JPH10507190A - 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次式のカルボン酸誘導体 ［式中、Ｒ〜Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ及びＺは明細書で記載した意味を有する］及びその製造が記載されている。この新規化合物は疾病を抑制するために適している。

Description

【発明の詳細な説明】 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用 本発明は、新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用に関する。 エンドテリン（Endothelin）は、２１個のアミノ酸から構成され、血管の内皮 細胞により合成され、放出されるペプチドである。エンドテリンは、ＥＴ−１， ＥＴ−２及びＥＴ−３の３個のイソ型で存在する。以下のテキストにおいては、 “エンドテリン”又は“ＥＴ”は、１又は全てのイソ型のエンドテリンを意味す る。エンドテリンは強力な血管収縮剤であり、かつ血管の緊張に強力な作用を有 する。この血管収縮は、エンドテリンがその受容体に結合することにより生ずる ことが知られている（Nature，３３２，（１９８８）４１１−４１５；ＦＥＢＳ Letters，２３１，（１９８８）４４０−４４４ 及びBiochem．Biophys．Res ．Commun．，１５４，（１９８８）８６８−８７５）。 増大した又は異常なエンドテリンの放出は、末梢の、腎の及び大脳血管におい て永続的な血管収縮を生じ、これが疾病につながるかもしれない。エンドテリン の血漿レベルにおける上昇は、高血圧、急性心筋梗塞、肺循環昇圧、レイノー症 候群、アテローム性動脈硬 化症の患者において、及び喘息の気道において見られることが文献に報告されて いる（Japan J．Hypertension，１２，（１９８９）７９，Ｊ．Vascular Med．B iology ２，（１９９０）２０７，J．Am Med．Association ２６４，（１９９ ０）２８６８）。 したがって、エンドテリンの受容体への結合を特異的に抑制する物質は、上述 のエンドテリンの種々の生理学的作用に拮抗するはずであり、それゆえ、価値あ る薬物となりうるであろう。 我々は、或る種のカルボン酸誘導体がエンドテリン受容体の良好な抑制剤であ ることを見い出した。 本発明は、次式 ［式中、Ｒはホルミル、テトラゾール、ニトリル、ＣＯＯＨ基又はＣＯＯＨに加 水分解され得る基であり、そして他の置換基は以下の意味を有する： Ｒ² 水素、水酸基、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−アルキ ル）₂、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコ キシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； Ｘ 窒素又はＣＲ¹⁴、ここで、Ｒ¹⁴は水素又はＣ_{1 〜5}−アルキル、又はＣＲ¹⁴ はＣＲ³と一緒になって、１又は２個のＣ_{1 〜4}−アルキル基で置換されていても よい５−又は６−員のアルキレン又はアルケニレンであり、その際、各場合にメ チレン基は酸素、イオウ、−ＮＨ又は−Ｎ・Ｃ_{1 〜4}−アルキルで置換されていて よい； Ｒ³ 水素、水酸基、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−アルキ ル）₂、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコ キシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アル キルチオを表わすか又はＣＲ³は上記で示したようにＣＲ¹⁴に結合して５−又は ６−員環を与える； Ｒ⁴及びＲ⁵（同一又は異なるものでよい）： １又は複数の以下の基で置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン 、ニトロ、シアノ、水酸基、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、 アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ又はＣ_{1 〜4}−ジアルキルアミノ；又は オルト位において、直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又 はイオウ原子又はＳＯ₂−、ＮＨ−又はＮ−アルキル基を介して互いに結合して いるフェニル又はナフチル又はＣ_{3 〜7}−シクロアルキル； Ｒ⁶ 水素、Ｃ_{1 〜8}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、Ｃ_{3 〜6}−アルキニル又 はＣ_{3 〜8}−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数の次のもの により置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、 Ｃ_{3 〜6}−アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ 、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ カルボニル、Ｃ_{3 〜8}−アルキルカルボニルアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、 ジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、フェニル又は１又は複数個、例えば１〜３個のハ ロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}− アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオで置換されてい るフェニル又はフェノキシ； フェニル又はナフチル、ここで各々は１又は複数個の以下の基で置換されていて もよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、フェノキ シ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−ジアルキルアミ ノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン； １〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい１〜 ３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を含有する５−又は６−員 の複素芳香環基：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキ シ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又 はフェニルカルボニル、さらにフェニル基については１〜５個のハロゲン原子及 び／又は１〜３個の以下の基を有していてよく：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハ ロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／又はＣ_{1 〜4}− アルキルチオ； 但し、Ｚが単結合でない場合にのみ、Ｒ⁶は水素となり得るという条件を有す る； Ｙ イオウ又は酸素又は単結合； Ｚ イオウ又は酸素又は単結合。 本発明の化合物、及びこれらを合成するためのIV及びVIのような中間体は、１ 又は複数の不整に置換された炭素原子を有し得る。これらの化合物は純粋な鏡像 異性体又は純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物の形態で存在し得る。鏡 像異性的に純粋な化合物が活性物質として望ましい。 本発明はさらに、上述のカルボン酸誘導体の医薬を製造するための使用、殊に エンドテリン受容体の阻害剤を製造するための上述のカルボン酸誘導体の使用に 関する。 本発明は、さらに鏡像体的に純粋な形態にある式IVの化合物の製造方法に関す る。２個のフェニル置換基を有するオレフィンの鏡像体的に選択的なエポキシ化 は既知である（J．Org．Chem．５９，１９９４，４３７８−４３８０）。我々は 、今や驚くべきことに、これらの系にエステル基が存在してさえも高い光学的純 度でエポキシ化を可能とすることを見い出した。 Ｚがイオウ又は酸素である本発明による化合物の製造は、慣用の方法により、 例えばJ．March，Advanced Organic Chemistry，第２版，１９８３，第８６２頁 及び第７５０頁に記載されているように、ケトンII又はオレフィンIIIから得ら れるエポキシドIVから出発する： 一般式VIのカルボン酸誘導体は、一般式IVのエポキシド（例えば、Ｒ＝ＲＯＯ Ｒ¹⁰を有する）を一般式Ｖのアルコール又はチオール（式中、Ｒ⁶及びＺは請 求項１に記載の意味を有する）と反応させることにより製造できる。 これを実施するには、一般式IVの化合物を一般式Ｖの化合物と一緒に、約１： １〜１：７のモル比、好適には１〜３モル当量で、５０〜２００℃、好適には８ ０〜１５０℃に加熱する。 反応は、又、希釈剤の存在下で実施できる。使用する反応成分に不活性である すべての溶媒をこの目的のために使用できる。 かかる溶媒又は希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素であり 、これらは各々塩素化されていてもよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石 油エーテル、ナフタ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホ ルム、四塩化炭素及びトリクロロエチレンであり、及びジイソプロピルエーテル 、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキ サン及びテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケトン 、メチルイソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、アセ トニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル、メタノール、エタノール、 イソプロパノール、ブタノール及びエチレングリコー ルのようなアルコール、酢酸エチル及び酢酸アミルのようなエステル、ジメチル ホルムアジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのようなアミド、ジメ チルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド及びスルホン、ピリジン のような塩基、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン及び１，３−ジメチ ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような環状ウ レアである。 この反応は、好適には、０℃から溶媒又は混合溶媒の沸点までの範囲の温度で 実施される。 触媒の存在が好ましいかもしれない。適当な触媒は有機及び無機の強酸、及び ルイス酸である。これらの例は、とりわけ硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ− トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯化合物及びチタン（IV）アルコラー トである。 Ｒ⁴及びＲ⁵がシクロアルキルである式VIの化合物は、Ｒ⁴及びＲ⁵がフェニル、 ナフチル、又は上述のように置換されたフェニル又はナフチルである式VIの化合 物を、核の水素添加をして製造することができる。 式VIの化合物は、式IVの鏡像異性的に純粋な化合物から出発して、これに上述 の方法で式Ｖの化合物を反応させることにより、鏡像異性的に純粋な形態で得る ことができる。 さらに、式VIのラセミ又はジアステレオマー化合物 に、ブルシン、ストリキニン、キニン、キニジン、キンコニジン、キンコニン、 ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−），（ ＋）、デオキシエフェドリン（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−（ｐ− ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、スレオ−２−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジ オール（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン ジオール（＋），（−）、α−メチルベンジルアミン（＋），（−）、α−（１ −ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、α−（２−ナフチル）エチルアミン （＋），（−）、アミノメチルピナン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチル アミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルア ミン、プソードエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソードエフェドリン、 アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体のような適当な鏡像異性的に純粋な塩基を使用 して、古典的なラセミ分割を実施することにより、式VIの鏡像異性的に純粋な化 合物を得ることができる。 Ｙが酸素であり、そして残りの基が一般式Ｉの下で述べた意味を有するもので ある本発明の化合物は、例えば、置換基が上述の意味を有するものである一般式 VIのカルボン酸誘導体を一般式VII（式中Ｒ¹⁵はハロゲンであるか又はＲ¹⁶−Ｓ Ｏ₂−であり、ここで、 Ｒ¹⁶はＣ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル又はフェニルであってよい）の 化合物を反応させて製造することができる。 この反応は、上述の不活性希釈剤の１つにおいて適当な塩基、即ち、中間体VI を脱プロトン化する塩基を添加して、室温から溶媒の沸点までの温度範囲におい て実施するのが有利である。 式VIIの化合物は、既知であり、これらのいくつかは購入でき、又は一般に既 知の方法で製造できる。 塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウムのよ うなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えば炭酸ナトリウム又は カリウムである炭酸のアルカリ金属塩のような炭酸塩、水酸化ナトリウム又はカ リウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ブチルリチウム のような有機金属化合物、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ 金属アミドを使用することができる。 Ｙがイオウであり、残りの置換基が一般式Ｉで記載 したのと同じ意味を有する本発明の化合物は、例えば、一般式VIの化合物から公 知方法で得られ、そして置換基が上述の意味を有するものである、一般式VIIIの カルボン酸誘導体を、Ｒ²、Ｒ³及びＸが一般式Ｉの下で述べたものと同じ意味を 有する、一般式IXの化合物と反応させて製造することができる。 この反応は、好適には、上述の不活性希釈剤の１つ中において、室温から溶媒 の沸点までの温度において、適当な塩基、即ち中間体IXを脱プロトン化する塩基 を添加して行なう。 塩基としては、上述のものに加えて、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾ ール又はジアザビシクロウンデカンのような有機塩基を使用することができる。 式VIａのカルボン酸誘導体（式VIにおいてＺは直接結合である）は、式IVのエ ポキシドと式XIの銅酸塩を反応させて製造することができる。 この銅酸塩は、Tetrahedron Letters ２３，（１９８２）３７５５に記載され ているようにして製造できる。 式Ｉの化合物は、また、相応するカルボン酸、即ちＲがＣＯＯＨである式Ｉの 化合物から出発して、最初にこれらを慣用の方法でハライド、無水物又はイミダ ゾリドのような活性型に変換させ、次いで後者を相応する水酸化化合物ＨＯＲ¹⁰ と反応させることにより製造することもできる。この反応は慣用の溶媒中で実施 でき、しばしば塩基の添加を必要とし、その場合には上述のものが適当である。 これらの２工程は、また、例えばカルボジイミドのような脱水剤の存在下でカル ボン酸を水酸化化合物と反応させることにより簡略化できる。 加えて、式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸の塩から、即ち、ＲがＣＯＲ¹ であり、Ｒ¹がＯＭであり、ここでＭがアルカリ金属のカチオン又はそれに当価 のアルカリ土類金属カチオンである、式Ｉの化合物から出発して製造することが できる。これらの塩は、式Ｒ¹−Ａの多くの化合物（式中Ａは慣用の核放出性（ nucleofugic）脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン又はトル エンスルホニル及びメチルスルホニルのような未置換の又はハロゲン、アルキル 又はハロアルキルで置換されたアリール−又はアルキルスルホニル、又は他の均 等の脱離しうる基である）と反応させることができる。反応性の置換基Ａを有す る式Ｒ¹−Ａの化合物は既知であり、一般的な専門知識により容易に得ることが できる。この反応は慣用の溶媒中で実施でき、有利には塩基を添加して行なうこ とができ、その際、上述のものが適当である。 式Ｉの基Ｒは、広範囲に変化し得る。例えば、Ｒは ａ） 水素； ｂ） スクシニルイミドキシ基； ｃ） ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルのような、窒素 原子により結合する５員の複素芳香族基であり、これらは、１又は２個のハロゲ ン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい ： メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、 ２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル； フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロ メチル、ジクロロフルオロ メチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２ −ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２− ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリ クロロエチル及びペンタフルオロエチルのようなＣ_{1 〜4}−ハロアルキル、特にＣ_{1 〜2} −ハロアルキル； ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１ −フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１ ，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、 ２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、 特にトリフルオロメトキシのようなＣ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、特にＣ_{1 〜2}−ハロ アルコキシ； メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチ ルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキ シ、エトキシ、１−メチルエトキシのようなＣ_{1 〜4}−アルコキシ； メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ 、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチル チオ、特にメチルチオ及びエチルチオのようなＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； ｄ） Ｒ¹はさらに基 式中、ｍは０又は１であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸は同一又は異なって、以下の意味 を有する： 水素、 Ｃ_{1 〜8}−アルキル、特にＣ_{1 〜4}−アルキル； ２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル 、２−メチル−２−プロペニル、２−プロテニル、３−プロテニル、４−ペンテ ニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２ −ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチ ル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２ −プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル 、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル −２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル 、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４ −ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４ −メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチ ル−３−ブテニル、１，２ −ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチ ル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３− ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル 、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブ テニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル 、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２− プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル及 び３−メチル−２−ペンテニルのようなＣ_{3 〜6}−アルケニル； ２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル 、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニ ル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル −２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシ ニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メ チル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチ ニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル −４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチ ニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジ メチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブ チニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル −１−メチル−２−プロピニル、好適には２−プロピニル、２−ブチニル、１− メチル−２−プロピニル及び１−メチル−２−ブチニル、特に２−プロピニルの ようなＣ_{3 〜6}−アルキニル； シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロ ヘプチルのようなＣ_{3 〜8}−シクロアルキル、ここでこれらのアルキル、シクロア ルキル、アルケニル及びアルキニル基はそれぞれ１〜５個ハロゲン原子、特にフ ッ素又は塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい： Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、上述のよう なＣ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルケニルチ オ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルチオ、ここでこれらの基中 に存在するアルケニル及びアルキニルは好適には上述の意味を有する； 特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチ ルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２− メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニルのようなＣ_{1 〜4} −アルキルカルボニル； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、１− メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキ シカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキ シカルボニルのようなＣ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル； Ｃ_{3 〜6}−アルケニルカルボニル、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルカルボニル、Ｃ_{3 〜6}−ア ルケニルオキシカルボニル及びＣ_{3 〜6}−アルキニルオキシカルボニル、ここでア ルケニル及びアルキニル基は好適には上記で詳細に定義したとおりである； フェニル、これは非置換又は１又は複数個、例えば１から３個のハロゲン、ニ トロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ 、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオにより置換されたもの、例 えば、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２− メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロ メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、 ２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチ ルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、 ２，６−ジフルオロフェニル； 特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プ ロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプロピル アミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチル アミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノのようなジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル アミノ； Ｒ⁷及びＲ⁸は、さらに、１又は複数の、例えば１〜３個の次の基により置換さ れていてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又は特に上述の ようなＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； 又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって、環を形成するために閉環し、これは非置換又 は例えばＣ−原子数１〜４のアルキルで置換されており、そして酸素、イオウ又 は窒素から選ばれる複素原子を含有していてよく、例えば−（ＣＨ₂）₄−、−（ ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂ −、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ− （ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− 、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−である； ｅ） Ｒ¹は、さらに の基であり、ここで、ｋは０，１及び２であり、ｐは１，２，３及び４であり、 そしてＲ⁹はＣ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、 Ｃ_{3 〜6}−アルキニル又は非置換の又は特に上記したような置換フェニルである。 ｆ） Ｒ¹はさらに基ＯＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は以下のものである： 水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属カチオン又はカ ルシウム、マグネシウム及びバリウムのようなアルカリ土類金属又は第三級Ｃ_{1 〜4} −アルキルアンモニウムのような環境的に許容し得る有機アンモニウムイオ ン又はアンモニウムイオン； １〜３個のＣ_{1 〜4}−アルキル基を有していてもよい、上述のようなＣ_{3 〜8}−シ クロアルキル； 特に、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプ ロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチル ブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘ キシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４− メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３− ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２− ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、 １，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１− エチル−２−メチルプロピルのようなＣ_{1 〜8}−アルキルであって、１〜５個のハ ロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は以下の基を１個有してもよいもの： Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカル ボニル、Ｃ_{3 〜8}−シクロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、フェニル、 フェノキシ又はフェノキシカルボニル、ここでこの芳香族基はそれぞれ１〜５個 のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有することができる：特に、上 述のようにニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； 上述のようなＣ_{1 〜8}−アルキル、これは１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素 及び／又は塩素を有していてよく、次の基の１つを有していてよい：１〜３個の 窒素原子を含有する５員の複素芳香基、又は窒素原子及び酸素原子又はイオウ原 子を含有する５員の複素芳香基、これらは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１ 又は２個の以下の基を有することができる： ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}− ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、フェニル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／ 又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ。 特に以下のものを言及できる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル 、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェ ニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラ ゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾ リル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリア ゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベ ンゾトリアゾリル、３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−５ −イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、 ３−エチル−５−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、３ −ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル； ２の位置に以下の基の１つを有するＣ_{2 〜6}−アルキル基：Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ イミノ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルオキシイミノ、Ｃ_{3 〜6}−ハロアルケニルオキシイミ ノ又はベンジルオキシイミノ； Ｃ_{3 〜6}−アルケニル又はＣ_{3 〜6}−アルキニル基、これらの基は１〜５個のハロ ゲン原子を有していてよい； Ｒ¹⁰はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有して いてよいフェニル基： 特に上記したとおりのニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアル キル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／又はＣ_{1 〜4}−アルキ ルチオ； 窒素原子を介して結合し、１〜３個の窒素原子を有し、そして１又は２個のハ ロゲン及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員の複素芳香族基 ：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、フェニル、 Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ。 特に言及しうるものは次のものでありうる： １−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル 、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フ ェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラ ゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾー ル−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル −１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３，４−ジ クロロ−１−イミダゾリル； Ｒ¹⁰はさらに の基、 ここでＲ¹¹及びＲ¹²は、同一又は異なって、次のものである： Ｃ_{1 〜8}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、Ｃ_{3 〜6}−アルキニル、Ｃ_{3 〜8}−シク ロアルキル、この際これらの基はＣ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ及 び／又は未置換の又は特に上述のとおりに置換されたフェニル基を有していてよ い； １又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてよいフェニル：ハ ロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}− アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ、ここで、これ らの基は、特に上述のものである： 又はＲ¹¹及びＲ¹²は一緒になって、１〜３個のＣ_{1 〜4}−アルキル基を有してい てよく、酸素、イオウ及び窒素の群からの１個の複素原子を含有する、特にＲ⁷ 及びＲ⁸に対して述べたように、Ｃ_{3 〜12}−アルキレンを形成する。 ｇ） Ｒ¹はさらに の基、 （式中、Ｒ¹³は次のものである： 特に上記したようなＣ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、Ｃ_{3 〜6}−アルキ ニル、Ｃ_{3 〜8}−シクロアルキルであり、これらの基は上記したとおりのＣ_{1 〜4}− アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ及び／又はフェニル基を有していてよい； 特に上記したとおりの、未置換の又は置換されたフェニル）、 ｈ） Ｒ¹は基 であり、 ここでＲ¹³は上述の意味を有する。 Ｒはさらに次のものでありうる： テトラゾール又はニトリル。 生物学的効果の観点から、純粋な鏡像異性体及び純粋のジアステレオマー又は これらの混合物として好ましい一般式Ｉのカルボン酸誘導体は、置換基が次の意 味を有するものである： Ｒ² 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{1 〜 4} −アルキルチオ基及びＲ¹に対して詳細に記述したハロゲン原子、特に塩素、メ チル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメト キシ、トリフルオロメトキシ； Ｘ 窒素又はＣＲ¹⁴、ここで、 Ｒ¹⁴ は水素又はアルキルであるか、又はＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって、− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−のような４−又は５員のアルキレン又はアルケニレン環 を形成し、それぞれの場合、メチレン基は酸素又はイオウにより置換されていて よく、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−、特には水素、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ （ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓである； Ｒ³ 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル）₂、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}− ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ルチオ基及びＲ¹に対して言及したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ 、エトキシ、ジフルロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、又は上述のよう にＲ¹⁴に結合して５−又は６−員環を与える； Ｒ⁴及びＲ⁵は１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてもよ いフェニル又はナフチル である：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ 、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミ ノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル；オルト位に おいて直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又 はＳＯ₂、ＮＨ又はＮ−アルキル基により互いに結合しているフェニル又はナフ チル、又はＣ_{3 〜7}−シクロアルキル； Ｒ⁶ 特に上記したとおりのＣ_{1 〜8}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、Ｃ_{3 〜6} −アルキニル又はＣ_{3 〜8}−シクロアルキル、ここで、これらの基はそれぞれ、以 下のもの１又は複数個により置換されていてよい： ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルケニ ルオキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}−ハロア ルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アル コキシカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ又は 特に上記したとおりの非置換の又は置換されたフェニル又はフェノキシ； 以下の基の１又は複数個により置換されていてよい フェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、特にＲ⁷及びＲ⁴に 対して述べたようなアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ又はＣ_{1 〜4}−ジアルキルアミノ； １〜３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を有し、そして１〜 ４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又 は６−員の複素芳香族基： Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハ ロアルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカル ボニル、ここでフェニル基はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個 の以下の基を有していてよく：特にＲ⁴に対して述べたとおりのＣ_{1 〜4}−アルキ ル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び ／又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； Ｙ イオウ、酸素又は単結合； Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は単結合。 純粋な鏡像異性体及び純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物としての、 特に好適な式Ｉの化合物は、置換基が次の意味を有するものである。 Ｒ² Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ Ｘ 窒素又はＣＲ¹⁴、ここで、 Ｒ¹⁴ 水素又はアルキルであり、又はＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−のような４−又は５−員のアルキレ ン又はアルケニレン環を形成し、この際、メチレン基が酸素又はイオウにより置 換されていてよい−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−のようなもの、特に水素、−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（Ｃ Ｈ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ ； Ｒ³ Ｒ¹に対して言及されたＣ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4} −アルキルチオ基、又は上述のようにＲ¹⁴に結合して５−又は６−員の環を形成 するもの； Ｒ⁴及びＲ⁵ （同一又は異なるもので）１又は複数の、例えば１〜３個の以下 の基で置換していてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、水酸基、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ又は Ｒ⁴及びＲ⁵はオルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン 基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ₂、ＮＨ又はＮ−アルキル基を介して互いに 結合しているフェニル基；又は Ｒ⁴及びＲ⁵はＣ_{3 〜7}−シクロアルキルである； Ｒ⁶ Ｃ_{1 〜8}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル又はＣ_{3 〜8}−シクロアルキル、 ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数個の次のものにより置換されていてもよ い：ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルケ ニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ；１又は複数の以下の基により置換されてい てよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ_{1 〜4} −アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロア ルコキシ、フェノキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ又はＣ_{1 〜4} −ジアルキルアミノ； 窒素原子及び／又はイオウ又は酸素原子を有し、１〜４個のハロゲン原子及び ／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又は６−員の複素芳香族基 ：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基 はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよ い：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ及び／又は Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ； Ｙ イオウ、酸素又は単結合； Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は単結合。 本発明の化合物は、高血圧、肺循環昇圧、心筋梗塞症、狭心性アンギナ、急性 腎障害、腎不全症、大脳血管痙れん、大脳虚血、蜘網膜下出血、片頭痛、喘息、 アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘引性の器官不全症、血管内 凝固、血管形成術後のレステノーシス（restenosis）、良性前立腺肥大、又は高 血圧又は虚血又は中毒により引き起こされる腎臓障害の治療のための新規な治療 作用を有する。 この化合物の良好な作用は、以下の試験で示すことができる。 受容体結合試験 クローン化されたヒトＥＴ_A受容体−発現ＣＨＯ細胞及びＥＴ_A受容体に比較し て＞６０％ＥＴ_B受容体を有するモルモットの小脳膜を結合試験のために使用し た。 ＥＴ_A受容体−発現ＣＨＯ細胞を、１０％の胎児牛血清、１％のグルタミン、 １００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び０.２％のストレプトマイシンを含有するＦ₁₂ 媒体（Gibco ＢＲＬ，ガイセルベルグ，ＭＤ，米国）中で増殖させた。４８時 間後に、この細胞をＰＢＳで洗い、０．０５％のトリプシン−含有ＰＢＳと共に ５分間インキュベートした。次いで、Ｆ₁₂媒体で中和し、３００×ｇで遠心分離 して細胞を集めた。この細胞を溶解させるために、ペレットをすばやく溶解 緩衝液（５ｍＭのトリス−塩酸、１０％グリセロールでｐＨ７.４にした）で洗 い、次いで、１０⁷細胞／ｍｌ溶解緩衝液の濃度で４℃にて３０分間インキュベ ートした。この膜を２００００×ｇで１０分間遠心分離し、このペレットを液体 窒素中に保存した。 ポッター・エルベージェムホモジナイザー中でモルモットの小脳をホモジナイ ズし、１０００×ｇで１０分間分画遠心分離して得てから、上澄み液を２０００ ０×ｇで１０分間遠心分離を繰り返した。 結合アッセイ ＥＴ_A及びＥＴ_B受容体の結合アッセイのために、この膜をアッセイ混合物当た り５０μｇのタンパク質濃度でインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス− ＨＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ₂、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン及び０.２％ＢＳＡ を含有し、ｐＨ７.４）中に懸濁させ、２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＥＴ₁（ＥＴ_A受 容体アッセイ）又は２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＺ₃（ＥＴ_B受容体アッセイ）とと もに２５℃で試験物質の存在下又は非存在下にインキュベートした。１０−７_M ＥＴ₁を使用して、非特異的結合を測定した。３０分後に、スカットロン細胞 収集器（Skatron，Lier，ノールウェー）上で、ＧＦ／Ｂガラスファイバー（Wha tman，英国）を通して、遊離の及び結合した放射性リガンドを濾過により分離さ せ、このフィルタ ーを０.２％ＢＳＡでｐＨ７.４にした氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗った。フィ ルター上に集められた放射能を、パッカード２２００ＣＡ液体シンチレーション カウンターを用いて、定量した。 エンドテリン受容体（サブタイプＡ）拮抗薬を探すための機能的インビトロア ッセイシステム このアッセイシステムは、エンドテリン受容体に関する機能的、細胞ベースの アッセイである。或る種の細胞は、エンドテリン１（ＥＴ１）で刺激されると、 細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性の染料を負 荷した無傷の細胞内で測定することができる。 ラットから分離され、そしてその中に内因性のＡサブタイプのエンドテリン受 容体が検出されている１−線維芽細胞に、以下のようにして蛍光染料フラ２−ア ン（Fura ２−an）を添加した：トリプシン処理した後、この細胞を緩衝液Ａ（ １２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍｌ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ Ｃ ａＣｌ₂、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７.４）中に２× １０⁶／ｍｌの密度になるまで再懸濁させ、フラ ２−アン（２μＭ）、プルロ ニクス Ｆ−１２７（０.０４％）及びＤＭＳＯ（０.２％）とともに３７℃で暗 所にて３０分間インキュベートした。この細胞を、次いで緩衝液Ａで２回洗 い、２×１０⁶／ｍｌで再懸濁させた。 １ｍｌ当たり２×１０⁵細胞からの蛍光シグナルを、３０℃でＥｘ／Ｅｍ ３ ８０／５１０で連続的に記録した。試験物質及び、３分間のインキュベートの後 で、ＥＴ１を細胞に加え、蛍光の最大変化を測定した。試験物質を予め添加しな いＥＴ１への細胞の応答を対照として使用し、１００％に等しいと設定した。 ＥＴ拮抗薬のインビボでの試験 ２５０〜３００ｇの重量の雄ＳＤラットをアモバルビトールで麻酔し、人工的 に呼吸させ、迷走神経を切断し、そして脊髄を切断した。頸動脈及び頸静脈にカ テーテルをとり付けた。 対照動物において、１μｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈内投与は、長時間持続する明 白な血圧の上昇をもたらした。 試験動物に、ＥＴ１を投与する５分前に試験化合物（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内 （ｉ.ｖ.）注射した。ＥＴ−拮抗作用を測定するために、試験動物における血圧 の上昇を、対照動物のそれと対比した。 マウスにおけるエンドテリン−１−誘引性の突然死 この試験の原理は、エンドテリン受容体拮抗薬を予め投与することによる、恐 らくは冠血管の収縮により引き起こされるマウスにおけるエンドテリンによりも たらされる突然の心臓死の抑制である。５ｍｌ／体重 ｋｇの容量でエンドテリン１０ｎモル／ｋｇを静注すると、２〜３分内に動物を 死に至る。 エンドテリン−１の致死量を、各場合ごとに少数の動物でチェックする。試験 物質が静脈投与する場合、対照群で致死的であったエンドテリン−１の注射を通 常その後５分で行う。他の投与方法において、投与前の時間は適当ならば７時間 まで延長される。 生存割合を記録し、エンドテリン−誘引性の心臓死から２４時間以上、５０％ の動物を保護する有効量を測定する。 エンドテリン受容体拮抗薬の血管における機能的試験 ウサギの大動脈の切片を、当初の引っ張り力２ｇでクレブス−ヘンゼライト溶 液中３７℃及びｐＨ７.３〜７.４にて１時間弛緩させた後に、初めにＫ⁺で収縮 をおこさせる。洗った後で、エンドテリンの用量−作用プロットを最大まで作成 する。 エンドテリンの用量−作用プロットを開始する１５分前に、同じ血管の他の調 製物に可能性のある（potential）エンドテリン拮抗薬を投与する。エンドテリ ンの効果をＫ⁺−誘導収縮の％として換算する。効果的なエンドテリン拮抗薬は 、エンドテリンの用量−作用プロットを右方にシフトさせる。 本発明の化合物は、慣用の方法により経口又は非経 口的（経皮的、静注、筋肉内投与、腹腔内）に投与されうる。投与は鼻咽腔を通 じて蒸気又はスプレーで行うこともできる。 投与量は、患者の年令、状態及び体重及び投与方法に依存する。活性物質の１ 日当たりの投与量は、一般には、経口投与の場合体重ｋｇ当たり約０.５〜５０ ｍｇであり、非経口投与の場合は、体重ｋｇ当たり約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇで ある。 新規化合物は、慣用の固体又は液体の医薬剤型、例えばコーティングされてい ない又は（フィルム−）コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、座剤 、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用できる。これらは慣用の方法で 製造できる。この活性物質は、その目的のために、錠剤結合剤、充填剤、保存剤 、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅 延剤、抗酸化剤及び／又は噴射用ガス（H.Suckeら.：Pharmazeutische Technolo gie，Thieme−Verlag，シュツトガルト，１９９１を参照）のような慣用の薬剤 用助剤を含有することができる。このようにして得られる投与剤形は、通常０. １から９０重量％の活性物質を含有する。 合成例 実施例１ メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジ フェニルプロピオネート メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９. ６ミリモル）を無水メタノール５０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテレ ート０.１ｍｌを添加した。この混合物を０℃で２時間、さらに室温で１２時間 撹拌した。溶媒を留去し、残分を酢酸エチル中に入れ、重炭酸ナトリウム及び水 で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去した後 に、淡黄色の油状物５.５ｇ（８８％）が残った。 実施例２ メチル ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９. ６ミリモル）及びフェノール５.６ｇ（６０ミリモル）を一緒に１００℃で６時 間加熱した。高度真空下に蒸留により過剰のフェノールを除去し、残分をシリカ ゲル上でヘキサン／酢酸エチル混合物でクロマトグラフィーにより精製すると淡 黄色の油状物４.９ｇ（７７％）が得られた。 実施例３ メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メト キシ−３，３−ジフェニルプロピオネート メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.８６ｇ（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解させ、次 に水素化ナトリウム０.３ｇ（１２ミリモル）を添加した。この混合物を１時間 撹拌し、次に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン２.２ｇ（ １０ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、１０ｍｌの水で注意 深く加水分解を行い、酢酸でｐＨを５に調節し、高真空下の蒸留により溶媒を除 去した。残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れ、水で洗い、そして硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をエーテル１０ｍｌと混合し、そ して生じた沈澱を吸引濾取した。乾燥後、白色粉末３.４８ｇ（８２％）が残留 した。融点８１℃。 実施例４ ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３ ，３−ジフェニル−プロピオン酸 メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メ トキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.１２ｇ（５ミリモル）をジオ キサン５０ｍｌ中に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム溶液１０ｍｌを添加し、そし てこの混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌで希釈し、 未反応のエステルを除去するために酢酸エチルで抽出した。次いで、この水層を 希塩酸でｐＨ１〜２に調節し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾 燥させた後、蒸留して溶媒を除去し、この残分をエーテル／ヘキサン混合物と混 合し、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥後、白色粉末１.８５ｇ（９０％ ）が残留した。融点１６７℃。 実施例５ ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３ −ジフェニルナトリウムプロピオネート ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３， ３−ジフェニルプロピオン酸 １.６８ｇ（４ミリモル）を１Ｎ ＮａＯＨ ４ ｍｌ及び水１００ｍｌ中に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させ、そして使用し たカルボン酸のナトリウム塩が定量的に得られた。 メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート １０ｇ（３４.９ミリモル）をメタノール及び氷酢酸それぞれ５０ｍｌ中に溶 解させ、ＲｕＯ（ＯＨ）₂のジオキサン液１ｍｌを添加し、そして１００℃、１ ００バールでオートクレーブ中、Ｈ₂にて３０時間水素添加を行った。触媒を濾 去し、この混合物を濃縮し、エーテルと混合し、Ｎａ Ｃｌ溶液で洗い、有機相を乾燥させ、そして濃縮した。メチル ３，３−ジシク ロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオネート １０.１ｇが油状 物として得られた。 実施例７ メチル ２−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）チオ］−３−メ トキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ７.１６ｇ（２５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解させ、トリエ チルアミン３ｇ（３０ミリモル）を添加し、そしてメタンスルホニルクロリド３ .２ｇ（２８ミリモル）を撹拌時滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、 水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた。残分を ＤＭＦ中に入れ、０℃で４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオール１２.９ ｇ（７５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム８.４ｇ（１００ミリモル）を含むＤ ＭＦ１００ｍｌの懸濁液に滴加した。室温で２時間、さらに６０℃で２時間撹拌 した後、この混合物を１ｌの氷水中に注ぎ、そして生じた沈澱を吸引濾過した。 乾燥させると、白色粉末３.１９ｇ（２９％）が残留した。 実施例８ メチル ２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチレート 無水エーテル１０ｍｌ中に溶かされたメチル ３，３−ジフェニル−２，３− エポキシプロピオネート１.５ｇ（５.９ミリモル）を無水エーテル溶液１０ｍｌ 中に溶かされた銅（Ｉ）シアニド６３５ｍｇ（７ミリモル）及び１.６Ｎメチル リチウム溶液８.１４ｍｌ（１３ミリモル）から製造され、−７８℃に冷却され た銅酸塩溶液に滴加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで暖めた 。続いてエーテル１００ｍｌ及び水１００ｍｌで希釈し、エーテル相を希クエン 酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 この粗生成物をシリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるクロ マトグラフィーで精製すると、淡黄色の油状物２５０ｍｇ（１６％）が得られた 。 実施例９ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸 ベンゾフェノン９１.１１ｇ（０.５モル）及びナトリウムメトキシド４５.９ ２ｇ（０.８５モル）を室温でメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１５０ｍｌ 中に懸濁させた。−１０℃に冷却後、メチルクロロアセテート９２.２４ｇ（０. ８５モル）を、外部を−１０ ℃の浴中で冷却される間に内部温度が４０℃に上昇するようにして、添加した。 次に、この混合物を冷却せずに自然発生温度で１時間撹拌した。水２５０ｍｌを 添加し、しばらく撹拌した後、水相を分離した。ＭＴＢ相を希食塩水溶液２５０ ｍｌで洗った。溶媒をメタノール（２５０ｍｌ）に変えた後で、室温にてメタノ ール１０ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸１ｇの溶液を添加した。この混合物を 自然発生温度で１時間撹拌し、次いで加熱還流させた。メタノールを留去させな がら、１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液４００ｇを滴加し、最後に水６０ｍｌ を加えた。このメタノールを、底部温度が９７℃になる迄、留出させた。５５℃ に冷却後、ＭＴＢ１９０ｍｌを添加し、濃塩酸約７７ｍｌでこの混合物をｐＨ２ に酸性化した。室温に冷却後、水相を留去し、有機相をＭＴＢ６０ｍｌを留出し て濃縮させた。この生成物はヘプタン５００ｍｌを添加して結晶化させ、徐々に 室温まで冷却させた。粗結晶状の固体を吸引濾過して、ヘプタンで洗い、真空オ ーブン中４０℃で一定重量になる迄乾燥させた。 収率：１０８.９ｇ（８０％）、ＨＰＬＣ＞９９.５％エリア。 実施例１０ Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｌ−プ ロリンメチルエステルを用 いるラセミ体分割） ３０％濃度のナトリウムメタノレートのメタノール溶液１４８.８ｇ（０.８２ ６モル）を室温で５７％濃度のＬ−プロリンメチルエステル塩酸のメタノール溶 液２４０ｇ（０.８２６モル）に滴加し、そして２.４ｌのＭＴＢ及び２２５ｇ（ ０.８２６モル）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピ オン酸を添加した。室温で２.４ｌのＭＴＢを滴加しながら、同時にＭＴＢ／メ タノール混合物２６８０ｍｌを留去させた後、この混合物を室温でゆっくりと冷 却し、結晶（Ｒ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオ ン酸×Ｌ−プロリンメチルエステル）を吸引濾過し、この固体をＭＴＢ１５０ｍ ｌで洗った。これからＭＴＢ１.５ｌ留去させてこの濾液を濃縮し、そして水１. ０ｌを添加した。室温で濃塩酸を添加してｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分 離の後に水相を分離し、ＭＴＢ０.４ｌで抽出した。この有機相を合体させたも のを水０.４ｌで抽出した。ＭＴＢをストリッピングした後で残分を還流下にト ルエン６５０ｍｌ中に溶解させ、そして種を与えて生成物を結晶化させ、ゆっく りと冷却させた。濾液を吸引濾過し、トルエンで洗い、真空オーブンで乾燥させ ると、Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸７ ８.７ｇが得られた（収率ラ セミ体に基づいて３５％）。 キラル ＨＰＬＣ：１００％純度 ＨＰＬＣ：９９．８％ 実施例１１ Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（（Ｓ） −１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンでラセミ体分割） 還流時に（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン３０.５ｇ（０.１ ８４モル）をアセトン７５０ｍｌとＭＴＢ７５０ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３− メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸１００ｇ（０.３６８モル）に添加 し、混合物を還流しながら１時間沸騰させ、そしてゆっくりと室温まで冷却して 結晶化させた。結晶（Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニル プロピオン酸×（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン）を吸引濾過 し、ＭＴＢで洗った。この残分を水５００ｍｌ及びＭＴＢ３５０ｍｌ中に懸濁さ せ、次いで室温で濃塩酸でｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分離の後に、水相 を分離させ、ＭＴＢ１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１００ｍｌで抽出 した。ＭＴＢ３７０ｍｌを留去させ、次いで、ｎ−ヘプタン３９０ｍｌを還流下 に添加し、そしてこの混合物をゆっくりと室温まで冷却させながら、生成物を結 晶化させた。吸引濾過、ｎ −ヘプタンでの洗浄及び真空オーブン中での乾燥により、Ｓ−２−ヒドロキシ− ３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸３５.０ｇが得られた（ラセミ 体に基づいて３５％の収率）。 キラルなＨＰＬＣ：１００％純度 ＨＰＬＣ：９９.８％ 実施例１２ ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シク ロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート ３−メトキシ−３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸 ２４.４ ８ｇ（９０ミリモル）をＤＭＦ１５０ｍｌ中に溶解させ、そして炭酸カリウム１ ３.７ｇ（９９ミリモル）を添加した。この懸濁物を室温で３０分間撹拌した。 次に、臭化ベンジル１０.７ｍｌ（９０ミリモル）を５分かけて滴加し、この混 合物を１時間撹拌すると、この間に温度は３２℃に上昇した。 この混合物に引き続き、Ｋ₂ＣＯ₃ ２４.８４ｇ（１８０ミリモル）及び２− メタンスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリ ジン２０.５２ｇ（９０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌 した。 精製のため、フラスコの内容物を約６００ｍｌの水 で希釈し、そして濃塩酸で注意深く酸性化し、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを添 加した。純粋な生成物３１.４ｇが沈澱したので、これを濾取した。 酢酸エチル相を母液から分離し、この水相を再び酢酸エチルで抽出し、集めた 有機相を濃縮した。油状の残分をクロマトグラフィーにより精製すると（シクロ ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）、さらに１０.５ｇの純粋な生成物が得られた 。 合計収率：４１.９ｇ（８２.２ミリモル）９１％ 融点 １４３−１４７℃ ＭＳ： ＭＨ⁺＝５１１ 実施例１３ ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ ピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸 ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シ クロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート ４０ｇ（７８.４ミリモル）を４００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（４：１） 中に溶解させ、パラジウム／活性炭（１０％）約５００ｍｇを添加し、そしてこ の混合物をもはや気体がとり込まれなくなる迄水素気体にさらした。触媒を濾過 し、溶液を蒸発させ、そして残分をエーテルから結晶化させた。 実施例１４ エチル ２Ｓ−３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボキシレート エチル ３，３−ジフェニルアクリレート２.５７ｇ（１０.２ミリモル）及び ４−フェニルピリジンＮ−オキシド４６４ｍｇを塩化メチレン２４ｍｌ中に溶解 させ、（５，５）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリ デン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガネーズ(III)クロリド４３２ｍ ｇ（６.５モル％）を添加した。氷で冷却しつつ、１２％濃度の次亜塩素酸ナト リウム溶液を添加し、この混合物を氷で冷却しながら３０分間、そして室温で１ 晩撹拌した。この溶液を水で希釈して２００ｍｌにし、エーテルで抽出し、乾燥 し、そして蒸発させた。無色の油状物２.８５ｇが得られた。ＮＰＬＣ（シクロ ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すると、Ｓ−配置に富み、鏡像体比が約 ８：１の油状物１.１２ｇが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］、 δ＝１.０（ｔ，３Ｈ）；３.９（ｍ，３Ｈ）；７.３（ｍ，１０Ｈ） 実施例１５ ２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４ −オル ＫＯＨ ２９.６ｇ（５２８ミリモル）を含むメタノール３９６ｍｌに、メチ ル シクロペンタノン−２−カルボキシレート４６.９ｇ（３３０ミリモル）及 び５−メチルイソチオ尿素スルフェート５３.５ｇ（１９２ミリモル）を順次添 加し、混合物を室温で１晩撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水で希釈した。折出し た結晶を吸引濾過し、そして乾燥させた。結晶２０ｇが得られた。 実施例１６ スルフェニル ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペン タピリミジン オキシ塩化リン２５５ｍｌを２０ｇ（１１０ミリモル）に添加し、この混合物 を８０℃で３時間撹拌した。オキシ塩化リンを蒸発して除き、この残分に氷を添 加し、そして析出した結晶を吸引濾過した。褐色の固体１８.５ｇが得られた。 実施例１７ ４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ ピリミジン ４−クロロ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ ピリミジン １８．０５ｇ（９０ミリモル）をメタノール２００ｍｌ中に溶解さ せた。４５℃でナトリウムメトキシド（メタノール中３０％濃度の溶液として） １６.７ｇを滴加し、そし てこの混合物を２時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル中に入れ、そ して希塩酸で酸性化し、さらに酢酸エチル抽出物を蒸発させた。油状物１５.５ ｇが残留した。¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ］、 δ＝２.１（クインテット，２Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.８（ｄｔ，４Ｈ） ；３.９（ｓ，３Ｈ）ppm 実施例１８ ２−メチルスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ ピリミジン ４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペン タピリミジン １５ｇ（７６.２ミリモル）を氷酢酸／塩化メチレン（１：１） １６０ｍｌ中に溶解させ、１.３ｇのタングステン酸ナトリウム１.３ｇを添加し た。３５℃で３０％濃度のＨ₂Ｏ₂ 溶液１７.５ｍｌ（１７０ｍｌ）を滴下して 添加した。この混合物を、次に水５００ｍｌ及び塩化メチレン１００ｍｌで希釈 し、この有機相を分離し、乾燥及び蒸発させた。油状物１４ｇが残留し、エーテ ルから結晶させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］、 δ＝２.２（クインテット，２Ｈ）；３.０（ｄｔ，４Ｈ）；３.３（ｓ，３Ｈ） ；４.１（ｓ，３Ｈ）ppm 実施例１９ １−ベンゼンスルホニル−３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ ）−４−メトキシ−４，４−ジフェニル−２−ブタノン フェニルメタンスルホン０.３７ｇ（２.４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに 溶解させ、次に、−７０℃で２規定のブチルリチウム（２.９４ｍｌ；１.６モル のヘキサン溶液）を滴加した。−７０℃で１時間の後、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３， ３−ジフェニルプロピノネート１ｇ（２．４ミリモル）を滴加した。次に反応混 合物を−７０℃で１時間撹拌し、さらに−１０℃で１時間撹拌した後、室温に加 温した。精製のため、約１０ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を滴加し、酢酸エチルで 抽出を行い、有機相と飽和Ｎ−Ｃｌ溶液を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。 乾燥及び濃縮後に得られた残分をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し （ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１５％→３０％）、次いで、ＲＰシリカゲル上でＭ ＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ＋ＴＦＡ）精製を行った；白色の非晶質の粉末 ０.３ｇが生成物として得られた。 実施例２０ ３，３−ジフェニルオキシラム−２−カルボニトリル ナトリウムメトキシド３.１ｇ（５４.９ミリモル） を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に懸濁し、次に、−１０℃でベンゾフェノン５ｇ（２７ .４ミリモル）とクロロアセトニトリル４.２ｇ（５４.９ミリモル）の混合物を 滴加した。 反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出 した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮させ、この残留物をシリカ ゲル上でクロマトグラフィーで精製した（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。 収率：１.２ｇ（２０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］、 δ＝３.９（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm 実施例２１ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル ６.５ｇ（２９.４ミリモル）の３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボニ トリルをメタノール６０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテル錯化合物溶 液約２ｍｌを添加した。この混合物を０℃で１時間更に撹拌し、次に室温で１晩 撹拌した。精製のため、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、有機相 をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。この残留物は白色の無定形の粉末７.３ ｇを含み、これはそのま ま次の反応に使用された。¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］、 δ＝２.９５（ブロード ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ ）、７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm 実施例２２ ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３ −ジフェニルプロピオニトリル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル７.３ ｇ（２８.８ミリモル）をＤＭＦ９０ｍｌ中に溶解させ、Ｋ₂ＣＯ₃ ４ｇ（２８. ８ミリモル）及び２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン６.３ ｇ（２８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で約１２時間撹拌し、次に水 中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を、再びＨ₂Ｏで洗い、乾燥さ せ、そして濃縮させた。こうして得られた残分を、次いで、シリカゲル上（ｎ− ヘプタン／酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製した。 収率：白色の無定形の粉末６.９ｇ ＦＡＢ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］、 δ＝３.３（ｓ，３Ｈ）；４.９５（ｓ，６Ｈ）；５. ８５（ｓ，１Ｈ）；６.３（ｓ，１Ｈ）；７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。 実施例２３ ５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メ トキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール トルエン１０ｍｌ中にニトリル０.５ｇ（１.３ミリモル）を溶解させ、順次Ｎ ａＮ₃ ８５ｍｇ（１.３ミリモル）及びＢｕ₃ＳｎＣｌ ４６０ｍｇ（１.４ミリ モル）を添加し、次いでこの混合物を４０時間還流させた。冷却後、酢酸エチル で希釈し、１０％のＫＦ水溶液で洗い、次いでＮａＣｌ溶液で洗った。ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮すると、黄色の油状物１.０ｇが残り、これをシリカゲル 上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。 このフラクションを濃縮させると、１Ｈ−テトラゾール６０ｍｇ及び１−メチ ルテトラゾール１１０ｍｇ（これらは各々無定形の白色固体であった）が得られ た。 ５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ −３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール エレクトロスプレーＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ（ppm）３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、 ７.２５〜７.４０（ｍ，１０Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）。 ５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ −３，３−ジフェニル）−プロピル］−１−メチルテトラゾール エレクトロスプレーＭＳ；４７１（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ（ppm）３.０（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、５ .７５（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，１１Ｈ）。 実施例２４ ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルフィニ ル−３，３−ジフェニルプロピオン酸 ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニ ル−３，３−ジフェニルプロピオン酸１.２g(２.９ミリモル)を０℃で氷酢酸１ ５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ₂Ｏ₂ ２９４μｌを滴加した。この混合物を 室温で１晩撹拌し、水中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、チオ硫酸ナトリウム及び 塩水で洗った。乾燥後、１ｇの物質が白色の泡状物として分離された。 実施例２５ ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル −３，３−ジフェニルプロピオン酸 ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニ ル−３，３−ジフェニルプロピオン酸０.６ｇ（１．４５ミリモル）を室温で氷 酢酸１５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ₂Ｏ₂ ２９４μｌを滴加した。この混 合物を室温で１晩撹拌し、さらに５０℃で３時間加熱し、水中に注ぎ、チオ硫酸 ナトリウム溶液及び塩水で洗った。乾燥後、白色固体として４００ｍｇが分離さ れた。 第１表に記載された化合物が同様にして製造できる。 実施例３５ 受容体結合データを、以下に記載する化合物について上述の結合アッセイによ り測定した。結果を第２表に示す。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年５月２日 【補正内容】 １） 明細書３１頁１６行と１７行の間に次の記載を加入する： 「膜調製」 ２） 同３２頁８〜９行の「…遠心分離して……繰り返した。」を次のように補 正する。 「…遠心分離し、上澄み液を２０００×ｇで１０分間遠心分離を繰り返して、 ＥＴ_B−受容体を有する膜フラクションを得た。」 ３） 同３４頁５行の「加え、蛍光の」を「加えた。これにより蛍光の」と補正 する。 ４） 同４８頁１２行の「２０ｇ」を「２−メチルスルホニル−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール２０ｇ」と補正する。 ５） 同５０頁１４〜１５行の「有機相と………合わせ、」を「集めた有機相を 飽和ＮａＣｌ−溶液で振出し、引続き」と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＣＶ ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/38 239/38 251/30 251/30 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ 417/12 ２３９ 417/12 ２３９ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/044 491/044 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ヴィルヘルム アンベルク ドイツ連邦共和国 Ｄ−61381 フリード リッヒスドルフ シュテッティナー リン グ 24 (72)発明者 アンドレアス クリング ドイツ連邦共和国 Ｄ−68239 マンハイ ム リーゲラー ヴェーク 14 (72)発明者 シュテファン ミュラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67346 シュパイ アー クロスヴェーク ７ (72)発明者 エルンスト バウマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67373 ドゥーデ ンホーフェン ファルケンシュトラーセ ６アー (72)発明者 ヨアヒム ラインハイマー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67063 ルートヴ ィッヒスハーフェン メルツィガー シュ トラーセ 24 (72)発明者 ウーヴェ ヨーゼフ フォーゲルバッハー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67071 ルートヴ ィッヒスハーフェン ライネッケ 22 (72)発明者 ヴォルフガング ヴェルネト ドイツ連邦共和国 Ｄ−67454 ハスロッ ホ ブルクヴェーク 115 (72)発明者 リーリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 Ｄ−67256 ヴァイゼ ンハイム ドネルスベルクシュトラーセ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒはホルミル、テトラゾール、ニトリル、ＣＯＯＨ基又は加水分解さ れてＣＯＯＨになり得る基であり、その他の置換基は次の意味を有する： Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル）₂、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−ア ルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオ； Ｘは窒素又はＣＲ¹⁴、ここで、Ｒ¹⁴は水素又はＣ_{1 〜5}−アルキル、又はＣＲ¹⁴ はＣＲ³と一緒になって、１又は２個のＣ_{1 〜4}−アルキル基で置換されていても よい５−又は６−員のアルキレン又はアルケニレンを形成し、その場合、メチレ ン基は酸素、イオウ、−ＮＨ又は−ＮＣ_{1 〜4}−アルキルで置換されていてよい； Ｒ³は水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}−アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル）₂、ハロゲ ン、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}− ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ又はＣ Ｒ³は上述のようにＣＲ¹⁴と結合して５−又は６−員環を与える； Ｒ⁴及びＲ⁵（同一又は異なるものである）： フェニル又はナフチル、これは１以上の次の基により置換されていてよい：ハロ ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ_{1 〜4}−アル キルチオ、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ又はＣ_{1 〜4}−ジアルキルアミノ；又 はＣ_{3 〜7}−シクロアルキル； Ｒ⁶は水素、Ｃ_{1 〜8}−アルキル、Ｃ_{3 〜6}−アルケニル、Ｃ_{3 〜6}−アルキニル又 はＣ_{3 〜8}−シクロアルキル、ここでこれらの基は下記の１以上の基で置換されて いてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルケニ ルオキシ、Ｃ_{3 〜6}−アルキニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}−ハロア ルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、Ｃ_{3 〜8} −アルキルカルボニルアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_{1 〜4}−ア ルキルアミノ、フェニル又は１個以上、例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シ アノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルチオで 置換されたフェニル又はフェノキシ； １個以上の下記の基で置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル 、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ルチオ、Ｃ_{1 〜４}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−ジアルキルアミノ又はジオキソメ チレン又はジオキソエチレン； １〜４個のハロゲン原子及び／又は１以上の下記の置換基を有していてよい１〜 ３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を有する５−又は６−員の 複素芳香族基：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ 、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又は フェニルカルボニル、ここでフェニル基は１〜５個のハロゲン原子及び／又は１ 〜３個の以下の基も有していてもよい：Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルキ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ハロアルコキシ及び／又はＣ_{1 〜4}−アルキル チオ； 但し、Ｒ⁶はＺが単結合でない場合にのみ水素となり得ることを条件とする； Ｙはイオウ又は酸素又は単結合； Ｚはイオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は単結合を表わす］のカルボン酸誘 導体。