JPH10506923A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン

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JPH10506923A JP8533354A JP53335496A JPH10506923A JP H10506923 A JPH10506923 A JP H10506923A JP 8533354 A JP8533354 A JP 8533354A JP 53335496 A JP53335496 A JP 53335496A JP H10506923 A JPH10506923 A JP H10506923A
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Abstract

(57)【要約】 以下の構造式で表される化合物または薬学的に受容可能なその塩（ここで、ａは０、１、２または３であり；ｂ、ｄおよびｅは、独立して０、１または２であり；ＲはＨ、C1-6アルキル、-OHまたはC2-C6ヒドロキシアルキルであり；Ａは、必要に応じて、置換オキシム、置換ヒドラゾンまたは置換オレフィンであり；Ｘは、単結合、-C(O)-、-O-、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)NR6-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)C(=S)O-、-C(=NOR1)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-N(R6)C(O)O-または-OC(O)-であり；Ｔは、Ｈ、フタルイミジル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは架橋シクロアルキルであり；Ｑは、-SR6、-N(R6)(R7)、-OR6またはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；R6a、R7a、R8a、R9a、R6およびR7は、Ｈ、C1-6アルキル、C2-C6ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、フェニルまたはベンジルであるか；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共に環を形成し；R9aは、R6または-OR6であり；Ｚは、モルホリニル、必要に応じてN-置換されたピペラジニル、必要に応じて置換基(a)または置換基(b)であり；ｇは０〜３でありそしてｈは１〜４であり、ただし、ｈとｇとの和が１〜７であり；ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル基は必要に応じて置換される）；喘息、せき、気管支痙攣、炎症性疾患および胃腸障害を、上記化合物を用いて処置する方法；ならびに上記化合物を含有する薬学的組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンアンタゴニストとしての 置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン 発明の背景 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に、ニューロペ プチド（ニューロキニン-１レセプター（NK1）および／またはニューロキニン- ２レセプター（NK2）および／またはニューロキニン-３レセプター（NK3））の アンタゴニストとして有用な、置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィ ン類に関する。 ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神経系および循環系および末梢組織に おいて見出され、従って、種々の生物学的プロセスに関係する。その結果、ニュ ーロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の病状（例えば、喘息、 せき、気管支痙攣、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような 中枢神経系疾患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クローン病））の治 療または予防に有用であると期待される。 特に、NK1レセプターは、微小血管縫合不全および粘液分泌に関係すると報告 されており、そしてNK2レセプターは、平滑筋収縮に関連している。従って、NK1 およびNK2レセプターアンタゴニストは、関節炎の処置および予防に特に有用と なる。 いくつかのNK1およびNK2レセプターアンタゴニストは、以前に開示されている ：アリールアルキルアミンが、米国特許第5,350,852号（1994年９月27日発行） に開示され、そしてスピロ置換されたアザ環が、WO94/29309（1994年12月22日公 開）に開示される。発明の要旨 本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩は、以下の式Ｉにより表され る： ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり； ＲはＨ、C1-6アルキル、-OR6またはC2-C6ヒドロキシアルキルであり； Ａは=N-OR1、=N-N-(R2)(R3)、=C(R11)(R12)または=NR25であり； Ｘは、単結合、-C(O)-、-O-、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、- OC(O)NR6-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)C(=S)O-、-C(=NOR1)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S (O)2-、-N(R6)C(O)O-または-OC(O)-であり、ただし、ｄが０である場合には、Ｘ は単結合、-C(O)-、-NR6-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-OC(O)NR6-、-C(=NOR1) -、-N(R6)C(=S)O-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)S(O)2-または-N(R6)C(O)O-であり；Ａ が=C(R11)(R12)かつｄが０である場合、Ｘは-NR6-または-N(R6)C(O)-のいずれで もなく；Ａが=NR25である場合、ｄは０かつＸは-NR6-または-N(R6)C(O)-であり ； Ｔは、Ｈ、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、フ タルイミジル、R4-シクロアルキルまたはR10-架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5-フェニル、R5-ナフチル、-SR6、-N(R6)(R7)、-OR6またはR5-ヘテロ アリールであり、ただし、Ｑが-SR6、-N(R6)(R7)または-OR6である場合、Ｒは-O R6でなく； R1はＨ、C1-6アルキル、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R1 4 ))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-Gまたは-(C(R6 )(R7))p-M-(R4-ヘテロアリール)であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8 )(R9))n-Gおよび-S(O)eR13からなる群より、独立して選択されるか；またはR2お よびR3 は、これらが結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２ 個の環メンバーは、-O-、-S-および-N(R19)-からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7 )、C1-6アルキル、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-C N、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-フェニル、R15-ベン ジル、NO2、-N(R6)S(O)2R13または-S(O)2N(R6)(R7)からなる群より独立して選択 される、独立した１〜３個の置換基であり；あるいは隣接するR4置換基または隣 接するR5置換基は、-O-CH2-O-基を形成し得；そしてR4はR15-ヘテロアリールで もあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C1-6アルキル、C2-C6ヒド ロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、R15-フェニルおよびR15 -ベンジルからなる群より独立して選択されるか；または、R6およびR7は、これ らが結合する窒素と共に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の環 メンバーは、-O-、-S-および-N(R19)-からなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および-OR5からなる群より独立して選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1-C6アルキル、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH=CH2、-(CH2)r-O(CH2)s -CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)および-(CH2)r-N(R6)(R7)からなる群 より独立して選択され； R15は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲノ 、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)CO R10、-N(R10)CON(R10)2および-NO2からなる群より独立して選択される１〜３個 の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15-フェニルまたはR15-ベンジルであり； R19は、Ｈ、C1-C6アルキル、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10 または-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、R4- シクロアルキル、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13 、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7) 、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(=NOR8)N(R6)(R7)、-C(=NR25)N(R6)(R7)、-N( R8)C(=NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7、および-C(O)N(R9)-(R4-ヘテロア リール)からなる群より選択され、ただし、nが１でありかつｕが０である場合、 またはR9が-OR6である場合、Ｇは、-OHまたは-N(R6)(R7)のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))- 、-C(=NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))=NO-、-C(=NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9 )C(O)-、-C(=S)N(R9)-、-N(R9)C(=S)-および-N(R6)C(O)N(R7)-からなる群より 選択され、ただし、ｎが１である場合、Ｇは、OHでも-NH(R6)でもなく；そしてp が２〜６である場合、Ｍは、-N(R6)C(=NR25)N(R7)-または-OC(O)N(R6)-でもあり 得； G2は、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、、R4-シ クロアルキル、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)または-CON(R6)(R7)であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２である場合、R13およ びR10aはＨではなく： R25は、Ｈ、C1-C6アルキル、-CN、R15-フェニルまたはR15-ベンジルであり； Ｚは、 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈとｇとの和が１〜７であ り； Ｊは、２個の水素原子、=O、=S、=NR9または=NOR1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、-CH2-シクロアルキル 、R15-ベンジル、R15-ヘテロアリール、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)( R7)、-(C H2)m-C(O)-OR6および-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)からなる群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは１〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1-C6アルキル、R4-アリールおよびR4-ヘテロアリール からなる群より独立して選択されるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1-C6アルキル、 R4-アリールまたはR4-ヘテロアリールであり、かつR27は、-C(O)R6、-C(O)-N(R6 )(R7)、-C(O)(R4-アリール)、-C(O)(R4-ヘテロアリール)、-SO2R13または-SO2-( R4-アリール)であり； R28は、Ｈ、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2または-NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊが０である場合、ｔは 、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1-C6アルキル、-C(R10)2S(O)eR6、R4-フェニルまたはR4-ヘテロ アリールであり； R30は、Ｈ、C1-C6アルキル、R4-シクロアルキル、-(C(R10)2)w-(R4-フェニル) 、-(C(R10)2)w-(R4-ヘテロアリール)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)、 であり； ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、=O、=Sまたは=NR6であり；そして ｑは、０〜４である。 好ましくは、Ｘが、-O-、-C(O)-、単結合、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-O C(O)NR6-または-C(=NOR1)-である式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｘが、 -O-、-NR6-、-N(R6)C(O)-または-OC(O)NR6-である式Ｉの化合物である。さらに 好ましい定義は、以下の通りである：Ｘが-O-または-N(R6)-である場合、ｂは１ または２であり；Ｘが-N(R6)C(O)-である場合、ｂは０であり；そしてｄは１ま たは２である。Ｔは、好ましくは、R4-アリール、R4-ヘテロアリール、R4-シク ロアルキルまたはR10-架橋シクロアルキルであり、R4-アリール、特に、R4-フェ ニルがより好ましい。また好ましくは、R6a、R7a、R8a、およびR9aが、独立して 、水素、 ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、水素がより好ましい。特 に好ましくは、R8aおよびR9aがそれぞれ水素であり、ｄおよびｂがそれぞれ１で あり、Ｘが、-O-、-NR6-、-N(R6)C(O)-または-OC(O)NR6-であり、Ｔが、R4-アリ ールであり、そしてR4が、C1-C6アルキル、ハロゲノ、-CF3およびC1-C6アルコキ シから選択される２つの置換基である。R4-ヘテロアリールであるＴに対する好 ましい定義は、R4-キノリニルおよびオキサゾリルを含む。 また好ましくは、Ｒが水素である化合物である。Ｑは、好ましくは、R5-フェ ニル、R5-ナフチルまたはR5-ヘテロアリールである。Ｑに対する特に好ましい定 義は、R5-フェニルであり、ここで、R5は、好ましくは、２つのハロゲノ置換基 である。 好ましくは、Ａが=N-OR1または=N-N(R2)(R3)である式Ｉの化合物である。より 好ましくは、Ａが=N-OR1である化合物である。R1は、好ましくは、Ｈ、アルキル 、-(CH2)n-G、-(CH2)p-M-(CH2)n-Gまたは-C(O)N(R6)(R7)であり、ここで、Ｍは 、-O-または-C(O)N(R9)-であり、そしてＧは、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、 -C(=NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-ヘテロアリール)またはR4-ヘテロアリール である。R2およびR3は、独立して、Ｈ、C1-C6アルキル、-(C(R6)(R7))n-Gまたは G2である。 Ｚの好ましい定義は、 であり、 以下の基がより好ましい： 本発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛 およびてんかんのような中枢神経系疾患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例え ば、クローン病）の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。 別の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含 む、薬学的組成物に関する。本発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎の ような炎症性疾患、偏頭痛、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クローン 病）の治療における上記薬学的組成物の使用に関する。詳細な説明 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状の アルキル鎖を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアル キル鎖のことをいい、同様に、低級アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する アルコキシ鎖のことをいう。 「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味す る。「架橋シクロアルキル」は、シクロアルキル環または縮合ビシクロアルキル 環と、その末端の各々で、単数または複数の環の、隣り合わない炭素原子に結合 するアルキレン鎖とから構成される、C7-C10飽和環のことをいう。このような架 橋ビシクロアルキル環の例は、アダマンチル、ミルタニル、ノルアダマンチル、 ノルボルニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチ ル、ビシクロ[3.2.1]オクチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルである。 「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、 インダニル、アントラセニルまたはフルオレニルを意味する。 「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子をいう。 「ヘテロシクロアルキル」は、-O-、-S-および-N(R19)-からなる群から独立し て選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環メンバーが炭素である、４ 〜６員の飽和した環をいう。ヘテロシクロアルキル環の例は、テトラヒドロフラ ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピ ペラジニルである。R4-ヘテロシクロアルキルは、置換可能な環炭素原子がR4置 換基を有する、このような基をいう。 「ヘテロアリール」は、-O-、-S-および-N=からなる群から独立して選択され る１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜10員の単一またはベンゾ縮合した芳香族環 であるが、ただし、この環は、隣接する酸素および／または硫黄原子を含まない 。単一環のヘテロアルキル基は、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル 、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、 チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび トリアゾリルである。ベンゾ縮合したヘテロアリール基は、インドリル、キノリ ニル、チアナフテニルおよびベンゾフラザニルである。窒素含有ヘテロアリール 基のN-オキシドもまた含まれる。全ての位置異性体が意図される（例えば、1-ピ リジル、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル）。R4-ヘテロアリールは、 置換可能な環炭素原子がR4置換基を有する、このような基をいう。 窒素原子上のR2およびR3、またはR6およびR7置換基が環を形成し、そしてさら にヘテロ原子が存在する場合、この環は、隣接する酸素および／または硫黄ある いは隣接する３個のヘテロ原子のいずれも含まない。このように形成された代表 的な環は、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルである。 Ｚの定義中の構造において、置換基ＬおよびL1は任意の置換可能な炭素原子上 に存在し得、これは、第２の構造においては、-N(R26)(R27)基が結合した炭素を 含む。 上記定義において、記号R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30およびR31 が、例えば、置換基の群から独立して選択されると言及されている場合には、本 発明者らは、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30およびR31が独立して選 択されることを意味するだけでなく、記号R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15 、R30およびR31が１分子中に１つより多く存在する場合、これらが独立して選択 されることも意味する（例えば、Ｂが、R6が水素である=NR6-である場合、Ｘは 、R6がエチルである-N(R6)-であり得る）。同様に、R4およびR5は、置換基の群 から独立して選択され得、１つより多いR4およびR5が存在する場合、その置換基 は、独立して選択される。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が、存 在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。 式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得、そして全ての異性 体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む）ならびにオキ シム、ヒドラゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体が本発明の一部である として意図される。本発明は、それらの純粋な形態および混合物（ラセミ混合物 を含む）中のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、慣用技術を用いて、光学的に 純粋な出発化合物または光学的にリッチな出発化合物を反応させるか、あるいは 式Ｉの化合物の異性体を分割することのいずれかにより、調製され得る。 当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、一方の異性体が、他方の異性体 に比べてより大きな薬学的活性を示すことを理解する。 本発明の化合物は、少なくとも１つのアミノ基を有し、有機酸または無機酸と 共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の例としては 、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸 、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、遊離塩 基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製さ れる。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希重炭酸ナトリウム水 溶 液）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形 態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なるが、 その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩 基形態と同等である。 本発明の化合物のいくつかは、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する 化合物）。これらの化合物は、無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能 な塩を形成する。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム 、アルミニウム、金および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン（例え ば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカ ミンなど）と共に形成される塩もまた包含される。 式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法を用いて調製され得る。以下は、種々の 化合物を調製するための代表的な手順である。当業者は、他の手順もまた適用さ れ得ること、およびこれらの手順が、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製するため に改変され得ることを認識する。手順Ａ ： 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ１であり、Ｘは-O-であ り、ＱはR5-フェニルであり、ＴはR4-フェニルであり、Ａは=NOR1であり、そし て残りの記号は上記の通りである（下記の式８を参照せよ））の化合物が、以下 の反応スキームに示すようにして調製され得る： 工程１： 工程１においては、式１の3-(置換フェニル)-2-プロペン酸（ここで、R5は上記 で定義した通りである）を、酸化剤（例えば、ジメチルジオキシランまたはm-ク ロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)）と、不活性有機溶媒（例えば、CH2Cl2または トルエン）中で反応させる。酸性触媒（例えば、Amberlyst 15またはギ酸）を 添加して、所望のラクトン２が得られる。好ましい反応温度は、０〜60℃の範囲 である。 工程２： 工程２においては、ラクトン２を、適切なヒドロキシ保護基（例えば、式R20-R1 7 の化合物のような求電子剤）と反応させる。ここで、R17は、ClまたはBrなどの 脱離基であり、R20は、 である。ここで、R4、R8a、R9aおよびｂは、上記で定義した通りである。あるい は、R20は、トリアルキルシリルである。反応は、銀塩（例えば、Ag2O）の存在 下、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン( THF)、最も好ましくはDMF）中、０〜約50℃の温度で行われる。 工程３： 工程３においては、化合物３を、不活性有機溶媒（例えば、CH2Cl2、THFまたは トルエン、好ましくはCH2Cl2）に溶解し、DiBAL-Hのような試薬を用いて、約-78 ℃〜室温の温度で還元する。 工程４： 工程４においては、化合物４を、式５のアミン（ここで、Ｚは上記で定義した通 りである）と、アルコール（例えば、CH3OH、CH3CH2OH、または、より好ましく はCF3CH2OH）中、脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ）および還元剤（例えば 、NaCNBH3）の存在下あるいは水素化条件（H2/Pd/C）下、０〜60℃の温度範囲で 反応させる。 工程５： 工程５においては、酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)また はJones試薬、好ましくはJones試薬）を用いて、適切な有機溶媒（例えば、PCC についてはCH2Cl2またはトルエン、あるいはJones試薬についてはアセトン）中 、約０〜50℃の温度で、式６の化合物を対応するケトン（式７）に酸化する。他 の適切な酸化剤としては、ピリジニウムジクロメート(PDC)、過ルテニウム酸(VI I)テトラプロピルアンモニウム/4-メチルモルホリン N-オキシド(TPAP/NMO)、お よび(COCl)2/DMSOが挙げられる。 工程６： 工程６においては、式７のケトンを、適切な有機溶媒（例えば、ピリジン）中、 約25〜100℃の温度で、式H2NOR1（ここで、R1は上記で定義した通りである）の ヒ ドロキシルアミン誘導体またはその塩（例えば、HCl塩）で処理することにより 、対応するオキシム（式８）に変換する。あるいは、低分子量アルコール（例え ば、CH3OHまたはCH3CH2OH）が溶媒として用いられ得る。この場合には、塩基（ 例えば、酢酸ナトリウム）が加えられなければならない。あるいは、適切な塩基 （好ましくは、NaHまたはCs2CO3）を用いて脱プロトン化し、次いで、適切な求 電子剤（例えば、ハロゲン化アルキル、酸クロライドまたはイソシアネート）で 処理することにより、R1がＨではない式８の化合物が、R1がＨである式８の化合 物から調製され得る。 オキシム８のR20が、トリアルキルシリルヒドロキシ保護基（例えば、(CH3)3S i-、(t-Bu)Si(CH3)2-、(Et)Si(i-Pr)2-または(i-Pr)3Si-、好ましくは、(t-Bu)s i(CH3)2-（ここで、Etはエチルであり、i-Prはイソプロピルであり、そしてt-Bu はターシャリブチルである））である場合には、このオキシムは、例えばフッ化 物イオン（好ましくは、TBAF）で処理することにより、対応するヒドロキシメチ ルオキシム（式8A）に変換され得る： オキシム8Aが、アルキル化またはアシル化され得、あるいは、ヒドロキシル基が 、イオウまたは窒素求核剤で置換されて活性化され得る。アルキル化は、塩基（ 例えば、NaH、K2CO3またはCs2CO3）を用いて、溶媒（例えば、DMF、THFまたはCH2 Cl2）中、アルキル化剤（例えば、アルキルまたはベンジルハライドあるいはス ルホネート）の存在下で行われる。アシル化は、脱水剤（例えば、HOBTの存在下 でのDEC）の存在下、適切なカルボン酸を用いて行われる。窒素およびイオウ含 有基が、Mitsunobu反応条件を用いて（例えば、THFなどの溶媒中、DEADおよびPP hh3をチオールまたはアミド求核剤と共に用いて）導入され得る。 適切な有機溶媒（例えば、THFまたはエーテル、好ましくはTHF）中、-15〜65 ℃の温度で、式７のケトンをWittig試薬で処理して、式７の化合物を対応する アルケン（式25）、 、に変換することにより、Ａが=C(R11)(R12)基である式Ｉの対応する化合物が調 製される。Wittig試薬は、Ph3PCHR11R12R17(R17は、Cl、Br、Ｉである)と適切な 塩基（例えば、NaH、LDA、またはR18N(TMS)2(R18は、Li、NaまたはＫである)、 好ましくはNaN(TMS)2）とから形成される。この変換に適切な他の試薬としては 、ホスホネート(EtO)2P(O)CHR11R12が挙げられる。 適切な有機溶媒（例えば、CH3OHまたはCH3CH2OH、好ましくはCH3CH2OH）中、 酸性触媒（例えば、酢酸）の存在下、０〜80℃の範囲の温度で、式７のケトンを 式H2NNR2R3の置換ヒドラジンで処理して、式７の化合物を対応するヒドラゾン（ 式26）、 、に変換することにより、Ａが=N-N(R2)(R3)基である式Ｉの対応する化合物が調 製される。手順Ｂ ： 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ１であり、Ｘは-O-また は-S-であり、ＱはR5-フェニルであり、ＴはＨ、R4-アリール、R4-シクロアルキ ル、R4-アルキル、R4-ビシクロまたはトリシクロアルキルであり、そして残りの 記号は上記の通りである(下記の化合物35を参照せよ)）の化合物が、以下の反応 スキームにしたがって調製され得る： 工程１においては、式13（ここで、R19は低級アルキル基であり、好ましくは メチルである）の置換アリール酢酸のエステル（好ましくはメチル）を、式14の 化合物（ここで、R17は上記で定義した通りであり、Pgは適切な保護基(例えば、 テトラヒドロピラニルである)）および塩基と反応させて、式15の化合物を調製 する。塩基は、LDAまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む任意 の強塩基から選択され得る。反応は、不活性有機溶媒（例えば、THF）中、-15〜 約65℃の温度で行われる。 工程２においては、式15の化合物を、溶媒（例えば、CH3OH）中、-10〜65℃の 範囲の温度で、酸と反応させる。酸は、化学量論的な量で用いられる必要はない 。あるいは、式16の化合物は、式15の化合物を単離することなく工程１から直接 調製され得る：工程１に記載の反応手順を経て得られた反応混合物は、溶媒に溶 解し得、そして酸と反応し得る。 工程３においては、式16の化合物を、適切な溶媒（例えば、酢酸）に溶解した 酸（例えば、臭化水素酸(HBr)）と反応させる。反応は、５〜45℃の範囲の温度 で行われる。 工程４においては、式17のカルボン酸を、適切な溶媒（例えば、CH2Cl2）中、 ハロゲン化剤（例えば、SOCl2または(COCl)2）と反応させて、式29の酸ハライド を形成する。 工程５においては、式29の化合物を、アルキル化剤（例えば、ジアゾメタン） と反応させて、式30の化合物を得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、Et2O） を用いて、室温よりも低い温度で行われ得る。 工程６においては、式30の化合物を、式５の化合物（上記で定義した通りであ る）と反応させて、式31の化合物を得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、Et OAc）中、85℃未満の温度で行われる。塩基（例えば、Et3N）が、この反応に有 益であり得る。 工程７においては、式31の化合物を、式32の化合物（ここで、Ｘは-O-または- S-であり、ＴはＨ、R4-アリール、R4-シクロアルキル、R4-アルキル、R4-ビシク ロまたはトリシクロアルキルであり、そして、R8a、R9a、ｂ、およびR4は、上記 で定義した通りである）と、ルイス酸（例えば、BF3）を有する適切な溶媒（例 え ば、CH2Cl2）中、50℃より低い温度で反応させる。 工程８においては、式33の化合物を、溶媒（例えば、ピリジン）中で、式34の 化合物（ここで、Ａは上記で定義した通りである）と反応させて、式35の所望の 生成物を得る。手順Ｃ ： 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ１であり、Ａは=NOR1で あり、Ｘは-O-であり、ＱはR5-フェニルであり、ＴはR15-フェニル(R15はR4のサ ブセットである)であり、そして残りの記号は上記の通りである(下記の化合物46 を参照せよ)）の化合物が、以下の反応スキームにしたがって調製され得る： 工程１〜４は、好ましくは、エーテル（例えば、Et2O、THFまたはジオキサン ）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気（N2またはAr）下で行われる。 工程１においては、エチル1,3-ジチオラン-2-カルボキシレートのアニオン （Li、NaまたはＫ）を、任意の適切な温度（好ましくは、-78℃〜-55℃）で、ケ イ皮酸エステル36に加える。 工程２においては、任意の適切な還元剤（例えば、LiAlH4またはジイソブチル アルミニウムハイドライド）を用いて任意の適切な温度（好ましくは、０℃と25 ℃との間）で、37のカルボキシル基の脱保護を行う。 工程３においては、38の水酸基を、t-ブチルジメチルシリルクロライドおよび 適切な塩基（例えば、ピリジン、Et3N、ジメチルアミノピリジン、またはジイソ プロピルエチルアミン）と、任意の適切な温度（好ましくは、０℃と25℃との間 ）で反応させる。 工程４は、最初に、39を含有する溶媒に適切な塩基（例えば、KHまたは[(CH3)3 Si]2NK）を加え、次いで、アルキル化剤（例えば、塩化または臭化ベンジル） を加えて40を得ることにより行われる。任意の適切な温度（好ましくは、脱保護 については-78℃と０℃との間、アルキル化については25℃と80℃との間）が用 いられ得る。 工程５においては、40のシリル保護基の除去が、好ましくは、不活性溶媒（例 えば、上記のエーテル）中、フッ素化物源（例えば、CH3CN中のHF、またはテト ラブチルアンモニウムフルオライド）を用いて行われる。この工程はまた、不活 性溶媒（例えば、上記のエーテル）中、または塩化炭化水素（例えば、CH2Cl2、 1,2-ジクロロエタンまたはCHCl3）中、酸（例えば、HOAc，CF3CO2H、p-トルエン スルホン酸、H2SO4またはHCl）と水とを用いても行われ得る。任意の適切な温度 （好ましくは、０℃と80℃との間の温度）が用いられ得る。 工程６においては、41のジチオラニル環の酸化が、好ましくは、酸化剤（例え ば、HgClO4、AgNO3、Ag2O、塩化銅と酸化銅との組み合わせ、硝酸タリウム、N- クロロスクシンイミド、またはN-ブロモスクシンイミド）を用いて、不活性溶媒 （例えば、エーテル(例えば、Et2O，THF、またはジオキサン)、CH3COCH3、また はCH3CN）中で行われる。任意の適切な温度が用いられ得、好ましい温度は０℃ と80℃との間である。化合物42と43とは、平衡状態で存在する。 工程７においては、式44のオキシムの調製が、42と43との混合物に対し、適切 に置換されたヒドロキシルアミン（例えば、その酸塩(例えば、HClまたはマレイ ン酸塩)、あるいはその遊離塩基）と適切な塩基（例えば、酢酸ナトリウムまた はピリジン）とを用いて、プロトン性溶媒（例えば、水、CH3OH、CH3CH2OH、ま たはイソプロパノール）中で行われる。任意の適切な温度が用いられ得、好まし い温度は25℃と100℃との間である。 工程８においては、好ましくは、44を、適切な酸化剤（例えば、ピリジニウム クロロクロメート、三酸化クロム−ピリジン、ピリジニウムジクロメート、塩化 オキサリル−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチルスルホキシド、または ペルヨージナン）を用いて、不活性溶媒（例えば、塩化炭化水素(例えば、CH2Cl2 、1,2-ジクロロエタン、またはCHCl3)）中で処理し、ケトン45を得る。任意の 適切な温度が用いられ得、好ましい温度は-78℃と25℃との間である。 工程９は、好ましくは、適切に置換されたアミン（例えば、その酸塩(例えば 、HClまたはマレイン酸塩)、あるいはその遊離塩基）と水素化物源（例えば、Na BH3CNまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）とを用いて、3Aシーブを含 むプロトン性溶媒（例えば、CH3OH、CH3CH2OH、またはCF3CH2OH）中で行われ、4 6 を得る。任意の適切な温度が用いられ得、好ましい温度は０℃と25℃との間で ある。手順Ｄ ： 上記で定義した式Ｉの化合物が、以下の反応スキームに示すようにして調製さ れ得る：工程１ ： 工程１においては、式47A（ここで、Ｑは上記で定義した通りである）の化合 物を、不活性有機溶媒（例えば、THFまたはDME）中で、塩基（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)またはKH）と反応させて、ジアニオンを生成する。 式46A、46Bまたは46Cの酸クロライド、エステルまたはアミドを加え、式48のケ トンを得る。好ましい反応温度は、-78℃〜30℃の範囲である。 あるいは、式48の化合物は、式46（好ましくは46C）の化合物と式QCH2Mtのメ タレート化(metallated)種との反応により生成され得る。ここで、Mtは、MgHal( Hal"はハロゲンである)またはリチウムなどの金属である。メタレート化種QCH2M tは、慣用的手順（例えば、式QCH2Halの化合物をMgで処理すること）により、あ るいは、QCH3を有機リチウム塩基で処理することにより生成され得る。工程２ ： 工程２では、Ｒが水素でない式Ｉの化合物について、ケトン48を、不活性な有 機溶媒（例えばTHF）中で、適切な塩基（例えばLDAまたはKH）と反応させる。Ｒ がアルキルまたはヒドロキシアルキルである場合の化合物について、化合物Ｒ- Ｒ17"（ここで、Ｒ17"は脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレート）であ る）が添加される。ＲがＯＨである化合物について、適切な酸化剤（例えば、ジ メチルジオキシランまたはDavis試薬）が添加される。好ましい反応温度の範囲 は、-78℃〜50℃である。工程３ ： 工程３では、ケトン49を、溶媒（例えばTHF）中で、塩基（例えばLDA）と反応 させる。次いで、式50のオレフィン（ここで、Ｒ17"は上記で定義した通りであ る）を添加し、付加物51を得る。好ましい反応温度の範囲は、-78℃〜60℃であ る。工程４ ： 工程４では、ケトン51を、有機溶媒（例えばピリジン）中で、25℃〜150℃の 温度において、HA’（ここで、A'はNH-OR1、NH-N(R2)(R3)またはNHR26である） と反応させて、式52の化合物を得る。工程５ ： 工程５では、式52の化合物を、オゾン分解により酸化して、式53のアルデヒド を得る。適切な有機溶媒には、EtOAc、エタノールなどが挙げられる。好ましい 反応温度は、-78℃〜０℃である。工程６ ： 工程６では、式53のアルデヒドを、式Z-Hの化合物（ここで、Ｚは、手順Ｃの 工程９で記載したように、上記で定義した通りである）と反応させる。 あるいは、式Ｉの化合物は、51から、以下の反応スキームによって調製され得 る： 化合物51は、上記工程５に記載したのと類似の条件下で酸化されて式54の化合 物となる。式54のアルデヒドを、式Z-Hの化合物と、工程６に記載されたのと類 似の様式で反応させて、次いで、得られたケトンを、上記工程４に記載したよう に、式HA'の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。手順Ｅ ： 式Ｉの化合物（ここで、Ｘは、-Ｏ-または結合であり、そしてｄは、１または ２である）は、以下の反応スキームにより、手順Ｄのケトン49で出発して、調製 され得る。あるいは、式49の化合物は、式46Dの化合物（ここで、Ｘは-Ｏ-であ り、Ｒ6aおよびＲ7aはそれぞれＨであり、そしてｄは１である）から調製され得 、次いで、以下の反応スキームに従って、調製される： ここで式55の化合物（ここで、Ｒ21はアルコキシまたは-N(CH3)OCH3であり、Ｒ1 7' は上記で定義した通りである）を、適切な塩基（例えばCs2CO3またはKHMDS） の存在下で、式HO-(C(R8a)(R9a))b-Tのアルコールと反応させて所望のエーテル4 6D を得る。工程１ ： 工程１では、適切な塩基（例えばNaH）で処理された式49の化合物を、式R33C( O)CH2R17またはR33C(O)CH=CH2（ここでＲ33はアルコキシまたは-N(CH3)OCH3であ り、そしてＲ17は上記で定義した通りである）のアルキル化剤と反応させる。工程２ ： 工程２では、式56の化合物を、手順Ｄ、工程４に記載されたのと類似の様式で 式57の対応するオキシムに変換し得る。工程３ ： 工程３では、式57（または56、すなわち、ここでＡ’はＯである）の化合物を 、適切な不活性有機溶媒（例えばTHF）中で、約-100℃〜-20℃の温度で、適切な 還元剤（例えばDIBAL）との処理により対応するアルデヒド58（またはケトエス テル56からは、ラクトール）に変換する。工程４ ： 工程４において、化合物58を、手順Ｂ、工程９に記載されたものと類似の様式 でアミンZHと反応させて、式Ｉの化合物を得る。 あるいは、以下の反応スキームに示されるように、式59（ここで、ＲはＨであ り、Ａ’は＝Ｏであり、Ｘは-Ｏ-であり、そしてＲ33はアルコキシである）の化 合物を、適切な不活性有機溶媒（例えば、THF）中で、約-100℃〜-20℃の温度に おいて、適切な還元剤（例えば、DIBAL）との処理により、対応する式60のラク トールに変換し得る： 次いでラクトールを、手順Ａ、工程４に記載されたように、アミンZHと反応させ て、アミノアルコール６を得る。手順Ｆ ： 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは１であり、Ｒ6aおよびＲ7aは、そ れぞれＨであり、Ｘは結合であり、-(C(R9a)(R8a))b-は-CH(OH)(C(R8a)(R9a))b1 -であり、ここでb1は０または１であり、そしてR8aおよびR9aは、一般的に上記 に定義した通りであり（しかし好ましくはＲ15-フェニルもしくはＲ15-ベンジル ではない）、そして残りの変数は上記で定義した通りである）は、以下の手順に よって調製される（以下のスキームにおいて、Ｚは4-ヒドロキシ-4-フェニルピ ペリジンで例示されているが、他のZ-Hアミンもまた使用し得る。）： 工程１では、式63のアミンは、標準的な方法を用いて、例えば、溶媒（例えば 、THF）中において、塩基（例えば、ピリジンまたはEt3N(必要な場合)）の存在 下でカップリング剤（例えば、DCCまたはEDCI）を用いて、０〜50℃の温度で、 好ましくは室温で、式64の酸と共に縮合される。 工程２では、式65のアルケンを、塩基（例えばアルコキシド、第３級アンモニ ウムヒドロキシドまたはアルコキシド、トリアルキルアミンまたは金属フッ化物 塩）の存在下で、ニトロメタン中のアルケンの還流により式66のニトロ-置換化 合物に変換する。ニトロメタンは、溶媒として作用し得、または他の溶媒（例え ば、アルコール、エーテル、DMSOもしくはDMF）もまた使用され得る。 工程３では、式66のニトロ-オキソブチル化合物は、微量の塩基（例えば、Et3 N）の存在下で、不活性な、非水酸基（non-hydroxylic）溶媒（例えば、THFまた はCH2Cl2）中で、式67のオレフィンおよびC6H5NCOと反応させて、式68のイソキ サゾリニル化合物を得る。反応温度の範囲は０℃〜40℃であり、室温が好ましい 。 工程４では、例えば試薬（例えばボラン-ジメチルスルフィド錯体）を用いた 還流により、ケト基を還元する。工程５では、イソキサゾリニル環を、当該分野 で周知の条件下でラネーニッケルでの処理により、開環する。工程６では、ケト ンを、手順Ａ、工程６に記載されたように、オキシムに変換する。 上記で調製されたヒドロキシ-置換化合物を、例えば、Jones試薬での処理によ り、対応するケトンに酸化し得る。得られたケトンを、手順Ａ、工程６に記載さ れた方法を用いて、対応するビス-オキシムに変換し得る。手順Ｇ ： 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは０であり、Ｘは-C(O)-であり、そ して残りの変数は上記で定義した通りである）を、以下の手順によって調製する （上記のように、他のZ-Hアミンもまた使用され得る。）： 工程１では、式66の化合物を、手順Ｆ、工程４に類似の様式で還元する。工程 ２では、得られた式71のニトロブチル化合物を、塩基（例えば、第３級ブトキシ ドカリウム）の存在下で、溶媒（例えば、DMSO）中で、式72（ここで、Ｒ34は脱 離基（例えば、フェノキシ）、または活性化基（例えば、p-ニトロフェニル、イ ミダゾリルまたはハロゲノ）である）のカルボキシル誘導体と反応する。反応温 度の範囲は０〜30℃である。 工程３では、ニトロ基を、塩基（例えば、Et3N）の存在下で、溶媒（例えば、 CH3CN）中で、CS2での処理によりオキシムに変換する。このオキシムを、手順Ａ 、工程６に記載された方法により、式Ｉの他のオキシム（すなわち、ここで、Ａ は=N-OR1であり、そしてＲ1は、Ｈ以外である）に変換し得る。 同様に、式Ｉの化合物（ここで、ｄは０であり、Ｘは単結合であり、-(C(R9a) (R8a))b-は-CH(OH)CH2-であり、そして残りの変数は上記に定義した通りである ）を、周知の技術（例えば、NaBH4での処理に続いて、上記のように、ニトロ基 をオキシムに変換することによる）を用いて、化合物73のケト基を還元すること に より調製する。手順Ｈ ： 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは０であり、Ｘは-NH-であり、Ａは =NHであり、-(C(R9a)(R8a))b-Tは-(CH2)b2-Tであり、ここでb2は１または２であ り、そして残りの変数は上記に定義した通りである）は、以下の手順により調製 される（上記のように、他のZ-Hアミンもまた使用され得る）： 工程１では、式71のニトロブチル化合物を、塩基（例えば、Et3N）の存在下、 溶媒（例えば、CH3CN）中で、20℃〜70℃の温度において、CS2での処理により、 対応するニトリルに還元する。 工程２では、式74のニトリルを、高温で、触媒（例えば、トリアルキルアルミ ニウム）の存在下で、溶媒（例えば、CH2Cl2またはトルエン）中で、式NH2-(CH2 )b2-Tのアミンと反応させる。 以下の手順は、類似の化合物（ここで、-(C(R9a)(R8a))b-は-CH2(C(R9a)(R8a) )-であり、そしてＡは=NOR1である）を調製するのに使用され得る： 工程１では、式74の化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより調製し た式75のオキシムアミドを、溶媒（例えば、ピリジン）中で、約70℃の温度で、 式72のカルボニル誘導体と反応させて、式76のオキサジアゾリル化合物を得る。 工程２では、オキサジアゾリル環を、溶媒（例えば、エーテル）中で、20〜60 ℃の温度で、還元剤（例えば、LAH）で処理することにより開環して、式Ｉの所 望の化合物を得る。出発物質の調製 ： 式27の出発物質 （ここで、Ｘは-NR6-または-Ｓ-であり、Ｚ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6aおよびＲ7aは上記 で定義する通りである）を、以下の反応スキームに示すように調製し得る： 工程１： 工程１では、化合物１（ここで、Ｒ5は、上記で定義した通りである）を、有機 溶媒（例えばCH3CN、THFまたはDMF）中で、０〜25℃の範囲の温度で、ハロゲン 化剤（例えば、Ｉ2またはN-ブロモスクシンイミド）で処理して、ハロラクトン９ を得る。 工程２： 工程２では、化合物９を、アルコールR22OH(ここで、R22は、低級アルキル基(例 えば、メチルまたはエチル、好ましくはメチル)である)中に溶解する。塩基（例 えば、Cs2CO3またはNa2CO3）を添加し、そしてこの混合物を０〜50℃の温度範囲 で撹拌してエポキシド10を得る。 あるいは、１の低級アルキルエステルを、適切なエポキシ化剤（例えば、ジメ チルジオキシランまたはm-CPBA）により、エポキシ化して、式10の化合物を得る ことが可能である。 工程３： 工程３では、アルコール（例えば、CH3OH、CH3CH2OH、またはより好ましくはCF3 CH2OH）中のエポキシド10の溶液を、０〜90℃で、 式 の求核剤（ここで、Ｘは-NR6-または-Ｓ-であり、そしてＲ4は上記で定義した通 りである）で処理して、ラクトン11を得る。 工程４：手順Ａ、工程３および４の反応を用いて、式11のラクトンを所望の式27 の生成物に変換する。 同様の様式で、式28の出発物質 （ここで、Ｘは-NR6-であり、そしてＴ、Ｚ、Ｒ5、Ｒ6aおよびＲ7aは上記で定義 した通りである）を、上記のように、式10のエポキシドを式HN(R6)-Tのアミンで 処理し、そして得られたラクトンを式28の化合物に変換することにより、調製さ れ得る。 また同様の様式で、式10のエポキシドを、式HS(C(R8a)(R9a))b-Tのチオールで 処理して、対応するラクトンを得ることが可能である。このラクトンを、手順Ａ 、工程３および４を用いて所望の化合物に変換し得る。スルフィドを、適切な試 薬（例えばm-CPBAまたは過酸化モノ硫酸カリウム）での酸化によりスルホキシド およびスルホンに変換し得る。 式21のジオール出発物質 （ここで、ＺおよびＲ5は、上記で定義した通りである）を、以下の反応スキー ムに示されるように調製し得る： 工程１： 工程１では、化合物１を、不活性な有機溶媒（例えば、CH2Cl2またはトルエン、 好ましくはCH2Cl2）に溶解し、そして触媒量のDMFの存在下で、０〜75℃の温度 で、試薬（例えば、(COCl)2、SOCl2、またはPCl3、最も好ましくは、(COCl)2） で 処理して、化合物18を得る。 工程２： 工程２では、化合物18を、ピリジン中に、室温で溶解し、そして上記で定義した 通り、式５のアミンで処理して、化合物19を得る。あるいは、化合物18を、不活 性な有機溶媒（例えば、CH2Cl2またはトルエン、好ましくはCH2Cl2）に溶解し、 混合物を０℃に冷却し、そして第３級アミン塩基（例えば、Et3Nまたは(CH3)3N ）、次いでアミン５を添加する；反応物を室温まで加温して、生成物19を得る。 当業者に公知の他のカップリング方法（例えば、EDCカップリング）もまた使用 し得る。 工程３： 工程３では、アミド19を、標準的な還元手順により、対応するアミンに変換する 。例えば、それを不活性な有機溶媒中に取り込み、そして０〜80℃において還元 剤で処理して、アミン20を得る。適切な溶媒には、エーテル、THF、CH2Cl2およ びトルエンが挙げられ、好ましくはTHFである。還元剤にはLAH、BH3・Me2Sおよび DiBAL-Hが挙げられ、好ましくはLAHである。 工程４： 工程４では、アミン20を、標準的なジヒドロキシル化手順によりジオール21に変 換する。例えば、それを室温で、アセトンと水との混合物中に溶解し、そしてNM OおよびOsO4で処理する。 手順Ａに使用するための中間体フラノン、例えば、式62のものを、以下のよう に調製し得る： 式61のフラノンは、様々な求核剤（例えば、チオレート、アジド、およびアリー ルアニオン）で、共役付加を受けて、式62の化合物を得る。例えば、式62の化合 物（ここで、Ｑはフェニルである）を、CuCNおよび(CH3)3SiClの存在下で、61を フェニルリチウムで処理することにより調製する。 上記の手順において、ＴおよびＱは、一般的には、Ｒ5-フェニルおよびＲ4-フ ェニルとしてそれぞれ例示される。しかし、当業者は、多くの場合、ＴおよびＱ が置換フェニル以外である化合物を調製するために類似の手順が用いられ得るこ とを理解する。 上記の方法に関与していない反応性基は、反応の間、従来の保護基で保護され 得る。この保護基は、反応後、標準的な手順により、除去され得る。以下の表１ は、いくつかの代表的な保護基を示す： 式Ｉの化合物は、NK1および／またはNK2および／またはNK3レセプターのアン タゴニストであることが見出されており、そしてそれ故に、該レセプターの活性 により生じるかまたは悪化する症状（condition）を処置するのに有用であるこ とが見出されている。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的 組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投与形態（例えば、カプセル、錠 剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、または溶液）か、あるいは、注入可能な投与形態 （例えば、溶液、懸濁液、または再形成用粉末）で投与され得る。薬学的組成物 は、従来の賦形剤および添加剤と共に、周知の薬学的な製剤技術を用いて調製さ れ得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤は、非毒性かつ化学的に適合性 の充填剤、バインダー、崩壊剤（disintegrant）、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、 潤滑剤、香料（flavoring）、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。 喘息、咳、気管支痙攣（bronchspasm）、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃 腸障害を処置するための、式Ｉの化合物の日用量(daily dose)は、１日あたり約 0.1mg〜約20mg／kg体重であり、好ましくは約0.5mg〜約15mg／kg体重である。そ れ故に、平均的な体重の70kgでは、用量の範囲は、１日当たり約１〜約1500mgの 薬物であり、好ましくは約50〜約200mgであり、より好ましくは１日当たり約50 〜約500mg／kgであり、１回の服用(用量)で、または２〜４回に分けた用量で与 えられる。しかし、正確な用量は、治療する（attending）臨床医により決定さ れ、そして投与される化合物の効能、患者の年齢、体重、症状および応答に依存 する。 以下は、出発化合物および式Ｉの化合物の調製例である。本明細書中で用いる 、Meはメチルであり、Buはブチルであり、Brはブロモであり、Acはアセチルであ り、Etはエチルであり、そしてPhはフェニルである。 調製１ α-[[[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]メトキシ]メチル]-β-(3,4-ジ クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジンブタノール 工程１： 乾燥DMF（500mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン酸（100 ｇ、461mmol）を０℃に冷却し、そしてCs2CO3（100ｇ、307mmol、0.66当量）で 処理する。生じる乳白色のスラリーを15分間攪拌し、そしてCH3I（33mL，530mmo l，1.15当量）をシリンジにより添加する。１時間後、さらにDMF（250mL）を添 加し、スラリーを14時間攪拌し、そしてEtOAc（1.5Ｌ）と半飽和のNaHCO3水溶液 （500mL）との間で分配する。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで２回抽出 する（１Ｌ、500mL）。合わせた有機層を半飽和のNaHCO3水溶液（500mL）および 水（５×500mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮して105.4ｇ（ 456mmol、99％）のメチル3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペノエートを薄い褐 色針状として得る。工程２ ： 乾燥THF（250mL）中の工程１の生成物（15ｇ、65mmol）の溶液を、大 量の室温の水浴中で冷却しながら、Dibal-H（140mL、140mmol、2.15当量）で30 分かけて処理する。得られる溶液を30分間23℃で攪拌し、Et2O（500mL）中に注 ぎ、水（５mL）、15％NaOH（５mL）および水（15mL）で処理する。５分間攪拌し 、混合物をEt2O（200mL）で希釈し、そして15％NaOH（15mL）で処理する。MgSO4 を添加して、無色の沈澱を生じさせる。アルミニウム塩を、粗い目のガラスフリ ットを通す濾過により除く。固体をEt2O（１Ｌ）で洗浄し、そして真空下で濾液 を濃縮して13.2ｇ（65mmol，99％）の3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン-1- オールを乳白色の固体として得る。工程３ ： CH2Cl2（250mL）中の工程２の生成物（13.2ｇ、65mmol）の溶液を０ ℃でピリジン（7.89mL、97.5mmol、1.5当量）およびジメチルアミノピリジン（3 97mg、3.25mmol、0.05当量）、その後CH3COCl（6.48mL、74.75mmol、1.15当量） で処理する。混合物を23℃まで加温し、１Ｍ HCl（100mL）中に注ぎ、そして得 られる有機層を、再度１Ｍ HCl（100mL）、その後水（５×100mL；pH=6.5〜７） で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮して15.4ｇ（62.9mmol、97 ％）の3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン-1-オールアセテートを無色のオイ ルとして得る。工程４ ： 乾燥THF（250mL）中の工程３の生成物（15ｇ、61mmol，トルエン（1 ×50mL）との共沸蒸留により乾燥する）の溶液を、−78℃で、クロロトリエチル シラン（20.2mL、120mmol，2.0当量）で処理し、直後に、カリウムビス(トリメ チルシリル)アミド（トルエン中の0.5Ｍの183mL、91.5mmol、1.5当量）を添加ロ ートにより50分かけて添加する。混合物を23℃にに加温し、そして３時間加熱還 流する。溶液を一晩、徐々に冷却し、次いで飽和NH4Cl（150mL）でクエンチする 。得られる混合物を激しく３時間攪拌し、１Ｍ HCl（150mL）で処理して、Et2O （500mL）で抽出する。水層をEt2O（400mL）で抽出し、合わせた有機層を ５％NaOH（300mL）で洗浄し、そして５％NaOH（８×150mL）で抽出する。合わせ た水層を５℃に冷却し、温度を５〜10℃で維持し、濃HCl（約175mL）でpH１に酸 性化する。水層をCH2Cl2（２×800mL）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃 縮して13.4ｇ（54.4mmol、89％）の3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ペンテン酸を 淡黄色オイルとして得る。工程５： 乾燥CH2Cl2(60mL)中の工程４の生成物(5.0ｇ、20.4mmol）の溶液を、 精製m-CPBA［250mLベンゼン中の市販の55％ mCPBA（13ｇ）をでpH7.4の緩衝液（ ５×30mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮して約９ｇの純粋なm-CPBA を得る］（７ｇ、40mmol、２当量）で処理する。48時間攪拌し、Amberlyst 15（ 1.2ｇ）を添加して、混合物を８時間攪拌する。Amberlystを中程度の目のガラス フリットを通す濾過により除き、EtOAcですすぐ。濾液を飽和Na2SO3：NaHCO3（ １：１）（100mL）で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮 する。得られる粗生成物をヘキサン：CH2Cl2（１：１）に溶解し、濾過して4-(3 ,4-ジクロロフェニル)-ジヒドロ-5-(ヒドロキシメチル)-2(3H)-フラノンの異性 体混合物（３：２、trans／cis）を無色の軟固体として得る（3.3ｇ（12.6mmol 、62％））。濾液を濃縮して2.0ｇの粘性のオイルを得る。オイルをシリカゲル クロマトグラフィー（カラム：７×15cm；溶媒：ヘキサン：EtOAc、５：４から １：１へのグラジエント）により精製し、1.07ｇ（4.1mmol，20％）の純粋なcis 異性体をオイルとして得る。全収量は4.3ｇ（16.47mmol、81％）である。工程６： 乾燥DMF（10mL）中の工程５の生成物（3.3ｇ、12.6mmol、３：２の立 体異性体比（NMRによる））の溶液を、3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブ ロマイド（5.9mL、32.2mmol、2.5当量）、その後Ag2O（5.8ｇ、25.3mmol、２当 量）で処理する。容器をホイルで覆い、2.5日間攪拌する。得られる粗物資を、 ヘキサン：EtOAc（１：１）を用いて充填したシリカゲルのパッド（10cm×４cm ）にかける。パッドを、TLCによって示されるように生成物がもはや溶出しなく なるまで、同じ溶媒で洗浄し、そして得られる濾液を真空下で濃縮して、粗生成 物を固体（10ｇ）として得る。得られる残渣をヘキサン：EtOAc（４：１）中に 溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：7.5×19、溶媒：ヘキ サン：EtOAc（４：１）により精製して、3.33ｇ（6.8mmol、54％）の(trans)- [[[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]メチル]-4-(3,4-ジクロ ロフェニル)-ジヒドロ-2(3H)-フラノンおよび1.08ｇ（2.2mmol、17％）の対応す るcis異性体を得る。全収率は71％である。trans異性体：HRMS（FAB、M+H+）：m /e計算値［C20H15O3Cl2F6］+：487.0302、実測値487.0312。cis異性体：HRMS（F AB、M+H+）：m/e計算値［C20H15O3Cl2F6］+：487.0302、実測値487.0297。工程７： 乾燥CH2CH2（50mL）中の工程６の生成物のcis異性体（2.1ｇ、4.31mm ol）の溶液を−78℃に冷却し、そしてDibal-H（5.1mL、5.1mmol、1.2当量：CH2C l2中で１Ｍ）で処理する。２時間、−78℃で攪拌し、次いで溶液をNaF（905mg、 22mmol、５当量）および水（440μL、22mmol，５当量）で処理する。懸濁液を23 ℃に加温し、そして45分間攪拌する。混合物をEt2O（50mL）で希釈し、ヘキサン ：EtOAc（１：１）を用いて充填したシリカゲルのパッド（6.5cm×２cm；150mL 、真空ガラスフリット）を通して濾過する。パッドを、TLCによって示されるよ うに生成物がもはや溶出しなくなるまで、ヘキサン：EtOAc（１：１）で洗浄す る（約600mL）。濾液を濃縮して、1.92ｇ（3.86mmol、91％）の(cis)-[[[(3,5- ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]メチル]-4-(3,4-ジクロロフェニ ル)-テトラヒドロ-2-フラノールを発泡体としてを得る。これを、さらに精製す ることなく使用する。工程８： 2,2,2-トリフルオロエタノール（10mL）中の工程７の生成物（1.92ｇ 、3.86mmol）の溶液を、粉砕した３ÅＭＳ（3.5ｇ）、その後4-ヒドロキシ-4-フ ェニルピペリジンで処理する。得られる懸濁液をN2下で１時間、23℃で攪拌し、 次いでNaCNBH3（533mg、8.6mmol、２当量）を添加し、そして20時間攪拌する。 得られる混合物を、EtOAc：トリエチルアミン（９：１）を用いて充填したシリ カゲルのパッド（9.5cm×2.5cm；600mL、真空ガラスフリット）を通して濾過し 、そしてTLCによって示されるように生成物がもはや溶出しなくなるまで、EtOAc ：トリエチルアミン（９：１）で溶出する（約500mL）。溶媒を除き、2.77ｇ（ ＞90％）の表題化合物を無色の発泡体としてを得る。HRMS（FAB、M+Na）+：m/e 計算値［C31H32NO3Cl2F6］+：650.1663、実測値650.1647。 調製２ 調製１の工程６のtrans異性体を用いて、調製１の工程７〜８の手順を行い、 表題化合物を得る。HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値［C31H32NO3Cl2F6］+：650.1 663、実測値650.1654。 調製３ 工程１−２： 乾燥ベンゼン（15mL）中の調製１の工程４の生成物（1.6ｇ、6.5 mmol）の溶液を、５℃で、ClCOCOCl（680μL、7.8mmol、1.2当量）、次いでDMF （10μL）で処理する。得られる溶液を３時間、23℃で攪拌し、真空下で濃縮し 、ベンゼン（１×15mL）と共沸蒸留を行い、乾燥CH2Cl2（15mL）中に溶解し、そ して０℃まで冷却する。乾燥CH2Cl2（20mL）中の4-ヒドロキシ-4-フェニルピペ リジン（2.3ｇ、13mmol、２当量）を、ピリジン（1.57mL、19.5mmol、３当量で 処理し、そして０℃まで冷却する。酸クロライドをカニューレにより20分かけて 添加する。得られる溶液を15分間攪拌し、23℃に加温し、CH2Cl2（150mL）で希 釈し、そして10％クエン酸水溶液（２×50mL）、水（１×50mL）、および飽和Na HCO3（１×50mL）水溶液で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮する。粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：７×14cm；溶出液：ヘキサ ン／EtOAc（１：１）（１Ｌ）〜ヘキサン／EtOAc（３：５）（２Ｌ）のグラジエ ント）により精製して、1.995ｇ（4.94mmol、76％）の所望のアミドを無色の固 体として得る。工程３： 乾燥THF（50mL）中の工程２のアミド（4.11ｇ、10.2mmol）の溶液を 、LiAlH4（エーテル中の１Ｍ溶液の20.4mL、20.4mmol、２当量）で処理する。30 分間23℃で攪拌し、次いで混合物をEt2O（300mL）中に注ぎ、そして水（750μL ）、次いで15％NaOH（750μL）、その後水（３mL）で処理する。生成するアルミ ニウム塩をガラスフリットを通す濾過により除き、濾液を濃縮し、ヘキサン／Et OAc／トリエチルアミン（49：49：２）中に溶解し、そしてシリカゲルの充填物 （10×４cm）を通して濾過し、800mLの溶媒で溶出する。濾液を濃縮して3.38ｇ （8.67mmol、85％）の所望のアミンを黄色オイルとして得る。工程４： アセトン／水（15mL／30mL）中の工程３の生成物（3.0g、7.69mmol） の溶液を、NMO（1.35ｇ、11.5mmol、1.5当量）、その後OsO4（t-ブタノール中の 2.5％w/w溶液の3.9mL、0.38mmol、0.05当量）で処理する。17時間の攪拌後、混 合物を飽和Na2SO3水溶液（100mL）で処理し、そして１時間攪拌する。混合物を 真空下で濃縮し、得られる水溶液をCH2Cl2（３×100mL）で抽出し、得られる有 機層を乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ フィー（７×20cm：溶出液：グラジエント：CH2Cl2／CH3OH／トリエチルアミン （180：５：150）〜（140：５：50）〜（100：５：150）〜（10：１：１））に より精製して、932mg（2.19mmol、29％）のtransジオールを薄いコハク色オイル として、そして1.455ｇ（3.4mmol、45％）のcisジオールを着色したオイルとし て得る。混合した画分を集めて、さらに221mgの生成物を異性体の混合物として 得る。全収量は、6.11mmol、80％である。HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値［C22H28 Cl2NO3］+:424.1446、実測値424.1435。 調製４ 1-[[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル」メトキシ」-3-(3,4-ジクロロフェ ニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペジニル)-2-ペンタノン アセトン中（90mL、０℃）中の調製１の生成物（2.0ｇ、3.08mmol）の溶液を 、Jones試薬（H2SO4中のH2CrO4（約８Ｍ）の９mL）で処理する。明るいオレンジ 色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次いでCH2Cl2（150mL）と飽和NaHCO3水溶液 （150mL）との間で分配する。水層をCH2Cl2（３×150mL）で抽出し、合わせた有 機層を飽和NaHCO3水溶液（150mL）で逆抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮 して1.94ｇの粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４cm× 15cm；溶出液：EtOAc／ヘキサン／トリエチルアミン（66：33：２））により精 製して、1.64g（2.53mmol、82％）の表題化合物を無色の発泡物として得る。HRM S（FAB、M+H+）：m/e計算値［C31H30NO3Cl2F6］+：648.1507、実測値648.1496。 調製５ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-[(メチルフェニルアミノ)メチル] -4-フェニル-1-ピペリジンブタノール 工程１： 乾燥CH3CN中の調製１の工程４の生成物（6.4ｇ、26mmol）を０℃に冷 却し、そしてI2（19.8ｇ、78mmol，３当量）で処理する。溶液を０℃で100時間 保存し、次いで飽和NaHCO3水溶液（250mL）／飽和Na2SO3水溶液（100mL）／E t2O（400mL）中に注ぐ。水層をEt2O（200mL）で抽出し、合わせたEt2O層を飽和 のNa2SO3水溶液（25mL）とブライン（100mL）との混合物で洗浄する。有機層をM gSO4で乾燥し、そして濃縮して明るい黄色固体を得る。粗物質を再結晶（熱イソ プロパノール、２×）して、7.42ｇ（19.9mmol、77％）の4-(3,4-ジクロロフェ ニル)ジヒドロ-5-(ヨードメチル)-2(3H)-フラノンを薄い乳白色固体として得る 。工程２ ： 乾燥CH3OH（15mL）中の工程１の生成物（1.5ｇ、4.02mmol）の溶液を 、N2下で、Cs2CO3（1.57ｇ、4.8mmol、1.2当量）で処理する。30分間攪拌し、次 いで懸濁液をEt2O（200mL）／水（100mL）中に注ぐ。水層をEt2O（100mL）で抽 出し、合わせたエーテル層を40mLの飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そし て濃縮して1.11ｇ（4.02mmol、＞99％）のメチルβ-(3,4-ジクロロフェニル)オ キシランプロパノエートを無色のオイルとして得る。工程３ ： 2,2,2-トリフルオロエタノール（１mL）中の工程２の生成物（368mg 、1.34mmol）の溶液をN-メチルアニリン（217μL、2.01mmol、1.5当量）で処理 し、23℃で６時間、その後80℃で６時間攪拌する。23℃に冷却し、真空下で濃縮 して、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：3.5×12cm；溶出液：ヘキサン ：EtOAc（４：１））により精製し、446mg（1.3mmol、97％）の4-(3,4-ジクロロ フェニル)-ジヒドロ-5-[(メチルフェニルアミノ)メチル]-2(3H)-フラノンを白色 固体として得る。工程４： 乾燥CH2Cl2（10mL）中の工程３の生成物（435mg、1.24mmol）の溶液 を−78℃に冷却し、そしてDibal-H（1.56mL、CH2Cl2中で１Ｍ）で処理する。溶 液を２時間攪拌し、次いでNaF（273mg、6.5mmol、５当量）および水（117μL、6 .5mmol、５当量）を添加する。混合物をEt2O（100mL）で希釈し、そして23℃に 加温する。混合物をMgSO4で処理し、10分間攪拌し、焼結ガラスフリットを通し て濾過し、そして濃縮する。残渣をヘキサン：EtOAc（１：１）中に溶解し、ヘ キサン：EtOAc（１：１）（約150mL）を用いてシリカゲルのパッド（７×２cm） を通して濾過する。濾液を濃縮して、415mg（1.17mmol、95％）の所望のラクト ールを無色のフィルムとして得る。工程５： 2,2,2-トリフルオロエタノール中の工程４の生成物（415mg、1.17mmo l）の溶液を、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン（450mg、2.54mmol、２当量 ）および３ÅＭＳ（１ｇ）で処理する。２時間攪拌し、そして混合物をNaCNBH3 （157mg、2.54mmol、２当量）で処理し、そして得られる懸濁液を激しく16時間 攪拌する。溶媒を真空下でエバポレートし、粗生成物をEtOAc中に溶解し、ヘキ サン：EtOAc：トリエチルアミン（66：33：２）で充填したシリカゲルカラム（3 .5cm×12cm）にかけ、そしてグラジエント溶出［EtOAc：トリエチルアミン（98 ：２）〜EtOAc：CH3OH：トリエチルアミン（80：20：2）］を用いて溶出し、569 mg（1.11mmol、95％）の表題化合物を無色の発泡体としてを得る。HRMS（FAB、M +H+）：m/e計算値［C29H35N2O2Cl2］+：513.2076、実測値513.2063。 調製５Ａ〜５Ｃの化合物を、工程３で適切なアミンを用いて、同様にして調製 する。 調製６ 置換ピペリジン−方法Ａ工程１ ： 4-アミノメチルピペリジン（30.00ｇ、0.263mol）をCH3OH（500mL）に溶解し 、N2下で−30℃に冷却し、CH3OH（100mL）中のジ-t-ブチルジカーボネート（38. 23ｇ、0.175mol）を滴下し、23℃まで徐々に加温し、そして16時間攪拌する。濃 縮し、CH2Cl2（700mL）を添加し、飽和NaCl（２×200mL）水溶液で洗浄し、有機 溶液を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して表題化合物と1,1-ジメチルエ チル4-[(1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル)メチル]-1-ピペリジンカルボキ シレートとの86：14混合物（36.80ｇ）を得る。工程２Ａ： 工程１の生成物（19.64ｇ、0.0916mmol、22.84ｇの混合物）を乾燥CH2Cl2（35 0mL）に溶解し、そしてN2下で０℃に冷却する。ピリジン（10.87ｇ、11.1mL、0. 137mol）、次いでクロロバレリルクロライド（15.63ｇ、13.0mL、0.101mol）を 添加し、23℃まで徐々に加温し、そして16時間攪拌する。飽和NH4Cl（300mL）水 溶液を添加し、層を分離して、CH2Cl2（２×250mL）で抽出する。合わせた有機 抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（100 0mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：１：１のEtOAc：ヘキサン、次いでEtOAc ）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して25.36ｇ（0.0762mol、 84％）を無色のオイルとして得る。MS（CI／CH4）：m／e 333（M＋1）。工程２Ｂ ： 工程１の生成物を、クロロブチルクロライドを用いて、工程２Ａに記載の手順 と同様の手順で処理する。MS（FAB）：m／e 319（M＋1）。工程３： 調製６Ａ： NaH（3.84ｇ、0.160mol、60wt％の6.40ｇ）をヘキサン（25mL）で洗浄し、乾 燥THF（150mL）中に懸濁し、そしてN2下で０℃に冷却する。乾燥THF（150mL）中 の工程２Ａの生成物（25.35ｇ，0.0762mol）を滴下する。23℃で30分間攪拌し、 ６時間還流し、そして23℃で16時間攪拌する。０℃まで冷却し、そして水（150m L）および１Ｎ HCl（150mL）を添加する。濃縮し、そしてEtOAc（３×200mL）で 抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、 濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（600mLのフラッシュシリカゲル ；溶出液：５％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして 濃縮して21.62ｇ（0.0729mol、96％）の表題化合物を黄色オイルとして得る。 MS（FAB）：m／e 297（M＋1）。調製６Ｂ： 工程２Ｂの生成物を調製6Aに記載の手順と同様の手順で処理する。MS（FAB） ：m／e 283（M＋1）。調製６Ｃ： 調製６Ａの生成物（1.50ｇ、5.06mmol）およびLawesson試薬（1.13ｇ、2.78mm ol）を乾燥THF（20mL）中でN2下で合わせる。23℃で20時間攪拌する。濃縮し、 そしてクロマトグラフィー（200mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：１：３のE tOAc：ヘキサン、１：２のEtOAc：ヘキサン、次いで１：１のEtOAc：ヘキサン） により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.30ｇ（4.16mmol、82％ ）を緑色オイルとして得る。MS（FAB）：m／e 313（M＋1）。調製６Ｄ： 調製６Ａの生成物（2.50ｇ、8.43mmol）を乾燥THF（30mL）に溶解し、ボラン −DMS（THF中2.0Ｍの16.9mL、33.74mmol）を添加し、そして20時間還流する。０ ℃まで冷却し、そしてCH3OH（20mL）を添加する。濃縮し、EtOH（50mL）およびK2 CO3（4.66ｇ、33.74mmol）を添加する。４時間還流し、そして23℃まで冷却す る。水（100mL）を添加し、濃縮し、そしてCH2Cl2（４×50mL）で抽出する。合 わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラ フィー（200mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：７％CH3OH−CH2Cl2）により精 製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.72ｇ（6.09mmol、72％）の表題 化合物を無色オイルとして得る。MS（FAB）：m／e 283（M＋1）。調製６Ｅ： 調製６Ａの生成物（1.50ｇ、5.06mmol）を乾燥THF（20mL）に溶解し、そして −78℃にN2下で冷却する。[(CH3)3Si]2NLi（THF中で１Ｍの5.5mL、5.5mmol）を を添加し、そして−789℃で１時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン（0.8 20ｇ、0.59mL、6.07mmol）を添加し、23℃まで徐々に加温し、そして16時間攪拌 する。飽和NH4Cl（40mL）水溶液を添加し、EtOAc（３×30mL）で抽出し、合わせ た有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃 縮する。クロマトグラフィー（175mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：２％CH3 OH−CH2Cl2、次いで４％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適切な画分を合わせ 、そして濃縮して0.93ｇ（2.65mmol、53％）の表題化合物を無色オイルとして得 る。MS（FAB）：m／e 351（M＋1）。調製６Ｆ： 調製６Ａの生成物を、アリルブロマイドを用いて、調製６Ｇに記載の手順と同 様の手順で処理する。MS（CI／CH4）：m／e 337（M＋1）。工程３： 調製６Ａ〜６Ｈの生成物をCH2Cl2中に別々に溶解し、トリフルオロ酢 酸を添加し、そして23℃で４時間攪拌する。濃縮し、１Ｎ NaOHを添加し、CH2Cl2 で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して、 対応する置換ピペリジンを得る。 調製７ 置換ピペリジン−方法Ｂ工程１： 調製７Ａ： 1-ベンジル-4-ピペリドン（2.00ｇ、10.6mmol）および3-ピロリノール（0.92 ｇ、10.6mmol）を、チタンイソプロポキシド（3.75ｇ、3.9mL、13.2mL）および 乾燥CH2Cl2（４mL）中で合わせる。23℃で、N2下、５時間攪拌する。EtOH（30mL ）およびNaCNBH3（0.66ｇ、10.6mmol）を添加し、そして16時間攪拌する。水（5 0mL）およびCH2Cl2（50mL）を添加し、セライトを通して濾過し、濾液層を分離 し、そしてCH2Cl2（２×50mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水 溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィ ー（150mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：NH3−CH2Cl2による10％CH3OH、NH3 −CH2Cl2による15％CH3OH、次いでNH3−CH2Cl2による20％CH3OH）により精製す る。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.88ｇ（7.22mmol、68％）を無色オイ ルとして得る。MS（CI／CH4）：m／e 261（M＋1）。 調製７Ａの手順および適切なアミンを用いて、調製７Ｂ〜７Ｃを調製する：調製７Ｂ ： 調製７Ｃ： 工程２： CH3OHおよびギ酸中で、23℃で、N2下で、16時間、調製７Ａ、７Ｂ、 および７ＣのそれぞれをPd／Ｃ触媒で処理する。各混合物をセライトを通して濾 過し、CH3OHで洗浄し、濾液を濃縮し、1.0Ｎ NaOHを添加し、そして１：４のEtO Ac：CH2Cl2で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して調製7-1、7-2、および7- 3を得る。 調製８ 置換ピペリジン−方法Ｃ工程１ ：実施例42、工程９に記載されると同様の還元アミノ化の手順において、 調製8A、8B、および8Cを1,1-ジメチルエチル 4-ホルミル-ピペリジンカルボキシ レートおよび適切なアミンを用いて調製する：調製 8A ： 調製 8B： 調製 8C： 工程２：調製６、工程３に記載される手順を用いて、以下の化合物を調製する： 調製９ 置換ヘプタンアルデヒドおよび置換ヘキサンアルデヒド 工程１： 乾燥Et2O(50ml)中の4[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]酪酸(5.15g、1 7.55mmol)の懸濁液を、SOCl2(2.6ml、2当量)で処理し、そしてピリジンを３滴添 加する。室温で15時間撹拌し、次いでピリジン塩酸塩から溶液をデカンテーショ ンし、そして真空下でエバポレートして酸クロライド(5.4g、99%)をオイルとし て得る。 THF中の[(CH3)3Si]2NLi(50ml、8.3g、49.63mmol)の1M溶液を-30℃に冷却し、 そして乾燥THF(20ml)中の3,4-ジクロロフェニル酢酸(4.09g、19.8mmol)の溶液を 滴下し、-14℃に、または-14℃未満に温度を維持する。０℃〜５℃で１時間撹拌 する。反応混合物を-78℃に冷却し、そして乾燥THF(10ml)中の4-[3,5-ビス(トリ フルオロメチル)フェニル]ブチリルクロライド(5.41g、16.97mmol)の溶液を、15 分かけて滴下する。０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして１時間 撹拌する。50mlの1N HClおよび氷の上に注ぎ、30分間撹拌し、そして水層をEtOA cで抽出する。飽和NaHCO3水溶液(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そ して真空下で濃縮して7.5gの粗生成物を得る。180gのシリカゲル(粒径32〜63)上 でフラッシュクロマトグラフィーを行い、そしてヘキサン：CH2Cl2(70:30)で溶 出することにより精製して3.86g(8.71mmol、51%)の表題結晶化合物を得る。 適切な酸を用いる同様の手順を使用して、以下の化合物を調製する： 工程２： 乾燥THF(20ml)中の工程１の生成物(3.80g、8.57mmol)の溶液を、-78℃にてTHF 中の[(CH3)3Si]2NLi(9.35ml、9.3mmol)の撹拌溶液に添加する。THF(10ml)中の2- クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(1.18g、8.58mmol)の溶液を10分かけ て滴下し、1.2gのKIを添加し、反応混合物を１時間かけて室温まで加温し、そし て一晩撹拌する。10mlの飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして溶媒を真空下でエバ ポレートする。残渣を、CH2Cl2(150ml)とH2O(150ml)との間に分配する。有機層 をNaHCO3水溶液(150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空下でエバ ポレートして3.6g(77%)のオイル状生成物を得る。 FAB-Ms:m/z 544([C23H21 35Cl2F6NO3+H]+、61%) 工程２の手順を用いて、工程１の化合物9-1Aおよび9-1Bを処理して以下を得る ： 工程３： 乾燥ピリジン(10ml)中の工程２の生成物(3.5g、6.43mmol)の溶液を、O-メトキ シルアミン HCl(0.65g、7.78mmol)で処理し、そして60℃まで１時間加熱する。 ピリジンを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2と水との間に分配する。MgSO4で乾燥 し、濾過し、そして真空下でエバポレートしてE-およびZ-オキシムの混合物を得 る。120gのSiO2(粒径32〜63)を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、そ してEtOAc：ヘキサン(20:80)で溶出してE-オキシムおよびZ-オキシムを分離し、 2.91g(79%)のE-異性体および0.47g(12.8%)のZ-異性体を得る。 工程３の手順を用いて、化合物9-3Aおよび9-3Bを処理して以下を得る： 工程４： THF(20ml)中の工程３のE-異性体(9-3(E))(1.43g、2.54mmol)の溶液に、-78℃ にてヘキサン(6mmol)中の1M Dibal-H(6ml)を５分かけて添加する。-78℃で30分 間撹拌し、次いで15mlのH2Oおよび1gのNaFを添加する。反応混合物を室温まで加 温し、EtOAc(100ml)で希釈し、有機層を水層から分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過 し、そして真空下でエバポレートする。残渣をEt2Oで処理し、濾過し、そして真 空下でエバポレートする。生成物を精製することなく直ぐに使用する。工程４に 記載の手順を用いて、調製化合物9-3A(Z)、9-3B(E)、および9-3B(Z)を処理して 、対応するアルデヒド9-A(Z)、9-B(E)、および9-B(Z)を得る。 調製１０ 無水THF(100mL、-78℃)中の2-チオフェン酢酸(1.6g、11.2mmol)の溶液を、リ チウムヘキサジメチルシラジド(24.5mmole、1M THF溶液)で処理する。溶液を２ 時間かけて０℃に加温し、次いで-78℃に冷却し、そしてエチル[[3,5-ビス(トリ フルオロメチル)フェニル]メトキシ]アセテート(3.55g、11.2mmol)を、THF溶液( 10mL)として滴下する。得られた混合物を４時間撹拌し、そして０℃に加温する 。反応を1mlのHOAcでクエンチし、そして４時間撹拌する。反応物をEtOAc(100mL )で希釈し、有機層を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2S O4)し、濃縮して3.4gの粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3:7 Et2 O:ヘキサン)により精製して、表題化合物(2.8g)(7.3mmol、65.4%)を無色の発泡 体として得る。 MS:(Cl＋/CH4)(m+H+)383。 調製１１ 無水THF(50mL、-10℃)中の4-ピコリン(1.42g、15mmol)の溶液を、フェニルリ チウム(15mmol、8.3mL シクロヘキサン:Et2O)で処理し、そして０℃で１時間撹 拌する。溶液を-78℃に冷却し、そして実施例47、工程１の生成物(5.27g、15mmo l)をTHF溶液(10mL)として滴下する。得られた混合物を４時間(-78℃〜０℃にて) 撹拌し、そして飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチする。EtOAc(100mL)で抽出し 、水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮す る。シリカゲルカラムクロマトグラフィ-(8:2 EtOAc:ヘキサン)により粗製物を 精製して表題化合物(2.5g、44%)を得る。MS:(Cl+/CH4)(M+H+)378。 調製１２ 工程１：トルエン(130mL)中の3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド( 10g、0.04mol)溶液を、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(14.38g 、0.041mol)で処理し、そしてトルエン中で６時間還流する。溶媒を真空下で除 去し、そしてCH2Cl2中に残渣を溶解させ、そしてシリカゲルパッド(50g)を通し て吸引濾過する。濾液を濃縮し、そして真空下で乾燥して表題化合物(13.01g)を 白色固体として得る。MS(Cl、M+H+)、m/e 313。 工程２：EtOH(60mL)中の工程１の生成物(31.0g、0.04mmol)の脱気した溶液を、1 0% Pd/C(1.3g)で処理し、H2ガスを20psiの圧力まで導入し、そして室温で２時間 振とうする。セライトを通して濾過し、そして真空蒸留により溶媒を除去して表 題化合物(13.0gm)を得る。MS(Cl、M+H+)、m/e 315。 工程３：工程２の生成物(13g、0.041mol)のEtOH溶液(200mL)を、NaOHの水溶液(5 0%、12ml、0.26mol)で処理する。溶液を３時間加熱還流する。混合物を室温まで 冷却し、そして溶媒を真空蒸留により除去する。水(150mL)中に残渣を溶解し、 そして濃HClでpH2まで酸性化する。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、EtOAc層 を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を真空蒸留により除去して 白色固体(11.26g)を得る。融点：65〜67℃、MS(Cl，M+H+)、m/e 287。 工程４：CH2Cl2(300mL)中の工程３の生成物(11.26g、0.039mol)の溶液を、塩化 オキサリル(5.99g、0.047mol、撹拌しながら添加する)および微量のDMFで処理す る。混合物を室温で２時間撹拌し、そして15分間加熱還流する。反応物を室温ま で冷却し、そして真空下で濃縮して乾燥させる。繰り返し残渣をトルエン(2×10 0mL)中に溶解し、そして乾燥するまで濃縮してオフホワイトの固体を得る。固体 をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、そしてCH2Cl2(100mL)およびピリジン(15mL)の混合 物中のフェノール(3.7g、0.04mol)の冷却(０℃)溶液に滴下する。室温で一晩撹 拌し、そして濃縮して黄色のオイルを得る。CH2Cl2(100mL)中に再溶解し、1M HC l水溶液(2×50mL)、および水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。溶媒を真空 蒸留により除去して淡黄色固体(9.2g)を得る。融点39〜40℃、MS(Cl、M+H+)、m/ e 363。 調製１３ CH2Cl2(100mL)中の3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(5g、18mmol) の懸濁液を、塩化オキサリル(4.7g、3.3mL、37mmol)および微量(３滴)のDMFで処 理する。混合物をN2下で室温にて１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流する。混 合物を冷却し、そして溶媒を真空下で除去する。残渣(5.2g)をトルエン(20mL)で 希釈し、そして減圧下で濃縮する（３回）。粗製残渣の一部(2.9g、10mmol)を、 CH2Cl2(10mL)で希釈し、そして急速に撹拌されている水(30mL)、濃NH4OH、およ びCH2Cl2(30mL)２相混合物に添加する。混合物をさらに15分間撹拌して沈殿物を 得る。有機相を分離し、10mLのEtOAcで希釈して沈殿物を溶解し、そして乾燥(Mg SO4)する。溶媒を真空蒸留により除去し、そして残渣をEt2O/ヘキサン(30mL、4: 1)で粉末化する。固体(2.48g)を真空濾過により回収し、そして真空下で乾燥す る。THF(20mL)中に固体の一部(1.47g、5.4mmol)を溶解し、そして固体LiAlH4(0. 51g、50mmol)を少量づつ添加する。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、次いで CH3OHおよび2N NaOHの混合物(9:1)(20mL)で処理する。20分間素早く撹拌した後 、セライトを通す濾過により沈殿物を除去する。有機相をEtOAc(25mL)で希釈し 、そして1N HCl(30mL)で抽出する。水相を3N NaOHで塩基性化し、そしてCH2Cl2( 2×30mL)で抽出する。有機相を乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮して0.22gの 表題化合物を得る。上記のEtOAc層を真空下で濃縮して赤色オイルを得、そしてE t2Oで粉末化してさらに0.11gmの表題化合物をHCl塩として得る。MS(Cl、M+H+)、 m/e 258。 実施例１1-[[(3,5- ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-3-(3,4-ジクロロフェ ニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン O-メチルオ キシム 乾燥ピリジン(5mL)中の調製４の生成物(270mg、0.417mmol)の溶液を、O-メト キシルアミンHCl(52mg、0.626mmol、1.5当量)で処理し、そして60℃まで30分間 加熱する。容器を23℃に冷却し、そしてピリジンを真空下で除去する。最小量の CH2Cl2(2mL)中に粗生成物を溶かし、そしてヘキサン：EtOAc：トリエチルアミン (66:33:1)でパックされたシリカゲルカラム(2.5cm×15cm)にアプライする。同じ 溶媒系で溶出し、190mg(0.281mmol、67%)の表題化合物を無色の発泡体として得 る。 HRMS(FAB、M+H+):m/e 計算値]C32H33N2O3Cl2F6]+:677.1772、測定値677.1785。 実施例１に記載の同様の手順において、実施例1A〜1Fを調製４の生成物から調 製する： 実施例２ 乾燥THF(1.5mL)中のトリエチルホスホノアセテート(18μL、0.11mmol、1.1当量) の溶液を、０℃にて[(CH3)3Si]2NNa(110μLの1M THH、0.11mmol、1.1当量)で処 理する。０℃で30分間撹拌し、そして乾燥THF(1.5mL)中の調製４からのケトン溶 液を、定量的移動(quantitative transfer)のためのTHF(0.5mL)を用いて添加す る。反応物を23℃に加温し、そして24時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、 そしてCH2Cl2(3×25mL)で抽出する。合わせた有機層を5% NaOH水溶液で洗浄し、 乾燥 (Na2SO4)し、そして濃縮して粗生成物をオイルとして得る。分取TLC(0.5mmシリ カゲル；溶出液：CH2Cl2/CH3OH(アンモニアで飽和させた)(95;5))により精製し て、41mg(0.057mmol、57%)の表題化合物をフィルムとして得る。HRMS(FAB、M+H+ ):m/e 計算値[C35H36NO4F6Cl2]+：718.1926、測定値718.1915。 実施例３〜４ Daicel Chiralcel AD キラルクロマトグラフィーカラム(2.0cm×50.0cm、ヘキ サン中の13%イソプロパノール)を用いるHPLCにより、実施例1Aのラセミ化合物を 分割させる。各100mgを４回注入して、以下を得る： 実施例３、(+)異性体； 50mg；tR＝10分；[α]D 25＝＋6.5°(ｃ＝0.01、CHCl3) 実施例3A、(-)異性体； 140mg；tR＝17分；[α]D 25＝-9.5°(ｃ＝0.01、CHCl3) 同様に、実施例1Bの化合物を分割して、実施例４および4Aを得る。 実施例４および4A： 実施例８に記載される同様の手順において、アルキルハライドとしてCH3Iおよ び溶媒としてDMFを用いて、実施例３および3Aの生成物からそれぞれ実施例５〜 ６を調製する。 実施例５ HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H33N2O3F6Cl2]+：677.1772、実測値 677.17 69。 実施例６ HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H33N2O3F6Cl2]+：677.1772、実測値 677.17 62。 実施例７ エタノール(3mL)中の調製４のケトン溶液(100mg、0.154mmol)を酢酸(３滴)で 処理し、続いて1-アミノ-4-メチル-ピペリジンで処理する。混合物を60℃で１時 間撹拌し、濃縮し、そして超音波処理を用いて水で粉末化する。得られた無色の 固体を濾過し、そして水(3mL)で洗浄して86mg(0.115mmol、75%)の生成物を無色 の固体として得る。融点：48〜49℃。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C36H40N4O2Cl2F6]+：745.251、実測値 745.250 2。 4-アミノモルホリン、ジメチルヒドラジン、および4-アミノ-1-ピペラジンエ タノールを、1-アミノ-4-メチル-ピペリジンの代わりに用い、同様の手順を用い て、化合物7A、7B、および7CのそれぞれをE/Z混合物として得る： 実施例８ 乾燥DMF(12mL)中の実施例1A(400mg、0.603mmol)の溶液を、０℃にて鉱油(48mg )中の60% NaHで処理し、40分間撹拌し、そしてメチルブロモアセテート(60μL、 0.633mmol、1.05当量)で処理する。30分間撹拌し、EtOAc(250mL)/半飽和NaHCO3( 200mL)中に注ぎ、そして抽出する。有機層を水(2×100mL)、次いでブライン(10m L)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィー(4×15cm ;ヘキサン/EtOAc 1:1w/2% NEt3)により粗製混合物を精製して、361.8mg(0.492m mol、82%)の純粋な生成物をオイルとして得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C34H34Cl2F6N2O5]+：735.1827、実測値 735.18 39。 同様の手順を用いて、実施例1Aの生成物を適切なアルキルハライドで処理して 、以下の化合物8A〜8Lを得る： *続いてTHF中の1M TBAFで脱シリル化する（３時間、23℃）。** 続いてPPTS/MeOH中で60℃にて３時間撹拌することにより、トリチル基の脱保 護を行う。 実施例９ MeOH(3mL)中の実施例８の生成物(57mg、0.078mmol)の生成物の溶液を、０℃に てアンモニアガスで５分間処理する。２〜３回通気した後、ポリプロピレンキャ ップで容器をシールし、そしてTLCが反応が完了したことを示すまで（20時間） 撹拌して、純粋な生成物(56mg、0.078mmol、＞99%)を無色の粉末として得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H33Cl2F6N3O4]+：720.1831、実測値 720.18 41。 同様の手順を用いて、実施例８の生成物を適切なアミンで処理して以下の化合 物9A、9B、および9Eを得；実施例8Aの生成物を処理して9Cおよび9Dを得；そして 実施例8Cおよび8Dの生成物を処理して9Fおよび9Gをそれぞれ得る： 実施例１０〜１８ 以下に記載の手順を用いて、以下の構造式の化合物を調製した。ここで、Ｒ1 の定義は以下の表に示される： 実施例１０：CH2Cl2(1mL)中の実施例１の生成物(100mg、0.151mmol)の溶液を、C H3NCO(9μL、0.151mmol、1当量)およびピリジン(18μL、0.227mmol、1.5当量)で 処理し、そして60時間撹拌する。真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグ ラフィー(2.5×18cm;EtOAc/Hex、2:1w/2% NEt3)で精製して、88mg(0.122,mmol， 81%)の純粋な生成物をフィルムとして得る。 実施例１１：エタノール中のH2NOH・HCl(47mg、0.68mmol、5当量)の懸濁液を、M eOH中のKOH(680μL、0.68mmol、5当量)で処理し、５分間音波処理し、次いでエ タノール(5mL)中の実施例8B(95mg、0.135mmol)の溶液に添加する。60℃で2.5時 間加熱し、濾過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2.5 ×14cm、CH2Cl2/MeOH(NH3)、95:5)により精製して、98.3mg(0.134mmol、99%)の 生成物をフィルムとして得る。 実施例１２：出発物質として実施例8Bの生成物、アルコキシルアミンとしてH2NO CH3・HCl、および溶媒として2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、実施例 １１に記載される手順と同様の手順を用いる。 実施例１３：1,2-ジクロロエタン(1mL)中の実施例8H(50mg、0.068mmol)の溶液を 、カルボニルジイミダゾール(60mg、0.38mmol、5当量)で処理し、還流時に10時 間撹拌し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(1.5×121c m;CH2Cl2/MeOH(NH3)98:2)により精製して、40mg(0.052mmol、77%)をフィルムと して得る。 実施例１４：THF(2mL)およびN-イソプロピル-1-ピペラジン-アセトアミド(77mg 、0.417mmol、3当量)中の実施例1G(100mg、0.139mmol)の溶液を、Et3N(29μL、0 .209mmol、1.5当量)およびDEC(40mg、0.209mmol、1.5当量)で処理し、TLCにより 反応が完了したことが示されるまで(72時間)撹拌し、そしてEtOAc(50mL)/10%ク エン酸(20mL)との間に分配する。水(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)、およびブライン (10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィー(2.5 ×10cm;CH2Cl2/MeOH(NH3)9:1)により精製して、36.2mg(0.041mmol、29%)の所望 生成物を発泡体として得る。 実施例１５：実施例１４と同様の様式において、アミンとして2-アミノ-1,3,4- チアジアゾールを使用して所望の生成物を得る。 実施例１６：実施例１４と同様の様式において、アミンとして3-アミノピラジン -2-カルボン酸を使用して所望の生成物を得る。 実施例１７：実施例１４と同様の様式において、アミンとして(+/-)-3-アミノ-1 ,2-プロパンジオールを使用して所望の生成物を得る。 実施例１８：実施例１４と同様の様式において、アミンとして2-メトキシエチル アミンを使用して所望の生成物を得る。 実施例１９、１９A、および１９B 以下に記載の手順を用いて、上記構造式の化合物を調製した。ここで、Ｒ1の 定義は以下の表に示される： 実施例１９： 工程１：アルコキシアミンとしてO-アリルヒドロキシアミンHClを用い、実施例 １に使用される手順と同様の手順を用いて、実施例２２、工程２の生成物のアリ ルオキシムエーテルを調製する。 工程２：実施例２２、工程４に記載される手順と同様の手順においてシリル保護 基を脱保護する。 工程３：実施例２２における手順と同様の手順において、3,5-ジクロロベンジル ブロマイドでヒドロキシル基をアルキル化する。 工程４：80%EtOH水溶液中の工程３の生成物(285mg、0.426mmol)の溶液を、Pd(PP h3)4(25mg、0.02lmmol、0.05当量)およびトリエチルアンモニウムホルメート(TH F中の1M溶液(2.13mL)、5当量)で処理し、そして還流時に４時間撹拌する。冷却 し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×16.5cm;hex/EtOAc 1:1 w/2% NEt3)により精製して185mg(0.3095mmol、73%)をフィルムとして得る。 工程５：アルキルハライドとしてBrCH2CNを用いて、実施例８と同様の様式で工 程４の生成物を処理する。 実施例１９A：アルキルハライドとして2-ブロモ-1-(t-ブチルジメチルシロキシ) エタンを用いて、実施例８と同様の様式で、実施例１９、工程４の生成物を処理 し、続いてTHF中の1M TBAFで脱シリル化（３時間、23℃）する。 実施例１９B：実施例１１と同様の様式で実施例１９の生成物を処理して、所望 の生成物を得る。 実施例20、20A、20B、20C、および20D 以下に記載の手順を用いて、上記構造式の化合物を調製した。ここでＲ1の定 義は以下の表に示される： 実施例２０：工程１において3,5-ジクロロベンジルアルコールを3,5-ビストリフ ルオロベンジルアルコールの代わりに用い、実施例４７と同様の手順を用いて； 工程４のアルコキシルアミンとしてアリルヒドロキシアミンHClを用いて、工程 ２、３、および４を介する同様の様式で進める。4-フェニル-4-ピペリジニルア セトアミドの代わりにピペリジノピペリジンを用いて、工程５および６を介して 同様の様式で進める。実施例１９、工程４と同様の手順を用いて得られた生成物 を処理して、所望の生成物を得る。 実施例２０A：アルキルハライドとしてBrCH2CNを用いて実施例８と同様の様式で 、実施例２０の生成物を処理して、所望の生成物を得る。 実施例２０B：実施例１１と同様の様式で、実施例２０Aの生成物を処理して所望 の生成物を得る。 実施例２０C：アルキルハライドとして2-ブロモ-1-(t-ブチルジメチルシロキシ) エタンを用いて実施例８と同様の様式で実施例２０の生成物を処理し、続いてTH F中の1M TBAFで脱シリル化(3h、23℃)して、所望の生成物を得る。 実施例２０D：アルキルハライドとしてCH3Iを用いて実施例８と同様の様式で、 実施例２０の生成物を処理して、所望の生成物を得る。 実施例 21、21Ａ、21Ｂ、および21Ｃ 下記の手順を用いて、上記の構造式を有する化合物を調製した。ここで、Ｒ1 の定義を以下の表に示す： 実施例 21 工程１：実施例20と類似の手順を用い、ピペリジノピペリジンの代わりに1-（ピ ロリジノカルボニルメチル）ピペリジンを用いて、オキシム前駆体を調製する。 工程２：実施例８と同様の形式で、CH3Iをハロゲン化アルキルとして用いて工程 １の生成物を処理し、所望の生成物を得る。 実施例 21Ａ：2-ブロモ-1-(ブチルジメチルシロキシ（tbutyldimethylsiloxy） )エタンをハロゲン化アルキルとして用いて、実施例８と同様の形式で、実 施例21の工程１の生成物を処理し、続いてTHF中の1M TBAFで脱シリル化（３時間 、23℃）して所望の生成物を得る。 実施例 21Ｂ：BrCH2CNをハロゲン化アルキルとして用いて、実施例８と同様の 形式で、実施例21の工程１の生成物を処理し、所望の生成物を得る。 実施例 21Ｃ：実施例11と同様の形式で、実施例21Ｂの生成物を処理し、所望の 生成物を得る。 実施例 22 工程１：β-(3,4-ジクロロフェニル)-α-[[[ジメチル（1,1-ジメチルエチル）シ リル]オキシ]メチル]-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジンブタノール CH2Cl2（300mL）中の調製３のジオール（19.8g、46.6mmol）、Et3N（13mL、93 .2mmol）、およびジメチルアミノピリジン（564mg、4.66mmol）の溶液を、０℃ において、TBSCI（8.44g、55.9mmol）で処理する。得られる溶液を室温まで加温 し、そして12〜18時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そしてCH2Cl2（200mL で３回）で抽出し、有機層を合わせる。MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下 で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：10cm× 24cm；CH2Cl2中のパックカラム、および、100％ CH2Cl2〜10％CH3OH/ CH2Cl2の 勾配を用いて溶離する）により精製し、21.5g（39.8mmol、85％）の表題化合物 を、黄褐色の泡として得る。 工程２：3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[[ジメチル(1,1-ジメチルエチル)シリル] オキシ]-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン CH2Cl2（600mL）中の工程１のアルコール（21.5g、39.8mmol）溶液を、PDC(22 .5g、59.9mmol)で処理する。得られた黒色の混合物を、12時間撹拌する。反応混 合物を、セライトのプラグを通して濾過し、そしてプラグをCH2Cl2（200mL） およびEtOAc（200mL）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色の オイルとして得る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：10cm×24cm；CH2C l2中のパックカラム、および、100％ CH2Cl2〜５％CH3OH(NH3)/ CH2Cl2の勾配を 用いて溶離する）により精製して、16g（29.9mmol、75％）の表題化合物を黄褐 色の泡として得る。 工程３：3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[[ジメチル（1,1-ジメチルエチル）シリ ル]オキシ]-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 0-メ チルオキシム EtOH（110mL）中の工程２のケトン（6.6g、12.3mmol）およびNaOAc（6.05g、7 3.8mmol）およびH2O（27mL）の溶液を、NH2OCH3・HClで処理する。得られた溶液 を室温で12〜18時間撹拌する。減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、CH2Cl2 （100mL）とH2O（100mL）との間で分配する。水層をCH2Cl2（３×100mL）で抽出 し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生 成物を淡色（pale）のオイルとして得る。この生成物を、精製せずに次の工程に 用いる。HRMS(FAB，M+H+)：m/e（[C29H43N2O3SiCl2]+についての計算値］：565. 2420、実測値 565.2410。 工程４：3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル -1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 0-メチルオキシム THF（400mL）中の工程３の粗オキシム（≦12.3mmol）溶液を、０℃にて、TBAF （15.4mL、15.4mmol、THF中１M）で処理する。この溶液を２時間撹拌する。反応 を水でクエンチし、そして水相をEtOAc（３×100mL）で抽出する。合わせた有機 層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色のオイ ルとして得る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：7.5cm×20cm；CH2Cl2 中のパックカラム、および、100％ CH2Cl2〜５％CH3OH(NH3)/ CH2Cl2の勾配を用 いて溶離する）により精製して、16g（29.9mmol、75％、実施例CAA2から）の表 題化合物を白色の固体として得る。HRMS(FAB、M+H+)：m/e（[C23H29N2O3Cl2]+に ついての計算値］：451.1555、実測値 451.1553。 工程５：3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]- 5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 0-メチルオキシ ム DMF中の工程４のヒドロキシオキシム（200mg、0.44mmol）の溶液を、０℃にて 、NaH（12mg、0.48mmol）で処理する。得られた混合物を、０℃で30分撹拌する 。2,4-ジフルオロベンジルブロマイド（60μL、0.465mmol）を一度に添加し、そ して冷却浴を取り除く。反応物を、室温で12〜18時間撹拌する。反応をH2Oでク エンチし、そしてEtOAc（３×30mL）で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥 し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色のオイルとして得る。シ リカゲルクロマトグラフィー（カラム：2.5cm×15cm；50％EtOAc/ヘキサン中の パックカラム、および、50％〜100％EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて溶離する） により精製して、128mg（0.22mmol、50％）の表題化合物を、淡色のオイルとし て得る。HRMS(FAB、M+H+)：m/e（[C30H33N2O3Cl2F2]+についての計算値］：577. 1836、実測値 577.1832。 以下の表に示す実施例22Ａ〜22ＡＬは、適切なハロゲン化物を用いて、実施例 22の工程５に記載の手順と類似の手順により、実施例22の工程４の生成物から調 製する： 実施例22ＡＨ：2-アセトキシ-1-ブロモ-1-フェニルエタンをハロゲン化物として 用いて、1-(アセチルオキシ)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フ ェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 0-メチルオキシムを調製する。HRMS(FAB 、M+H+)：m/e 計算値[C25H31N2O4Cl2]+：493.1661、実測値 493.1652。実施例22ＡＩ ：α-メチルベンジルブロマイドをハロゲン化物として用いて、3-( 3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1-(1-フ ェニルエトキシ)-2-ペンタノン 0-メチルオキシムを調製する。HRMS(FAB、M+H+) ：m/e 計算値[C21H27N2O3Cl2]+：555.2181、実測値 555.2181。実施例22ＡＪ ：シンナモイルブロマイドをハロゲン化物として用いて、3-(3,4- ジクロロフェニル-1-[3-フェニル-2-プロペニルオキシ]-5-(4-ヒドロキシ-4-フ ェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 0-メチルオキシムを調製する。マススペ クトル（FAB）：567。 実施例23 THF（５mL）中の実施例22の工程４の生成物（0.203g）を、０℃において、1- フェニル-5-メルカプトテトラゾール（0.16g）で処理して、30分〜40分間撹拌す る。そして、この混合物を、また０℃において、THF（2.5mL）中のDEAD（142μL ）およびPh3P（0.236g）の溶液に添加する。合わせた混合物を30分間撹拌し、そ して減圧下で溶媒をエバポレートする。残渣を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶 離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（0.038g）を得 る。 実施例22の工程４の生成物を、実施例23の手順における出発物質として用い、 4,6-ジメチルピリミジン-2-チオールおよびフタルイミドを用いて、実施例23Ａ および23Ｂをそれぞれ調製する： 実施例 24 実施例22の工程４の生成物（0.18g）を、０℃において、CH2Cl2（40mL）中のH OBT（54mg）および3,5-ビス-トリフルオロ安息香酸（0.13g）で処理する。この 冷却した混合物にDEC（76mg）を添加し、そしてさらに18時間撹拌する。溶液をH2 O（20mL）で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし て泡を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製し、表題化合物（0.18g）を得る。 実施例 25 工程１：実施例22の工程４の生成物（1.8g）およびTFA（0.31μL）を、DMSO（20 mL）中の0-ヨードキシ安息香酸（2.24g）に添加する。混合物を２時間撹拌し、 そして、氷/H2O（50mL）、濃NH4OH溶液（５mL）、およびEtOAc（50mL）を添加す る。混合物を撹拌し、そして濾過して固体を除去する。固体残渣をH2O（２×20m L）およびEtOAc（２×20mL）で洗浄する。濾液を合わせ、有機層を分離し、そし てH2O（２×25mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして 、3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2- (2-メトキシイミノ)ペンタナール（1.8g）を、泡状固体として得る。マススペク トル（FAB）：449。 工程２：CF3CH2OH（5mL）中の工程１の生成物（0.2g）を、３Åモレキュラーシ ーブ（1.0g）および3,5-ビストリフルオロメチルベンジルアミン（0.14g）で処 理する。混合物を90分間撹拌し、そしてNaBH3CN（0.12g）を添加する。18時間後 、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをMeOH（10mL）で すすぎ、そして合わせた濾液をエバポレートする。残渣をCH2Cl2（15mL）と20％ KOH（15mL）との間に分配する。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(２×20mL ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートして固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（0.1g）を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H34N3O6Cl2F6]+：676.1932、実測値 676.19 40。実施例25Ａ ：3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリ ジニル)-1-[[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ペンタノン 0-メチルオキ シム。 実施例25の工程１の生成物を出発物質として用い、実施例25の工程２に記載の 手順と類似の手順で、2-メトキシベンジルアミンを用いて、実施例25Ａの化合物 を調製する。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C31H37N3O3Cl2]+：570.2290、実測値 570.2291 。 実施例 26 CH2Cl2（5mL）中の実施例25Ａの生成物（50mg）を、HOBT（12.4mg）およびAcO H（１mL）で処理し、そして０℃まで冷却する。冷却溶液に、DEC（17.6mg）を添 加し、さらに18時間撹拌する。反応混合物を10％NH4OH溶液（３mL）で洗浄する 。水層をCH2Cl2（３×3mL）で再抽出して、有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥し、 濾過し、そしてエバポレートして固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の 混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（0. 042g）を得る。 実施例 27 調製５Ａで得られた生成物を、調製４および実施例１に記載の手順と同様の形 式で処理して、所望の生成物を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H36N3O2Cl2F6]+：690.2089、実測値 690.20 85。 実施例 28 調製９の生成物を無水CH3OHに溶解させ、濾過し、0.82g(4.6mmol)の4-フェニ ル-4-ヒドロキシピペリジンおよび1.1gのMgSO4を添加し、そして室温で30分間撹 拌する。NaCNBH3(0.40g、6.38mmol)を添加し、そしてN2下で室温にて15時間撹拌 する。濾過し、そして真空中でエバポレートする。残渣をCH2Cl2（150ml）とH2O との間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そ して真空中でエバポレートする（1.90g）。フラッシュクロマトグラフィー（50g SiO2；溶離液：ヘキサン：EtOAc（70:30））により精製して、1.06g（61.63％ ）の表題化合物の結晶性ヘミヒドレートを得る。m.p．115〜118℃。FAB-MS：m/z 675（C33H34 35Cl2F6N2O2＋H]+、100%）。マレエートヘミヒドレートm.p．56〜6 0℃。 調製９の適切なアルデヒドおよび実施例28の手順における適切なアミンを用い て、以下の表に示す化合物を得る： 実施例 29 工程１：THF(1mL)およびDMF（１mL）の溶液中の調製３の生成物（0.469g）を、 ０℃においてNaH（50mg）で処理し、15分撹拌する。次いで、臭化ベンジル（0.1 45mL）を添加する。得られた混合物を18時間撹拌し、減圧下で溶媒をエバポレー トし、そして残渣をCH2Cl2（50mL）とH2O（50mL）との間で分配する。有機層を 分離し、ブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートする。生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製し、α-[[フェニルメトキシ]メチル]-β-(3,4-ジクロロフ ェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジノール（0.2g）を得る。 工程２：工程１の生成物（0.1g）を、調製４の手順に従って酸化し、1-[[フェニ ルメトキシ]メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1 -ピペリジニル)-2-ペンタノン（0.178g）を得る。 工程３：工程２の生成物（0.16g）を、実施例１の手順と同様に、0-メトキシル アミンHClで処理して、表題化合物（0.14g）を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C30H35N2O3Cl2]+：541.2025、実測値 541.2018 。 調製３の生成物および適切なハロゲン化物を用いて、以下の表に示す実施例29 Ａ〜29Ｋの化合物を、実施例29に記載の手順と類似の手順を用いて調製する： 実施例 30 工程１：実施例29の手順を用いて、工程３で0-メトキシルアミンHClをヒドロキ シルアミンに代えて、2-[[[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[[(3,5-ジメトキシフ ェニル)メトキシ]メチル]-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペ ンタノンオキシムを得る。 工程２：DMF（10mL）中の工程１の生成物（0.40g）を、０℃にて、NaH（55mg） で処理し、次いで、メチルブロモアセテート（0.115g）で処理する。混合物を撹 拌し、そして２時間にわたって室温まで加温する。反応混合物を、EtOAc(50mL) とH2O（15mL）との間に分配する。有機層を分離し、H2O（２×15mL）で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。残渣を、NH3/MeOH/CH2Cl2の 混合物で溶離するシリカゲル（silical gel）クロマトグラフィーにより精製し 、メチル-2-[[[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[[(3,5-ジメトキシフェニル)メト キシ]メチル]-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブチリデン]アミノ ]オキシ]アセテート（0.32g）を得る。 工程３：工程２の生成物を、密閉したボトル中にて４％NH3/CH3OH（10mL）で処 理し、そして室温で３日間撹拌する。溶液をエバポレートして乾燥させ、そして 混合物NH3/MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し 、表題化合物（0.25g）を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H39N3O6Cl2]+：644.2294、実測値 644.2282 。 実施例 31 実施例８に記載の手順と同様の手順を用いて、調製４のケトンをジエチルメチ ルホスホノアセテートで処理し、表題化合物をE/Z混合物として得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C34H34Cl2F6NO4]+：704.1769、実測値 704.175 7。 実施例 32 乾燥THF（10mL）中の(CH3OCH2)Ph3PBr（0.21g、0.6mmol）の懸濁液を、０℃に おいて、NaN(TMS)2（THF中の1.0M溶液の0.6mL）で処理する。30分後、乾燥THF（ ５mL）中の調製４の生成物（0.05g、0.08mmol）を添加し、そしてこの反応物を １時間かけて室温までゆっくりと加温する。室温で３時間撹拌し、そして水を添 加することによりクエンチする。CH2Cl2（３×25mL）で抽出する。合わせた有機 物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮する。粗製物質を、アン モニアで飽和させたCH2Cl2およびCH3OH（98:2）で溶離し、続いてヘキサンおよ び2-プロパノール（90:10）で再溶離することにより、２枚の分取TLCプレート（ 20×20cm、厚さ0.5mm）上で精製し、生成物（24mg、47％）を粘性の白色の泡（E /Z混合物）として得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H34Cl2F6NO3]+：676.1821、実測値 676.183 4。 実施例32の手順における適切なアルキル置換Wittig試薬（アルキル-PPh3Br） を用いて、以下の化合物を調製する： 実施例33 乾燥CH2Cl2（30.0mL）中の実施例31の生成物（0.69g、0.98mmol）を、０℃で 、DiBAl-H（CH2Cl2中の1M溶液の3.9mL）で処理する。室温まで加温し、そして15 分間撹拌する。飽和Na2SO4水溶液を徐々に添加してクエンチする。水で希釈し、 そしてCH2Cl2（３×50mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そ して濃縮する。粗製物質をフラッシュカラム（100g SiO2；CH2Cl2：アンモニア で飽和させたCH3OH（95:5）で溶出する）で精製し、所望の生成物を白色粉末と して得る（0.52g、79％）。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H34Cl2F6NO3]+：676.1820、実測値676.1815 。 実施例34 乾燥THF（20mL）中の実施例33の生成物（0.5g、0.7mmol）を、室温で、NaH（ 鉱油中60％分散液の0.28g、7mmol）および無水酢酸（0.36g、3.5mmol）で処理し 、そして18時間撹拌する。０℃まで冷却し、そしてCH2Cl2（50mL）および水（10 mL）で処理する。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗 製物質をフラッシュカラム（SiO2；CH2Cl2：アンモニアで飽和させたCH3OH（95: 5）で溶出する）で精製し、所望の生成物を白色発泡体として得る（0.42g、79％ ）。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C35H36Cl2F6NO4]+：718.1926、実測値718.1922 。 実施例34の手順において、出発物質としての実施例33の生成物と適切な求電子 剤を用い、以下の化合物が調製される： 実施例35、35A、34B、35C 以下に記載の手順を用い、次の構造式の化合物を調製した。Ａの定義を以下の 表に示す。 実施例35：THF/H2O（5:2、４mL）中の実施例34の生成物（0.8g、0.11mmol）を、 NaN3（0.036g、5mmol）およびPd(PPh3)4（0.013g、0.01mmol）で処理し、そして １時間加熱還流する。室温まで冷却し、そしてEt2O（10mL）で希釈する。有機層 を分離し、そして水層をさらなるEt2O（２×５mL）で抽出する。合わせた有機層 をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗製物質をフラッシ ュカラム（SiO2；CH2Cl2：アンモニアで飽和させたCH3OH（95:5）で溶出する） で精製し、所望の生成物を白色粘性発泡体として得る（0.039g、51％）。 実施例35A：THF（20mL）中の実施例35の生成物（0.21g、0.3mmol）を、室温で、 Ph3P（0.095g、0.36mmol）および水（0.25mL）を用いて処理し、そして２時間撹 拌する。Ph3P（0.1g）をさらに添加して、30分間撹拌する。濃縮し、そして粗生 成物をフラッシュカラム（SiO2；CH2Cl2：アンモニアで飽和させたCH3OH（90:10 ）で溶出する）で精製し、所望の生成物を黒ずんだ（dark）発泡体として得る（ 0.11g、50％）。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H35Cl2F6N2O2]+：675.1980、実測値675.197 9。 実施例35B：実施例35の手順において、出発物質としての実施例34の生成物およ びジメチルアミンを使用し、溶媒としてTHFを用い、所望の生成物を得る。 実施例35C：実施例35の手順において、出発物質としての実施例34の生成物およ びジエタノールアミンを使用し、溶媒としてTHFを用い、所望の生成物を得る。 実施例36 実施例1Aの生成物（0.036g、0.05mmol）を、室温で、CH3I（1mL）を用いて処 理し、そして冷蔵庫内に18時間放置する。N2気流下で、過剰のCH3Iを除去する。 残渣をCH3OH中に溶解し、そして濁るまで水を添加する。結晶が形成したとき、 ピペットで溶媒を取り除く。結晶を水で洗浄し、そしてポンプで減圧して乾燥（ pump dry）し、生成物を白色固体として得る（0.031g、78％）。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H33Cl2F6N2O3]+：677.1772、実測値677.176 5。 実施例37〜37E 実施例８に記載される手順において、実施例1Aの生成物を用い、4-ブロモブチ ルニトリル、5-ブロモバレロニトリルおよび6-ブロモカプロニトリルのそれぞれ と反応させ、実施例37〜37Bの生成物を得；続いて、実施例11に記載のようにヒ ドロキシルアミンで処理し、37C〜37Eの化合物を得た。 実施例38 工程１：乾燥THF（10mL）中のCH3P(O)(OCH3)2（0.55g、4.4mmol）の溶液を-78℃ まで冷却し、そしてn-BuLi（ヘキサン中1.6M溶液の2.75mL）を滴下する。-78℃ で45分間撹拌し、そして乾燥THF（5mL）中の4-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル 酸無水物（0.52g、2mmol）の溶液を添加する。-78℃で２時間撹拌し、そして1N HCl（15mL）を添加してクエンチする。EtOAc（３×25mL）で抽出し、合わせた有 機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗製物質をフラ ッシュカラム（100g SiO2；EtOAc：CH3OH：HOAc（90:10:2）で溶出する）で精製 し、オイルを得る（0.55g、75％）。工程２ ：乾燥CH3CN（60mL）中の、工程１の生成物（2.0g、5.2mmol）および3,5- ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（1.9g、7.9mmol）の溶液に、K2CO3 （1.0g、7.2mmol）を室温で添加する。５時間撹拌し、そして粗製の反応混合物 を、濾紙を通して濾過する。濃縮し、そして粗製の反応物をフラッシュカラム（ SiO2；EtOAc：CH3OH：HOAc（90:10:2）で溶出する）を通して精製し、白色固体 を得る（2.0g、77％）。工程３ ：工程２の生成物（5.8g、11.6mmol）を、10％ Pd/C（0.58g、10％ w/w） の存在下、室温で、３時間、H2ガス（バルーン）と反応させる。この粗製の反応 物をシリカゲルの短いパッドを通し、EtOAcで溶出して、3.7gの、次の工程で直 接使用される生成物（64％）を得る。工程４ ：DMF（50mL）中の4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン（1.6g、8.9mmol ）の冷溶液（０℃）を、4-メチルモルホリン（0.89g、8.9mmol）、HOBT（1.0g、 7.4mmol）および工程３の生成物（3.7g、7.4mmol）で処理する。０℃で30分間撹 拌し、そして室温で６時間撹拌する。濃縮し、そして残渣を水：EtOAc（1:1、20 0mL）で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮 する。粗製の反応生成物をフラッシュカラム（SiO2；EtOAc：ヘキサン（4:5）で 溶出する）で精製し、白色発泡体を得る（1.45g、35％）。工程５ ：ピリジン（30mL）中の、工程４の生成物（0.5g、0.75mmol）の溶液を、 CH3ONH2・HCl（0.1g、1.2mmol）で処理し、そして60℃に、1.5時間加熱する。濃 縮し、フラッシュカラム（SiO2；CH2Cl2：アンモニアで飽和させたCH3OH（95:5 ）で溶出する）で残渣を精製し、表題化合物（0.52g、99％、白色固体として） およびＥオキシム異性体とＺオキシム異性体との混合物を得る。工程６ ：CH2Cl2（15mL）中の、工程５の生成物（0.2g、0.29mmol）の溶液を、０ ℃で、DiBAl-H（CH2Cl2中の1M溶液の64μl）で処理する。10分後、飽和Na2SO4水 溶液を添加してクエンチし、固体Na2SO4を添加して乾燥し、そして濃縮する。粗 製物質を２つの分取TLCプレート上で、CH2Cl2：アンモニアで飽和させたCH3OH（ 95:5）を用いて溶出して精製し、表題化合物を得る（0.027g(14%)のオキシム異 性体Ａおよび0.046g(24%)のオキシム異性体Ｂ）を得る。 異性体Ａ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値[C33H35Cl2F6N2O2]+：675.1980、実測 値675.1986。 異性体Ｂ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値[C33H35Cl2F6N2O2]+：675.1980、実測 値675.1986。 実施例39 実施例39〜39Nに記載される化合物を、実施例20に記載される方法と同様の方 法で、適切なオキシムおよび適切なアミンを用いて調製する： 実施例40および40A 実施例40：R2は、-C(O)NH2である。 EtOH（1.5mL）中の調製４の生成物（52mg）を、セミカルバジドHCl（75mg）お よびKOAc（75mg）と共に、１時間還流する。得られる混合物を、水、NaHCO3およ びCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し、そしてエバポレートして、白色発泡体を得 る。MASS（FAB、M+H+）m/e 705。 実施例40A：R2は、-C(O)CH3である。 EtOH（1.5mL）中の調製４の生成物（42mg）を、アセチルヒドラジド（80mg） およびHOAc（25mg）と共に、１時間還流する。実施例40の通りに抽出し、そして シリカゲル上の分取TLCにより、CH2Cl2：CH3OH（12:1）で溶離して生成物を単離 し、所望の化合物を発泡体として得る。MASS（FAB、M+H+）m/e 704。 実施例41 工程１：3-(3,4-ジクロロフェニル)-ジヒドロ-2(3H)-フラノン [(CH3)3Si]2NLi（THF中の1.0M、230ml）を、N2下、45℃に加熱し、そして3,4 ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（40g、0.183mol）を添加し、60mlの乾燥T HFを２時間かけて滴下する。45℃でさらに2.5時間撹拌する。溶液を室温まで冷 却し、THP保護したBr(CH2)2OHの乾燥THF溶液（30ml）を１時間かけて滴下し、そ して溶液を24時間撹拌する。溶液を氷浴中で冷却し、そして1.0MのHCl水溶液（2 50ml）の滴下により反応をクエンチする。溶液をEt2Oで抽出し、有機層を1.0Mの HCl水溶液で２回、次いで水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を除 去し、残渣をCH3OH中に溶解し、そして0.5gのpTSAを添加する。溶液を室温で一 晩撹拌し、溶媒を除き、CH3OH（500ml）を添加し、６時間撹拌する。溶媒を再び 除き、そしてCH3OH（500ml）をさらに加え、一晩撹拌し、そして溶媒を除去する 。得られるオイルをCH2Cl2（1200ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で２回、次い で水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を真空下で除去する。反応混 合物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2）（溶出液として、EtOAc：ヘキ サン（3:7）を用いる）で精製する。収量：22g。Cl-MS：231（100%）、233(65%) 。工程２ ：α-(2-ブロモエチル)-3,4-ジクロロフェニル酢酸 工程１の生成物（21.25g、91.96mmol）を、室温で、HBrガスで飽和したHOAc（ 130ml）で処理する。室温で２日間撹拌し、次いで、800mlの氷水に撹拌しながら 注ぐ。得られるガムをフリーザーの中で２日間保存し、次いで、固体化したガム から液体をデカントする。固体を粉砕し、濾過し、水で洗浄し、風乾する。収量 ：26.2g（融点＝80〜81℃）。工程３ ：α-(2-ブロモエチル)-3,4-ジクロロフェニル酢酸塩化物 工程２の生成物（8.1g、25.96mmol）を乾燥CH2Cl2（20ml）中に溶解する。オ キサリルクロライド（8.1g、62.3mmol）次いで、乾燥DMF（50μl）を添加し、そ してこの溶液を３時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、そして減圧を用い て、溶媒および過剰の試薬を除く。収量：8.2g（IR：1785cm-1）工程４ ：5-ブロモ-1-ジアゾ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ペンタノン Et2O（150ml）で覆われた（topped）、40％KOH水溶液（45ml）との反応により 、MNNG（15g）からのジアゾメタンの溶液を調製し、そして氷浴中で冷却する。 工程３の生成物（8.2g、24.8mmol）のEt2O溶液（40ml）を小容量ずつ添加し、溶 液を水浴中で15分間撹拌し、次いで、30分間加熱還流する。溶媒を真空下で除く 。得られる混合物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで溶出液 としてCH2Cl2を用いて精製する。収量：7.0g（IR：2100cm-l、1630cm-1）。工程５ ：1-ジアゾ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1− ピペリジニル)-2-ペンタノン 工程４の生成物（3.93g、11.7mmol）を乾燥EtOAc（50ml）中に溶解する。4-ヒ ドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジン（2.55g、14.4mmol）、次いで、乾燥Et3N（1 3.3ml）を添加する。N2下、60〜65℃で28時間加熱する。室温まで冷却し、固形 物を濾過し、そしてEtOAcで洗浄する。濾液を、シリカゲルカラムにかけ、そし てこのカラムを、1.5％ CH3OH(NH3)/EtOAcで溶出する。収量：2.34g；Cl-MS：m/ e＝432（M+H+、35Cl＋37Cl同位体）。工程６ ：3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(3,5-ジメチルフェニル)メトキシ]-5-(4 -ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-ペンタノン 3,5-ジメチルベンジルアルコール（1.32g、9.71mmol）を乾燥CH2Cl2（4.0ml） 中に溶解し、そしてBF3エテレート（etherate）（0.44ml、3.56mmol）を添加す る。工程５の生成物（0.7g、1.62mmol）の乾燥CH2Cl2溶液（2.0ml）を、N2下、 室温で4.5時間かけて滴下する。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、 この反応物を水（6.0ml）で、次いで10分の撹拌後、Et3N（2.0ml）でクエンチす る。15分間撹拌し、次いで、CH2Cl2（90ml）で希釈する。有機層を水で洗浄し、 無水Na2SO4で乾燥する。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2） により、カラムをまず、30％ EtOAc/ヘキサンで溶出し、次いで、過剰の3,5-ジ メチルベンジルアルコールを溶出後、溶出液を40％ EtOAc/ヘキサンに変えて精 製す る。収量：0.435g。HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値[C31H36NO3Cl2]+：540.2072 ；実測値540.2075。工程７ ：3.0mlの乾燥ピリジン中に溶解した工程６の生成物（0.32g、0.59mmol） に、メトキシルアミンHCl（75mg、0.9mmol）を添加する。この溶液を、N2下、60 〜65℃で90分間加熱し、次いで、真空下でピリジンを除去する。反応混合物を、 分取TCLにより精製する（シリカゲルプレートを、EtOAc：ヘキサン：CH3OH(NH3) （25:75:2.5）で溶出する）。表題化合物を、MeOH（NH3）：EtOAc（5:95）で抽 出する。収量：0.209g。HRMS（FAB、M+H+）：m/e計算値[C32H39N2O3Cl2]+：569. 2338；実測値569.2335。 実施例41A〜41Pは、実施例41、工程６で記載される手順と同様の手順を用い、 適切なアルコールまたはメルカプタンとの反応により、実施例41、工程５の生成 物から調製される。得られるケトンを、実施例41、工程７に記載される手順と同 じ手順を用い、メチルオキシム塩酸塩と反応させる。 実施例42 工程１：メチル3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(エトキシカルボニル)-2-(1,3- ジチオラニル)]-プロパノエート [(CH3)3Si]2NLi（1.0M溶液の171.0mL、0.171mol）を乾燥THF（170mL）中に溶 解し、N2下で-78℃まで冷却し、乾燥THF（120mL）中のエチル1,3-ジチオラン-2- カルボキシレート（33.2g、0.166mol）を滴下し、そして-78℃で20分間撹拌する 。DMPU（180mL）中のメチル3,4-ジクロロシンナメート（34.8g、0.150mol）を滴 下する。-78℃で５時間撹拌する。CH3OH（30mL）を添加し、-30℃まで加温し、 そして飽和NH4Cl水溶液（500mL）および水（500mL）を添加する。EtOAc（３×40 0mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮す る。クロマトグラフィー（2.5Ｌのフラッシュシリカゲル；溶出液：５％ EtOAc- ヘキサン、次いで、15％ EtOAc-ヘキサン）で精製する。適切な画分を合わせ、 そして濃縮し、53.6g（0.131mol、87％）の表題化合物を無色のオイルとして得 る。MS（FAB）：m/e 409（M+1）。工程２ ：2-(ヒドロキシメチル)-2-[3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ヒドロキシ ]プロピル]-1,3-ジチオラン 工程１の生成物（75.10g、0.183mol）を乾燥THF（700mL）中に溶解し、N2下、 ０℃に冷却し、LiAlH4（Et2O中の1.0M、275mL．0.275mol）を滴下し、そして０ ℃で30分間撹拌し、次いで、23℃で16時間撹拌する。水（10mL）、次いで、25重 量％のNaOH（10mL）を滴下する。CH2Cl2（500mL）で希釈し、そしてセライトを 通して濾過する。CH2Cl2を用い、ソックスレー抽出器により抽出する。合わせた 有機溶液を濃縮し、そしてヘキサンで粉砕し、56.8g（0.167mol、92％）の表題 化合物を白色固体として得る（融点＝122〜124℃）。MS（FAB）：m/e 339（M+1 ）。工程３ ：2-(ヒドロキシメチル)-2-[3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[ジメチル( 1,1-ジメチルエチル)シリルオキシ]]-プロピル]-1,3-ジチオラン 工程２の生成物（67.80g、0.200mol）を、乾燥THF（1300mL）中に溶解し、Et3 N（30.30g、41.8mL、0.300mol）およびジメチルアミノピリジン（4.90g、0.040m ol）を添加し、そしてN2下で０℃に冷却する。乾燥THF（200mL）中のt-ブチルジ メチルシリルクロライド（36.14g、0.240mol）を滴下する。23℃まで徐々に加温 し、そして72時間撹拌する。水（1000mL）を添加し、EtOAcで抽出し、合わせた 有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー により（2.0Ｌのフラッシュシリカ、溶出液：EtOAc：ヘキサン（1:2））で精製 する。適切な画分を合わせ、そして濃縮し、89.4g（0.197mol、99％）の表題化 合物を無色のオイルとして得る。MS（FAB）：m/e 453（M+1）。工程４ ：2-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシメチル]-2-[3-[3 -(3,4-ジクロロフェニル)-1-[ジメチル(1,1-ジメチルエチル)シリルオキシ]]-プ ロピル]-1,3-ジチオラン 工程３の生成物（89.40g、0.197mol）を乾燥THF（１Ｌ）中に溶解し、N2下で ０℃まで冷却し、[(CH3)3Si]2NK（0.5M溶液の434mL、0.217mol）を滴下する。3, 5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド（75.65g、45.2mL、0.246mol） を添加し、０℃で30分間撹拌し、次いで、23℃まで徐々に加温する。16時間還流 し、次いで、23℃まで冷却する。飽和NH4Cl水溶液（500mL）および水（500mL） を添加し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そ して濃縮する。クロマトグラフィーにより（3.0Ｌのフラッシュシリカ、溶出液 ：10％ CH2Cl2−ヘキサン、20％ CH2Cl2−ヘキサン、次いで、25％ CH2Cl2−ヘ キサン）で精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮し、黄色オイル（105.5g 、0.155mol、79％）を得る。MS（FAB）：m/e 547（M+1）。工程５ ：2-(ヒドロキシメチル)-2-[3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[ジメチル( 1,1-ジメチルエチル)シリルオキシ]]-プロピル]-1,3-ジチオラン 工程４の生成物（80.30g、0.118mol）をCH3CN（750mL）に溶解し、そして48％ のHF水溶液（55.2mL、1.53mol）を添加し、23℃で16時間撹拌し、濃縮し、そし て水（300mL）を添加する。2.0NのNaOHをpHが３〜４になるまで添加し、次いで 、飽和NaHCO3水溶液を添加する。CH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和Na Cl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル（6 6.7g、0.118mol、100％）を得る。工程６ ：1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-3-(3,4-ジクロ ロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ペンタノン 工程５の生成物（99.8g、0.176mol）をTHF（1000mL）および水（105mL）中に 溶解し、CaCO3（44.10g、0.400mol）を添加し、５分間撹拌し、次いで、水（185 mL）中のHg(ClO4)2（159.7g、0.352mol）を滴下する。生じる白色沈殿を、23℃ で５時間撹拌し、濾過し、固体を水およびEtOAcで洗浄する。濾液の層を分離し 、そしてEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾 燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、86.1g（0.176、100％）の表題化合物 を黄色オイルとして得る。MS（FAB）：m/e 471（M+1−H2O）工程７ ：1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-3-(3,4-ジクロ ロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ペンタノン 0-メチルオキシム 工程６の生成物（86.1g、0.176mol）をEtOH（840mL）および水（165mL）中に 溶解し、CH3CO2Na（72.2g、0.88lmol）およびCH3ONH2 HCl（44.12g、0.528mol） を添加する。16時間還流し、23℃まで冷却し、そして濃縮する。水（800mL）を 添加し、CH2Cl2で抽出し、有機抽出物を木炭およびMgSO4で処理し、濾過し、そ して濃縮する。クロマトグラフィー（2.0Ｌのフラッシュシリカ；溶出液：CH2Cl2 ：ヘキサン（1:1）、次いで、EtOAc：ヘキサン（1:1））で精製する。適切な画 分を合わせ、そして濃縮して、67.6g（0.130mol，74％）の表題化合物を黄色オ イルとして得る。クロマトグラフィーにより、ＥおよびＺオキシム異性体が分離 され得る（1.5Ｌのフラッシュシリカ上における10gの混合物；溶出液：10％ EtO Ac−ヘキサン、20％ EtOAc−ヘキサン、次いで、30％ EtOAc−ヘキサン；6.57g の所望のＺ異性体を得る）。MS（FAB）：m/e 518（M+1）工程８ ：1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-3-(3,4-ジクロ ロフェニル)-4-ホルミル-2-ブタノン 0-メチルオキシム オキサリルクロライド（2.01g、15.82mmol）を乾燥CH2Cl2（30mL）中に溶解し 、そしてN2下で-78℃まで冷却し、乾燥CH2Cl2（12mL）中のDMSO（2.47g、31.64m mol）を添加し、そして-78℃で15分間撹拌する。乾燥CH2Cl2（20mL）中の工程７ の生成物（6.56g、12.66mmol）を滴下し、-78℃で３時間撹拌する。ジイソプロ ピルエチルアミン（4.91g、37.97mmol）を添加し、そして-78℃で１時間撹拌す る。水（150mL）を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を飽 和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイ ル（6.53g、12.66mmol、100％）を得る。MS（FAB）：m/e 516（M+1）。工程９ ：工程８の生成物（1.05g、2.03mmol）および4-フェニルアミノピペリジ ン（1.08g、6.13mmol）を、CF3CH2OH（10mL）に溶解し、粉砕した3Aシーブス（1 g）およびNaBH3CN（0.26g、4.07mmol）を添加し、そして23℃で４時間撹拌する 。濃縮し、そして水（60mL）およびEtOAc（60mL）を添加する。セライトを通し て濾過し、濾液の層を分離し、そして水溶液をEtOAcで抽出する。合わせた有機 抽出物を乾燥し（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィーに より（200mLのフラッシュシリカゲル；溶出液：３％ CH3OH−CH2Cl2）で精製す る。 適切な画分を合わせ、そして濃縮すると、0.98g（1.45mmol、66％）の表題化合 物を黄色オイルとして得る。MS（FAB）：m/e 676（M+1）。 以下の化合物（式42A〜42Z）を、実施例42、工程８の生成物と適切なアミンと を実施例42、工程９の手順に従って反応させることにより調製する。 実施例43 実施例42Jの生成物(0.380g、0.578mmol)をTHF(3ml)およびCH3OH(1ml)中に溶解 する。１NのKOH(2.7ml、2.70mmol)を添加し、そして16時間還流する。23℃まで 冷却し、そして１NのHCl(5ml)および水(20ml)を添加する。CH2Cl2(３×20ml)で 抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過 し、そして濃縮して、0.312gの表題化合物(0.496mmol、86％)を黄色の発砲体と して得る。 MS(FAB)：m/e629(M+1)。 実施例44 3-ピロリジノール(0.033g、0.375mmol)を乾燥THF(2ml)中に溶解し、そしてN2 下で０℃まで冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(0.097g、0.13ml、0.750mm ol)を添加し、次いで、乾燥THF(1ml)中のブロモアセチルブロマイド(0.076g、0. 033ml、0.375mmol)を添加する。０℃で30分間攪拌する。乾燥THF(3ml)中の実施 例42Bの生成物(0.20g、0.341mmol)を添加し、23℃までゆっくり温めて、そして1 6時間攪拌する。濃縮し、水(20ml)を添加し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出 物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。クロ マトグラフィー(70mlのフラッシュシリカゲル；溶出液：10％ CH3OH-CH2Cl2、次 いで20％ CH3OH-CH2Cl2)によって精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮し 、0.118g(0.165mmol、49％)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。 MS(FAB)：m/e713(M+1)。 実施例44の手順において適切なアミンを使用して、以下の化合物式44Aおよび4 4Bを調製する： 実施例44A 実施例44B 実施例45 工程１： CH2Cl2(250ml)中のサルコシンメチルエステル塩酸塩(6.02g、43mmol)の懸濁液 を０℃で、3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライド(7.7ml、42.5mmol )およびEt3N(12.5ml、89.7mmol)で処理する。混合物を20℃で１時間攪拌する。 水(150ml)を混合物に添加し、有機層を分離する。乾燥し(MgSO4)、そして有機層 を濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：EtOAc：ヘ キサン(6:4))によって精製し、12g(81％)を得る。 工程２： 無水THF(50ml)中の3,4-ジクロロフェニル酢酸(4.15g、20mmol）溶液を-60℃で [(CH3)3Si]2NLi(46.2ml、46.2mmol)で処理し、そして混合物を０℃まで、４時間 ゆっくり温める。この溶液を、-30℃の無水THF(8ml)中の工程１の生成物(5.46g 、16mmol)の溶液に移す。反応物を１時間かけて-10℃まで温め、０℃で１時間、 そして20℃で４時間攪拌する。50％HOAc水溶液(15ml)を添加し、EtOAcで２回抽 出する。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を得る。シ リカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン/EtOAc、6:4)によって精製し、5 .21g(69％)の生成物を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C19H14NO2Cl2F6]+：472.0306、実測値 472.030 6。 工程３： THF(6ml)中の工程２の生成物(0.96g、2mmol)の溶液を、-78℃で、[(CH3)3Si]2 NLi(2.5ml、2.5mmol)で処理し、そして-78℃で25時間攪拌する。THF(1ml)中の1- ブロモ-3-メチル-2-ブテン(0.42g)の溶液を上記の陰イオン溶液に-78℃で添加し 、溶液を０℃までゆっくり温め、20℃で２時間攪拌する。飽和NH4Cl溶液(5ml)を 添加し、EtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をブラインで２回洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして濃縮し、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲ ル；溶出液：EtOAc：ヘキサン、2:8)によって精製し、1gの生成物(87％)を得る 。MS(FAB、M+H+)m/e540。 工程４： ピリジン(3ml)中の工程３の生成物(0.22g、0.4mmol)の溶液を、メトキシアミ ンHCl(95ml、1.14mmol)で70℃で処理し、70℃で6.5時間攪拌し、次いで、20℃ま で冷却する。反応混合物に水を添加し、溶液をEtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、 そしてEtOAc抽出物を濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー( 溶出液：ヘキサン：Et2O、1:1)によって精製し、74mg(32％)のＺ-異性体および1 30mg(56％)のＥ-異性体オキシムを得る。MS(FAB、M+H+)＝m/e569 工程５： 工程４の生成物(0.387のＥ-異性体、0.68mmol)を、O3(7.5ml)で飽和させたEtO Ac中で、-78℃で５分間処理する。N2で溶液をパージし、(CH3)2S(1.5ml)を添加 し、そして溶液を１時間かけて-78℃から20℃まで温める。溶液を濃縮して、所 望の無水物を得る。これを、さらなる精製を行わず、次の反応に直接使用する。 MS(FAB.M+H+)＝m/e543工程６ ：工程５の生成物を、実施例４２、工程９に記載の手順と同様の手順で、 4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンで処理し、全体で77％の収率で表題化合物 を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H34N3O3Cl2F6]+：704.1881、実測値 704.18 75。 実施例46 実施例45の手順と同様の手順に続いて、適切な試薬を使用して、表題化合物を 調製する。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H34N2O3Cl2F6]+：691.192、実測値 691.193 8。 実施例47 工程１：乾燥DMF(410ml)中の、2-クロロ-N-メチル-メトキシアセトアミド(28.2g 、205mmol)、3,5-ビストリフルオロメチルベンジルアルコール(50.0g、205mmol 、１当量)、およびCsCO3(134g、416mmol)の溶液を、20時間攪拌する。１ＬのEt2 O＋500mlのヘキサン＋500mlの水中に注ぐ。水層を２×１ＬのEt2Oで抽出し、有 機層を合わせ、水(２×500ml)、続いて、ブライン(500ml)で洗浄する。MgSO4で 乾燥し、真空中で濃縮して、粘性のオイルとして70.2g(＞99％)の生成物を得る 。工程２ ：乾燥Et2O(12ml)中のMgターニング(turning)(1.8g)の懸濁液を、30℃で 、Et2O(65ml)中、a-3,4-トリクロロトルエン(10.2ml)を用い、１時間かけて滴下 して処理し、次いで、23℃で20分間攪拌する。-78℃で、グリニャール試薬をEt2 O(350ml)中の工程１の生成物(15.0g、43.4mmol）の溶液に滴下する。-78℃で15 分間攪拌し、23℃まで温め、0.5NのHCl(500ml)中に注ぐ。Et2Oで抽出し、有機層 を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。冷却ペンタン 中 で粗生成物を粉砕し、23.3gの純粋生成物を無色の粉末として得る。工程３ ：THF(540ml)中の[(CH3)3Si]2NNa(THF中1.0M、67.4ml)に、120mlのTHF中 の溶液としての工程２の生成物(30.0g、67.4mmol)を-78℃で、30分かけて、滴下 する。２時間攪拌し、次いで、30分かけて、2-ヨード-N-メトキシ-N-メチルアセ トアミドを添加する。（これは以下のように調製する。190mlアセトン中で2-ク ロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(10.58g、77.6mmol)およびNaI(11.9g)の 溶液を18時間暗室で攪拌する。溶媒を真空中で除去し、300mlのTHFを添加し、そ して懸濁液をCeliteのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、そして80ml中の THF中に粗製物を溶解する。）23℃まで温め、内部温度が０℃に達したときに15m lの飽和NH4Clを添加し、次いで、真空中で濃縮する。750mlのCH2Cl2、1.5LのEt2 O、および750mlの水を添加する。ブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥し、 そして濃縮する。粗生成物を、CH2Cl2/Et2O/ヘキサン(1:1:2)を溶出液として使 用して、シリカゲルのプラグを通して濾過して精製し、粘性のオイルとして、32 .4gの、88％の生成物を得る。工程４ ：実施例１の手順と類似する手順を使用して、工程３のケトンを処理して 、対応するオキシムメチルエーテルを80％の収率で得る。工程５ ：THF(40ml、-78℃)中の工程４の生成物(20.2g、3.5mmol)の溶液を、DIBA L(ヘキサン中１Ｍ、10ml、10mmol)で10分間処理する。反応混合物を飽和Na2SO4 水溶液(2ml)でクエンチし、そして室温まで温める。溶液をEt2O(750ml)で希釈し 、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して無色のオイルとして粗アルデヒドを得る。こ のアルデヒドをさらに精製することなく直ちに使用する。工程６ ：CF3CH2OH(2ml)中の工程５のアルデヒド(184mg、0.36mmol)の溶液に、4- フェニル-4-ピペリジニルアセトアミド(157mg、0.72mmol)、粉砕したモレキュラ ーシーブ(3A)、およびNaBH3CN(98mg、1.6mmol）を添加する。反応混合物を１時 間攪拌し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：CH2Cl2：CH3OH： NH3水溶液(20:1:0.1)によって精製し、無色の発泡体として、表題化合物のＺ異 性体を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C34H36Cl2F6N3O3]+：718.2038、実測値 718.20 50。 工程５の生成物および適切なアミンを使用して、工程６の手順で以下の化合物 を調製する。 実施例48 調製１０および１１の生成物、および実施例47の手順において同様の様式で調 製された他のものを使用して、以下の化合物を得る。 実施例49 工程１： 乾燥THF(100ml)中の3,4-ジクロロ桂皮酸(5.4g、20mmol）、4-ヒドロキシ-4-フ ェニルピペリジン(3.6g、20.3mmol）、およびEt3N(3ml)の溶液に、EDCIのTHF懸 濁液(30mlの乾燥THF中3.85g、20mmol)を添加する。２時間後、水(100ml)を添加 し、そして生成物をEtOAc(100ml)中で抽出する。K2CO3水溶液(50ml)で有機相を 洗浄し、続いて0.5MのHCl(50ml)で洗浄する。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減 圧下で溶媒を除去する。粗生成物を静置して結晶化(7.5g)させる。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C20H20NO2Cl2]+：376.0871、実測値 376.0856 。工程２ ： CH3NO2(10ml)中の工程１の生成物(0.5g、1.37mmol)の溶液を、1mlのトリトン Ｂ(CH3OH中の40％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド)で処理する。 攪拌した溶液を加熱して、3.5時間還流する。混合物を冷却し、1MのHClで中和し 、そして水(30ml)で希釈する。生成物をEtOAc(２×30ml)中で抽出し、乾燥し(Mg SO4)、そして濃縮してオイルにする。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：E tOAc/ヘキサン(1:1〜2:1))によって精製し、0.309gの表題化合物および0.160gの 出発物質を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C21H23N2O4Cl2]+：437.1035、実測値 437.1023 。工程３ ： 工程３ａ：脱気したトルエン(300ml)中の3,5-ビス(トリフルオロメチル)ブロモ ベンゼン(45.87g、0.156モル)の溶液を、アリルトリブチルスズ(54.47g、0.164 モル)および[(C6H5)3P]4Pt(1.8g、1.44mmol)で処理し、そして24時間還流する。 トルエンを大気圧で蒸留し、そして残査を減圧下(10mmHg)、90〜100℃で蒸留し 、23.89gの表題化合物を得る。B.p.：10mmHgで92〜97℃。MS(Cl、M+H+)、m/e255 。工程３ ：工程２の生成物(1.8g、4.0mmol)および工程３ａの生成物(2.2g、8.6mmo l)の混合物のTHF溶液(15ml)を、C6N5NCO(1.67g、14mmol)で処理し、続いて４滴( 約0.05g)の乾燥Et3Nを添加し、そして混合物をN2下、室温で、20時間攪拌する。 ヘキサン(5ml)で希釈し、そして濾過して固体を除去する。濾液を濃縮してオイ ルにし、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：EtOAc/ヘキ サン１：１)によって精製し、表題化合物(全収率：1.3g)の２つのジアステレオ 異性体を得る：ジアステレオ異性体Ａ：0.8g；ジアステレオ異性体Ｂ：0.5g。 ジアステレオマーＡ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H29N2O3Cl2F6]+：673 .1459、実測値 673.1462。m.p．80〜85℃。 ジアステレオマーＢ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H29N2O3Cl2F6]+：673 .1459、実測値 673.1455。m.p．85〜88℃。工程４ ： 工程３の生成物(50mlの乾燥THF中2.02g、３mmol)の、冷却し(５℃)攪拌した溶 液を、N2下で正味の(neat)10Mの(CH3)2S・BH3(0.5ml)で処理する。３時間加熱還 流し、室温まで冷却し、そして反応物を１NのHCl(5ml)でクエンチする。溶媒を 減圧下で温めながらエバポレートし、混合物を50mlのCH3OHおよび2gのK2CO3で処 理し、加熱還流しながら６時間攪拌する。混合物を冷却し、水(75ml)で希釈し、 そして生成物をCH2Cl2(２×50)中で抽出する。有機層を水(２×30ml)で洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、そして真空下で溶媒を除去する。残査をシリカゲルクフラッシ ュロマトグラフィー(溶出液：EtOAc/ヘキサン/CH3OH、4:5:1〜6:3:1)によって精 製し、0.330gのジアステレオ異性体Ａおよび0.180gのジアステレオ異性体Ｂを生 じる。 ジアステレオマーＡ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H31N2O3Cl2F6]+：659 .1667、実測値 659.1665。 ジアステレオマーＢ：HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H31N2O3Cl2F6]+：659 .1667、実測値 659.1665。工程５ ： ラネーニッケル(0.3g、50％水性懸濁液)をEtOH(４×５ml)で洗浄し、EtOH(15m l)、氷酢酸(glacial HOAc)(0.250g)および工程４の生成物(ジアステレオ異性体 Ａ、0.3g、0.45mmol)を添加し、真空下で混合物を脱ガスおよび脱気(evacuate) する。H2ガス雰囲気を導入し、そして混合物を室温で一晩激しく攪拌する。混合 物をN2でパージし、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮する。残査を シリカゲルのパッドに通し、EtOAcで溶出し、そしてオイルになるまで濃縮して 、ジアステレオ異性体の混合物として0.206gの表題化合物をオイルとして得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C32H32NO3Cl2F6]+：648.1496、実測値 648.150 7。工程６ ：CH3OH(2ml)およびピリジン(3ml)中の工程５の生成物(0.25g、0.37mmol) の溶液を、CH3ONH2HCl(0.50g、0.71mmol)で処理し、そして３時間加熱還流する 。溶媒をエバポレートし、そして残査をEtOAc(5ml)中に溶解し、水で洗浄し、乾 燥し(MgSO4)、そして濃縮して0.106gのジアステレオ異性体の混合物を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値[C33H33N2O3Cl2F6]+：691.1929、実測値 691.19 38。 実施例50〜56 下記の手順を使用して、以下の式の化合物を調製した。ここで、記号を表中に 規定する。 実施例50：実施例４９の生成物(0.3g、0.433mmol)の冷却(-5℃)アセトン(10ml) 溶液を、0.8mlの新たに調製したJones試薬(CrO3、H2SO4)で処理する。15分間攪 伴し、15mlの水で希釈した飽和NaHCO3水溶液(2ml)でpH８に中和する。生成物をC H2Cl2(２×10ml)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして真空蒸留によって溶媒を除去 し、明るい褐色の固体(0.3g)を得る。生成物を分取シリカゲルTLC(CH2Cl2/CH3OH /NH4OH、9:1:0.6)によって精製し、ゴム状の黄色固体(0.14g)を得る。 実施例51：実施例５０の生成物(0.06g、0.087mmol)、HONH2・HCl(0.03g、0.43mmo l)の混合物を、CH3OH(0.5ml)中、ピリジン(0.3ml)で処理し、そして不活化気体 下で攪拌しながら４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水(5ml)で希 釈し、そして生成物をEtOAc(２×5ml)で抽出する。有機相を水(２×５ml)で洗浄 し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下でオイルになるまで濃縮する。生成物を分取 シリカゲルTLC(溶出液：EtOAc/ヘキサン、2:1)によって精製し、白色固体(0.032 g)として表題化合物を得る。融点：55〜60℃。 実施例52：実施例５１に記載の様式と同様の様式によって、実施例５０の生成物 (0.04g、0.0578mmol)の混合物を、CH3ONH2・HCl(0.024g、0.29mmol）で処理し、 黄色ゴム(0.02g)として表題化合物を得る。 実施例53：工程１ ： 実施例１、工程２の生成物(1.3g、2.97mmol)のTHF溶液(25ml)を、N2下で攪拌 しながら、10Mの(CH3)2S・BH3(0.9ml、9mmol)で処理する。混合物を加熱して２時 間還流し、５℃まで冷却し、そして反応物を1.5MのH2SO4でクエンチする。混合 物を30mlの水で希釈し、そして生成物をEtOAc(２×30ml)で抽出する。有機層を 乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して乾固し、白色固体を得る。残査をCH3OH(40ml)に 入れ、そして固体のK2CO3(1mg)を添加する。混合物を加熱して２時間還流し、冷 却し、セライトを通して濾過し、そして元々の用量の1/3になるまで濃縮する。 混合物を水(25ml)で希釈し、EtOAc(２×30ml)で抽出し、有機層を水(2×25ml)で 洗浄し、乾燥し、そして真空下で溶媒を除去し、1.06gの表題化合物を得る。 MS(Cl、M+H+)、m/e423。工程２ ：5mlのDMSO中のtertブトキシドカリウムの懸濁液を、工程１の生成物の 溶液(DMSO(10ml)中、0.4g、0.944mmol)で処理する。室温で、30分間攪拌し、次 いで、DMSO(10ml)中の調製１２の生成物(1.369g、3.78mmol)の溶液で処理する。 混合物を、室温で、不活化雰囲気下で一晩攪拌する。混合物を水(25ml)で希釈し 、 そしてEtOAcで抽出する。有機相を水(２×25ml)で洗浄し、乾燥しそして減圧下 で濃縮して、半固体を得る。固体をEt2Oを用いて粉砕し、そして濾過して、明る い黄色の固体(0.56g)を得る。CH2Cl2から再結晶し、0.36gの白色固体を得る。融 点145〜150℃。工程３ ：5mlのCH3CN中の工程２の生成物(0.25g、０36mmol)を、Et3N(0.5g、0.5m mol)およびCS2(0.4g、5mmol)で処理する。反応物を50℃で５分間加熱する。溶媒 および過剰の揮発成分(volitile)を、真空蒸留によって除去し、そして生成物を 分取TLC(溶出液；EtOAc/ヘキサン/CH3OH、5:4:1)によって精製し、表題化合物(0 .147g)を得る。 実施例54：THF(1ml)中の実施例５３の生成物(0.05g,0.074mmol）の溶液を、THF( 0.5ml)中のNaHの懸濁液(鉱物油中60％分散液の3.2mg、このオイルは、0.5mlのヘ キサン、0.08mmolのNaHで洗浄することによって除去される)で、室温で30分、攪 拌しながら不活化雰囲気下で処理する。混合物を-70℃まで冷却し、そしてTHF(0 .4ml、0.08mmol)中のCH3Iの0.2M溶液で処理する。混合物を徐々に、10℃まで温 める。水(2ml)を添加し、生成物をEtOAc(5ml)中で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そし て減圧下で濃縮して、黄色固体を得る。生成物を分取シリカゲルTLC(EtOAc/ヘキ サン、2:1)によって精製し、表題化合物(0.012g)を生じる。 実施例55： 工程１：CH3CN(5ml)中の実施例５３、工程１の生成物(0.24g、0.56mmol)の溶液( 5ml)を、Et3N(0.6ml)で処理する。室温で10分間攪拌し、正味のCS2を添加し、混 合物をN2下で一晩攪拌し、次いで、70℃まで１時間加熱する。真空蒸留によって 溶媒および過剰の揮発成分(volitle)を除去し、そして生成物を分取シリカゲルT LC(EtOAc/ヘキサン、EtOAc/ヘキサン6:4、次いで、CH3OH/EtOAc/ヘキサン1:5:5) によって精製し、0.132gの表題化合物を得る。MS(Cl、M+H+)、m/e389。 工程２：工程１の生成物(CH2Cl2(2ml)中、0.201g、0.516mmol)の溶液を、ヘキサ ン中のAl(CH3)3(ヘキサン中2M Al(CH3)3の0.263ml)で処理する。分離フラスコ中 で、調製１３の生成物(CH2Cl2(2ml)中、0.167g、0.568mmol)の溶液を、Al(CH3)3 (2M Al(CH3)3の0.284ml)で処理し、そして完全に混合する。20分後、２つの溶液 を混合し、そして得られる混合物をN2下で攪拌しながら一晩、70℃まで温める。 反応混合物をEtOAc(5ml)で希釈し、そして完全に混合しながら0.2MのHCl(5ml)で 処理する。EtOAc層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてオイルになるまで濃縮 する。生成物を、分取シリカゲルTLC(溶出液：EtOAc/ヘキサン/CH3OH、5:4:1)に よって精製し、0.0135gの表題化合物を生じる。 実施例56：工程１ ：CH3OHおよびピリジン(5:1)の混合物(6ml)中の実施例５５、工程1の生成 物(0.33g、0.85mmol)を、HONH2 HCl(0.08g、1.1mmol)で処理し、そしてN2下で攪 拌しながら、１時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、そして真空蒸留によ って溶媒を除去する。残査を分取シリカゲルTLC(溶出液：EtOAc/ヘキサン、2:1) によって精製し、白色固体(0.350g)を得る。 HRMS（FAB、M+H+）：m/e 計算値［C21H26N3O2Cl2]+：422.1402、実測値 422.140 4。工程２ ：乾燥ピリジン(1.5ml)中の工程１の生成物(0.1g、0.24mmol)を、０℃で 、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.07g、0.25mmol)で、N2 下で攪拌しながら処理する。反応物を室温まで、1/2時間かけて温め、次いで、 80℃で１時間加熱する。溶媒を真空蒸留によって除去し、そして分取シリカゲル TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1)によって生成物を精製し、透明なガラス状固体(0.127g )を得る。MS(Cl、M+H+)、m/e611。工程３ ：工程３の生成物(Et2O(3ml)中0.1g、0.155mmol)の溶液を、３回に分けた 固体LiAlH4(各50mg)で処理する。混合物を、N2下、室温で、１時間攪拌し、次い で、CH3OHおよび３M NaOHの混合物(1:1、2ml)で注意深くクエンチする。固体を 、セライトを通して濾過して除去し、そして真空蒸留によって溶媒を除去し、ガ ム状の残査を得る。生成物を、分取シリカゲルTLC(溶出液：EtOAc/ヘキサン/CH3 OH、8:1:1)によって精製し、ガラス状の固体として表題化合物(0.27g)を生じる 。 以下の処方物は、本発明のいくつかの用量形態を例示する。各々において、用 語「活性化合物」は、式１の化合物をいう。 実施例Ａ 錠剤 製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を 項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ 、0.63cm）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて この乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合し、そして10 〜15分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物 を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。 実施例Ｂ カプセル剤 製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目 番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機 で適切な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。 実施例Ｃ 注射用無菌粉末 再構成のために、注射用滅菌水または注射用静菌水を加える。 式１の化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以下の手順により測定され 得る。NK1 活性を同定するためのインビトロ手順 試験化合物を、単離したモルモット精管でNK1アゴニストのサブスタンスＰの 活性を阻害する能力について評価する。新しく切断した精管を雄性Hartleyモル モット(230〜350g)から摘出し、37℃まで加温したKreb's Henseleit溶液を含む2 5ml組織バス中に浮遊し、95％O2および５％CO2を絶えず供給する。組織を0.5gに 調整し、30分間平衡化させる。精管を、60秒ごとに、その組織がその最大能力の 80％の収縮を引き起こさせる強度の電場刺激(Grass S48 Stimulator)に曝す。す べての応答を、Grass力変位トランスデューサ(FT03)およびHarvard電気レコーダ により等長的に記録する。サブスタンスＰは、モルモット精管の電場刺激により 誘導される収縮を阻害する。対応させない研究において、すべての組織(コント ロールまたは薬物処置)を、累積する濃度のサブスタンスＰ(１×10-10M〜７×10-7 M)に曝す。単一の対数濃度の試験化合物を別々の組織に与え、そして30分間平 衡化させた後、サブスタンスＰ濃度−応答曲線を作成する。少なくとも５つの異 なる組織を、すべての薬物アッセイについて各コントロールおよび個々の薬物濃 度について使用する。 サブスタンスＰの阻害は、濃度−応答曲線の右方向へのシフトにより示される 。これらのシフトはpA2値を決定するために使用される。pA2値は、決められた応 答を誘発するために２倍ものアゴニストを使用することを要求する、インヒビタ ーのモル濃度の負の対数として定義される。この値は、相対的なアンタゴニスト の効力を決定するために使用される。単離ハムスター気管NK2アッセイ NK2モノレセプターアッセイを提供する場合のニューロキニンアゴニストに対 するハムスター気管の応答の一般的な方法論および特徴付けは、C.A.Maggiら、E ur.J.Pharmacol．166(1989)435およびJ.L.Ellisら、J.Pharm.Exp.Ther．267(199 3)95に見出される。 連続的な等長性張力のモニターを、Graphtec Linearcorder Model WR 3310に 組み込んだBuxco Electronicsプリアンプに接続したGrass FT-03力変位トランス デューサを用いて行う。 雄性Charles River LAK:LVG(SYR)ハムスター(100〜200g給餌体重(fed weight) )を頭部への強い打撃により気絶させる。角膜反射の消失を確認する。ハムスタ ーを、開胸して心臓を切り取ることによって屠殺する。頸部気管セグメントを、 95％O2−５％CO2ガスで通気した室温のKrebs緩衝液(pH7.4)に摘出し、そして付 着している組織を除去する。このセグメントを、２つの３〜４mm長のリング状セ グメントに切断する。気管リングをトランスデューサから吊り下げ、そしてステ ンレス鋼のフックおよび6-0絹糸により15.0ml水ジャケット器官バス中に繋ぎ留 める。バスをKrebs緩衝液(pH7.4)で満たし、37℃で維持し、そして95％O2−５％ CO2ガスで絶えず通気する。気管リングを1.0gの初期張力下に置き、そして20分 間隔での、１μM NKA投与(challenge)、洗浄、および回復のサイクルの４サイク ルを用いて90分間平衡化させる。30分間のビヒクル前処理に続いて、上昇用量の NKAを累積添加する（３nM〜１μM最終濃度、添加の間隔５分）。最終のNKA応答 の後、15分間の洗浄および回復期間を設ける。試験化合物またはそのビヒクルで の30分間の前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する(必要であれば３nM〜10μ M最終濃度、添加の間隔５分)。最終のNKA応答の後、１mMカルバコールを投与し て各組織における最大張力応答を得る。 NKAに対する組織応答を、ベースラインに対する正方向へのペンの変位として 記録し、そして標準分銅との比較によりグラム張力に変換する。応答を、最大組 織張力の％として規格化する。ED50を、コントロールおよび処理NKA用量の応答 からのNKAについて計算し、そして比較する。１μMのスクリーニング濃度でアゴ ニスト用量比≧２(すなわち、pA2≧＝6.0)を生じる試験化合物を活性体と考える 。見かけのpA2推定値を計算し得るように、活性体についてさらなる用量応答デ ータを得る。Furchgottにより記載されたようにKiの推定(ここで、pA2＝−Log K i、R.F.Furchgott、Pharm.Rev．7[1995]183)、またはデータが十分な場合にはSh ild Plot Analysis(O.Arunlakshana & H.O.Shild、Br.J.Pharmacol．14[1959]48 )のいずれかによりpA2を計算する。モルモットにおけるサブスタンスＰにより誘導される気道の微小血管からの漏出 に対するNK1アンタゴニストの効果 体重が400〜650gの範囲の雄性Hartleyモルモットにおいて研究を行う。動物は 、餌および水を自由に摂取する。動物をジアルレタン(dialurethane；0.1g/mlの ジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/mlのウレタンを含有 する)を腹腔内注射することにより麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレ を挿入し、そしてHarvardの齧歯類用の人工呼吸器を用いて動物を換気する(VT＝ ４ml、ｆ＝45呼吸/分)。薬物投与用に頚静脈にカニューレを挿入する。 エバンスブルー色素技法(Danko,G.ら、Pharmacol.Commun.，１，203-209，199 2)を使用して気道の微小血管漏出を(AML)を測定する。エバンスブルー(30mg/kg) を静脈内に注射し、続いて１分後、サブスタンスＰ(10μg/kg)を静脈内注射する 。５分後、胸郭を開き、そして大動脈中に先が平端な13ゲージの注射針を通す。 右心房を切込みを入れ、そして大動脈カテーテルを通じて100mlの生理食塩水を フラッシュすることによって血液を追い出す。肺および気管をひとまとめに摘出 し、次いで気管および気管支から濾紙を用いて水気を吸い取り、これを秤量する 。組織を、栓をしたチューブにおいて２mlのホルムアミド中で37℃にて18時間イ ンキュベートすることによってエバンスブルーを抽出する。色素のホルムアミド 抽出物の吸光度を620nmで測定する。ホルムアミド中で0.5〜10μg/mlの範囲での エバンスブルーの標準曲線から内挿することによって色素の量を計算する。色素 濃度を、湿重量１mgの組織あたりのng色素として表す。試験化合物をシクロデキ ストランビヒクルに懸濁し、そしてサブスタンスＰの５分前に静脈内に与えた。インビボにおけるNK2活性の測定 自由に食餌および水を摂取させた雄性Hartleyモルモット(400〜500gm)を、0.9 ml/kgのジアルレタン(0.1g/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素 および0.4g/mlのウレタンを含有する)を腹腔内注射することにより麻酔する。麻 酔が手術可能な段階に至った後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物の投与を容 易にするために、それぞれ、気管カニューレ、食道カニューレおよび頸静脈カニ ューレを埋め込む。 モルモットを全身プレチスモグラフ内に置き、そしてカテーテルをプレチスモ グラフの壁のアウトレットポート(outlet port)に接続する。差圧トランスデュ ーサ(Validyne、Northridge CA、model MP45-1、範囲±２cm H2O)を使用して空 気流量を測定する。このトランスデューサは、プレチスモグラフの壁の１インチ の穴を覆うワイアメッシュスクリーンを横切る圧を測定する。空気流量信号を電 気的に積分して、体積に比例する信号とする。差圧トランスデューサ(Validyne 、Northridge CA、model MP45-1、範囲±20cm H2O)を使用して、気管と食道との 間の圧力差として経肺圧を測定する。体積信号、空気流量信号および経肺圧信号 を、肺分析コンピュータ(pulmonary analysisi computer；Buxco Electronics， Sharon，CT，model 6)によりモニターし、そして肺抵抗(RL)および肺の動的コン プラ イアンス(CDyn)を導出するために使用する。 NKA による気管支収縮 NKAの静脈内用量を増加させながら、各投薬間にベースラインの肺力学(pulmon ary mechanics)まで回復する半対数(half log；0.01〜３μg/kg)の間隔で投与す る。ピークの気管支収縮は、アゴニストの各投薬後の30秒以内に生じる。CDynが ベースラインから80〜90％減少した場合、用量応答を中止する。各動物において 、NKAに対する１つの用量−応答を実施する。試験化合物をシクロデキストラン ビヒクルに懸濁し、そしてNKA用量応答の開始５分前に静脈内に与える。 各動物について、アゴニストの対数用量に対してRLのパーセント増加またはCD yn のパーセント減少をプロットすることにより、NKAに対する用量応答曲線を構 築する。RLをベースラインの値から100％増大させるNKAの用量(RL100)またはCDy n をベースラインの値から40％減少させるNKAの用量(CDyn40)は、用量応答曲線の 対数−直線内挿により得られる。ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン１(NK1)レセプターまたはヒトニューロキニン２(NK2)レセ プターをコードする領域でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(C HO)細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、２mMグルタミン、100単 位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに0.8mgのG418/mlを補充 したDulbeccoの最少必須培地において、５％CO2を含む加湿した雰囲気中で37℃ にて増殖させる。 リン酸緩衝化生理食塩水中に５mM EDTAを含む滅菌溶液を用いて、細胞をT-175 フラスコから脱離させる。遠心分離により細胞を回収し、そしてRPMI培地中で40 ℃にて５分間洗浄する。ペレットを、１μMのホスホラミドンおよび４μg/mlの キモスタチンを含むTris-HCl(pH7.4)中に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁 する。次いで、Brinkman Polytron(設定５)において、懸濁液を30〜45秒間ホモ ジナイズする。ホモジネートを、800×ｇで５分間４℃にて遠心分離して、破壊 されなかった細胞および核を回収する。上清を、Sorvall RC5Cにおいて19,000rp m(44,00×ｇ)で30分間４℃にて遠心分離する。ペレットを再懸濁し、タンパク質 測定(BCA)用にアリコートを取り出し、そして再度洗浄する。得られたペレット を−80℃にて保存する。 レセプター結合をアッセイするために、50μlの[3H]-サブスタンスＰ(9-Sar,1 1-Met[02])(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1アッセイ用に0.8nM)または[3H] -ニューロキニンＡ(比活性114Ci/mmol)(Zenca)(NK-2アッセイ用に1.0nM)を、緩 衝液(１mM MnCl2および0.2％ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris-HCl(pH7.4)) およびDMSOまたは試験化合物のいずれかを含むチューブに加える。最終容量200 μlで、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含む100μlの膜(10〜20μg)を添加する ことにより結合を開始させる。室温にて40分後、0.3％ポリエチレンイミンに予 め浸漬させたWhatman GF/Cフィルター上で迅速に濾過することによって、反応を 停止させる。フィルターを３mlの50mM Tris-HCl(pH7.4)で２回洗浄する。フィル ターを６mlのReady-Safe液体シンチレーションカクテルに加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターにおいて液体シンチレーション分光法により定量する。１ μMのCP-99994(NK-1)または１μM SR-48968(NK-2)(両者ともSchering-Plough Re search Instituteの化学部門で合成された)のいずれかを添加することによって 、非特異的結合を決定する。競合結合曲線からIC50値を決定し、そしてKi値を、 NK-1レセプターについて実験的に決定された値0.8nMおよびNK-2レセプターにつ いて実験的に決定された値2.4nMを使用して、ChengおよびPrusoffに従って決定 する。 文献(例えば、Molecular Pharmacol.,48(1995),p.711-716)に記載される手順 と同様な手順に従って、NK3活性を決定する。 ％阻害は、最大の特異的結合(MSB)のパーセントと100％との差である。MSBの パーセントは以下の等式によって定義される(ここで、「dpm」は１分あたりの崩壊 である)： 式Ｉの化合物が、様々な程度で、NK1、NK2および/またはNK3アンタゴニスト活 性を示すことが認識される。例えば、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニスト 活性を有するが、より弱いNK2およびNK3アンタゴニスト活性を有する。一方、別 の化合物は、強力なNK2アンタゴニストであるが、より弱いNK1およびNK3アゴニ ストであることが認識される。ほぼ等しい効力を有する化合物が好ましいが、臨 床上適切であれば、同等でないNK1NK2NK3アンタゴニスト活性を有する化合物の 使用もまた本発明の範囲内にある。 上記の試験手順を使用して、好ましいおよび/または代表的な式Ｉの化合物に ついて以下のデータ(％阻害またはKi)を得た： 本発明の化合物は一定の範囲の活性を示す：１μMの投薬でのパーセント阻害 は、約０〜約100％のNK1阻害および/または約０〜約100％のNK2阻害の範囲であ る。NK1レセプターについてKi≦100nMを有する化合物が好ましい。NK2レセプタ ーについてKi≦100nMを有する化合物もまた好ましい。好ましい化合物の別の群 は、NK1およびNK2レセプターのそれぞれについてKi≦100nMを有する化合物であ る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/08 207/08 207/12 207/12 207/14 207/14 211/52 211/52 211/58 211/58 211/76 211/76 401/04 ２３３ 401/04 ２３３ 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ ２３７ ２３７ ２４１ ２４１ 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ ２４１ ２４１ ２５７ ２５７ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ ２１１ ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 451/04 451/04 // Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ Ｚ Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アライモ， チェリル エル. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08873， ソマーセット，オニズカ コー ト 218 (72)発明者 カークアップ， マイケル ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08648， ローレンス，サッピアー ドラ イブ 32 (72)発明者 ルポ， アンドリュー アメリカ合衆国 ニュージャージー 07630， エマーソン，ポーウェル ロー ド ８ (72)発明者 マンギアラシナ， ピエトロ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10952, モンゼイ，モントクレア アベニュー ４ (72)発明者 マッコーミック， ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン，ペース ドライブ ５ (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン，サドル リッジ ド ライブ ６ (72)発明者 シャンカー， バンダーペール アメリカ合衆国 ニュージャージー 08855， ブランチバーグ，バン アース デール ドライブ 1124 (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メイ プル ドライブ １ (72)発明者 スピットラー， ジェイムズ エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウェストフィールド， ウェルス ストリート 316 (72)発明者 ティン， ポーライン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07974， ニュー プロビデンス， デル ウィック レーン 74 (72)発明者 ガンガリー， アシット アメリカ合衆国 ニュージャージ 07043, アッパー モントクレアー，クーパー アベニュー 96 (72)発明者 カラザース， ニコラス アイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060，ノース プレインフィールド， ウェスト エンド アベニュー 358

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式で表される化合物または薬学的に受容可能なその塩： ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり； ＲはＨ、C1-6アルキル、-OR6またはC2-C6ヒドロキシアルキルであり； Ａは=N-OR1、=N-N-(R2)(R3)、=C(R11)(R12)または=NR25であり； Ｘは、単結合、-C(O)-、-O-、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、- OC(O)NR6-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)C(=S)O-、-C(=NOR1)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S (O)2-、-N(R6)C(O)O-または-OC(O)-であり、ただし、ｄが０である場合には、Ｘ は単結合、-C(O)-、-NR6-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-OC(O)NR6-、-C(=NOR1) -、-N(R6)C(=S)O-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)S(O)2-または-N(R6)C(O)O-であり；Ａ が=C(R11)(R12)かつｄが０である場合、Ｘは-NR6-または-N(R6)C(O)-のいずれで もなく；Ａが=NR25である場合、ｄは０かつＸは-NR6-または-N(R6)C(O)-であり ； Ｔは、Ｈ、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、フ タルイミジル、R4-シクロアルキルまたはR10-架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5-フェニル、R5-ナフチル、-SR6、-N(R6)(R7)、-OR6またはR5-ヘテロ アリールであり、ただし、Ｑが-SR6、-N(R6)(R7)または-OR6である場合、Ｒは-O R6でなく； R1はＨ、C1-6アルキル、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R1 4 ))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-Gまたは-(C(R6 )(R7))p-M-(R4-ヘテロアリール)であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8 )(R9))n-Gおよび-S(O)cR13からなる群より、独立して選択されるか；またはR2お よびR3 は、これらが結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２ 個の環メンバーは、-O-、-S-および-N(R19)-からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7 )、C1-6アルキル、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-C N、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-フェニル、R15-ベン ジル、NO2、-N(R6)S(O)2R13または-S(O)2N(R6)(R7)からなる群より独立して選択 される、独立した１〜３個の置換基であり；あるいは隣接するR4置換基または隣 接するR5置換基は、-O-CH2-O-基を形成し得；そしてR4はR15-ヘテロアリールで もあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C1-6アルキル、C2-C6ヒド ロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、R15-フェニルおよびR15 -ベンジルからなる群より独立して選択されるか；または、R6およびR7は、これ らが結合する窒素と共に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の環 メンバーは、-O-、-S-および-N(R19)-からなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および-OR6からなる群より独立して選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1-C6アルキル、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH=CH2、-(CH2)r-O(CH2)s -CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)および-(CH2)r-N(R6)(R7)からなる群 より独立して選択され； R15は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲノ 、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)CO R10、-N(R10)CON(R10)2および-NO2からなる群より独立して選択される１〜３個 の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15-フェニルまたはR15-ベンジルであり； R19は、Ｈ、C1-C6アルキル、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10 または-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびsは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、R4- シクロアルキル、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13 、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7) 、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(=NOR8)N(R6)(R7)、-C(=NR25)N(R6)(R7)、-N( R8)C(=NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7、および-C(O)N(R9)-(R4-ヘテロア リール)からなる群より選択され、ただし、nが１でありかつｕが０である場合、 またはR9が-OR6である場合、Ｇは、-OHまたは-N(R6)(R7)のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))- 、-C(=NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))=NO-、-C(=NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9 )C(O)-、-C(=S)N(R9)-、-N(R9)C(=S)-および-N(R6)C(O)N(R7)-からなる群より 選択され、ただし、ｎが１である場合、Ｇは、OHまたは-NH(R6)のいずれでもな く；そしてpが２〜６である場合、Ｍはまた、-N(R6)C(=NR25)N(R7)-または-OC(O )N(R6)-でもあり得； G2は、R4-アリール、R4-ヘテロシクロアルキル、R4-ヘテロアリール、、R4-シ クロアルキル、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)または-CON(R6)(R7)であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２である場合、R13およ びR10aはＨではなく： R25は、Ｈ、C1-C6アルキル、-CN、R15-フェニルまたはR15-ベンジルであり； Ｚは、 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈとｇとの和が１〜７であ り； Ｊは、２個の水素原子、=O、=S、=NR9または=NOR1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、-CH2-シクロアルキル 、R1 5 -ベンジル、R15-ヘテロアリール、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)(R7) 、-(CH2)m-C(O)-OR6および-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)からなる群より独立して選択 され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは１〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1-C6アルキル、R4-アリールおよびR4-ヘテロアリール からなる群より独立して選択されるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1-C6アルキル、 R4-アリールまたはR4-ヘテロアリールであり、かつR27は、-C(O)R6、-C(O)-N(R6 )(R7)、-C(O)(R4-アリール)、-C(O)(R4-ヘテロアリール)、-SO2R13または-SO2-( R4-アリール)であり； R28は、Ｈ、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2または-NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊが０である場合、ｔは 、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1-C6アルキル、-C(R10)2S(O)eR6、R4-フェニルまたはR4-ヘテロ アリールであり； R30は、Ｈ、C1-C6アルキル、R4-シクロアルキル、-(C(R10)2)w-(R4-フェニル) 、-(C(R10)2)w-(R4-ヘテロアリール)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)、 ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、=O、=Sまたは=NR6であり；そして ｑは、０〜４である。 ２．以下から選択される請求項１に記載の化合物； ３．有効量の請求項１または２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に受容可能 なキャリアとを含む、薬学的組成物。 ４．喘息、せき、気管支痙攣、中枢神経系疾患、炎症性疾患および胃腸障害を処 置する薬剤を調製するための、請求項１または２のいずれかに記載の化合物の使 用。
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