение на 16 часа. След охлаждане на реакционната смес се прибавят 50 ml вода и разтворът се екстрахира с 50 ml Et2O. Охладената с лед водна фаза се подкислява до pH 1 с 37%-на HCI и утайката се събира чрез филтриране и се промива с вода.
Полученият суров продукт се суши под вакуум при 40°С и се обработва с EtOAc като се получават 4,8 g от продукта съгласно заглавието.
C14H9NO2S
Т. на топене 181-183°С
М.Т. = 255,29
ИЧ (КВг): 1620 cm'1
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 8,60 (d, 1H), 8,45 (s,
Η), 8,10 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (t, 1 Η), 7,22 (m, 1H).
Помощен пример 6
2-(2-фурил)хинолин-4-карбоксилна киселина g (34,0 mmol) изатин, 4 ml (40,8 mmol) 2ацетилфуран и 6,3 g (112,2 mmol) калиев хидроксид се разтваря в 40,9 ml абе. етанол и суспензията се нагрява при 80°С в продължение на 12 часа. След охлаждане на реакционната смес се прибавят 50 ml вода и разтворът се екстрахира с 50 ml Е1гО. Охладената с лед водна фаза се подкислява до pH 1 с 37%-на HCI и утайката се събира чрез филтриране и се промива с вода.
Полученият суров продукт се суши под вакуум при 40°С като се получават 8,5 g от продукта съгласно заглавието.
C14H9NO3
М.Т. = 239,23
Помощен пример 7
2-(2-фурил)хинолин-4-карбоксилна киселина, хлорид
5,2 ml (60,4 mmol) оксалилхлорид се разтваря в 70 ml CH2CI2. Разтворът се охлажда при -10°С и на части се прибавят 8,5 g (35,5 mmol) 2-(2-фурил)хинолин-4-карбоксилна киселина. Реакционната смес се оставя една нощ при стайна температура и след това се изпарява до сухо като се получават 9,2 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.
Ci4HeCINO2
М.Т. = 257,78
Помощен пример 8
2-(4-пиридил)хинолин-4-карбоксилна киселина, хидрохлорид
g (34,0 mmol) изатин, 4,5 ml (40,8 mmol) 4ацетилпиридин и 6,3 g (112,2 mmol) калиев хидроксид се разтваря в 40 ml абе. етанол и суспензията се нагрява при 80°С в продължение на 12 часа. След охлаждане на реакционната смес се прибавят 50 ml вода и разтворът се екстрахира с 50 ml Et2O. Охладената с лед водна фаза се подкислява до pH 1 с 37%-на HCI и утайката се събира чрез филтриране и се промива с вода.
Водният разтвор се изпарява под вакуум до сухо,
остатъкът се обработва с етанол и се филтрира. След изпаряване на разтворителя се получават 6,0 g сурово съединение съгласно заглавието. Този продукт се обединява с получената преди това утайка и се прекристализира из толуен съдържащ следи от метанол като се получава 4,5 g от съединението съгласно заглавието.
C15H10N2O2.HCI
Т. на топене = 297-301°С
М.Т. = 286,72
ИЧ (КВг): 1705, 1635, 1610 cm'1
300 MHz Ή-NMR (DMSO-ds): δ 8,90 (d, 2Η), 8,70 (m,
2Н), 8,50 (s, 2Н), 8,28 (d, 1 Η), 7,89 (dt, 2Η).
Помощен пример 9
2-(4-пиридил)хинолин-4-карбоксилна киселина, хлорид хидрохлорид
1,3 ml (10,4 mmol) оксалилхлорид се разтваря в 60 ml CH2CI2. Разтворът се охлажда при -10°С и на части се прибавят 3,0 g (14,4 mmol) 2-(4-пиридил)хинолин-4карбоксилна киселина, хидрохлорид. Реакционната смес се оставя 72 часа при стайна температура и след това се • · • ·
♦ · * · · · * • · · · ·
·· изпарява до сухо като се получават 4,0 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.
C15H9CIN2O.HCI
М.Т.= 305,22.
ПРИМЕР 1
(П,3)-М-(а-метилбензил)-2-фенилхинолин-4карбоксамид
1,2 ml (9,4 mmol) (В.З)-а-метилбензиламин и 1,6 ml (11,7 mmol) триетиламин (TEA) се разтварят под атмосфера от азот в 50 ml смес от 1:1 сух CH2CI2 и CH3CN.
Към охлаждания с лед разтвор на амините се прибавя на капки 2,0 g (7,8 mmol) 2-фенилхинолин-4карбонилхлорид, разтворен в 50 ml смес 1:4 от сух CH2CI2 и ДМФ и реакционната смес се поддържа при 0-5°С в продължение на 1 час и се оставя при стайна температура една нощ.
Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива двукратно с наситен разтвор на ИаНСОз. Органичният слой се изпарява, суши се над Na2SO4, филтрира се и се изпарява под вакуум до сухо. Полученото масло се кристализира из EtOAc като се получава 1,1 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
C24H20N2O
Т. на топене 156-157°С
М.Т. = 352,43
Елементен анализ: Изч. С 81,79 Н 5,72 N 7,95 • · ···· ·· · · · · · • · ··· · · · · · · ··· • · *)Q · · · · · ···“ CO «ГЬ ···· ·· ··
Нам: С 81,99 Н 5,69 N 7,89.
ИЧ (КВг): 3240, 1645 cm’1
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1H) 8,32 (d, 2H), 8,13 (d, 1 Η), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 7,68-7,52 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,27 (dd,1H),
5,30 (dq, 1H), 1,52 (d, 3H).
MS (El, източник 200°C, 70 V, 200 mA): 352 (M + ). 337, 232, 204, 77.
ПРИМЕР 2
3-( + )-М-(а-метилбензил)-2-фенилхинолин-4карбоксамид
Получава се както в пример 1 от 1,2 ml (9,4 mmol)
8-(-)-а-метилбензиламин, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2 g (7,8 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид вЮО ml смес от СН2С12, CH3CN и ДМФ.
Обработването на реакционната смес се провежда по същия начин както е описано в пример 1. Полученото масло се кристализира из EtOAc като се получава 1,1 g от съединението съгласно заглавието.
C24H20N2O
Т. на топене 161-162°С
М.Т. = 352,43 [а]0 20= +25 (С = 0,5, ДМФ)
ИЧ (КВг): 3240, 1645 cm'1
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1H) 8,32 (d, 2H), 8,13 (d, 1 Η), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1 Η), 7,81 (ddd, 1 Η), 7,68-7,52 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,27 (dd,1H),
5,30 (dq, 1H), 1,52 (d, 3H).
MS спектърът е идентичен на този от пример 1.
··· ···· ··«· ···· ·· · ···· • · ··· · · · ··· ··· • · Ж /Ч · · · · · • · < ·»Ου f· ···· ·· ··
ПРИМЕР 3
Н-(-)-М-(а-метилбензил)-2-фенилхинолин-4карбоксамид
Получава се както в пример 1 от 1,2 ml (9,4 mmol) А-(+)-а-метилбензиламин, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2,0 g (7,8 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид вЮО ml смес от CH2CI2, CH3CN и ДМФ. Обработването на реакционната смес се провежда по същия начин както е описано в пример 1. Полученото масло се кристализира из EtOAc като се получава 1,1 g от съединението съгласно заглавието.
C24H20N2O
Т. на топене 158-160°С
М.Т. = 352,43 [<x]d 20= -25 (С = 0,5, ДМФ)
ИЧ (КВг): 3240, 1645 cm'1
NMR и MS спектрите са идентични на тези от пример 1 и пример 2.
ПРИМЕР 4 (П,3)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
2,0 g (8,0 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря в атмосфера от азот в 130 ml сух ТХФ и 100 ml CH3CN. Прибавят се 2,0 g (9,9 mmol) (0,1_)-метилфенилглицинат хидрохлорид и 1,5 ml (10,7 mmol) TEA и реакционната смес се охлажда при 5°С. На капки се прибавя 2,5 g (12,1 mmol) дициклохексилкарбодиимид (DCC), разтворени в 10 ml сух CH2CI2 и разтворът се оставя да достигне стайна температура, разбърква се в продължение на 5 часа и се оставя една нощ.
• ·
Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и след това се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се над ИагвОд и се изпарява под вакуум до сухо като се получават 6,0 g суров продукт, който се разтваря в 20 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 0,5% NH4OH. Полученият суров твърд продукт се обработва с изо-Рг2О, филтрира се, промива се и се суши като се получава 1,1 g от съединението съгласно заглавието.
C25H20N2O3
Т. на топене 170-172°С
М.Т. = 396,45
Елементен анализ: Изч. С 75,4 Н 5,09 N 7,07
Нам: С 75,88 Н 5,12 N 7,06.
ИЧ (нуйол): 3240, 1750, 1670 cm’1
300 MHz ^-NMR (DMSO-de): δ 9,72 (d, 1H) 8,28 (dd,
2H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1 Η), 8,11 (s, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,47 -7,37 (m,3H), 5,78 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
MS (El, източник 200°C, 70 V, 200 mA): 396(M + ),
337,232, 204.
ПРИМЕР 5 ( + )-(8)-1Ч-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид <· • · · · ·· ··· ·· ····· • · · · · · · ······ • /уо · · · ·· τ · О *» · ···· ····
2,0 g (8,0 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря в атмосфера от азот в 70 ml сух THF и ml CH3CN.
Прибавят се 1,7 g (8,4 mmol) (!_)-метилфенилглицинат хидрохлорид и 1,1 ml (9,9 mmol) Nметилморфолин 2,1 g (15,5 mmol) N-хидроксибензотриазол (HOBT) и реакционната смес се охлажда при 0°С.
На капки се прибавя 1,85 g (9,0 mmol) DCC, разтворени в 10 ml сух CH2CI2 и разтворът се съхранява при
0-5°С в продължение на 1 час и след това при стайна температура в продължение на 2 часа.
Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в разтвор на разтвор на
CH2CI2 и след това се промива с вода, наситен
ИаНСОз, 5%-на лимонена киселина, наситен
NaHCOs и наситен разтвор на NaCI.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в 20 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира.
Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получават 2,6 g суров продукт, който се обработва петролев етер, филтрира, промива с изо-Рг2О, филтрира се след това се прекристализира из 70 ml изо-РггО като се получава,
1,7 g от съединението съгласно заглавието.
C25H20N2O3
Т. на топене 180-181°С
М.Т. = 396,45
ИЧ (нуйол): 3300, 1750, 1640 cm ··· ···· ··«· ···· ·· · · · · · ·· · · · · · · ······ ••—*••33 ........
[α]ο20 = + 42,0 (C=0,5, MeOH) ’H-NMR и MS спектрите са идентични на тези от пример 4.
ПРИМЕР 6 (-)-(Н)-М-[а(метоксикарбонил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както в пример 5 от 2,0 g (8,0 mmol) 2фенилхинолин-4-карбоксилна киселина, 1,7 g (8,4 mmol) (D)метилфенилглицинат хидрохлорид и 1,1 ml (9,9 mmol) Nметилморфолин, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT и 1,85 g (9,0 mmol) DCC в 70 ml сух ТХФ и 30 ml CH2CN.
Обработването на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в пример 5. Полученият суров продукт (3,5 д) се обработва двукратно с горещ изо-Рг2О, филтрира се, промива се и след това се прекристализира из 80 ml изо-PrOH като се получава 2,3 g от съединението съгласно заглавието.
С25Н 20 N2O3
Т. на топене 180-181°С
М.Т. = 396,45
ИЧ (нуйол): 3300, 1750, 1640 cm'1 [a]D 20 = - 42,0 (С=0,5, МеОН) ’H-NMR и MS спектрите са идентични на тези от пример 4 и пример 5.
ПРИМЕР 7 (А,8)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-7-метокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид • · ···· · · · · ·· · • · · · · · · · ······ • · · · · · · ··* ·®4 ’· ···· ·· ··
1,0 g (5,0 mmol) (D,L) метилов фенилглицинат хидрохлорид се разтваря под атмосфера от азот в 30 ml сух
ДМФ.
Прибавят се 2,5 g (18,1 mmol) безводен калиев карбонат и разтворът се охлажда при 0°С.
0,7 g (2,3 mmol) от съединението от помощен пример 3, разтворено в 25 ml сух ДМФ се прибавя на капки и разтворът се съхранява при 0-5°С в продължение на 1 час и при стайна температура една нощ.
Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива двукратно с вода. Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4, филтрира и изпарява под вакуум до сухо.
Полученото масло се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 0,5% ΝΗ4ΟΗ като се получавва 0,1 g суров продукт, който се обработва с изо-Рг2О като се получава 0,08 g от съединението съгласно заглавието.
С2вН 22 N2O4
Т. на топене 187-190°С
М.Т. = 426,48
ИЧ (КВг): 3220, 1755, 1660, 1620 cm’1
300 MHz ’H-NMR (CDCI3): δ 8,13-8,08 (m, ЗН), 7,80 (s, 1 Η), 7,55-7,38 (m, 9Η), 7,21 (dd, 1 Η), 7,02 (d br, Η), 5,88 (d, 1 Η), 3,97 (s, ЗН), 3,80 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 426 (M + ), 367, 262, 234, 191, 77.
ПРИМЕР 8 (Н,8)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-7-хидрокси-2• · · фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в пример 5 от 2,1 g (5,3 mmol) от съединението от помощен пример 4, 1,08 g (5,3 mmol) (D,L) метилов фенилглицинат хидрохлорид, 1,5 ml (10,7 mmol) TEA, 1,7 g (12,5 mmol) HOBT и 1,2 g (5,8 mmol) DCC в 70 ml сух ТХФ и 30 ml CH3CN.
Обработването на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в пример 5. Полученият суров продукт се обработва с изо-РггО и след това се
прекристализира двукратно из изо-PrOH като се получава 0,06 g от съединението съгласно заглавието.
C25H20N2O4
Т. на топене 256-257°С
М.Т. = 412,45
ИЧ (КВг): 3270, 1750, 1650, 1620 cm'1
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 10,30 (s br, 1H), 9,64 (d, 1 H), 8,22 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,34 (m, 9H), 7,21 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,71 (s, 3H).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 412 (M + ), 353, 248, 220, 77.
ПРИМЕР 9 (R,S)-N-[a-(Kap6oKcn)6eH3Mfl]-7-MeTOKcn-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
0,18 g (0,4 mmol) от продукта от пример 7 се разтваря в 10 ml 10%-на HCI и 5 ml диоксан. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник и се разбърква в продължение на 3 часа, след което се изпарява под вакуум.
Суровият продукт се обработва с горещ EtOAc (съдържащ няколко капки EtOH) като се получава 0,16 g от • · · ····· ···· · · ····· ······ ·· ······ • ··· ·“ · · ·· ··· ·μΟ ·· ···· ···· съединението съгласно заглавието.
C25H20N2O4.HCI
Т. на топене 228-230°С
М.Т. = 448,91
ИЧ (КВг): 3180, 1735, 1655, 1630 cm'1
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,6 (d, 1 Η),8,26 (dd, 2Η), 8,14 d, 1Н), 7,98 (s, 1 Η), 7,63-7,52 (m, 6Η), 7,46-7,36 (m, ЗН), 7,33 (dd, 1Н), 5,66 d, 1 Η), 3,98 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 412 (M + ), φ 368, 262, 234, 191, 77.
ПРИМЕР 10 (R,S)- М-[а-(метиламинокарбонил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,45 g (1,1 mmol) от продукта от пример 4 се разтваря в 40 ml 33%-на смес от МеИНг/ЕЮН, прибавя се каталитично количество NaCN и реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 1 час в parr апарат. Вътрешното налягане достига 40 psi. Разтворът се изпарява под вакуум до ф сухо и остатъкът се обработва с вода, филтрира се, суши се и се прекристализира из смес от изо-РгОН (50 ml) и етанол (30 ml) като се получава 0,2 g от съединението съгласно заглавието.
С25Н21N3O2
Т. на топене 261-263°С
М.Т. = 395,47
Елементен анализ: Изч. С 75,93 Н 5,35 N 10,63 Нам. С 75,65 Н 5,34 N 10,55
ИЧ (КВг): 3300, 3270, 1660, 1635 cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,48 (d, 1H), 8,33-
• ·
8,25 (m, ЗН), 8,18-8,10 (m, ЗН), 7,80 (ddd, 1H), 7,68-7,50 (m, 6H), 7,40-7,28 (m, ЗН), 5,75 (d, 1H), 2,63 (d, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 395 (M + ), 337, 232, 204, 77.
ПРИМЕР 11 (R,S),-N-[a-(MeTOKCHKap6oHHn)6eH3nn]-2-(2тиенил)хинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в пример 5 от 2,0 g (7,3 mmol) 2-(2-тиенил)хинолин-4-карбоксилна киселина, 1,7 g (8,4 mmol) (D,L) метилов фенилглицинат хидрохлорид и 1,1 ml (10 mmol) N-метилморфолин, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT и 1,85 g (9,0 mmol) DCC в 70 ml сух ТХФ, 30 ml CH2CN и 10 ml CH2CI2,
Обработването на реакционната смес се извършва . по същия начин както е описано в пример 5. Полученият суров продукт се обработва чрез кристализация из EtOAc и след това прекристализация из абе. етанол като се получава 0,9 g от съединението съгласно заглавието.
С23Н18N2O3S
Т. на топене 178-180°С
М.Т. = 402,47
Елементен анализ: Изч. С 68,64 Н 4,51 N 6,96
Нам. С 67,50 Н 4,99 N 7,43
ИЧ (КВг): 3300, 1745, 1645 cm'1.
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,70 (d, 1Η), 8,12 (d,
Η), 8,08 (s, 1Η), 8,04 (d, 1Н), 8,02 (d, 1 Η), 7,19 (t, 1 Η), 7,76 (d, 1 Η), 7,62 (t, 1 Η), 7,53 (d, 2Η), 7,46-7,37 (т, ЗН), 7,3 (dd, 1Н), 5,68 (d, 1Н), 3,68 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°С, 70 V, 200 mA): 402 (М + ),
343, 238, 210, 77.
ПРИМЕР 12 (Н,8),-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2-(2фурил)хинолин-4-карбоксамид
Получава се както в пример 1 от 7,2 g (35,5 mmol) (D,L) метилов фенилглицинат хидрохлорид, 12,4 ml (88,8 mmol) TEA и 9,1 g (35,5 mmol) суров 2-(2-фурил)хинолин-4карбонилхлорид в 350 ml смес от CH2CI2, CH3CN и ДМФ. Полученият суров продукт се обработва с МеОН като се получава 3,3 g от съединението съгласно заглавието.
ф C23H18N2O4
Т. на топене 178-180°С
М.Т. = 386,405
Елементен анализ: Изч. С 71,49 Н 4,70 N 7,25 Нам. С 71,67 Н 4,74 N 7,17
ИЧ (КВг): 3300, 1750, 1650 cm’1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,72 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,96 (dd, 1 Η), 7,92 (s, 1H), 7,80 (ddd, 1 Η), 7,62 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,45-7,35 (m, 4H), 6,73 (dd, 1H), φ 5,77 (d, 1Η), 3,74 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 386 (M + ), 327, 222, 194, 77.
ПРИМЕР 13 (П,3),-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2-(4пиридил )хинолин-4-карбоксамид
Получава се както в пример 1 от 3,4 g (16,7 mmol) (D,L) метилов фенилглицинат хидрохлорид, 3,9 ml (27,8 mmol)
TEA и 3,0 g (11,1 mmol) 2-(4-пиридил)хинолин-4карбонилхлорид в 100 ml смес от CH2CI2, CH3CN и ДМФ.
Обработването на получения суров продукт се извършва по
същия начин както в пример 1. Полученият суров продукт се прекристализира трикратно из EtOAc като се получава1,9 g от съединението съгласно заглавието.
С24Н1 9N3O3
Т. на топене 172-174°С
М.Т. = 397,43
Елементен анализ: Изч. С 72,53 Н 4,82 N 10,57
Нам. С 71,87 Н 4,87 N 10,44
ИЧ (КВг): 3240, 1750, 1670 cm*1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,74 (d, 1H), 8,79 (dd, 2H), 8,27-8,17 (m, 5H), 7,89 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1 Η), 7,54 (dd, 2H), 7,47-7,38 (m, ЗН), 5,8 (d, 1H), 3,75 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 397 (M + ), 338, 233, 205, 77.
ПРИМЕР 14 (В,8),-М-[а-(метоксикарбонил)-2-тиенилметил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както в пример 1 от 1,94 g (9,4 mmol) (D.L) метилов фенилглицинат хидрохлорид, 2,7 ml (19,5 mmol) TEA и 2,0 g (7,8 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид в 100 ml смес от CH2CI2, CH3CN и ДМФ. Обработването на реакционната смес се извършва по същия начин както еописано в пример 1. Полученият суров продукт се прекристализира трикратно из EtOAc като се получава 0,66 g от съединението съгласно заглавието.
С23Н1 8N2O3S
Т. на топене 144-145°С
М.Т. = 402,47
Елементен анализ: Изч. С 68,64 Н 4,51 N 6,96 • ·
Нам. С 68,81 Н 4,46 N 6,96
ИЧ (КВг): 3295, 1745, 1640 cm1.
300 MHz Ή-NMR (CDCI3): δ 8,25 (dd, 1 Η), 8,22 (dd,
Η), 8,17 (dd, 2Η), 7,95 (s, 1 Η), 7,78 (ddd, 1 Η), 7,60 (ddd, 1 Η), 7,56-7,45 (т, ЗН), 7,35 (dd, 1 Η), 7,20 (d, 1 Η), 7,05 (dd, 1 Η), 7,05 (s br, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,9 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 402(M + ),
343, 232, 204.
ПРИМЕР 15
(В,8),-М-[а-(метоксикарбонилметил)бензил-2фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в пример 5 от 1,39 g (5,60 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина, 1,2 g · (5,60 mmol) (R,S) метилов З-амино-З-фенилпропионат хидрохлорид, 0,78 ml (5,60 mmol) TEA, 1,51 g (11,2 mmol) HOBT и 2,31 g (11,2 mmol) DCC в 10 ml сух ТХФ, 4 ml CH3CN и 7 ml CH2CI2. Обработването на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в пример 5. Полученият суров продукт се разтваря в CH2CI2 и се оставя при 0°С една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира.
Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,4 g суров продукт, който се обработва със смес от изо-РггО/ацетон 99:1 и се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
СгвН 22 N2O3
Т. на топене 156-158°С
М.Т. = 410,47
Елементен анализ: Изч. С 76,07 Н 5,40 N 6,82 • 9 • · ···· · · · ···· • · · · · · · « ··· 999 ···.··· · · ···. ·44ΐ «· ........
Нам. С 75,77 Η 5,38 N 6,94
ИЧ (KBr): 3295, 1755, 1645 1590, 1530 cm'1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,40(d, 1H), 8,29 (dd, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,31 (ddd, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04-2,89 (m, 2H).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 410(M + ),
337, 233, 205.
Ν CM ο CM Г- ;-τ- Ο ;Ь- o CO o o <Ό CO
ΙΌ <0 (Ο Γ*· οο οο σ> ΙΌ CO CO 00 00 b* ΙΌ
τ- '. 1“ • Τ : ▼“ ; τ“ CM CM CM ; : Τ : Τ-
ι ι ; 1 : ι : 1 : ι : ι . I 1 I i 1 1 1 1 Ι
co : τ— 00 ο Ο Ο CO 00 ί У 00 00 <0
ΙΌ <0 ιο Г* 00 00 CO Ό ;CM C0 b· b* b* xr Ό
Г Τ— . Т“ ; Τ— r- CM CM CM : . T— ' ·ν- :
X ;x X X X X X x X X •x X X χ X
Φ Φ
3E ίχ Σ
o o O
X X X X X X h- b* ;X X :X :x X X
X X X X X X ;x X ;x X X :x X X X
X X X X X X X X X :x •x X :x X X
S Φ φ Φ φ X
X Q X z s Q Q Σ o Σ Q o o ГМ
O o o 0 o O X
O ϋ o o o O o
• · ···· ·· · ···· ·*···· ··«····· • · Л ο · · · · · ···- ·»4·ο r· ···· ·· ··
Съединенията от примери 16-49 с обща формула (I) (групирани в следващата таблица 2) се синтезират като се излиза от подходящите ацилхлориди с формула (II) и амини с формула (III) посочени в таблицата и се следва процедурата на синтез описана в пример 1. Ацилхлоридите се синтезират като се излиза от съответната киселина с формула (II) и се следва процедурата от помощен пример 1. Реакционният добив е изчислен върху пречистен, но не прекристализиран продукт. Аналитичните и спектроскопски данни на съединенията от примери 16-49 са групирани в таблица 5.
Ацилхлорид на (II) + (III)
L
o сч zd ί -36,0 I 03 1 co ί co 4-
O Q. . 2 ’ c a H 147-150 (хексан) 00 ® X о 7 0- £ х 0- 00 — **** ω ϊ Ο • θ £ 5 φ & τ- Χ co о 7 СО Q. U3 — Г CD CO Q 7 £ CO Q_ Ю
Добив (%) о СО 03 ’Ф Μ· CM 00 03 00 b-
M.T. 00 ио см* см СМ СГЗ CD CO co cd θ' U3 03 o' co co 03 ’«ίο' 00 co
Молекулна формула 1 я о см Ζ о я X а. 0* CO ο CM ζ •Μ· см X ® см ο Ο CM Ζ ♦ Я X. ο ο ο CM ζ η· см X е Ο o CM z CM X <o CM o
Стерео химия ω X ω X ω X ω X
i (1) oup —пХ®*сия PAAr, Уя _ ys ί 4 H Qi
(III) ч. Ζ см X ч X Q у0 X 4. * X \—UJ / * X
Ацил хлорид на (II) g f оз °^В S 8 2 f ο α ЧГ1 2 f q M H. / O —<
Пример 03 ο CM см CM CM ! 03 CM 1—
• ·' ·
•I*·*.46 *»·* ·ί··
o ДВ CM Q *
О Q. Н — 124-125 (толуен) 198-200 (толуен) 146-147 (толуен) 193-194 (толуен) 117-119 (толуен)
Добив (%) ш ю σ> ю г*. ? м· см
М.Т. 00 ч·CD СМ ч· г* ю см“ ч· •м· ч· т— co co in CO CO 'φ co co co
Молекулна формула * О см Z см см X © см о О см Ζ © см X о <5 СМ 2 9 X 1Л CJ 9. X Λ см Ο гОг№гН*гО
И ω х ω сс ω X -***ч ω X ω X
(1) 0) 2 £ 8 ® >--1 γ °4J> X / Z /=( ° о 2 £ f ! /=\ γ ЯЯ □ 0 я Y-a £ :Ϋ % Υ
(III) я * X я X я * X σ σ Υ ζ <Μ X % X
Ацил хлорид на (II) 0 ,______. °Л_/ °яГ £ £ ο 2—\ Υ £ Я r=t^ f—(4 * ° o
Пример *т см Ш СМ co CM ь» CM 00 CM
Ji---
ο CM Φ lii -----------------------------------------------------------------------------! i I
ο ci • ο L_ Ο- Q . C Η 141-143 (толуен) 180-181 (толуен/ iPr2O) I Ί I 156-158 (толуен/ хексан) 180-183 (толуен) 179-181 (толуен)
Доби Β (%) о co о co ю ю CO co
Μ.Τ. г- <о co co co ’φ о“ ’S’ CD ’’t о“ co co o a> o' 3 00 't o
Молекулна формула Ο см Ζ см CM X ю CM ο δ CM ζ CM CM X <0 CM o o CM z m· CM X <o CM o « o CM Z 4 • X tn δ CO o CM Z CM CM X <0 CM o
>1 £ & E £ $ £
— /—K φ Qi V 2 f z-q % ϋ >Я ft « 2
- г * X * X * X * X Qi /-- 1
Ацил хлорид на (II) м 5 f 2 £ ΰ f □ r=( Ha f 0) 3
Пример σ> см o co co CM co co co
• ··· · · · ··· ···
ο CM Ο* ill --—----------------1 1
lh Η 144-145 (толуен) 197-199 (толуен) 156-157 (толуен/ хексан) 149-150 (толуен) I σ> ΐοο I CM CM 8*3:
Доби в (%) CXI чТ <0 •’T см in o Ш co in
М.Т. Г'ф см 00 co o CD o CO ο 1П CM σ> м· o 00 co CM in 0) co
Молекулна формула <s CM ζ CM CM ζ ΙΟ o' co o CM z 4 z Ώ CM O δ CM Z * CM X b CM o- O CM Z * CM X <0 . CM o -·-- — - qZN92HZZD
л & (ft & £ & Gl £
(1) * \=< o \-V & ΰ QJ % 3%·
(III) ΛΆ a ° ъ z 4; * X * X % r\ f * X
Ацил хлорид на (Н) o ш £ ο a UX
Пример co Ш CO <0 CO ΓΟΟ co co
o Q см Q ΞΙ -49,8 (с=0,2) -60,5
см Т“ а
s £ • — 2«3 • — co о СМ Ям > 4- o CM -181 сан X o o см O • CM
• ST т- co 5 ф о ш □_ σ> “ u. 0) Ф
н W н S о 2 см <L 2 X co см £ χ 0. ο Σ см C-
в
8* (D ’Г co Ю
г^· см co
с[
CO in о § co
н in 1П С0_ m·
т· co* co σ>* <d
о co in CM
ю м· Ш m·
Сб Λ 2. ζ см Q Ο
кулн мула Ζ я X 8 о z £* co CM ξ CD o CM z CM
Моле фор I ® см Q CM CM X 8 o 8 % ο CM X 8 Q
II S £ Gt £
о Й
>A £ Φ V/ w g
я° гЯ f y _J JA )-8 xz\ /= £
(1) ЯЬ xz V oH οΗ -Я <
ж? / о )—( J
/л о <& J Λ )- 2 3
Я- о Q Q A
— / ш / ш > ’ Ul У -чи l·8 z
Z Z z ζ
X X X X X
Λ
рид на я о & ί & £ o У- y_ / « 3 ΰ )= y_) £ 0 /=/
о =· 1° :4 5 <M- > / сгу } o 2—<
tfc 3
s а. Q. ф 0) co $ ’φ CM Μ· co
CZ Σ
• ft ft ft
o S сч 2 -45 (c=0,5)
*“ n 240-241 (EtOAc) 194-196 (EtOAc) 180-181 (толуен) 131-134 (Me2CO)
Добив (%) LO CD b. 3 co LO
M.T. bco 9 co IO 00* CM ’t CD* § CD CD σ> co
Молекулна формула o CM o CM X £ o CM z < CM z o w o z if K X o <s CM Z < CM X « . CM o
II 1 £ δϊ £
J- S t O o T x/Af ° o Έ Qs. <fA
(III) Qj * X Q O X 4=- z CM Z % z CN X
Ацил хлорид на (II) o\J ΰ /=\ ° Ο £ •
Пример 3 § 3 b- 4·
o jd см 2 Дг «Λ -42 (с=0,5)
О 5 ь ш н Ъ 118-120 (хексан) 177-178 (толуен)
Добив (%) co §
М.Т. 394,52 400,91
Молекулна формула О см Z <0 см X к о О см Ζ о см X 1Л ΰ
>1 S 6Ϊ &
£ $9 □ 0 Vs £ S
(III) % * X ч. * X
Ацил хлорид на (II) ш £ м
Пример co О)
Съединенията от примери 50-88 с обща формула (I) (групирани в следващата таблица 3) се синтезират като се излиза от подходящите реагенти с формула (II) и с формула (III) посочени в таблицата и като се следва процедурата на синтез описана в пример^ Добивите от взаимодействието са изчислени върху пречистения, но не прекристализиран продукт. Аналитичните и спектроскопски данни на съединенията от примери 50-88 са групирани в таблица 5.
o JB сч 2 ο -
129 OH) 171 ОН) -219 абе.)
κί αο £ см X σ» (X co χ 217 (EtOH
н -Е
α
fl s? co co
с(
00 b- σ>
Η чг
о см“ см“
s Q см
вкулна >мула σ> о СЧ Ζ сч сч 0 δ СМ Ζ 00 δ сч Ζ .сч сч
§£ -¾ X X h·
с5 сп см о Q
h ъ
<5« QC, & &
$ · ΛΑ . ΛΑ f
\ / 2 \=/ 3 VJ 8 /—\
)—о f о AT у/
Ξ2 3 -± 7= ΧΖ 7ΖΖ
λΛ_ у > 'Λ y
о / у ° / o )— }
Qs П 5 O j
(III) >-8 X СОО >-§
Z *
3 X X
ω /=
X _J < Ί /у )
X /
8~О СОО 8 /=\
о
O
1 з α о CM
Q. ф С S ш ю Ю
*
• · · ···· ·«·« • · ·· · · · ···· • · · · · · · · ······ • · ДЛ · · · · · ··· ·· ···· ·· ··
е
o JD
см 2
ο · Si
r?'? см 5f <0 \
co X х co X
70 СМО 70 70¾
н_в. Si *2°co — Ю — 7—
н Г“ '*·’’ см *-* r·
m
fi 3 о о> Ю σ> fc
см Ю ,45 CM
Η ’t 10
ю co 5t
2E co ο co σ>
co Ч· co co
co « х S 5 ω « ο O CM O CM
Молекул формуг Z ® η N о я ζ b· X см Ο « z o CM z IO <y z <0 CM Z K cS
8® ъ
б « & & £ &
/ Λ 4 / Λ · 4s A
>§ </Чч \—I £? f f
xz^ r
оН ~У o _> AC / >
J J } )
< 3 i < Λ * _ x ( X
= )-8 )-§
ъ %
X z X
ί у _z z £ z £
X 8 о- X соон M coo Л_/ COOI -O
О O o 0
1 S Q. co ’T CO
Q. ф ю ω m Ю
С S
£
o JB
CM_
u>d «S*
7? е4 ^· >-4 00 Λ 04 co
θ ά Is* X ο co χ co X
70 Τ 70 TO
н a Si 0. 04 — Si Si
н » Г“
m
Ί* co 00 Ο) CD r. 04 CO
Ci
00 ο 00 co
Η «f <0 «Г
ο co* o* co
Σ 9 04
Φ Ζ <0 η ο ο δ < O
1? β) η CM ζ CM CM ζ CM η CM Z CM CM CM Z CM CM
ζ §· X X X X
ο -8- ο (У ο <y - « δ <o CM o
8 1 δϊ δϊ δϊ
6« £ & £ £
< Λ 3 • 2 Q * ΛΑ . 01 « 3 o
\ζ =ν§ & S—? 4
/ ° / α
ΕΖ /= “\ 2
°A O’ J
° Λ ) J } }
/ Λ 4 ΛΑ 1 ΛΑ · ΛΑ ·
\
\= V8 \_| \_8 Ms
/“° у-8 Λ° >—<j
* ζ £ * z z ГЧ X
o
V χ 4_ )
J X / \\ /
X 8 /=\ §-Ο O /=< 8_C/ £ 8 /=<
υ- 4/ ο Ο o < >> \__/J
1 S Q. Γ4· co 0) o
Q. φ C Σ Ю ю CO co
• ··· · · · · · · · ······ · · ··· ··· • · ff С · * · · · ··· ·«□□ Λ ···· ·· ··
Ο S см 2 «Λ
Ь- —ч ь·
Ο du CO X CM X « X X
0 O 4о 70 70
Η g co u OL <о £ см ± «ί co — м *-
Η s см ·* *’’ т·
m
Ή CM co S о ь- Ώ Ь-
d
Η Ю ш Ί· S b-
CM см о со
s 0) Т“ <0
CO ч· СО
Молекулна формула O CM z CM £ δ < о см Z о см X ю <У δ см Ζ о см 5 • «У о см Z см см X ю сУ
8в I 6Ϊ I
& £
ft О S X о Qi -Л) / \-о \=< V
£ W у§ Ά / Va £
\ а/=
o ч > /Л ° г У
J J
( Λ <П> з ЛЛ
\= =ζ М_8 М_8 Wj
Λ ч J У-υ 2“° X
еч ζ Ζ <м X Z гч X z а £ а
£ о <°Ί \—о £
X ) у_ jT 1 /
β 6- ч > 8 /=\
М н о
о О
1 S Q. τ· см co чГ
Q. Φ E Σ <0 <0 (0 (0
• ·
• · · · · · · « · · • · · · · · · ··· ···
о СМ © ill -6,9 (c=0,5)
см чГ m
£ co χ 70 S ο I »- <o X 7 o
н_1 ο αΖ <0 = CM ΟΟ χ. CL co ±
н -Ξ CM
0Q
is ο Ο) ο CD <0 o> 5Г
Ct
ο CM 10
Η чГ Tf CO
ο ю‘ IO
Σ αο η 00 co 3 $
I ® Ο δ o o
Η Ζ ’’Γ CM n Z A u z CM
Моле φορ <s X co CM O © I 8 □ X p
8 j 6Ϊ g
& & &
V
ъ у® £ // « \ / 3 y§ y^zx / £ 0 у D \jP
TH. f
ο ) w J V/ 5
£ __ o
ΛΛ . o ·
\ / 3
(III) Ч_а Уз Μ \Д.
/ ъ /
X X
X ζ
□ □
5 Μ y X / szx у / X /
а~н «-О COOH
o ο ο
1 S Q. Ю CO b. 00
Q. φ C Σ <0 co <0 <0
обратен хладник още един час
• · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ν· ···· ·· ··
ο S см 2 Si -68,0 (с=0,5) -40,5 (c=0,5) -41,4 (c=0,5) -26,7
Е1 ь В Ю \ ХО m - 137-139 (толуен/ хексан) 119-122 (толуен/ хексан) 165-166 (iPrOH) 140-141 (iPrOH)
Добив (%) 78 58 20 I 59 ZZ
TH 381,48 i 400,91 445,37 380,49 366,46
Молекулна формула ο CT ζ CT CM X in CM . o Ο CM Ζ ο CM X in см Ο O CM Z U. CQ CM X in CM o O CM Z CM X - <0 CM o O CM z CM CM X in CM a
>1 s s ъ & s
(1) УЪ £ а > u £ д 3 I f <□/—(
(III) 4* z CM x z CM X 4,. z CM X 4. z CM X 4. / z CM X
(II) COOH X 4 o COOH COOH ok x / 8 /=< o
Пример 69 70 £ 72 73
··· · · · · ···· ···· · · · · · · · • · ··· · · * ··· ···
o см 2 ίί + 26,6 1 1
?ί F fiн -Е 151-152 (iPrOH) 174-176 (толуен/ EtOAc) 151-153 (EtOAc) 161-163 (толуен/ хексан) 175-178 (толуен/ хексан)
Добив (%) из 44 I 53 αο <0 43
М.Т. 366,46 414,44 402,50 430,90 430,90
Молекулна формула О СМ Z см см X ю см о <5 СМ а . X 1Л см Q δ CM Z (O CM X IO o’ · Λ st ζ ч ί . σ> Q ζ ο σ> X 8 Ο
>1 е £ & g δ£ &
(1) А % u. f Q ΛΑ yy ° /—\ O^Jt^Ph yxX COOMe 0¾. О^Й^РЬ COOMe Wy)
(III) Z см X COOMe COOMe HzN^O COOMe H2N^jO COOMe
X О COOH x □ ® / ' O /—( O /X. ° λ-Λ COOH
Пример 74 75 76 77 78
• ·
o JU см 2 Ο - SI 1
of η ί 1— 168-169 (толуен) 193-194 (толуен) 178-180 (толуен) 142-143 (iPrOH)
Добив (%) г*· co CM co co
M.T. rcm' 00 co cn XT 3 3 CM co IO co M·
Молекулна формула d CM Z CM CM ъ CM o o CM Z CM CM Z r* CM o 5 CM Z o CM Z ю CM o CO 2 z CM o X 8 o
II s c£ & g 6Ϊ &
(1) 4s . X u r\ » \_/ 2 W LH a \ /=\ σ ° o
(III) % Z N X 4s z iM X 41 z ГЧ X 4s z CM Z
C3* COOH aX M V/8 '—' o Л X u M XJ-° σ 8 з υΛ_/
Пример o co co . . см • · co _
• · · · · · · ···· • · · · ·· · · · · · • · · · · · · · ······ • · 4 · · · · · • ••••QI Λ ···· ·· ··
o Ji см 2 Д«Ч •—и ь- I -28,4 (с=0,5) + 27,2 (c=0,5)
Е1 н Я н Έ 1? Si 182-184 (EtOAc) ю см о т- СМ 1 *СМ 0СМ Ό 122-125 (хексан/ EtOAc)
Добив (%) о Ό см Ί· (О <0 <0 <0
М.Т. СО С0_ СО 5 u> ’t ’t Г ’tсм' СО СО b’t CM co co
Молекулна формула 5 см So £х. ю 0* О СМ Z см см X а СМ О ό1 см Ζ см см X 10 o' <5 CM z CM CM X 10 CM o
л g 1 S g
£ °UjU Гг11 έοΟΜ’ ,на °... ζ\®δ f JV3?/ 4/
(III) 1 X X X % X % * X
X « °~м X / at O )—( O /x °Λ_7 ZU O >=/ Έ
Пример СО СО СО ΙΌ 00 co co
• · ·
Съединенията от примери 89-92 с обща формула (I) (групирани в следващата таблица 4) се синтезират от други съединения с формула (I) (т.е. съединения с формула (1с) като се следва процедурата на синтез описана в пример 10 (за съединенията от примери 89, 90 и 91) и процедурата от пример 9 (за съединение 92). Добивът от реакцията се изчислява върху пречистен, но не прекристализиран продукт. Аналитичните и спектроскопски данни на съединенията от примери 89-92 са групирани в таблица 5.
< ±· id <
t
о X см 2 Q - S1
Г? Я“ CO \ o m T
CM X 0? co X ~ O X o o
о hj см X ' r O σ> aZ *r- “ Ш CM x • 2o Γ* A CO X Ш £2 2 o- ό 2 sK
н ·» CM CM T e
m
1* CM CM IO 0) o> co a
Ct
I— ,49 3 co LO CO
o> in co‘
S 3 co co 3
1 8 <s <5 δ δ
II z co z a z 10 101 :№
Моле φορι CM ♦· X CM X x*
<0 CM o J co o’ J
h 6Ϊ e
51 £ £ £
Q i ΛΑ <4 \=/ ζ QQ ΛΑ W Q o X
“ys £ “Vs £ ~y8 £ ~Λ -«§ £
ΛΛ / > >
° / ) ° / / o / / o / J
ΛΛ · ΛΑ . \ / 3 Ο i
\=< o \=/ o
Jh8 £ y§ £ “ys £ ~y8 £
o
M > zv 7 ZV_ / y
o / ° / o / o У-
J } }
1 S Q. Q. Φ Φ co 8 o> CM 0)
C 2
ТАБЛИЦА 5
Аналитични и спектроскопски данни за съединенията 16-92 • ·
X Ο H), £ CM «£ 5,05 £ Г to ся X 70-7,47 75 £ T· -X £ OT Se ® — -N Ό x M £<3
* co ο co Ο ОТ Σ D dc Σ ζ X Ν X Σ -σ co -CM 7= ν Я£ ОТ Υ co' 3 X Ю ν нх βθ р Ϊ£ 9?x® 5° ₽£ OCM CM rf s-§ 3» Ν’ 2 CM co' ό £$ -N co . co x * E £ 4- CM OT co S «Ν CO £ V g Г“ CM ot' £ Tx CO cm CM ^3 8,30 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,0 7,82 (dd, 1H), 7,63-7,51 (m, 4 7,38 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, 3b b* ¢0 XX Т“ 3^ '—CM OT ® *4 от“ N XX X co . g«n ® *7 * £CM 2*Ό* X Ξ.Ζ « **C0 f. co to £^00 T- XCM aS” 53Ϊ £f-- £ co X o o £ CM 8,29 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,1 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61 -7,49 , 3H), 5,80 (d, 1H), 3,79(s, 3b 8,26 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,0 7,68 (dd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5 5,80 (d, 1H), 3,79 (β, 3H), 2,fi
ο ο co ό о X °co χ| T £5 ▼* OT si ££ x^: cm I - CM o c o o_ S-E ® CO - E o £S T- (0 E OT Ξϊ«
•σ' X Ό S σ' 3 σ' ό •σ' € σ £ x ” V Ό CO dT- co 14? Ό* ce E x
ΐχ **’ τ >*** '*·' ® X o co 1 1 co 1
о CO CM Г» N = ЧГ CM OT wr CO o co o ® X N O CO OT CO
от - co ▼— CM co co CM o mF +- n £ ®“S3 OT (0 CM o i4· £ N O CO .
0> ’W-*· N 4·' ®‘ Ν Ν ϋ ® co N OT 2. N N CM* 9 N ® N N ·£
ч· 4· N CO
ο о o o r·
0 ο см CM CM CM CM
ο CM 1 см' co CM co CM CO T· co $ « 9
•3. см CM CM CM CM CM
X 8
ζ от' N N r·
2Γ CM 8 CO co OT OT Ν OT
ρ co CO <0 co CO co
« φ ο - >*4
X + + + + + + ® ς8 +
Ш Ν Σ Σ Σ Σ Σ Σ
co ч· co' от o o o co* o
2 5 co co co CO 5 co co 58 T·
от от 33 OT Q O OT V CO q ot* OT ® 388
co ил CO OT N OT OT N OT N OT OT
Й T· T- 4— T- T- T* Г.
2 33 88 сЛл OT ® O OT o OT CO GO 83 o p o N N CM p Ю o ЧГ OT
X см от CM OT CM OT CM N OT CM OT CM OT OT CM OT OT
CO Т- CO r- CO r- CO ч~ +- co -- CO — co - —
4? s Zr 4* <v (0 OT co $5 co ® 2 co ® 39 CM ® ® ®
co co b· b* N*N <0 N ΝΓ* OT OT (O OT
CO <· ZZ z~z Z‘z zz z’z z“z z‘z
5 X Я см“ « co <0 * < N co ό·_ OT от' ot' от“® o (0 <0 9½ от“ ® OT* * CO ® co OT 9 9 0· v « ю“ ®
ζ φ х‘х xx I x‘ l I x‘x x“x x‘x
₽ ζ co t 4·“ ® co ® co* ® ® a ® CO* ®5
® о g> CM 4·_ ® f*L o ® o ® OT OT < h.
2 ® и to f® T-' OT IP CM IT ® » от SP
4) to co N CO ® N co ® OT OT
5 do o“d QO 0*0 0*0 o‘o q“Q
f s f s t S f S t S s f s
<2 л « Я Φ (6 W Я W Я Я Я w я
S I X X s I SI si S X Si
Μ £m 8 8 8 r· CO 8 8
4/./
ο CM
CM СМ-
ю“ ΙΛ
ζ ζ
см CO*
4~ι r*. Т л X°-WI co -co
.CM - - -*□ -
- С0 0 co
I o'* co
у- -° ¢0 co in co
88.£ CM -~- < 4. co‘H -co
z r. F Z
K14·-’- T- co -^
£zS -®Ю -- Ό H£S5 CM ▼“ co o
- (- b> co -b co
H-E-in of 3 b in
• ··
GO b*‘ o
. 00
60 X *
Г τ—
e5
X
CM .
co ϋς?
σ» <8.»
co χ Λ t£
CM τ-
TJ-I®.
r, 1H X’- o O N g X
0) OCM
CO r— -o
T d
• · ·
Ю Ο
COW £ o>‘ r—’ co
Ш от
Σ
i— ¢0 co <0 * <0 o co CM
rco co
S4t
O co cm
Ю in co
M- CM T- CM
M- CM
QC ί
<O ss
CM in co !-
(9 X
0)“ co 9 Т-“
o> ® CM co
(0 CD co’ cd
z z‘ z z‘
·» · k
CO in Ш o
CM CM M· ® C0 * o
Z co X co’ z“£
o q $2 o £ ffl 1— ьГ in co
V Μ- f- i<
Ι— Ι- co CO
Ο d d o'
t S f s
<2 я CO (Q
S x s z
ЙЗ (0 Ю
CM 1Л co M-
o o o CO in Ю CM <0 in CO T- T-
Pi
R s ie
• ·
• · ·
σ> (Ο
(Ο
<ο <0
ζ' Ζ
ο
VO ¢0
χ co Ζ co
ПРИМЕР 93 (П,3)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2-(рхлорофенил)хинолин-4-карбоксамид g (7,0 mmol) 2-(р-хлорофенил)хинолин-4карбоксилна киселина и 1,7 ml (15,4 mmol) N-метилморфолин се разтварят под атмосфера от азот в 50 ml ТХФ.
Разтворът се охлажда до -20°С и се прибавят 0,91 ml (7,0 mmol) изобутилов хлороформиат. След 20 минути се прибавят 2,12 g (10,5 mmol) метилов (R,S) фенилглицинат хидрохлорид и 1,3 ml (11,9 mmol) N-метилморфолин, разтворен в 30 ml ТХФ и реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ.
Прибавя се 5 ml вода и реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в Et20, промива се с наситен разтвор на ИаНСОз, отделя се, суши се върху Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо. Полученото масло се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/изопропилов етер 7:3 като се получава 0,9 g суров продукт, който се прекристализира три пъти с изо-РгОг/толуен като се получава 0,5 g от съединението съгласно заглавието.
C25H19CIN2O3
Т. на топене 170-172°С
М.Т. = 430,90
Елементен анализ: Изч. С 69,72 Н 4,45 N 6,50 Нам. С 69,82 Н 4,47 N 6,48
ИЧ (КВг): 3280, 1740, 1670, 1635, 1590, 1530 cm 300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,71 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,21 (d, 1 Η), 8,13 (d, 1 Η), 8,13 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,67
(dd, 1H) 7,63 (d, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,46-7,38 (m, ЗН), 5,79 (d, 1 Η), 3,74 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 430(M + ), 371, 266, 238, 203.
ПРИМЕР 94 (Н)-М-[а-(метоксикарбонил)-4-метоксибензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,62 g (1,5 mmol) (А)-М-[а-(метоксикарбонил)-4хидроксибензил]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 83) се разтваря в 30 ml сух ацетон и 2 ml сух ДМФ, прибавят се 0,14 g (0,75 mmol) КгСОз и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути.
При стайна, температура се прибавя 0,093 g (1,5 mmol) метилйодид и реакционната смес се нагрява при 40°С в продължение на 4 часа. Отново се прибавят 0,104 g (0,75 mmol) К2СО3 и 0,093 g (1,5 mmol) метилйодид и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на още 6 часа. Сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в EtOAc и се промива с вода. Органичният слой, сушен върху Na2SO4 се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира из Et2O като се получава 0,45 g от съединението съгласно заглавието.
С2вН22^2О4
Т. на топене 160-162°С
М.Т. = 426,48
Елементен анализ: Изч. С 73,22 Н 5,20 N 6,57 Нам. С 73,01 Н 5,20 N 6,48
ИЧ (КВг): 3210,1750,1635,1625,1590,1530,1515 cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,65 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,21 (d, 1 Η), 8,14 (d, 1H), 8,10 (s, 1 Η), 7,84 (dd, 1H), 7,67
(dd, 1H), 7,61-7,49 (m,3H), 7,44 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,70 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 426(M + ), 367, 232, 204.
ПРИМЕР 95 (Н,8)-М-[а-(метоксикарбонил)-а-(метил)бензил]-Мметил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
0,50 g (1,3 mmol) (П,8)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 4) се разтваря под атмосфера от азот в 10 ml сух ДМФ.
Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 0,052 g (1,3 mmol) NaH (60%). След 20 минути при 0°С температурата се покачва до стайна температура и се прибавя 0,09 ml (1,4 mmol) Mel. Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след това процедурата се повтаря чрез прибавяне на допълнително количество 0,052 g (1,3 mmol) NaH (60%) и 0,1 ml (1,6 mmol) Mel.
След 6 часа при стайна температура се прибавят 10 ml наситен разтвор на NH4CI и реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, органичният слоя се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Полученото масло се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 0,5% конц. NH4OH като се получават 0,18 g суров продукт, който се разтваря в Et20 и се обработва с HCI/Et20H като се полечават 0,15 g от съединението съгласно заглавието.
• · ·
C27H24N2O3.HCI
Μ.Τ.=460,96
ИЧ (КВг): 1745, 1640, 1610 cm’1.
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 424(M + ),
365, 232, 204.
ПРИМЕР 96 (В,3)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,27 ml (3,1 mmol) оксалилхлорид се разтваря под атмосфера от азот в 2,3 ml сух CH2CI2.
Разтворът се охлажда до -55°С и на капки се прибавя 0,22 ml (3,1 mmol) DMSO разтворен в 0,7 ml сух CH2CI2, като температурата се поддържа под -50°С. Реакционната смес се разбърква при -55°С в продължение на 7 минути и след това се прибавят 0,97 g (2,5 mmol) (R,S)-N[α-( 1-хидрокси)бензил]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 17) разтворено в 25 ml сух CH2CI2 като температурата се поддържа между -50 и -55°С.
След 30 минути при -55°С се прибавя 1,9 ml (13,6 mmol) TEA, без температурата да превишава -40°С, след това реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на още 15 минути.
Реакцията се спира с 5 ml вода и се екстрахира с CH2CI2, органичният слой се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид, органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Полученото масло се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със • · · · · · · · • ··· · · · · · · • о*п · · · · ·©с. -·· ···· ·· смес от хексан/етилацетат 70:30 съдържаща
0,5% конц.
NH4OH като се получава 0,64 g суров продукт, който се обработва с горещ изо-РггО/изо-РгОН 2:1, филтрира се, промива се и се суши като се получава 0,5 g от съединението съгласно заглавието.
C25H20N2O2
Т. на топене 160-161°С
М.Т. = 380,45
Елементен анализ: Изч. С 78,93
Н 5,30 N 7,36
Нам. С 79,01
Н 5,31 N 7,27
2H), (dd,
337,
ИЧ (КВг): 3400, 3265, 1725, 1660,
1640, 1592, cm'1
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,60 (d, 1H), 8,29 (d,
8,17 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,12 (s, 1 Н)ж 7,82 (dd, 1H), 7,65
1H), 7,61-7,51 (m,5H), 7,48-7,36 (m, ЗН), 2,19 (s, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 380(M + ),
232, 204.
ПРИМЕР 97 (В,8)-М-[а-(2-хидроксиетил)бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,7 g (1,7 mmol) (Н,8)-М-[а-(метоксикарбонил)бензил]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 15) се разтваря под атмосфера от азот в 50 ml трет.-BuOH и 2 ml МеОН.
Към врящия разтвор се прибавят 60 mg (1,6 mmol) NaBH4 за 15 минути. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа, реакцията се прекъсва с 5 ml наситен разтвор на NH4CI и след това се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в СН2С12 и се промива с воден разтвор на натриев хлорид, органичният
слой се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум.
Суровият продукт се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се с Et2O съдържащ 0,5% конц. NH4OH и след това се прекристализира из изо-PrOH като се получава 0,19 g от съединението съгласно заглавието.
C2sH22N2O2
Т. на топене 167-169°С
М.Т.=382,47
Елементен анализ: Изч. С 78,52 Н 5,80 N 7,32
Нам. С 78,49 Н 5,79 N 7,29
ИЧ (КВг): 3360, 1650, 1592, cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1H), 5,30 (dt, 1H), 4,61 (t, 1H), 3,61-3,41 (m, 2H), 2,11-1,86 (m, 2H).
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 382(M + ), 337, 232, 204.
ПРИМЕР 98 (8)-М-(а-етилбензил)-3-(2-диметиламиноетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
0,62 g (1,6 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3-хидрокси-
2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 85) се разтваря в 30 ml ДМФ.
Прибавят се 0,58 g (4,0 mmol) диметиламиноетилхлорид хидрохлорид и 0,56 g (4,0 mmol) К2СО3 и се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. К2СО2 се » · · • · · ··· ··· ··· · · · · · · · • · ♦ · · «е ······ · · ·· · ·· ···· ···♦ филтрира и сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в етилацетат и се промива с вода и с 20%-на лимонена киселина. Водният слой се алкализира с 2N NaOH и се екстрахира с етилацетат, а органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, разделя се, суши се над
Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Остатъкът се подлага на флаш хроматография върху
230-400 меша силикагел, елуира се със смес от СНгС12/МеОН
98:2 съдържаща 0,4% конц. ΝΗ4ΟΗ и след това със смес от
СН2С12/МеОН 86:10 , съдържаща 0,6% конц. NH4OH като се получава 85 g суров продукт, който се разтваря в EtOAc и се третира с HCI/Et2O като се получава 75 mg от съединението съгласно заглавието.
C29H31N3O2.HCI
Т. на топене 70°С с разлагане
М.Т.=490,05
ИЧ (нуйол): 3600, 3100, 1650, 1550, cm
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 10,28 (s br, 1H) 9,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, W 2H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H), 3,90 (t, 2H), 2,96 (dt, 2H), 2,49 (s, 6H), 1,85 (m, 2H),
0,97 (t, ЗН).
MS (FAB POS, триглицеролна матрица, Хе газ, 8KeV източник 50°С): 454(МН+).
ПРИМЕР 99 (8)-М-(а-етилбензил)-3-ацетиламино-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,40 g (1,05 mmol) (8)-М-(а-етилбензил)-3-амино-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 69) се • ·
нагрява в 25 ml оцетен анхидрид при 70°С в продължение а 1 час и след това при 100°С за още 3 часа.
Реакционната смес след това се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се разтваря в ЕЮАс, разтворът се промива с вода, наситен разтвор на NaHCOg, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над Na2SO< и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт (0,39 д) се пречиства чрез силикагелна колонна флаш хроматография, елуира се със смес от хексан/EtOAc/ kohu.NH4OH 70:30:0,5, съответно, като се получава 0,2 д чисто съединение, което се прекристализира из ацетон като се получава 0,14 д от съединението съгласно заглавието.
C27H25N3O2
Т. на топене 268-269°С
М.Т.= 423,52
Елементен анализ: Изч. С 76,57 Н 5,95 N 9,92 Нам. С 76,38 Н 5,98 N 9,90 ИЧ (КВг): 3230, 1670, 1640, 1555, 1525, cm’. 300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,65 (s, 1 Η), 9,05 (d, 1Η), 8,10 (d, 1Н), 7,80 (t, 1 Η), 7,70-7,50 (m, 4Η), 7,45-7,20 (m, 8Н), 5,08 (dt, 1Н) 1,85 (m, 2Н), 1,60 (s, ЗН),0,97 (t, ЗН).
MS (El: източник 200°C, 70 eV, 200 μΑ): 423(M + ), 381, 334, 289, 261, 247, 218.
ПРИМЕР 100 (-)-(8)-М-(а-етилбензил)-3-(3-диметиламинопропокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
1,2 g (3,1 mmol) (-)-(3)-М-(а-етилбензил)-3хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 85) се разтваря в 15 ml ТХФ.
МЙИЙММ
Прибавя се 1,0 g (8,2 mmol) 3-диметиламинопропилхлорид, разтворен в 10 ml Et2O, 1,3 g (9,4 mmol) K2CO3 и 0,16 g KI и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и след това под обратен хладник в продължение на 2 часа. На всеки 12 часа допълнително се прибавя 0,77 g (6,3 mmol), 1,0 g (8,2 mmol), 0,6 g (4,9 mmol) и допълнитело 0,6 g (4,9 mmol) 3диетиламинопропилхлорид, всеки път разтворен в 10 ml Et2O и малко KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник.
К2СОз се филтрира и сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в EtOAc и се промива с вода и с 20%-на лимонена киселина. Водният слой се алкализира с 2N NaOH и се екстрахира с EtOAc, органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, отделя се, суши се над Na2SO« и се изпарява под вакуум до сухо.
Остатъкът се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от СН2С12/МеОН 95:5 съдържаща 0,5% конц. NH4OH като се получава 0,9 g суров продукт, който се разтваря в EtOAc и се обработва с HCI/Et2O като се получава 0,62 g от съединението съгласно заглавието.
СзоНззМз02. HCI
Т. на топене 108°С с разлагане.
М.Т. = 504,08.
[<х]0 20= -16,0 (с=0,5, МеОН).
ИЧ (КВг) 3400, 3080, 1655, 1545 cm’1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 10,55 (s br, 1H), 9,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,76 (ddd, 1H), 7,65-7,51 • ·· · · ·· · • « · · · · · • · · • ··· · · · ··· ···
(m, 5H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,31 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H), 3,723,62 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,58 (d, ЗН), 2,56 (d, ЗН), 1,90-1,67 (m, 4H), 1,00 (t, ЗН).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 467(M+), 466, 395 58.
ПРИМЕР 101 (-)-(S)-N-(α-етил бензил)-3-(2-( 1 -фталоил)етокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
1,9 g (5,0 mmol) (-)-(8)-1Ч-((х-етилбензил)-3хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 85) се разтваря в 20 ml ТХФ.
Прибавя се 3,8 g (14,9 mmol) 2-фталимидоетилбромид, разтворен в 15 ml ТХФ, 2,0 g (14,5 mmol) К2СО3 и 0,25 g KI и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 часа и след това под обратен хладник в продължение на 2 часа.
Прибавя се 1,9 g (7,4 mmol) 2-фталимидоетилбромид и малко KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на още 3,5 часа.
Към реакционната смес отново се прибавя 0,5 g (2,0 mmol) 2-фталимидоетилбромид и малко KI и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа.
К2СО3 се филтрира и сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с вода. Органичният слой се суши над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Остатъкът се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес хексан/EtOAc 80:20 съдържаща 0,5% конц. NH4OH и след това със смес • · · ···· ···· ···· ·· · ···· • · ··· * · · · · ·* 9 · • · Λ Q · » · ·· ··· ·»ΟΟ ·“* ···· ··9 9 хексан/EtOAc 60:40 съдържаща 0,5% конц. ΝΗ4ΟΗ като се получава 2,6 g пречистен продукт, който се обработва с изоРг2О като се получава 2,5 g от съединението съгласно заглавието.
C35H29N3O4
Т. на топене 172-175°С.
М.Т. = 555,64.
[а]0 20= _16 з (С=0,5, МеОН).
ИЧ (КВг) 3280, 3060,2960,1780,1715,1660,1530 cm1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,27 (d, 1H), 8,03 (d,
1H), 7,92-7,84 (m, 4H), 7,78-7,69 (m, ЗН), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 4H), 7,27 (dd, 1 Η), 7,13-7,04 (m, ЗН), 4,96 (dt, 1H), 3,92-3,78 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 1,78 (dq, 2H), 0,93-. (t, ЗН).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 555 (M+), 526, 421, 174.
ПРИМЕР 102 (-)-(3)-М-(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
2,2 g (3,9 mmol) (-)-(8)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(1фталоил)етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид (съединение от пример 101) се разтваря в 150 ml 96% EtOH и към врящия разтвор се прибавя 0,38 ml (7,8 mmol) хидразинхидрат, и сместа след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа.
На всеки 12 часа допълнително се прибавя 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) и 0,4 ml (8,2 mmol) хидразинхидрат и реакционната смес се поддържа при нагряване под обратен хладник.
• ·
Сместа след това се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в 20 ml вода, охлажда се и се подкислява с 10 ml конц. HCI.
Сместа се кипи в продължение на 1 час и се охлажда, фталидразидът се филтрира. Водният слой се промива с EtOAc и след това се алкализира с 2N NaOH и се екстрахира с Et2OAc, органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, отделя се, суши се върху Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Остатъкът се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от EtOAc/MeOH 96:4 съдържаща 1,2% NH4OH като се получава пречистен продукт, който се разтваря в EtOAc и се обработва с HCI/Et2O като се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието.
C27H27N3O2.HCI
Т. на топене 119°С разлагане.
М.Т. = 462,00.
[а]0 20= -19,4 (с=0,5, МеОН).
ИЧ (КВг) 3400, 3080, 1640,1545 cm’1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1 Η), 8,00 (dd, 1H), 7,94 (s br, ЗН), 7,76 (ddd, 1H), 7,65-7,51 (m,4H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
MS (FAB POS, тиоглицеролна матрица, Хе газ, 8 KeV, източник 50°С): 426 (МН + ).
• · • ·
ПРИМЕР 103 ( + )-(8)-М-(а-етилбензил)-3-[2-( 1 -пиролидинил)етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
2,0 g (5,2 mmol) (-)-(8)-М-(а-етилбензил)-3хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 85) се разтваря в 25 ml сух ТХФ.
Прибавя се 1,1 g (7,5 mmol) 2-пиролидиноетилхлорид и 2,2 g (15,9 mmol) К2СОз и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и след това се нагрява под обратен хладник. Към врящия разтво р се прибавя 1,1 g (8,2 mmol) 2-пиролидиноетилхлорид и се нагрява под обратен хладник една нощ.
К2СО3 се филтрира и сместа се изпарява под вокуум до сухо, разтваря се в EtOAc и се промива с вода и 20%-на лимонена киселина. Водният слой се алкализира с 2N NaOH и се екстрахира с EtOAc, органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, отделя се, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо.
Остатъкът се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от СН2С12/МеОН 97:3 съдържаща 0,5% NH4OH като се получава 1,8 g пречистен продукт, който се разтваря в EtOAc и се обработва с HCI/Et2O като се получава 2,0 g от съединението съгласно заглавието.
Сз 1 Нз 1Ν3Ο2. HCI
Т. на топене 110-115°С разлагане.
М.Т. = 516,08.
[а]о2О= +4,5 (с=0,5, МеОН).
ИЧ (КВг) 3400, 3080, 1655,1545 cm’1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 10,50 (s br, 1H) 9,50 • · 4 · · · · · ······ y ι ···· ·· ·· (d, 1 Η), 8,10 (d, 1 Η), 7,96 (dd, 2H), 7,78 (ddd, 1H), 7,68-7,30 (m, 10H), 5,10 (dt, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,94 (t, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 479 (M + ), 478, 383, 97, 84.
ПРИМЕР 104 (-)-(S)-N-( а-етилбензил)-3-(диметиламиноацетиламино)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид
1,1 g (2,8 mmol) (-)-(3)-М-(а-етилбензил)-3-амино-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 69) се разтваря под азотна атмосфера в 10 ml толуен. На капки се прибавя 0,96 g (5,6 mmol) хлороцетен анхидрид, разтворен в 5 ml толуен и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час.
Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, суспендира се в 10 ml CH2CI2 и на капки се прибавя 5 ml леденостудена 28%-на смес от МегИН/ЕЮН.
Разтворът се разбърква при стайна температура една нощ, след това се прибавя 15 ml 28%-на смес от Me2NH/EtOH и реакционната смес се нагрява при 60°С в parr апарат.
Сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в 20%-на лимонена киселина и се промива с EtOAc. Водният слой се алкализира с 2N NaOH и се екстрахира с EtOAc, органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, отделя се, суши се над Na2SO< и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,4 g суров продукт. Този продукт се обработва с горещ изо-РггО като се получава 0,86 g от съединението съгласно заглавието.
C29H30N4O2
T. на топене 189-191°С.
М.Т. = 466,59.
[<х]0 20= -63,1 (с=0,5, МеОН).
ИЧ (КВг) 3230, 3180, 1670, 1630, 1540 cm’1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,41 (s, 1Η) 8,97 (d,
Η), 8,08 (d, 1 Η), 7,81 (dd, 1 Η), 7,70-7,59 (m, 4Η), 7,49-7,26 (m, 8Н), 5,00 (dt, 1 Η), 2,55 (s, 2Η), 1,97 (s, ЗН), 1,90-1,65 (m, 2Н), 0,93 (t, ЗН).
ф MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 466 (M + ),
331, 58.
ПРИМЕР 105
N-(<x, α-диметил бензил )-3-хидрокси-2-фенилхинол ин-
4-карбоксамид
2,0 g (7,5 mmol) 3-хидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 70 ml ТХФ и 30 ml CH3CN.
Прибавят се 1,02 g (7,5 mmol) кумиламин и 1,12 g ф (8,3 mmol) N-хидроксибензотриазол (НОВТ) и реакционната смес се охлажда при -10°С.
На капки се прибавя 1,71 g (8,3 mmol) DCC разтворен в 20 ml CH2CI2 и разтворът се държи при -5°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура една нощ. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCO3, 5%- лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4 и • · ♦ · · ♦ · ···· • · · · · · · · · · • ··· · · · ······
се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 20 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,4 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуиран първоначално с хексан/етилацетат 9/1 и след това хексан/етилацетат 8/2 като се получава 0,4 g пречистен продукт, който се прекристализира двукратно из изо-РгОН като се получава 0,15 g от съединението съгласно заглавието.
C25H22N2O2
Т. на топене 166-169°С.
М.Т. = 382,47
ИЧ (нуйол) 3200, 1650, 1580, 1535 cm’1.
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,56 (s, 1H) 8,92 (s, br, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,76 (d br, 1H), 7,63-7,45 (m, 7H), 7,36 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 1,72 (s, 6H).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 382 (M+), 264, 247, 219, 119.
ПРИМЕР 106
М-(а,а-диметилбензил)-3-амино-2-фенилхинолин-4карбоксамид
2,0 g (7,6 mmol) 3-амино-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 70 ml ТХФ и 30 ml CH3CN. Прибавят се 1,02 g (7,6 mmol) кумиламин и 1,12 g (8,3 mmol) N-хидроксибензотриазол (НОВТ) и реакционната смес се охлажда при -10°С.
На капки се прибавя 1,72 g (8,3 mmol) DCC разтворен в 20 ml CH2CI2 и разтворът се държи при -5°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура • · · ft ft ft ft · ft ft ft ft ··· ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft. ft ft····· ·ΟΛ · · · · · една нощ. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в СН2С12 и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCOa, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 20 ml СН2С12 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 2,0 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 6/4 съдържаща 1% конц. NH4OH като се получава 0,9 g пречистен продукт, който се прекристализира из хексан/етилацетат и след това из изоРгОН като се получава 0,45 д от съединението съгласно заглавието.
C25H23N3O
Т. на топене 166-168°С.
М.Т. = 381,48.
ИЧ (нуйол) 3460, 3360,3220,1667, 1605, 1527 cm1.
300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,05 (s, 1Η) 7,87 (dd, 1 Η), 7,74-7,68 (m, ЗН), 7,60-7,42 (m, 7Н), 7,37 (dd, 2Н), 7,24 (dd, 1Н), 4,74 (s, 2Н), 1,71 (s, 6Н).
MS (El: източник 200°C, 70 V, 200 mA): 381 (M + ), 218, 119.
ПРИМЕР 107 (-)-(8)-М-(а-етилбензил)-5-метил-2-фенилхинолин-4карбоксамид • · • · • · ·· ·· · ···· • · · · · · · · ······ • · гч1 · · · · · ··* 4jo ·· ···· ·· ··
0,80 g (3,04 mmol) 5-метил-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 30 ml сух ТХФ и 12 ml CH3CN.
Прибавят се 0,43 g (3,20 mmol) (S)-(-)-aетилбензиламин и 0,78 g (5,78 mmol) N-хидроксибензотриазол (НОВТ) и реакционната смес се охлажда до -10°С.
На капки се прибавя 0,69 g (3,34 mmol) DCC разтворен в 5 ml CH2CI2 и разтворът се държи при -5°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура една нощ. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCOa, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 10 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,15 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 6/2 съдържаща 0,5% конц. NH4OH като се получава 0,47 g пречистен продукт, който се прекристализира из изо-Рг2О съдържащ няколко капки ЕЮАс като се получава 0,36 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.
СгвНгдИгО
Т. на топене 189-192°С.
М.Т. = 380,49.
[<x]d20= -3,8 (с=0,5, МеОН).
• · • · • · ·· ·· · ···· • · ··· · · · ··♦··· ··* -··* ···· ··*
ИЧ (КВг): 3280, 3070,3020,1635, 1545 cm'1.
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,20 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,20-7,70 (m. 10H), 5,00 (dt, 1H), 2,38 (s br, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 380 (M+), 246, 218.
ПРИМЕР 108 (R,S)-N-[a-( 1 -хидроксиетил)бензил]-3-етил-2фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в приер 1, като се излиза от 11,08 (39,33 mmol) суров З-метил-2-фенилхинолин-
4-карбонилхлорид, 4,87 g (32,20 mmol) 1-фенил-2хидроксипропиламин и 10,33 ml (74,14 mmol) TEA в 150 ml 1:1 смес от сух CH2CI2 и CH3CN.
Утаеният TEA хидрохлорид се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в CH2CI2 (100 ml) и се промива с наситен разтвор на ИаНСОз, 20%-на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 13,23 g масло, което кристализира из изо-РгОг (100 ml) съдържащ 6 ml изоРгОН като се получава 9,14 g от съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество.
СгвНгдМгОг
Т. на топене 163-165°С.
М.Т. = 396,49.
ИЧ (нуйол): 3400, 3260, 1635, 1580 cm1.
ПРИМЕР 109 (П,8)-М-[а-(метилкарбонил)бензил]-3-метил-2• · · ···· · · · · • ··· · ♦ · » · 9 * • · ··· · · · ······ • · rf“7 ·- · · · · фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в пример 96 като се излиза от 3,25 g (25,60 mmol) оксалилхлорид, 3,88 g (49,66 mmol) DMSO, 8,2 g (20,68 mmol) (А,8)-М-[а-(1-хидроксиетил)бензил]-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение 108) и 15,72 ml (112,76 mmol) TEA в 230 ml сух CH2CI2.
Реакцията се прекъсва с 40 ml вода и органичният слой се отделя и промива с 20%-на лионена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 9,4 g суров продукт съгласно заглавието като масло. Полученото масло се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/етилацетат 70:30 съдържаща 1% конц. ΝΗ4ΟΗ като се получава 7,7 g пречистен продукт, който кристализира из смес от EtOAc/хексан 1:3 съответно, като се получава 6,0 g чист продукт съгласно заглавието.
СгвНггМгОг
Т. на топене 156-158°С.
М.Т. = 394,48.
ИЧ (нуйол): 3270, 3180, 1735, 1725, 1660, 1630, 1527,1460 cm·1.
300 MHz 'H-NMR (DMSO-de): δ 9,53 (d, 1H), 8,01 (d, 1 Η), 7,73 (dd, 1H), 7,62-7,35 (m, 12H), 5,97 (d, 1H), 2,30 (s br, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 394 (M + ),
352, 351, 246, 218, 217.
• · · · • ··· · · · · · · · ·· · · · · · 4 ··· »·· * * · · · · · • е. .93 Μ........
ПРИМЕР 110 (В,3)-М-[а-(етил)-4-пиридилметил]-2-фенилхинолин4-карбоксамид
4,12 g (16,52 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 40 ml сух СН2С12 и 30 ml ТХФ.
Прибавят се 1,50 g (11,01 mmol) 1-(4-пиридил)норм.-пропиламино и 2,23 g (16,52 mmol) Nхидроксибензотриазол (НОВТ) и реакционната смес се ф охлажда до 0°С.
На капки се прибавя 3,41 g (16,52 mmol) DCC разтворен в 26 ml CH2CI2 и разтворът се държи при 0°С в продължение, на 2 часа и след това се разбърква при стайна *· температура в продължение на 36 часа. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 100 ml CH2CI2 и се промива с вода, 10%-ен К2СОз, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCOa и воден разтвор на натриев ф хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над ИагвОд и се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 30 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 3,5 g суров продукт, който се прекристализира три пъти из изо-PrOH като се получава 0,91 g от съединението съгласно заглавието.
С24Н2ιN3O
Т. на топене 218-219°С.
М.Т. = 367,45.
• ·
ИЧ (КВг): 3260, 3060, 1648, 1595, 1545, 1350 cm*1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,33 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 5,05 (dt, 1H), 1,85 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 367 (M + ), 338, 232, 204.
ПРИМЕР 111 (Н,3)-М-[а-(етил)-2-тиенилметил]-2-фенилхинолин4-карбоксамид
1,40 g (8,00 mmol) 1 -(2-тиенил)-норм.-пропиламин хидрохлорид и 2,45 g (17,60 mmol) TEA се разтваря под азотна атмосфера в.50 ml сух CH2CI2 и 30 ml CH3CN.
Прибавят се 2,0 g (8,00 mmol) 2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина и1,30 g (9,60 mmol) Nхидроксибензотриазол (НОВТ).
На капки се прибавя 2,48 g (12,00 mmol) DCC разтворен в 30 ml CH2CI2 и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 36 часа. Прибавя се 50 ml 10%-на HCI и разтворът се разбърква в продължение на още 2 часа. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и органичният слой се промива с 10%-на лимонена киселина и 10%-ен К2СО3.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO< и се изпарява до сухо. Суровият продукт се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/ЕЮАс/СНгСЬ 80:15:0,5 като се получава 0,9 g от съединението съгласно заглавието като бели кристали.
C23H20N2OS
1<5о *···
Т. на топене 134-137°С.
М.Т. = 372,49.
ИЧ (КВг): 3230, 3060, 1630, 1590, 1545, cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,33 (d, 1H), 8,30 (dd,
2H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (ddd, 1H), 7,68-7,51 (m, 4H), 7,44 (dd, 2H), 7,11 (d,1H), 7,02 (dd, 1H), 5,33 (dt, 1H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 372 (M + ), 343, 232, 204.
ПРИМЕР 112
( + )-(3)-М-[а-(етилбензил)-3-диметиламинометил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид
5,60 g (21,27 mmol) 3-метил-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина се разтваря в 100 ml дихлоретан.
Прибавят се 7,60 g (42,50 mmol) N-бромсукцинимид и 0,52 g (2,00 mmol) дибензоилпероксид и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, суспендира се в 100 ml 33%-на смес от Μβ2ΝΗ/ΕίΟΗ и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в 50 ml 20%-ен К2СОз и се изпарява отново до сухо.. Към остатъка се прибавя 50 ml вода и разтворът подкислен с 37%-на HCI се изпарява под вакуум до сухо.
Суровият остатък и 10,8 ml (77,20 mmol) TEA се разтварят в 50 ml CH2CI2, 50 ml ТХФ и 100 ml CH3CN.
Към разтвора се прибавят 3,00 g (22,20 mmol) (S)(-)-а-етилбензиламин, 0,78 g (5,78 mmol) Nхидроксибензотриазол (НОВТ) и 11,9 g (57,90 mmol) DCC и • · • ·
• · • · • · · · · • · разтворът се разбърква при стайна температура една нощ. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и органичният слой се изпарява до сухо.
Кафявият маслообразен остатък се разтваря в 100 ml CH2CI2 и утайката се филтрира. Филтратът се екстрахира три пъти с 40%-на лимонена киселина. Водният слой се алкализира с твърд К2СОз, екстрахира се с CH2CI2, органичният слой се суши над Na2SO4 и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 10 g кафяво масло.
Суровият продукт се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от изоPr2O/CH2CI2 9:1 като се получава 2,5 g бяло твърдо вещество, което се разтваря в толуен и се оставя една нощ.
Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът обработен с етанолна HCI се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се прекристализира из смес от толуен/етанол като се получава 0,7 g от съединението съгласно заглавието като безцветни кристали.
C28H20N3O. HCI
Т. на топене 164-167°С.
М.Т. = 460,02.
[а]о2О=+25,3 (с=1,МеОН
ИЧ (КВг):3440,3150,3020,2560,2460,1650,1540, cm'1.
300 MHz ’H-NMR (DMSO-de,353 K): δ 9,70 (s br, 1 Η), 8,10 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (s br, 1H), 7,70-7,10 (m, 12H), 5,15 (dt, 1H), 4,38-4,20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,10-1,82 (m,2H), 1,00 (t, 3H).
MS (El: източник 180°C, 70 V, 200 mA): 423 (M + ),
380, 288.
• · (S)-N -(а-етилбензил)-3-метил-7-метокси-2
J.
ПРИМЕР 113 фенилхинолин-4-карбоксамид
Получава се както е описано в пример 1 като се излиза от 1,27 g (4,09 mmol) суров З-метил-2-фенилхинолин4-карбоксихлорид, 0,55 g (4,09 mmol) (S)-(-)-aетилбензиламин и 1,71 ml (12,27 mmol) TEA в 24 ml сух CH2CI2 и 1 ml ДМФ да подпомогне разтворимостта. Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура.
След като се концентрира под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в СН2С12 (30 ml) и се промива с 10%-ен ИаНСОз, 5%-на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши върху Na2SO« и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,87 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/ЕЮН 70:30 като се получава 0,350 g жълто масло.
СгтНгвИгОг
М.Т. = 410,51
ИЧ (КВг): 3240, 2965, 2930, 1635, 1535, 1220 cm'1.
ПРИМЕР 114 (в)-М-(а-етилбензил)-3-амино-5-метил-2фенилхинолин-4-карбоксамид
0,75 g (2,64 mmol) 3-амино-5-метил-2фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 30 ml ТХФ и 10 ml CH2CN.
Прибавят се 0,38 g (2,83 mmol) (S)-(-)-aетилбензиламин и 0,69 g (5,18 mmol) N-хидроксибензотриазол (НОВТ) и реакционната смес се охлажда до -10°С.
Ha капки се прибавя 0,61 g (2,97 mmol) DCC разтворен в 5 ml CH2CI2 и разтворът се държи при -5°С в продължение на 2 часа,нагрява се при 50°С в продължение на 4 часа и след това се оставя да стои при стайна температура една нощ.
Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCOa, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCOe и воден разтвор на натриев хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO< и се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 10 ml CH2CI2 и се оставя да стои една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 0,86 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се с СН2С12/МеОН/конц.NH4OH 90:10:0,5 съответно, като се получава 0,41 g от съединението съгласно заглавието като масло.
СгвНгвМзО
М.Т. = 395,50
ИЧ (КВг): 3480,3390,3230,3020,1635,1615,1545 cm 1 ПРИМЕР 115 (3)-М-(а-етилбензил)-3-метокси-5-метил-2фенилхинолин-4-карбоксамид
1,29 g (4,40 mmol) 3-метокси-5-метил-2фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря под азотна атмосфера в 40 ml ТХФ и 20 ml CH2CN.
Прибавят се 0,63 g (4,62 mmol) (S)-(-)-a• · • · етилбензиламин и 1,13 g (8,36 mmol) N-хидроксибензотриазол (HOBT) и реакционната смес се охлажда до -10°С.
На капки се прибавя 1,0 g (4,84 mmol) DCC разтворен в 5 ml CH2CI2 и разтворът се държи при -5°С в продължение на 2 часа,нагрява се при 50°С в продължение на 4 часа и след това се оставя при стайна температура една нощ.
Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, наситен разтвор на ИаНСОз, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и воден разтвор на натриев хлорид.
Органичният слой се отделя, суши се над Na2SO« и се изпарява до сухо, остатъкът се разтворя в 20 ml CH2CI2 и се оставя една нощ. Утаява се още дициклохексилкарбамид и се филтрира. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо като се получава 2,45 g суров продукт, който се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/ЕЮАс 7:2 съдържаща 0,5% конц. NH4OH, като се получава 0,28 g от съединението съгласно заглавието.
C27H28N2O2
М.Т. = 410,52
ИЧ (КВг): 3270,3020,1635, 1535 cm1 • ·
н ΖΗ
<0 < =f s c;
ID <
свободна основа:т.т. = 141-143, °свободна основа:[а]о =-48,6 (с=0,5,еОН)
• ·
Ф s X Ф X c; β ct o a c
CD < =f S c;
• ft • ft
н гн
Q еΓ O a1 ? S — Q 1 1 1 1 1 1 +25,3 t 1 1 1 1
μ o H 0 ΙΟ CD co ID CD Ю D> CM 1 00 τΰΜ b* CT CT bCD 1 CD A s Q s
Молекулна формула <5 CM z CM <0 CM o гогмггН9гО O m Z CM X ♦ 0* 8 CM Z o CM X n CM o 6 X <έ CM X β <3 C27H26N2O2 I. -. ........—.................- ------j 0 z IO CM <3 <5 CM Ζ (0 CM
» ω cc ω cc ω gc ω X δ ω δ ω
£ £ £ £ £ £ £ £ □l
£ Φ 2 Φ 2 X X см φ 2 ζ см X ο Φ 2 см Ζ φ 2 Ο
£ X X X X X 2 2 b- Φ 2 ιό φ Ю
£ X X X X X X — X
£ X χ X X X X X X
cc Φ 2 X O X o . Φ 2 8 . . : UJ LU | UJ LU UJ UJ
* £ £ ___ i 4· CM £ £ £ £
Пример co O Т“ 0> 1 _ o ▼*· r- _ CM CT 1 0)
• ·
- 107 -

Claims (2)

1. Използване на непептидни ΝΚ3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж.
2. Използване на непептидни ΝΚ3 антагонисти, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е за лечение на сърбеж.
BG103181A 1994-05-27 1999-02-16 Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж BG103181A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103181A true BG103181A (bg) 1999-09-30

Family

ID=26331143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101008A BG64004B1 (bg) 1994-05-27 1996-11-25 Производни на хинолина като тахикинин nк долу 3 рецепторни антагонисти
BG103181A BG103181A (bg) 1994-05-27 1999-02-16 Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101008A BG64004B1 (bg) 1994-05-27 1996-11-25 Производни на хинолина като тахикинин nк долу 3 рецепторни антагонисти

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5811553A (bg)
EP (2) EP0940391B1 (bg)
JP (5) JP3664492B2 (bg)
KR (1) KR100316571B1 (bg)
CN (3) CN1092642C (bg)
AP (1) AP578A (bg)
AR (1) AR037069A2 (bg)
AT (2) ATE246677T1 (bg)
AU (1) AU699319B2 (bg)
BG (2) BG64004B1 (bg)
BR (1) BR9507788A (bg)
CA (1) CA2191352C (bg)
CZ (1) CZ291476B6 (bg)
DE (2) DE69531458T2 (bg)
DK (1) DK0804419T3 (bg)
DZ (1) DZ1889A1 (bg)
ES (2) ES2204952T3 (bg)
FI (2) FI115052B (bg)
HU (1) HU226535B1 (bg)
IL (1) IL113844A (bg)
MA (1) MA23560A1 (bg)
MX (1) MX9605903A (bg)
MY (1) MY129596A (bg)
NO (2) NO307783B1 (bg)
NZ (1) NZ287442A (bg)
OA (1) OA10592A (bg)
PL (2) PL186075B1 (bg)
PT (2) PT804419E (bg)
RO (1) RO114445B1 (bg)
SA (1) SA95160290B1 (bg)
SK (2) SK282721B6 (bg)
TW (2) TW427977B (bg)
UA (1) UA51623C2 (bg)
WO (1) WO1995032948A1 (bg)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282721B6 (sk) 1994-05-27 2002-11-06 Smithkline Beecham S.P.A. Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
BR9611820A (pt) * 1995-11-24 1999-07-13 Smithkline Beecham Spa Derivados de quinolina
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
EP1491533A3 (en) * 1997-03-14 2005-01-19 Cephalon, Inc. Quinoline-and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions thereof and their use as calpain inhibitors
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP0983262B1 (en) * 1997-05-23 2003-07-09 GlaxoSmithKline S.p.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
JP2002530377A (ja) * 1998-11-20 2002-09-17 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
WO2000043008A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
US7037922B1 (en) * 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
AU4038000A (en) 1999-03-29 2000-10-16 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
DE60209362T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituierte chinolin-4-carbonsäureamidderivate als nk-3- und nk-2-rezeptorantagonisten
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
WO2004002484A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ホスホジエステラーゼ阻害剤
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
RU2229475C1 (ru) * 2003-03-06 2004-05-27 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2213684A3 (en) 2003-12-22 2011-05-18 Glaxo Group Limited Nogo-a antibodies for the treatment of Alzheimer disease
AP2006003685A0 (en) 2004-02-04 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
WO2005094801A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 Smithkline Beecham Corporation Use of an nk3 antagonist for the treatment of bipolar disorders
AU2005231355B2 (en) * 2004-03-30 2008-09-18 Smithkline Beecham Corporation Spray dried pharmaceutical compositions
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) * 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007014831A (es) * 2005-06-03 2008-02-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas de neurocinina-3.
JP2008546767A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2009504572A (ja) * 2005-08-02 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キノリン誘導体の合成方法
CN101282964A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的氧-吡啶基喹啉酰胺
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
EP1940795A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-09 AstraZeneca AB N-oxo-heterocycle and n-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as nk-3 receptor ligands
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP1981882A4 (en) * 2006-01-27 2009-11-18 Astrazeneca Ab QUINOLINES SUBSTITUTED BY AN AMIDE
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
BRPI0816239A2 (pt) * 2007-08-22 2015-02-24 Allergan Inc Derivados terapêuticos de quinolina e naftaleno
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
EA201170074A1 (ru) * 2008-06-23 2011-10-31 Х. Лундбекк А/С Изохинолиноновые производные в качестве антагонистов nk3
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
TW201016688A (en) 2008-10-20 2010-05-01 Lundbeck & Co As H Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
WO2014170648A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
EP3191452A1 (de) 2014-09-09 2017-07-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
US10117864B2 (en) 2015-03-18 2018-11-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
SMT201900719T1 (it) * 2015-05-18 2020-01-14 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del recettore nk-1/nk-3 per il trattamento delle vampate di calore
CA3000483C (en) * 2015-10-06 2024-02-13 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
US11136296B2 (en) * 2017-04-10 2021-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
EP3704271B1 (en) 2017-11-02 2026-01-28 California Institute of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
CN113194948A (zh) * 2018-11-15 2021-07-30 国立大学法人九州大学 Il-31介导性疾病的预防或治疗剂及医药组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
EP0449565B1 (en) * 1990-03-26 1997-05-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Photosensitive material for electrophotography
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
SK282721B6 (sk) * 1994-05-27 2002-11-06 Smithkline Beecham S.P.A. Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1428145A (zh) 2003-07-09
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
PT804419E (pt) 2003-12-31
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
NZ287442A (en) 1998-05-27
HUT76286A (en) 1997-07-28
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
HU226535B1 (en) 2009-03-30
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
MY129596A (en) 2007-04-30
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
CN1276211A (zh) 2000-12-13
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
US5811553A (en) 1998-09-22
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
FI115052B (fi) 2005-02-28
NO965036D0 (no) 1996-11-26
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
US7482458B2 (en) 2009-01-27
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
FI990268L (fi) 1999-02-10
CA2191352C (en) 2001-01-30
NO991813L (no) 1997-01-24
NO326714B1 (no) 2009-02-02
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
TW533199B (en) 2003-05-21
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
NO991813D0 (no) 1999-04-16
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
AR037069A2 (es) 2004-10-20
FI964712L (fi) 1997-01-23
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
SK151496A3 (en) 1997-07-09
CN1156451A (zh) 1997-08-06
PL317381A1 (en) 1997-04-01
FI119721B (fi) 2009-02-27
MX9605903A (es) 1998-08-30
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
IL113844A (en) 2005-05-17
IL113844A0 (en) 1995-08-31
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
NO307783B1 (no) 2000-05-29
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
BG101008A (bg) 1997-08-29
AP578A (en) 1997-03-26
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
OA10592A (en) 2002-08-27
BR9507788A (pt) 1997-09-23
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
SA95160290A (ar) 2005-12-03
US6608083B1 (en) 2003-08-19
NO965036L (no) 1997-01-24
AU2616495A (en) 1995-12-21
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
SK4799A3 (en) 1999-06-11
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
CN1092642C (zh) 2002-10-16
TW427977B (en) 2001-04-01
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
US20030236281A1 (en) 2003-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103181A (bg) Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
CA2257662C (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1024469B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1003884B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
PL188872B1 (pl) Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NK3 tachykininy
ITMI950494A1 (it) Derivati chinolinici