JPH10500998A

JPH10500998A - ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル

Info

Publication number: JPH10500998A
Application number: JP8520662A
Authority: JP
Inventors: ボルエル，レネ; ビュッテルマン，ベルント; ゲレッケ，マックス; センテ，アンドレ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1996-01-03
Publication date: 1998-01-27
Anticipated expiration: 2016-01-03
Also published as: JP3001979B2; FI972865L; AU4296196A; FI972865A0; EP0801651B1; PT801651E; CA2209424A1; TR199700587T1; MX9705061A; BR9606823A; DE59607274D1; ES2159714T3; DK0801651T3; CN1168140A; WO1996020941A1; EP0801651A1; GR3036867T3; US6174881B1; ATE203026T1; FI972865A7

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉのヒドロキシメチルイミダゾジアゼピン類及びそれらのエステルに関する。これらの化合物は、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−睡眠薬として用いることができる。式（Ｉ）中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子とともに、基(Ａ¹)、(Ａ²)又は(Ａ³)の１つの基であり；Ｒ¹は水素又は低級アルカノイルであり；Ｒ²はフェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジル；Ｒ³は水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、アリルアミノメチル又はジエチルアミノメチル；Ｒ⁴はハロゲン、ＣＦ₃又はニトロ；Ｒ⁵は水素又はハロゲンである。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル本発明は、一般式Ｉ：（式中、Ａ並びにα及びβとして示される炭素原子は、一緒になって、で示される基の１つの基であり；Ｒ¹は、水素又は低級アルカノイルであり；Ｒ²は、フェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジルであり；Ｒ³は、水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、アリルアミノメチル又はジエチルアミノメチルであり；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃又はニトロであり；そしてＲ⁵は、水素又はハロゲンである）で示されるヒドロキシメチルイミダゾジアゼピン類、それらのエステル及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。これらの化合物及び塩は新規であり、かつ価値のある薬力学的性質を有する。それらは、そのために治療目的に、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠目的に適している。一般式Ｉの新規な化合物の特に有利な点は、それらの塩の良好な水溶性及び上記に述べた用途の作用での短い持続時間である。本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物及びそれらの塩自体、並びに治療上活性である物質としての、それらの製造法及びそれらの治療目的への用途、それぞれ、対応する薬剤及び式Ｉの化合物又はそれらの塩を含有する薬剤の製造並びにそのような薬剤の製造である。「低級」という用語は、炭素原子が最大７個、好ましくは最大４個の基又は化合物を表す。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso −プロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、iso −ブチル及びtert−ブチルのような直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。「アルケニル」という用語は、それがアリル、ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニルなどのようなＣ −Ｃ二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基を表す。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「アミノ」という用語は、ＮＨ₂ 、ＮＨ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、ＮＨ−低級アルケニル、モルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、メチルピペリアジン−１−イルなどのような基を表す。「アルカノイル」という用語は、アセチル、プロピオニルなどのような基を表す。式Ｉ中のＡが基Ａ¹である場合、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がｏ−フルオロ又はｏ −クロロフェニルであり、Ｒ³が水素又はアリルアミノメチルであり、そしてＲ⁴ がヨウ素又は塩素である化合物が好ましい。下記の化合物は、これらの例示である、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール；１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ −イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール；８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール；８−ヨード−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。式ＩのＡが基Ａ²である場合、Ｒ¹が水素又はカルボニルメチルであり、Ｒ²がｏ−フルオロフェニルであり、Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁵が塩素である化合物が好ましい。下記の化合物は、これらの例示である、２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール；〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチル。前記の一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸の付加塩は、本発明に従って、ａ）一般式IIａ：で示される化合物を塩基性試薬で、一般式Ｉａ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義である）で示される化合物に変換するか、又はｂ）一般式Ｉａ若しくはIIａを、一般式Ｉｂ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁶は低級アルカノイルである）で示される化合物に変換するか、又はｃ）一般式Ｉｂの化合物を、一般式Ｉａ：で示される化合物に加水分解するか、又はｄ）一般式III ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を一般式Ｉａ：で示される化合物に還元するか、又はｅ）一般式IV：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁴は保護基である）で示される化合物から保護基を開裂するか、又はｆ）酸性媒体中で、一般式Ｖ：（式中、Ａ及びＲ²は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を、一般式Ｉの化合物（前記式中、Ｒ³は水素である）に環化し、そしてｇ）所望ならば、一般式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る酸の付加塩に変換することにより製造することができる。一般式Ｉａの化合物は、変法ａ）によって、式IIａの化合物を塩基性試薬で処理することにより製造することができる。これは、下記のように実施することが好都合である。式IIａの化合物を、保護ガス零囲気下に数時間水酸化アルカリ溶液中で、好ましくは水酸化ナトリウム中で、撹拌し、又は炭酸水素ナトリウムで処理し、続いて、既知の方法に従って後処理する。式Ｉａの化合物から出発して、これらの化合物を、強酸、例えば、過塩酸の存在下で、無水酢酸などと反応させることにより、又は式IIａの化合物から出発して、これを酢酸ナトリウムなどと反応させることにより、変法ｂ）によって、一般式Ｉｂの化合物が得られる。これらの方法は、当業者の熟知しているところである。一般式Ｉｂの化合物を、変法ｃ）によって、一般式Ｉａの化合物に加水分解する。これは、メタノール性ナトリウムメタノレート溶液で行うのが好都合である。式Ｉａの化合物は、変法ｄ）によって得られる。これは、一般式III の化合物を、適切な還元剤で、例えば、水素化リチウムアルミニウム溶液で還元することにより行う。これは、下記のように実施することが好都合である。該還元剤を適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランに溶解し、約−７０〜−８０℃まで冷却し、一般式III の化合物の溶液で処理する。約１時間の反応時間後に、該混合物を徐々に０℃まで温め、続いて通常の方法によって後処理をする。一般式Ｉａの化合物は、変法ｅ）によって得られる。もちろん、化合物の他の構造要素が同時に変化しない条件下に、それらの保護基だけが該方法により開裂できるのであるが、適切な保護基及びそれらの開裂のための方法は、当業者の熟知するところである。一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ¹は水素であり、Ｒ³はアミノメチルであり、Ｒ²は上記と同義である）は、式IVｂの反応性化合物を対応するアミンで処理すること、そして同時に酸性の範囲の処理により保護基を開裂することによる一段階工程で、保護基を有する一般式IVｂの化合物を一般式Ｉａの化合物に変換することにより好都合に製造することができる。特に好ましいアミン類は次のとおりである：ジエチルアミン、モルフォリン、メチルアミン、アリルアミンなど。式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る酸の付加塩に変法ｇ）によって変換する。無機酸及び有機酸の両方の塩が考慮される。そのような塩の例示は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などである。これらの塩は、それ自体既知の方法によって製造することができ、当業者の熟知しているところである。上記の式IIａ、III、IVｂ及びＶの出発生成物を、下記のスキーム１又は２によって合成することができる。スキーム１及び２中、Ａ及びＲ²は上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルであり、Ｒ⁶はハロゲンである。一般式IX及びXIV の化合物は、本発明による、一般式Ｉの化合物の製造に主要な意義を有する。それらは、スキーム１によって、異なる経路で合成することができる。これらの実現性は、実施例１ａ、１ｂ、１ｃ、３ａ、３ｂ、４、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１６ａ、１７ａ、１８ａ、１９ａ、１９ｂ、２０ａ、２０ｂ、２０ｃ及び２０ｄ中で詳細に記載されている。一般式IX及びXIV の化合物は、既知の化合物であり、J．Med．Chem.，1971，14，1978-1981; Am．Chem．Soc.， 1953，75，6244; Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262; J．Chem．Res．Syno p.，1980，400; J．Med．Chem.，1991，34，1209; J．Med．Chem.，1980，23， 392-402; DE-OS 2 233 483 に記載されている。一般式IXの化合物から出発する式III ａの化合物の調製は、Ａ及びＲ²が上記と同義であり、そしてＡ１ｋがエチルである、実施例に基づいてより詳細に説明する。一般式IXの対応するジアゼピンを、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及び臭化ピルビン酸エチルで連続して処理し（実施例１８）、数分間温めながらテトラヒドロフランに溶解し、冷却し、ジエチルエーテルで処理し、そして得られたＮ− エチルジイソプロピルアミン臭化水素酸塩をろ別する。ろ液を、続いて既知の方法によって、式III ａの目的化合物に変換する。スキーム１によって、一般式IXの化合物を、１，３−ジクロロアセトンと炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させることにより、一般式IIａの化合物を得た。この反応は、例えば、ジオキサンのような不活性溶媒中で、保護ガス零囲気下に室温で行うのが好都合である。一般式IIｂの化合物を同様の方法で得た。一般式IXの化合物を、１，３−ジクロロアセトンとジオキサン中で無水炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させ、続いて、既知の方法によって後処理する。一般式XIV の化合物から出発して、一般式XIV のジアゼピンを３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミンと反応させ、ブタノールのようなアルコールに溶解することにより、一般式Ｖの化合物を得た。これは、温めながら数時間行うのが好都合である。上記のスキーム１中にも、一般式III ｂの化合物の合成に数工程で導く変法が存在している。一般式XIV の化合物から出発して、アルキル化反応により、一般式XVの化合物を得た。ヨウ化メチルが適切なアルキル化剤であるが、他のアルキル化剤でも可能である。これは、一般式XIV の化合物を適切な溶媒、例えば、アセトンに溶解させて、炭酸カリウム及び該アルキル化剤の存在下に撹拌しながら還流下で沸騰させて行う。後処理を行った後、式Ｖの化合物を、ピリジンに溶解した、Ｌ−トレオニンアルキルエステル塩酸塩で式XVI の化合物に変換する。この化合物はジアステレオマー混合物として得られ、それを精製することなく、式XVIIの化合物に変換する。この目的のため、ジクロロメタンに溶解したこの化合物を次のように調製した溶液に滴下する：ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物を含む溶液を、冷却したジメチルスホキシド及びジクロロメタンの溶液に滴下して加え、この混合物を続いて一般式XVI の化合物で処理する。得られた一般式XVIIの化合物を、続いて一般式III ｂの化合物に環化する。これは、ジメチルホルムアミド中でｐ −トルエンスルホン酸１水和物の存在下で温めながら行うのが、好都合である。スキーム２は、一般式IVｂの化合物の一般式IXの化合物から出発する合成法を示す。これは、次のように行うのが好都合である。一般式IXの化合物をテトラヒドロフランに溶解したジヒドロキシフマル酸ジメチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で、テトラヒドロフランに溶解したアゾジカルボン酸ジエチルと、冷却しながら反応させる。後処理の後、得られた一般式XVIII の化合物を、テトラヒドロフランに溶解し、次いで塩化オキサリルでジメチルホルムアミドの存在下で処理するのが好都合である。こうして得られた酸塩化物を、メタノリシスによりXIX に変換する。XIXを、続いて一般式XXの化合物に還元する。これは、一般的に既知の方法によって行うことができる。テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムは、還元剤として特に適している。還元を行った後、さらに反応させることのないＯＨ基を保護する。好都合には、この目的のため、対応する一般式XXのジアゼピンを、ジメチルホルムアミドに溶解させて、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと室温でイミダゾールの存在下で反応させる。得られた一般式IVａの化合物を、続いて、適切な活性化剤、例えばテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンで、さらなる反応のために活性な一般式IVｂの化合物に一般的に既知の方法によって、変換する。スキーム２で調製した化合物の詳細な説明は、実施例６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、７、８及び９にある。先に述べたように、式Ｉの化合物は新規である。それらは、価値のある薬力学的性質を有し、低い毒性のみを有する。それらは、共通の特徴のとして、中枢ベンゾジアゼピン受容体への顕著な親和性を有し、顕著な抗不安、鎮痙、筋弛緩及び鎮静−催眠特性を有する。それらは、酸付加塩を形成し、それは良好な水溶性を有し、そこで、主として水性注射液の製造に適している。一般式Ｉの化合物の中枢ベンゾジアゼピン受容体への親和性は、Nature 294， 763-765(1981)及びJ．Neurochemistry 37，714-722(1981)に記載されている方法によって、in vitroで確認された。これらの方法によれば、トリチウム化したフルマゼニル(flumazenil)のラットの皮質中の特異なベンゾジアゼピン受容体への結合のそれぞれのテスト物質による阻害を、測定する。ＩＣ₅₀（「５０％阻害濃度」）は、ラットの皮質中の特異なベンゾジアゼピン受容体へのトリチウム化したフルマゼニルの特異的な結合の阻害を、約５０％阻害するそれぞれのテスト物質の濃度を示す。本発明によれば、式IIの化合物の鎮静／筋弛緩特性は、例えば、回転軸テストで測定することができる。体重１９〜２１ｇのマウスをこのテストに用いた。それらは、テストの始まる１時間前までは食物及び飲料水へ自由に接近できる。それらは、テストの少なくとも３０分前にテスト実験室に入れられる。回転軸テストでは、動物は水平に配置した、直径３cmを有する滑らかな金属軸上に置かれ、それは、毎分２回転で回転する。最初は、動物に、テスト環境に３０秒自身を慣れさせる機会を与える。続いて、少なくとも１分間軸にとどまることができた動物を選択する。テストの調製物は、その後、これらの動物に異なる投与量で静脈投与する。その後動物が軸上にとどまることができるかどうかの最短時間（最短時間：投与後１０秒、１分〜５分）をさまざまな時間で測定する。動物の５０％が軸上にとどまることが可能な投与量を測定する（ＥＤ₅₀）。上記のテストで一般式Ｉにより定義した化合物のクラスの代表的なもので得られた結果を、次の表にまとめる。表中の意味は、Ａ２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノールＢ〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチルＣ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールＤ１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２− メタノールＥ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールＦ８−トリフルオロメチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールＧ６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールＨ６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールＩ８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール上記の表から、化合物Ａ〜Ｉが非常に迅速に効き、かつ比較的短時間のみ持続する鎮静活性を示すことが明らかである。ベンゾジアゼピン受容体とのそれらの作用薬活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、鎮静／催眠薬、鎮痙剤、筋弛緩剤及び抗不安剤として用いることができる。それらは、例えば、経口投与用の即効だが短時間作用性の催眠薬、特にそれらの酸の付加塩の水溶液の形態で、前投薬、鎮静、同様に昏迷導入及び昏迷維持用の注射可能な短時間作用性の催眠薬に適している；好ましい用途の可能性は、こうして、昏迷導入前の前投薬、局部麻酔をして、又はしないで診断の又は外科的な介入前の基礎的鎮静、集中治療での長期の鎮静、吸入昏迷用の導入薬としての又は併用による昏迷の睡眠導入成分（全身の静脈麻酔を含む）としての用途などである。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸の付加塩を、例えば、製薬製剤の形態で薬剤として用いることができる。製薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード若しくはソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。投与は、しかし、例えば、坐薬の形態で経直腸的に、又は、例えば、注射液の形態で非経口的に行うこともできる。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を、薬剤製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機担体又は有機担体と加工することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩などを、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油類、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などであり；しかし、活性物質の特性によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合は全く担体を必要としない。溶液及びシロップの製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油などのような補助剤を、式Ｉの化合物の水溶性の酸付加塩の水性注射液に用いることができるが、一般には必要としない。坐薬のための適切な担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール類などである。薬剤製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。それらは、さらに他の治療上で価値のある物質を含有することもできる。上記のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する製剤も、本発明の目的であり、さらに、１以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を、そして所望ならば、１以上の治療上価値のある物質を、１若しくは１以上の治療上不活性な担体とともに、ガレン(Galen)の投与形態にすることを特徴とするような薬剤の製造方法も本発明の目的である。本発明によれば、上記のように式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸の付加塩は、治療目的に、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠の目的に用いることができる。投与量は、広い制限値内で変化し得るし、もちろん、それぞれの個々のケースでの各々の要件に対応させられる。一般的には、静脈投与の場合で、毎日の投与量１mg〜１０００mgが適当である。最後に、上記のように、医薬、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠薬の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に利用し得る酸付加塩の使用も、また、本発明の目的である。以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものではない。実施例１２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノールの合成ａ）１，２−ジクロロエタン３８０ml及びトルエン７５０ml中の２水素６クロロ−スズ酸ビス（チオフェン−２−イルアミン）１００ｇ、２−フルオロベンゼンニトリル５０．７ｇ及び塩化アルミニウム５４．７ｇ（無水物）の懸濁液を、室温で窒素置換しながら、０．５時間撹拌し、３塩化ボロン３８０ml(キシレン中で１M)で慎重に処理した。反応混合物を、６５℃で１時間撹拌し、１１０℃ で５時間撹拌した。該溶液を、アンモニア１３００ml（メタノール中で１６％）、ジクロロメタン１０００ml及び氷に注ぎ、続けて、ハイフロ(Hyflo)に通してろ過した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。残渣、粗３−〔（２−フルオロ−フェニル）−イミノ−メチル〕− チオフェン−２−イルアミン７３ｇは、さらに精製することなく下記の工程の出発物質として用いた。ｂ）メタノール１１５０ml中の３−〔（２−フルオロ−フェニル）−イミノ− メチル〕−チオフェン−２−イルアミン７３ｇ及びアミノアセトニトリル塩酸塩４８ｇの溶液を、アルゴン零囲気下に７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水／ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。残渣（７０ｇ）、〔（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチレンアミノ〕アセトニトリルは、さらに精製することなく下記の工程の出発物質として用いた。ｃ）酢酸９８０ml中の〔（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチレンアミノ〕アセトニトリル７０ｇの溶液を、アルゴン零囲気下に６５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、氷で冷却しながら炭酸水素ナトリウムで中和し、抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。ジクロロメタンからの結晶化後、融点２１９〜２２０℃（dec.）の５−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン１７．１ｇを得た。ｄ）５−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン１９ｇを、メタノール５％含有ジクロロメタン７３０mlに溶解し、よく撹拌しながらメタノール５％含有ジクロロメタン中の２．８％塩素ガス溶液３２７ｇで処理し、次いで、アルゴン零囲気下に室温で５分間撹拌した。それから、反応混合物を、氷冷しながら０．２N 水酸化ナトリウム６００mlに注ぎ、抽出した。該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。メタノール５％含有ジクロロメタン中の、残渣を２度沸騰させ、ろ過して、融点２１５〜２１７℃（dec.）の７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン７．４ｇを得た。ｅ）ジオキサン２２０ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）− ３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン９．５ｇ、１，３−ジクロロアセトン４．８ｇ及び炭酸水素ナトリウム３１．５ｇの懸濁液を、アルゴン零囲気下に室温で４８時間撹拌した。それから、温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を、アルゴン零囲気下に室温でさらに２４時間撹拌した。該懸濁液を６０℃まで冷却した後に、粗（ＲＳ）−２−クロロ−８−クロロメチル −４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−オールを、後処理及び精製せずに、下記の工程に用いた。ｆ）２．５N 水酸化ナトリウム溶液３７．２ｇを、パラグラフｅ）によって得られた（ＲＳ）−２−クロロ−８−クロロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−オール反応混合物の懸濁液に、６０℃で添加し、アルゴン零囲気下に２１時間撹拌し、続いて、２．５N 水酸化ナトリウム溶液１８．７ｇを２時間の間隔をおいて２回添加し、該混合物を２時間撹拌した。該懸濁液を、少量のメタノール存在下でジクロロメタンで飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。メタノール５％含有ジクロロメタンからの残渣の結晶化後、工程ｅ）の出発物質３．３ｇを回収した。母液を、真空下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲル８００ｇでのクロマトグラフィーに付した。メタノール５％含有ジクロロメタンで、２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール１．５ｇを溶離し、さらに精製することなく下記の工程に出発物質として用いた。メチル２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ −イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イル−アセテート塩酸塩の合成ｇ）過塩素酸（７０％）３１滴を、無水酢酸３１ml中の２−クロロ−４−（２ −フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール１．５ｇの懸濁液に、該出発物質が完全に溶液となるまで添加した。室温で２０分間撹拌した後、該溶液を炭酸ナトリウム／氷／ジクロロメタンに注ぎ、室温で１時間撹拌した。抽出後、該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を高真空下で２時間乾燥し、アセトン３０mlに溶解し、ジエチルエーテル中の１．６％塩酸ガス５２ｇで処理し、真空下（２２３mbar）で蒸発させ、アセトンから結晶化した。アセトンからの結晶化後、融点１２６〜１２９℃（dec.、強い吸湿性）のメチル２−クロロ−４（２−フルオロ−フェニル） −８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イル−アセテート塩酸塩１ｇを得た。実施例２２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール塩酸塩の合成メタノール１５ml中のメチル（２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル） −８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ジアゼピン−８−イルアセテート）エステル４５０mgの溶液を、メタノール中の３．５％ナトリウムメタノレート溶液３mlで処理、アルゴン零囲気下に室温で１５分間撹拌した。該溶液を酢酸で酸性にし、次いで、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。続いて、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン１５mlに溶解し、メタノール中の１．５％塩酸ガス２７．６ｇで処理し、真空下（２２３mbar）に蒸発させた。残渣を、アセトンから結晶化した。融点１４２〜１４５℃（dec.、強い吸湿性）の２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル） −８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール塩酸塩２４３mgを得た。実施例３４−フェニル−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノールの２塩酸塩の合成ａ）カリウムｔ−ブチレート５．４６ｇを、無水テトラヒドロフラン６００ml 中の５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン８．８２ｇの溶液に添加し、該溶液を室温で１時間、５０ ℃で１時間撹拌した。無水テトラヒドロフラン３００ml中のジモルフォリン−４−イル−ホスフィン塩化物１２．７２ｇの溶液を冷却した後、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。該溶液を、炭酸水素ナトリウム／氷／ジクロロメタンに注ぎ、抽出し、該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機相を真空下で蒸発乾固した。残渣のジエチルエーテル／ジクロロメタンからの結晶化した後、出発物質２ｇを回収した。母液を濃縮し、残渣、（ジモルフォリン−４−イル−ホスフィン酸（５−フェニル−３Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）エステル）を、下記の工程の出発物質としてさらに精製することなく用いた。ｂ）ガス状アンモニアを、ジモルフォリン−４−イル−ホスフィン酸（５−フェニル−３Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）エステル１４．４ｇの溶液に、出発物質が完全に反応するまで、撹拌しながら室温で導入した。溶媒を真空除去した後、残渣を少量のメタノールの存在下でジクロロメタン／水で抽出した。水相をジクロロメタンで数回洗浄し、該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に懸濁し、０．５時間撹拌した。粗５−フェニル−３Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン２．９ｇを得、下記の工程の出発物質としてさらに精製することなく用いた。ｃ）ジオキサン８０ml中の５−フェニル−３Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イルアミン２．９ｇ、炭酸水素ナトリウム１１．７ｇ及び１，３−ジクロロアセトン１．８３ｇの懸濁液を、アルゴン零囲気下に室温で４８時間撹拌した。それから、反応混合物の温度を８０℃に上昇させ、該懸濁液をアルゴン零囲気下にさらに２７時間撹拌した。６０℃まで冷却した後、２．５N 水酸化ナトリウム溶液１９．２ｇを添加し、反応混合物をアルゴン零囲気下にさらに２０時間撹拌した。続いて、さらに２．５N 水酸化ナトリウム溶液１９．２ｇを２０時間の間隔をおいて２回添加した。該懸濁液を、少量のメタノールの存在下でジクロロメタン／飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣を２回続けてメタノールに懸濁し、磨砕した。粗４−フェニル−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール２．１４ｇを得、２塩酸塩の調製用の遊離塩基としてさらに精製することなく用いた。粗４−フェニル−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール２００mgを、熱メタノールに溶解し、熱いうちにろ過し、メタノール中の１．５％塩酸３０ｇで処理し、真空（２２３mbar）下で蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化した。融点＞２３０℃の４−フェニル−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン −８−メタノールの２塩酸塩を得た。実施例４８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）水性アンモニア溶液（２５％）８００mlを、テトラヒドロフラン９００ml 中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン２７．６ｇ（J.B．Hester jr.，A.D．Rudzik and B.V ．Bharat，J．Med．Chem.，1971，14，1078-1081）の溶液に添加し、そして、該混合物を、室温で７２時間激しく撹拌した。分離した有機相を、真空下で５０ml まで濃縮し、そして、それにより分離した結晶をろ別した。乾燥は、最初に塩化カルシウム上で、次に５酸化リン上で５０℃で真空下で行った。７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）− ３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン２２．８ｇ（８７％）を、融点２４８〜２４９℃（dec.）の薄黄色の結晶粉末として得、下記の工程にさらに精製することなく用いた。ｂ）ジオキサン３００ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン２０．０ｇ及び１，３−ジクロロアセトン９．７２ｇの懸濁液を、炭酸水素ナトリウム５．８４ｇで処理し、還流下で６時間加熱した。その後、１N 水酸化ナトリウム水溶液１６０mlを滴下し、該混合物をさらに１時間沸騰させた。反応混合物を真空下でかなりの量まで濃縮し、水で処理し、等容量のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル１kgでのクロマトグラフィーに付した。メタノールを５％含有するジクロロメタンで、目的生成物１１．３ｇを得、それを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。このように、融点１９９〜２０１℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２−メタノール１０．５ｇ（４４％）を得た。実施例５８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）アセトン２．６L 中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン１２０ｇ（J.B．Hester jr. ，A.D．Rudzik and B.V．Bharat，J．Med．Chem.， 1971，14，1078-1081）、炭酸カリウム１５０ｇ及びヨードメタン３００mlの懸濁液を、激しく撹拌しながら、還流下で３時間加熱した。沈殿物をジエチルエーテル５００mlを添加し、沈殿物をろ別した。ろ液を濃縮乾固し、その後、全部が溶液となるように、それに十分な量のアセトン（約３００ml）で処理した。ヘキサン１．５L を、激しく撹拌しながら滴下し、沈殿した７−クロロ −５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをろ別し、ろ液を真空下で濃縮し、次いで、５０℃での真空乾燥後、３９．２ｇを単離した。濃縮した母液から、酢酸エチル／ヘキサン１：３でシリカゲル５００ｇでのクロマトグラフィーによる精製後に、さらに目的生成物１７．６ｇ（全収率の４５％）を単離した。これは、さらに精製することなく下記の工程に用いた。ｂ）ピリジン２００ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２− メチルチオ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２２．０ｇ及びＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩２０．０ｇの溶液を、７５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、メタノールを５％含有しているジクロロメタンでシリカゲル８００ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。メチル２−〔７−クロロ−５− （２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ブチレート１６．３ｇ（５９％）を、ジアステレオマー混合物として得、下記の工程にさらに精製することなく出発物質として用いた。ｃ）ジクロロメタン７．３ml中のトリフルオロ酢酸無水物３．８mlの溶液を、ドライアイス／アセトンで冷却したジクロロメタン１８ml中のジメチルスルホキシド２．７mlの溶液に、温度が−５５℃を超えないようにして滴下した。冷やして３０分間撹拌した後、ジクロロメタン１５ml中のメチル２ −〔７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ブチレート７．５４ｇの溶液を、温度が−６０℃を超えないようにして滴下した。該混合物をドライアイス浴中で２時間撹拌し、その後、５分間−３０℃にし、続いて、ドライアイス浴中で再び冷却した。トリエチルアミン７．５mlをゆっくりと添加した後に、該混合物を、最初は冷やしてさらに３０分間、その後室温で３０分間撹拌した。後処理として、該混合物を水３０mlで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル３５０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。副生成物を、メタノールを１％含有しているジクロロメタンで溶離した。メチル２− 〔７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミノ〕−３−オキソ−ブチレート５．５６ｇ（７４％）を、メタノールを３％含有しているジクロロメタンで単離し、下記の工程にさらに精製することなく用いた。ｄ）メチル２−〔７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−イルアミノ〕−３−オキソ−ブチレート１．４０ｇを、ジメチルホルムアミド１０mlにとり、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１００ mgを添加し、該混合物を８０℃で２時間撹拌した。該混合物の後処理として、水３０mlで処理し、それぞれジエチルエーテル５０mlで５回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、メタノールを２％含有しているジクロロメタンでシリカゲル７０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。融点１３７〜１３８℃のメチル８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ２−カルボキシレート５５０mg（４１％）を得、下記の工程にさらに精製することなく用いた。ｅ）テトラヒドロフラン中の１M 水素化リチウムアルミニウム３．３mlの溶液を−７５℃に冷却し、テトラヒドロフラン１５ml中のメチル８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボキシレート１．２６ｇの溶液を滴下した。ドライアイス／アセトン浴で１時間後に、該混合物を０℃にし、さらに１時間置いた。後処理として、水０．１mlを０℃で激しく撹拌しながら滴下し、１５％水酸化ナトリウム溶液０．１mlを５分後に添加し、最後にさらに１０分後に水０．３ml を添加した。１２時間後に、該混合物をろ過し、残渣をメタノール１００ml中に懸濁させ、１時間よく撹拌し、次いで、ろ過した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、メタノールを５％含有しているジクロロメタンでシリカゲル８０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）− １−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２− メタノール２３４mg（２０％）を得た。メタンスルホン酸塩を調製するため、この生成物２３０mgをジクロロメタン１０mlに溶かし、ジエチルエーテル中の０．１M メタンスルホン酸溶液６．０mlを徐々に滴下した。溶媒を真空除去した後、残渣を水１０mlにとり、ろ過し、凍結乾燥した。融点１１６℃の吸湿性８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールメタンスルホン酸塩（１：２）１８３mgを得た。実施例６８−クロロ−１−ジエチルアミノメチル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）の合成ａ）テトラヒドロフラン３５０ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン１７．３ｇ、ジヒドロキシフマル酸ジメチル１５．３ｇ(E.F．Hartree，J．Am．Chem．Soc.，1953，75 ，6244)及びトリフェニルホスフィン４５．６ｇの懸濁液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン５０ml中のアゾジカルボン酸ジエチル２６．８mlの溶液を徐々に滴下した。該混合物を冷やしてさらに２時間撹拌し、その後、室温で１０時間撹拌した。その後、さらにアゾジカルボン酸ジエチル５．０ml、トリフェニルホスフィン１０．０ｇ及びジヒドロキシフマル酸ジメチル５．０ｇを室温で添加し、該混合物を２時間撹拌し、最後に還流下で５時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣油をメタノール５００mlにとり、１N 水酸化ナトリウム溶液２００mlの添加後、５日間撹拌した。後処理として、メタノールを４０℃でかなりの量まで除去し、残渣を酢酸エチル３００mlで抽出した。水相を１０％塩酸水溶液でpH３にし、分離した沈殿物をろ別し、乾燥し、こうして、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン− １，２−ジカルボン酸１−メチルエステル１６．２ｇ（６６％）を単離した。これは、下記の工程に出発物質としてさらに精製することなく用いた。ｂ）８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１，２−ジカルボン酸１−メチルエステル１３．０ｇをテトラヒドロフラン１００mlにとり、ジメチルホルムアミド１mlを添加し、そして塩化オキサリル７．０mlを０℃で徐々に滴下した。添加完了後、該混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。その後、冷却しながら温度が１０℃を超えないようにして、ピリジン２５ml 及びメタノール２５mlの混合物を滴下した。続いて、該混合物を室温でさらに１時間撹拌した。後処理として、揮発成分の全部を油ポンプ真空下で除去し、残渣をジクロロメタン２００mlにとり、次いで、水２００mlで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルでの磨砕により結晶化した。５０℃で高真空乾燥後、こうして、融点２０６〜２０７℃の８− クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１，２−ジカルボン酸ジメチル１２．１ｇ（９０％）を得、下記の工程にさらに精製することなく用いた。ｃ）テトラヒドロフラン１００ml中の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１，２−ジカルボン酸ジメチル７．２９ｇの溶液を、−７８℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中の１M 水素化リチウムアルミニウム溶液２０mlを温度が−７０℃ を超えないようにして滴下した。添加の完了後、該混合物を徐々に室温にし、１時間撹拌した。その後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を滴下し、１２時間よく撹拌した。不溶性の物質をろ別し、ろ液を濃縮し、残渣をイソプロパノールから再結晶化した。濃縮した母液をジクロロメタン／メタノール／氷酢酸９０：１０：２でシリカゲル３００ｇでのクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の除去の後に、生成物を含有している画分を再びイソプロパノールから再結晶化した。こうして、融点２２２℃の〔８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２ −ヒドロキシメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノールを全量４．１ｇ（６５％）単離した。ｄ）ジメチルホルムアミド１５ml中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド７．２９ｇの溶液を、０℃に冷却したジメチルホルムアミド５０ml中の〔８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノール１５．０ｇ及びイミダゾール３．２９ｇの溶液に、滴下した。該混合物を室温にし、室温で１２時間撹拌した。後処理として、溶媒を４０℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣を水５００ml及びジクロロメタン５００mlにとった。水相を、等容量のジクロロメタンで再度抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の真空除去後に、そこに残存している残渣をジクロロメタン／メタノール９８：２混合物でシリカゲル５００ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化後、こうして、融点１７２℃の２−（ｔ −ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１ −メタノール１４．４ｇ（７４％）を得た。これは、下記の工程に出発物質としてさらに精製することなく用いた。ｅ）テトラブロモメタン８２０mg及びトリフェニルホスフィン６５０mgを、テトラヒドロフラン１０ml中の２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−メタノール１．０ｇの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温で２時間撹拌後に、さらにテトラブロモメタン１６０ mg及びトリフェニルホスフィン１３０mgを添加し、さらに２時間撹拌した。続いて、溶媒を４０℃で真空除去し、残渣をそれぞれ酢酸エチル１０mlで２回磨砕し、ろ別した。ジメチルアミン２．０mlを、合わせたろ液に添加し、そして、この反応混合物を５０℃で１０時間撹拌した。その後、揮発成分を全部４０℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン５ml及び１N 塩酸１０mlにとり、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル３０mlの添加後、分離した有機相を、１N 塩酸１０ml で再度抽出した。合わせた水相を２N 水酸化ナトリウム溶液１０mlで処理し、それぞれ酢酸エチル３０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、溶媒の真空除去により、粗生成物８５０mgが残存し、それを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１４０：１０：１混合物でシリカゲル８０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。こうして、８−クロロ−１− ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−２−メタノール７４０ｇ（８４％）を結晶形で得た。ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は１５９ ℃であった。塩酸塩の調製には、この生成物２８０mgをジオキサン１０mlに溶解し、そして０．１N 塩酸６．２３mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水１０ mlにとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点１３０℃（dec.）の８−クロロ−１−ジエチルアミノメチル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）を得た。実施例７８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）の合成テトラブロモメタン８２０mg及びトリフェニルホスフィン６５０mgを、テトラヒドロフラン１０ml中の〔２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノール１．０ｇの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温で２時間撹拌した後、さらにテトラブロモメタン１６０mg及びトリフェニルホスフィン１３０mgを添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。続いて、溶媒を４０℃で真空除去し、残渣をそれぞれ酢酸エチル１０mlで２回磨砕し、ろ別した。モルフォリン２．０mlを、合わせたろ液に添加し、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、揮発成分を全部４０℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン５ml及び１N 塩酸１０mlにとり、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル３０mlの添加後、分離した有機相を、再び１N 塩酸１０mlで抽出した。合わせた水相を２N 水酸化ナトリウム溶液１０mlで処理し、それぞれ酢酸エチル３０mlで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去して、粗生成物８００mgを得て、それをジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１４０：１０：１混合物でシリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。こうして、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール５６０mg（６２％）を、結晶の形態で単離した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は２１６℃であった。塩酸塩の調製には、この生成物２４３mg（０．５５１mmol）をジオキサン１０mlに溶解し、０．１N 塩酸５．２２mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水１０mlにとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点１５５℃（dec.）の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）を得た。実施例８８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル−４Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）の合成テトラブロモメタン８２０mg及びトリフェニルホスフィン６５０mgを、テトラヒドロフラン１０ml中の〔２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノール１．０ｇの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温で２時間撹拌した後、さらにテトラブロモメタン１６０mg及びトリフェニルホスフィン１３０mgを添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。続いて、溶媒を４０℃で真空除去し、残渣をそれぞれ酢酸エチル１０mlで２回磨砕し、ろ別した。合わせたろ液を、メチルアミンで飽和したテトラヒドロフラン溶液５０mlに０℃で添加し、この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、揮発成分を全部４０℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン５ml及び１N 塩酸１０mlにとり、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル３０mlの添加後、分離した有機相を、再び１N 塩酸１０mlで抽出した。合わせた水相を２N 水酸化ナトリウム溶液１０mlで処理し、それぞれ酢酸エチル３０ mlで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去して、粗生成物６００mgを得て、それをジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム２００：１０：１混合物でシリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。こうして、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２ −メタノール２９０mg（３７％）を、結晶の形態で単離した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は１７２℃であった。塩酸塩の調製には、この生成物１９６mg（０．５０９mmol）をジオキサン５mlに溶解し、０．１N 塩酸４．８５mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水２０mlにとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点１５０℃（dec.）の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）を単離した。実施例９１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）の合成テトラブロモメタン３．０７ｇ及びトリフェニルホスフィン２．４３ｇ（９．３mmol）を、テトラヒドロフラン１０ml中の〔２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノール３．０ｇの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温で３時間撹拌した後、該混合物をろ過し、残渣を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。アリルアミン２５ ml（３３３mmol）を、ろ液に添加し、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。その後、揮発成分を全部４０℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン３０ml及び１N 塩酸３０mlにとり、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル１００mlの添加後、分離した有機相を、再び１N 塩酸３０mlで抽出した。合わせた水相を２N 水酸化ナトリウム溶液３０mlで処理し、それぞれ酢酸エチル１００ mlで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去して、粗生成物２．６ｇを得て、それをジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム２００：１０：１混合物でシリカゲル３００ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。こうして、１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール１．９６ｇ（７７％）を、結晶の形態で単離した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は１７３℃であった。塩酸塩の調製には、この生成物７７６mgをジオキサン３０mlに溶解し、０．１N 塩酸１８．９mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水１０mlにとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点１４０℃ （dec.）の１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（１：１）を得た。実施例１０８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）ブタノール９００ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン３２．３ｇ（J.B．Hester jr.，A.D．Rudzik and B.V．Bharat，J．Med．Chem.，1971，14，1078-1081）を、３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミン１７．２ｇ（S．D avid and A．Veyrieres，Carbohyd．Res.，1969，10，35-38）に添加し、そして、該混合物を、還流下で２４時間、撹拌しながら加熱した。溶媒を、その後、真空除去した。残渣（赤色の油５５ｇ）を酢酸エチル対ヘキサンが１：１の混合物に溶解し、シリカゲル７００ｇでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン１：１及び３：１で、最初に副生物約８ｇを溶離し、その後酢酸エチル／ヘキサン９：１で、７−クロロ−２−（３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン３０．８ｇを溶離し、下記の工程にさらに精製することなく出発物質として用いた。ｂ）氷酢酸３００ml中の７−クロロ−２−（３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン３０ｇの溶液を、還流下で５時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をエタノール３００mlにとり、該溶液を２N 水酸化ナトリウム水溶液１５０mlで処理し、室温で２時間静置した。その後、エタノール約２００ml を３０℃で真空下で蒸留した。そこに残った溶液をクロロホルムで３回抽出した。該クロロホルム抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残渣（２０．５ｇ）をクロロホルムに溶解し、シリカゲル５００ｇでのクロマトグラフィーに付した。副生物（全量４．１ｇ）を、エタノール０．２％〜１．６％を含有しているクロロホルムで溶離した。目的生成物１３．０ｇを、エタノール２．４％〜２０％を含有しているクロロホルムで溶離した。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶化後、融点１９６〜１９９．５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２−メタノール１１．６ｇを得た。酢酸エチルから再結晶化を繰り返して後、融点は１９９〜２０１℃ であった。実施例１１８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ジオキサン１９５ml中の２−アミノ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン９．１ｇ（K．Meguro，H．Tawada & Y．Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262）及び１，３−ジクロロアセトン１１．４ｇの溶液を、無水炭酸カリウム２４．９ｇで処理し、９８℃で２２時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．７５ｇで処理し、９８℃で２．５時間撹拌した。１N 水酸化ナトリウム水溶液６０ml及び活性炭２．０ｇを、この溶液に添加し、該混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、該混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン２００mlにとり、該溶液を６N 塩酸水溶液２００mlと振り混ぜた。それにより分離した結晶をろ別し（４．２ｇ）、ろ液をそれぞれ６N 塩酸水溶液２００mlでさらに３回抽出した。合わせた水相を、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性（pH８〜９）にして、沈殿物をろ別した。先に結晶（４．２ｇ）とともにろ別したろ過ケークを、クロロホルム及び２N 水酸化ナトリウム水溶液にとり、該混合物をろ過して透明にし、そして、水相をクロロホルムでさらに２回抽出した。該クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で１００mlまで濃縮し、シリカゲル２１０ｇでのクロマトグラフィーに付した。少量の副生物を、クロロホルムで溶離した。目的生成物を、エタノールを１〜４％含有するクロロホルムで溶離し、酢酸エチルから結晶化した。融点１７４〜１７５℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール３．８ｇを得、それを融点２５７〜２５９℃の塩酸塩にした。実施例１２８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ジオキサン２００ml中の２−アミノ−７−クロロ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１０．９ｇ（K．Meguro，H．Tawada & Y．Kuwada，Yakuga ku Zasshi，1973，93，1253-1262）及び１，３−ジクロロアセトン５．２ｇの溶液を、無水炭酸カリウム３．１３ｇで処理し、９８℃で２２時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．９３ｇで処理し、９８ ℃で１．５時間撹拌した。１N 水酸化ナトリウム水溶液７４．５ml及び活性炭２．５ｇを、この溶液添加し、該混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、該混合物をジカライト（Dicalite）を通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水にとり、水相をクロロホルムで４回抽出した。クロロホルムを真空下で蒸留した。残渣（約８ｇ）を酢酸エチルから結晶化した。結晶（７．３ｇ）をろ別し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル１８０ｇでのクロマトグラフィーに付した。目的生成物を、エタノールを２〜４％含有するジクロロメタンで溶離し、酢酸エチル／エタノール２：１から再結晶化した。融点２０３〜２０４℃の８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール３．４ｇを得、それを融点２５２〜２５４℃の塩酸塩にした。実施例１３８−トリフルオロメチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ］〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ジオキサン２２０ml中の２−アミノ−７−トリフルオロメチル−５−フェニル −３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１０．５ｇ（K．Meguro，H．Tawada & Y．Ku wada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262）及び１，３−ジクロロアセトン４．８４ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム２．７２ｇで処理し、９８℃で１６時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．７５ｇで処理し、９８℃で２時間撹拌した。１N 水酸化ナトリウム水溶液６０mlを、この溶液に添加し、該混合物を８０ ℃で３時間撹拌した。冷却後、該混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム及び水にとり、水相をクロロホルムで４回抽出した。クロロホルムを真空下で蒸留した。残渣を酢酸エチルから２回結晶化した。融点１９３〜１９４℃の８− トリフルオロメチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール３．１５ｇを得、それを融点２５２〜２５４ ℃の塩酸塩にした。実施例１４６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）ヘキサメチルリン酸トリアミド１００ml中の５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン２０．０ｇ(G.M．Clarke，J.B．Lee，F.J．Swinbourne & B．Williamson，J．Chem．Res ．Synop.，(1980)，400)の溶液を、ローソン試薬（Lawesson reagent）１４ｇで処理し、該混合物を１０５℃で７０分間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８００ml及び水８００mlに注いだ。室温で１５分間撹拌した後、沈殿物をろ別し、水洗し、次いで、乾燥した。粗５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン２０ｇを得、次の工程にこの形態で用いた。融点２１８〜２２０℃の５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオンの純粋な試料を、シリカゲル５０ｇでの粗物質２ｇのクロマトグラフィー、ジクロロメタンでの溶離及び酢酸エチルからの再結晶により得た。ｂ）２５％アンモニア水溶液３５０mlを、テトラヒドロフラン１L 中の５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン２０ｇの溶液に添加した。該溶液を室温で２０時間撹拌し、その後２００mlまで真空下で濃縮した。結晶性沈殿物をろ別し（１２．１ｇ）、ろ液を５０mlまで濃縮した。さらに３．１ｇの結晶をろ別することができた。融点２２５〜２２７℃の２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの全収量は１５．２ｇ。ｃ）ジオキサン３００ml中の２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−７ −ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１４．９ｇ及び１，３−ジクロロアセトン７．６５ｇを、無水炭酸水素ナトリウム５．０５ｇで処理し、９８℃で１６時間撹拌した。さらに１，３−ジクロロアセトン１．５３ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム１．０ｇを添加し、該混合物を９８℃でさらに４時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸１．５ｇで処理し、該混合物を９８℃で２時間撹拌した。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水に分配した。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸留した。油状の残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル６００ｇでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン／エタノール９９：１で、油状の２−クロロメチル−６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１３ｇを溶離し、次の工程に用いた。融点２５１〜２５３℃の塩酸塩を、酢酸エチル中の無水塩酸との反応により得た。ジオキサン１００ml中の２−クロロメチル−６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１２ｇの溶液を、水５０ml中の炭酸ナトリウム３．５ｇの溶液で処理し、８０℃ で２．５時間撹拌した。その後、該混合物を、３N 塩酸水溶液で弱酸性（pH６〜７）にし、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムにとり、２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル２５０ｇでのクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／エタノール９８：２で、少量の不純物を分離し、クロロホルム／エタノール９８：２で、６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールを溶離した。クロロホルムからの再結晶後、融点２３０〜２３１℃の６−（２−フルオロフェニル） −８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２ −メタノール５．８ｇを得た。これを、融点２３９〜２４１℃の塩酸塩にした。実施例１５６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）テトラヒドロフラン７００ml中の５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン１４ｇ（J.B．Heste r jr.，A.D．Rudzik & B.V．kambar，J．Med．Chem.，1971，14，1078-1081）の溶液に、最初に２５％アンモニア水溶液２６０mlを、その後メタノール５０mlを添加した。該溶液を、室温で２０時間撹拌し、その後、真空下で２５mlまで濃縮した。結晶性沈殿物をろ別し、ジオキサンから再結晶した。融点２２２〜２２４ ℃の２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１３．２ｇを得た。ｂ）ジオキサン１００ml中の２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７− ニトロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン３．１４ｇ及び１，３−ジクロロアセトン１．３９ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム０．９２５ｇで処理し、９８ ℃で２０時間撹拌した。その後、さらに１，３−ジクロロアセトン０．２８ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム０．２３ｇを添加し、該混合物を９８℃でさらに３時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇで処理し、９８℃で２時間撹拌した。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル６５ｇでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタンで不純物を溶離し、ジクロロメタン／エタノール９９：１で、２−クロロメチル−６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２．７ｇを溶離し、次の工程にさらに精製することなく用いた。ジオキサン３０ml中の２−クロロメチル−６−（２−クロロフェニル）−８− ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２．７ｇの溶液を、水１０ml中の炭酸水素ナトリウム０．７４ｇの溶液で処理し、該混合物を８０℃で、２．５時間撹拌した。該混合物をろ過し、ろ液を３N 塩酸水溶液で中和した。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水にとった。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル３０ml及びジエチルエーテル中で結晶化し、ろ過した。結晶をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル７５ｇでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン／エタノール９９：１、９８：２及び９７：３で、少量の異なる不純物を溶離し、ジクロロメタン／エタノール９５：５で、６−（２−クロロフェニル）−８ −ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールを溶離した。酢酸エチルからの再結晶化後、融点１７３〜１７４℃の純粋な６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール１．４ｇを得、それを、メタンスルホン酸塩（融点２１１〜２１２℃）にした。実施例１６８−ニトロ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）２５％アンモニア水溶液３００mlを、テトラヒドロフラン８５０ml中の７ −ニトロ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン１６ｇの溶液（J.B．Hester jr.，A.D．Rudzik & B.V．Kamdar，J．Med．Chem .，1971，14，1078-1081）に添加した。該溶液を、室温で２０時間撹拌し、その後、真空下で５０mlまで濃縮した。結晶性沈殿物をろ別し、ジオキサンから再結晶した。２−アミノ−７−ニトロ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン８．０ｇを得、次の工程に用いた。ｂ）ジオキサン２００ml中の２−アミノ−７−ニトロ−５−フェニル−３Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン８．０ｇ及び１，３−ジクロロアセトン４．３４ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム２．７６ｇで処理し、９８℃で２０時間撹拌した。その後、さらに１，３−ジクロロアセトン０．２８ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム０．２３ｇを添加し、該混合物を９８℃でさらに３時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．６５ｇで処理し、９８℃ で１時間撹拌した。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、該クロロホルム抽出物を３回水洗し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル５００ｇでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタンで不純物を溶離し、ジクロロメタン／エタノール９９：１で、２− クロロメチル−８−ニトロ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン５．１ｇを溶離し、先の反応にさらに精製することなく用いた。ジオキサン７０ml中の２−クロロメチル−８−ニトロ−６−フェニル−４Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン５．１ｇの溶液を、水３０ ml中の炭酸水素ナトリウム１．５４ｇの溶液で処理し、該混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。該混合物をろ過し、ろ液を３N 塩酸水溶液で弱酸性（pH６〜７）にした。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水にとった。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。結晶性残渣（３．２ｇ）を、クロロホルムに溶解し、シリカゲル１３０ｇでのクロマトグラフィーに付した。クロロホルムで及びクロロホルム／エタノール９８：２で、少量の各種の不純物を溶離し、クロロホルム／エタノール９７：３及び９６：４で、８−ニトロ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールを溶離した。エタノールからの再結晶化後、融点２５０〜２５１℃の純粋な８−ニトロ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール２．４５ｇを得、それを、塩酸塩（融点２９５〜２９７℃）にした。実施例１７６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）２５％アンモニア水溶液５０mlを、テトラヒドロフラン１２０ml中の５− （２−フルオロフェニル）−７−ヨード−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン２．３ｇの溶液(A．Walser，T．Flynn，C．Mason，H．Crowley ，C．Maresco，B．Yaremko & M．O'Donell，J．Med．Chem.，1991，34，1209)に添加した。メタノール５mlの添加後、該溶液を室温で２４時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムで分配した。水相を、さらにクロロホルムで３回抽出した。該クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶化した。融点２１９〜２２１℃の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２．７３ｇを得た。ｂ）ジオキサン２３ml中の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１．６５ｇ及び１，３−ジクロロアセトン０．６７ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム０．４４ｇで処理し、該混合物を９８℃で２０時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸０．３５ｇで処理し、９８℃で２時間撹拌した。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、該クロロホルム溶液を３回水洗し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタンで不純物を溶離し、ジクロロメタン／エタノール９９：１で、２−クロロメチル−８ −ヨード−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．２ｇを溶離し、先の反応にさらに精製することなく用いた。ジオキサン２０ml中の２−クロロメチル−６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．２ｇの溶液を、水１０ml中の炭酸水素ナトリウム０．４ｇの溶液で処理し、該混合物を８０℃で２時間撹拌した。該混合物をろ過し、ろ液を３N 塩酸水溶液で弱酸性（pH６〜７）にした。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水にとった。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、エタノールから再結晶化させた。無定形６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール０．６ｇを得、それを結晶である塩酸塩（融点２７４〜２７６℃）にした。実施例１８８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）テトラヒドロフラン８００ml中の７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン５９．５ｇ(J.B．Hester j r.，A.D．Rudzik & P.F．Von Voigtlander，J．Med．Chem.，1980，23，392-402 )を、２５％アンモニア水溶液１．０L 及びメタノール３００mlに添加した。該混合物を、室温で１６時間撹拌し、溶液を、真空下で約５００mlまで濃縮して形成した。結晶をろ別し、水洗し、次いで乾燥した。２−アミノ−７−ブロモ−５ −（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン５２ｇを得、次の工程にさらに精製することなく用いた。ジオキサンから再結晶した試料は、２１３〜２１５℃（dec.）で融解した。ｂ）テトラヒドロフラン１．５L 中の２−アミノ−７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン５２ｇの懸濁液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５８ml及びブロモピルビン酸エチル４４mlで連続して処理し、該混合物を６５℃で２０分間撹拌した。その後、さらにＮ−エチルジイソプロピルアミン５．８ml及びブロモピルビン酸エチル４４mlを添加し、該混合物を６５℃でさらに２０分間撹拌した。氷浴での冷却後、ジエチルエーテル０．５L を添加し、結晶をろ別した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン臭化水素酸塩４９．５ｇを得た。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と２回振り混ぜた。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル２kgでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン／エタノール１９７：３及び１９６：４で、最初に少量の不純物を溶離し、その後、ジクロロメタン／エタノール９７：３、９５：５及び９４：６で、３−〔２−アミノ−７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン〕ピルビン酸エチル全量５８．２ｇを単離した。これを、酢酸１L に溶解し、１００℃で３．５時間撹拌した。該溶液を、その後、真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ１L)に分配した。ジクロロメタン相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてシリカゲル２ kgでのクロマトグラフィーに付した。８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ −イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチル１７．２ｇを、暗赤色の結晶として酢酸エチルでの溶離から得た。これを、再びシリカゲル２kgでのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ジクロロメタン１：１及び２：１で強烈に着色した不純物を溶離した。所望の８−ブロモ−６− （２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −２−カルボン酸エチルを、酢酸エチルで溶離した。融点２２７〜２３０℃の８ −ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチル１１．７ｇを得た。ｃ）水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇを、テトラヒドロフラン２５０ml 中の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチル２．０６ｇの懸濁液に、−４０℃ で激しく撹拌しながら少しづつ添加した。暗緑色の溶液をそれにより形成し、− ７〜−１０℃で４５分間撹拌した。その後、該混合物を−３５℃まで冷却し、水２mlを滴下した。室温で２時間撹拌した後、さらに水６．０mlを徐々に添加した。反応混合物を、ジカライトを通してろ過して澄明にし、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を、クロロホルム１００mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlに分配した。クロロホルム相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を（１．９ｇ）をｔ−ブタノール１００ml及びピリジン５０mlに溶解し、２酸化セレン１．０ｇで処理し、６５℃で３０分間撹拌した。該混合物を、真空下で蒸発させ、少量の不溶性不純物をろ別しながら、残渣をクロロホルムに溶解した。該溶液を、酸化アルミニウム２５０ｇ（活性度Ｉ）でのクロマトグラフィーに付した。少量の不純物をジクロロメタン／エタノール９８：２で溶離し、その後、所望の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール０．９５ｇを、ジクロロメタン／エタノール９５：５、９０：１０及び８０：２０で溶離した。酢酸エチルからの再結晶化後、融点１７６〜１７８℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール０．８０ｇを得、それを塩酸塩（融点３００℃以上）にした。実施例１９８−クロロ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）ピリジン１５０ml中の７−クロロ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン１８．５ｇの溶液(N．Ch．Hindley，T .M．McClymont & G.O．Chase，F．Hoffmann-La Roche and Co.，A.G.，German O ffenlegungsschrift 2，233，483，1973)を、ローソン試薬１４．２ｇで処理し、該混合物を１００℃で２時間撹拌した。ローソン試薬１．０ｇの添加後、該混合物を１００℃でさらに０．５時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlに注ぎ、沈殿物をろ別した（２２ｇ）。赤色結晶を、沸騰メタノール１００mlに懸濁した。冷却後、ジエチルエーテル１００mlを添加し、結晶をろ別した。融点２１７〜２１８℃の７−クロロ−５− （２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（１Ｈ）−チオン１８．７ｇを得た。ｂ）２５％アンモニア水溶液３００ml及びメタノール１００mlを、テトラヒドロフラン８００ml中の７−クロロ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（１Ｈ）−チオン１８．５ｇの溶液に添加した。該混合物を、室温で１７時間撹拌し、溶液を、真空下で約２００mlまで濃縮して形成した。結晶をろ別し、水洗し、乾燥し、ジオキサン２５ml中で１００℃で撹拌し、冷却し、ろ別した。２−アミノ−７−クロロ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン１６．３ｇを得、次の工程にさらに精製することなく用いた。ジオキサンから再結晶化した試料は、２１３〜２１５℃で融解した。ｃ）ジオキサン６００ml中の２−アミノ−７−クロロ−５−（２−ピリジル） −３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン１６．３ｇ及び１，３−ジクロロアセトン８．４ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム５．６ｇで処理し、１００℃で１６時間撹拌した。さらに１，３−ジクロロアセトン０．８４ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム０．５６ｇを添加し、該混合物を１００℃でさらに８時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム及び水に分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル８００ｇでのクロマトグラフィーに付した。少量の不純物をジクロロメタン／エタノール１９７：３で溶離し、ジクロロメタン／エタノール１９６：４で目的生成物１０．２ｇを溶離した。酢酸エチルからの再結晶化後、融点１６１℃の２−クロロメチル−８−クロロ−６− （２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン９．０ｇを得た。ｄ）ジオキサン５０ml中の２−クロロメチル−８−クロロ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２．０ｇの溶液を、水１８ml中の炭酸水素ナトリウム０．６２ｇの溶液で処理し、該混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーに付した。目的生成物１．７ｇを、エタノールを８〜１２％含有しているジクロロメタン／エタノール混合物で溶離した。酢酸エチル／ジエチル(sic)エーテルからの再結晶化後、融点２０６〜２０７℃の８−クロロ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．６５ｇを得、それを塩酸塩（dec.３００℃以上）にした。実施例２０８−ヨード−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成ａ）ベンゼン７６０ml中の２−（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）ピリジン１８．７ｇ(R.I．Fryer，P．Zhang & R．Rios，Synth．Commun.，1993，23，9 85-992)の懸濁液に、臭化ブロモアセチル１０．２mlを添加し、該混合物を還流下で２０時間加熱した。冷却後、結晶をろ別し、飽和炭酸水素(sic)ナトリウム３L 及びジクロロメタン１L の混合物中でこれらを３０分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで再度抽出した。該ジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。暗褐色、結晶性残渣（２５ｇ）をシリカゲル４００ｇでのクロマトグラフィーに付した。トルエン／酢酸エチル８：１で、目的生成物１９．１ｇを溶離し、それをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。２−〔２−（ブロモアセチルアミノ）−５−ヨードベンゾイル〕−ピリジン１７．６ｇを得、次の工程にさらに精製することなく用いた。ｂ）無水エタノール４００ml中のヘキサメチレンテトラミン５．４ｇの溶液を、ガス状のアンモニアで飽和した。該溶液を８０℃まで加熱し、２−〔２−（ブロモアセチルアミノ）−５−ヨードベンゾイル〕−ピリジン１７．２ｇを少しづつ添加した。後者を、ゆっくりと溶液に入れ、結晶を８０℃で３０分後分離した。該混合物を、さらにアンモニアを導入しながら、還流温度で４時間撹拌した。冷却後、結晶をろ別した。黄色の結晶１１．２ｇを得た。ろ液の蒸発後、残渣を水にとった。結晶をろ別した（１．３ｇ）。両方の結晶をエタノールから再結晶化した。融点２５１〜２５２℃（dec.）の７−ヨード−５−（２−ピリジル）− ３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン９．７ｇを得た。ｃ）ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）８０ml中の７−ヨード−５− （２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン３．４５ｇの溶液を、ローソン試薬４．２４ｇで処理し、該混合物を１０５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６００ml及び水２ L に注いだ。室温で３０分間撹拌した後、沈殿物をろ別した。融点２４２℃の黄色の粗７−ヨード−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２（１Ｈ）−チオン３．０ｇを得、次の工程にこの形態で用いた。ｄ）２５％アンモニア水溶液６０ml及びメタノール３０mlを、テトラヒドロフラン２００ml中の７−ヨード−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン３．０ｇの懸濁液に添加した。該混合物を、室温で１６時間撹拌し、溶液を真空下で５０mlまで濃縮して形成した。結晶をろ別し、水洗し、乾燥し、ジオキサン２５mlと１００℃で撹拌し、冷却し、次いでろ別した。融点２２８〜２２９℃の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−ピリジル） −３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２．３５ｇを得た。ｅ）ジオキサン６５ml中の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−ピリジル）− ３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２．３ｇ及び１，３−ジクロロアセトン０．８７ｇの溶液を、無水炭酸水素ナトリウム０．６ｇで処理し、該混合物を１００℃ で２４時間撹拌した。さらに１，３−ジクロロアセトン０．０９ｇ及び無水炭酸水素ナトリウム０．０６ｇを添加し、該混合物を１００℃でさらに５時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル２００ｇでのクロマトグラフィーに付した。少量の不純物をジクロロメタン／エタノール１９７：３で溶離し、ジクロロメタン／エタノール１９５：５で目的生成物１．３ｇを溶離した。酢酸エチルからの再結晶化後、融点２１６℃（dec.）の２−クロロメチル−８−ヨード−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．２１ｇを得た。ｆ）ジオキサン４０ml中の２−クロロメチル−８−ヨード−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．１５ｇの溶液を、水１０ml中の炭酸水素ナトリウム０．２８ｇの溶液で処理し、８０℃で１．５時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、クロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をクロロホルムで３回抽出した。該クロロホルム抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で３０mlまで濃縮し、シリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーに付した。エタノールを３〜７％含有しているクロロホルム／エタノール混合物で目的生成物１．０５ｇを溶離した。酢酸エチルジエチル／エーテルからの再結晶化後、融点２０６〜２０７℃の８−ヨード−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール０．９５５ｇを得、それを塩酸塩（dec.３００℃以上）にした。実施例２１２−アセチルメトキシ−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの合成ａ）無水酢酸０．９６mlを、ピリジン３０ml中の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ２−メタノール１．３６ｇの溶液に滴下した。反応混合物を、室温で７０時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、これをジクロロメタンで２回抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、該溶液をシリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーに付した。油１．４ｇを、ジクロロメタン／エタノール１９７：３で溶離し、これをジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。融点１３４〜１３６℃の２−アセトキシメチル−８−クロロ− ６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２．１ｇを得、これを塩酸塩にした。

【手続補正書】【提出日】１９９７年７月７日【補正内容】請求の範囲１．一般式Ｉ：（式中、Ａ並びにα及びβとして示される炭素原子は、一緒になって、で示される基の１つの基であり；Ｒ¹は、水素又は低級アルカノイルであり；Ｒ²は、フェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジルであり；Ｒ³は、水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、アリルアミノメチル又はジエチルアミノメチルであり；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃又はニトロであり；そしてＲ⁵は、水素又はハロゲンである）で示されるヒドロキシメチルイミダゾジアゼピン類、それらのエステル又はそれらの薬学的に許容し得る塩。２．Ａが基Ａ¹であって、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がｏ−フルオロ又はｏ−クロロフェニルであり、Ｒ³が水素又はアリルアミノメチルであり、そしてＲ⁴が塩素又はヨウ素である、請求項１記載の化合物。３．８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。４．１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。５．８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。６．８−ヨード−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。７．Ａが基Ａ²であって、Ｒ¹が水素又はカルボニルメチルであり、Ｒ²がｏ−フルオロフェニルであり、Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁵が塩素である、請求項１記載の化合物。８．２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール。９．〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチル。１０．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含有する、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠薬である、医薬。１１．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、ａ）一般式IIａ：で示される化合物を塩基性試薬で、一般式Ｉａ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義である）で示される化合物に変換するか、又はｂ）一般式Ｉａ若しくはIIａの化合物を、一般式Ｉｂ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁶は低級アルカノイルである）で示される化合物に変換するか、又はｃ）一般式Ｉｂの化合物を、一般式Ｉａで示される化合物に加水分解するか、又はｄ）一般式III ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を一般式Ｉａ：で示される化合物に還元するか、又はｅ）一般式IV：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁴は保護基である）で示される化合物から保護基を開裂するか、又はｆ）酸性媒体中で、一般式Ｖ：（式中、Ａ及びＲ²は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を、Ｒ³が水素である一般式Ｉの化合物に環化し、そしてｇ）所望ならば、一般式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る酸の付加塩に変換する、製造方法。１２．請求項１１に記載の方法又はそれと均等な方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１３．治療上活性な物質、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠活性物質、として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１４．抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゲレッケ，マックススイス国、ツエーハー−4153 ライナッハ、ブルーダーホルツシュトラーセ 47 (72)発明者センテ，アンドレスイス国、ツエーハー−4125 リーヘン、バーゼルシュトラーセ 70

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：（式中、Ａ並びにα及びβとして示される炭素原子は、一緒になって、で示される基の１つの基であり；Ｒ¹は、水素又は低級アルカノイルであり；Ｒ²は、フェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジルであり；Ｒ³は、水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、アリルアミノメチル又はジエチルアミノメチルであり；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃又はニトロであり；そしてＲ⁵は、水素又はハロゲンである）で示されるヒドロキシメチルイミダゾジアゼピン類、それらのエステル及びそれらの薬学的に許容し得る塩。２．Ａが基Ａ¹であって、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がｏ−フルオロ又はｏ−クロロフェニルであり、Ｒ³が水素又はアリルアミノメチルであり、そしてＲ⁴が塩素又はヨウ素である、請求項１記載の化合物。３．８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。４．１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。５．８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。６．８−ヨード−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。７．Ａが基Ａ²であって、Ｒ¹が水素又はカルボニルメチルであり、Ｒ²がｏ−フルオロフェニルであり、Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁵が塩素である、請求項１記載の化合物。８．２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−メタノール。９．〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ− イミダゾ〔１，２−ａ〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチル。１０．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含有する、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠薬である、医薬。１１．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、ａ）一般式IIａ：で示される化合物を塩基性試薬で、一般式Ｉａ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義である）で示される化合物に変換するか、又はｂ）一般式Ｉａ若しくはIIａの化合物を、一般式Ｉｂ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁶は低級アルカノイルである）で示される化合物に変換するか、又はｃ）一般式Ｉｂの化合物を、一般式Ｉａで示される化合物に加水分解するか、又はｄ）一般式III ：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を一般式Ｉａ：で示される化合物に還元するか、又はｅ）一般式IV：（式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³は、上記と同義であり、Ｒ⁴は保護基である）で示される化合物から保護基を開裂するか、又はｆ）酸性媒体中で、一般式Ｖ：（式中、Ａ及びＲ²は、上記と同義であり、Ｒ⁵は低級アルキルである）で示される化合物を、Ｒ³が水素である一般式Ｉの化合物に環化し、そしてｇ）所望ならば、一般式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る酸の付加塩に変換する、製造方法。１２．請求項１１に記載の方法又はそれと均等な方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１３．治療上活性な物質、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠活性物質、として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１４．抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠の目的又は対応する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。１５．以上に記載されている発明。１６．治療上不活性な担体とともに、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の有効投与量で処置をすることを含む、治療的に活性な物質、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠活性物質で患者の処置をする方法。