ES2226996T3 - Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y empleo. - Google Patents

Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y empleo.

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ES2226996T3
ES2226996T3 ES01103889T ES01103889T ES2226996T3 ES 2226996 T3 ES2226996 T3 ES 2226996T3 ES 01103889 T ES01103889 T ES 01103889T ES 01103889 T ES01103889 T ES 01103889T ES 2226996 T3 ES2226996 T3 ES 2226996T3
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Harmut Dr. Riechers
Dagmar Dr. Klinge
Wilhelm Dr. Amberg
Andreas Dr. Kling
Stefan Dr. Muller
Ernst Dr. Baumann
Joachim Dr. Rheinheimer
Uwe Josef Dr. Vogelbacher
Wolfgang Dr. Wernet
Liliane Dr. Unger
Manfred Dr. Raschack
Harald Dr. Bernard
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Abstract

Derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula I **(Fórmula)** en la que R significa tetrazol o un grupo COOH, y los demás substituyentes tienen el siguiente significado: R2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Xnitrógeno o CR14, donde R14 significa hidrógeno o alquilo, o CR14 forma junto con CR13 una cadena de alquileno o alquenileno de 5 o 6 eslabones, como por ejemplo -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, en la que, respectivamente, un grupo metileno puede estar substituido por oxígeno o azufre, como -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2O-, -CH=CH-CH2O-, en especial hidrógeno, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, CH=C(CH3)0-0 C(CH3)=C(CH3)S; R 3 los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono citados en el caso de R 2 , o está enlazado con R 14 como se cita anteriormente para dar un anillo de 5 ó 6 eslabones; R 4 y R 5 fenilo (iguales o diferentes), que pueden estar substituidos por uno o varios, por ejemplo uno a tres de los siguientes restos: halógeno, nitro, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, o R 4 y R 5 son grupos fenilo, que están unidos entre sí en posición orto a través de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo SO2, NH o N-alquilo; R 6 alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, pudiendo estos restos estar mono o polisubstituidos respectivamente por: halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; fenilo o naftilo, que puede estar substituido respectivamente por uno o varios de los siguientes restos: halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono; un compuesto heteroaromático de cinco o seis eslabones, que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y/o un átomo de azufre u oxígeno, que puede portar uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno a dos de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, pudiendo portar los restos fenilo por su parte uno a cinco átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y/o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; Y oxígeno, azufre o un enlace sencillo; Z azufre, oxígeno, -SO- o -SO2-, o un enlace sencillo.

Description

Nuevos derivados de ácidos carboxílicos, su obtención y empleo.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácidos carboxílicos, a su obtención y empleo.
La endotelina es un péptido constituido por 21 aminoácidos, que se sintetiza y se libera por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres isoformas, ET-1, ET-2 y ET-3. A continuación, "endotelina" o "ET" designa una o todas las isoformas de endotelina. La endotelina es un potente vasoconstrictor, y tiene un fuerte efecto sobre el tono vascular. Se sabe que esta vasoconstricción es provocada por la unión de endotelina a su receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988, y Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
La liberación elevada o anormal de endotelina provoca una contracción vascular permanente en vasos sanguíneos periféricos, renales y cerebrales, que puede conducir a enfermedades. Como se informa en la literatura, se encontraron niveles plasmáticos de endotelina elevados en pacientes con hipertensión, infarto de miocardio agudo, hipertensión pulmonar, síndrome de Raynaud, arteriosclerosis, y en las vías respiratorias de asmáticos (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
Por consiguiente, las substancias que inhiben específicamente la unión de endotelina al receptor debían antagonizar también los diversos efectos fisiológicos de endotelina citados anteriormente, y representan, por lo tanto, fármacos valiosos.
Ahora se encontró que determinados derivados de ácido carboxílico son buenos inhibidores para receptores de endotelina.
Son objeto de la invención derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula I
1
en la que R significa tetrazol o un grupo COOH, y los demás substituyentes tienen el siguiente significado:
R^{2}
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
X
nitrógeno o CR^{14}, donde
R^{14}
significa hidrógeno o alquilo, o CR^{14} forma junto con CR^{13} una cadena de alquileno o alquenileno de 5 o 6 eslabones, como por ejemplo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, en la que, respectivamente, un grupo metileno puede estar substituido por oxígeno o azufre, como -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-O-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH_{2}O-, en especial hidrógeno, -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-O-, -C(CH_{3})=C(CH_{3})-O-, -CH=C(CH_{3})-O- o -C(CH_{3})=C(CH_{3})-S;
R^{3}
los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono citados en el caso de R^{2}, o está enlazado con R^{14} como se cita anteriormente para dar un anillo de 5 o 6 eslabones;
R^{4}
y R^{5} fenilo (iguales o diferentes), que pueden estar substituidos por uno o varios, por ejemplo uno a tres de los siguientes restos: halógeno, nitro, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{4}
y R^{5} son grupos fenilo, que están unidos entre sí en posición orto a través de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo SO_{2}, NH o N-alquilo;
R^{6}
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, pudiendo estos restos estar mono o polisubstituidos respectivamente por: halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono;
\quad
fenilo o naftilo, que puede estar substituido respectivamente por uno o varios de los siguientes restos: halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono;
\quad
un compuesto heteroaromático de cinco o seis eslabones, que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y/o un átomo de azufre u oxígeno, que puede portar uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno a dos de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, pudiendo portar los restos fenilo por su parte uno a cinco átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y/o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono;
Y
oxígeno, azufre o un enlace sencillo;
Z
azufre, oxígeno, -SO- o -SO_{2}-, o un enlace sencillo.
Los compuestos, y también los productos intermedios para su obtención, como por ejemplo IV y VI, pueden poseer uno o varios átomos de carbono asimétricos substituidos. Tales compuestos se pueden presentar como enantiómeros puros, o bien diastereómeros puros, o como su mezcla. Es preferente el empleo de un compuesto enantiómero como producto activo.
Además es objeto de la invención el empleo de los derivados de ácidos carboxílicos citados anteriormente para la obtención de medicamentos, en especial para la obtención de inhibidores para receptores de endotelina.
Otro objeto de la invención es la obtención de compuestos de la fórmula IV en forma enantiómera pura. El epoxidado enantioselectivo de una olefina disubstituida con fenilo es conocido (J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380). Sorprendentemente, ahora se encontró que también los grupos éster en estos sistemas permiten un epoxidado en pureza óptica elevada.
La obtención de los compuestos según la invención, en los que Z es azufre u oxígeno, parte de los epóxidos IV, que se obtienen en general de modo conocido, por ejemplo como se describe en J. March, Advanced Organic Chemistry, 2ª ed., 1983, página 862 y página 750, a partir de las cetonas II o las olefinas III.
2
Se pueden obtener derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula general VI haciéndose reaccionar los epóxidos de la fórmula general IV (por ejemplo con R = ROOR^{10}) con alcoholes o tioles de la fórmula general V, en la que R^{6} y Z tienen el significado citado en la reivindicación 1.
3
A tal efecto se calientan compuestos de la fórmula general IV con un exceso de compuestos de la fórmula V, en proporción molar de aproximadamente 1: 1 a 1: 7, preferentemente 1 a 3 equivalentes molares, a una temperatura de 50 a 200ºC, preferentemente 80 a 150ºC.
La reacción se puede efectuar también en presencia de un agente diluyente. Con este fin se pueden emplear todos los disolventes inertes frente a los reactivos empleados.
Son ejemplos de tales disolventes, o bien diluyentes, agua, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos, que, en caso dado, pueden estar clorados respectivamente, como por ejemplo hexano, ciclohexano, éter de petróleo, ligroína, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, cloruro de etilo y tricloroetileno, éteres, como por ejemplo diisopropiléter, dibutiléter, metil-terc-butiléter, óxido de propileno, dioxano y tetrahidrofurano, cetonas, como por ejemplo acetona, metiletilcetona, metilisopropilcetona y metilisobutilcetona, nitrilos, como por ejemplo acetonitrilo y propionitrilo, alcoholes, como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol y etilenglicol, ésteres, como por ejemplo acetato de etilo y acetato de amilo, amidas de ácido, como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, sulfóxidos y sulfonas, como por ejemplo dimetilsulfóxido y sulfolano, bases, como por ejemplo piridina, ureas cíclicas, como 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona.
En este caso, la reacción se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, o bien de la mezcla de disolventes.
La presencia de un catalizador de reacción puede ser ventajosa. En este caso entran en consideración como catalizadores ácidos fuertes, orgánicos e inorgánicos, así como ácidos de Lewis. Son ejemplos de éstos, entre otros, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoracético, ácido p-toluenosulfónico, trifluoruro bórico-eterato, y alcoholatos de titanio (IV).
También se pueden obtener compuestos de la fórmula VI, en los que R^{4} y R^{5} significa cicloalquilo, sometiéndose los compuestos de la fórmula VI, en los que R^{4} y R^{5} significa fenilo, naftilo, o fenilo o naftilo substituido como se describe anteriormente, a un hidrogenado del núcleo.
Se pueden obtener compuestos de la fórmula VI en forma enantiómera partiéndose de compuestos enantiómeros puros de la fórmula IV, y haciéndose reaccionar los mismos con compuestos de la fórmula V del modo descrito.
Además se puede obtener compuestos enantiómeros puros de la fórmula VI llevándose a cabo una disociación clásica de racematos con compuestos racémicos, o bien diastereómeros, de la fórmula VI, con bases enantiómeras puras apropiadas, como por ejemplo brucina, estricnina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina, yohimbina, morfina, dehidroabietilamina, efedrina (-), (+), deoxiefedrina (+), (-), treo-2-amino-1-(p-nitrofenil)-1,3-propanodiol (+), (-), treo-2-(N,N-dimetilamino)-1-(p-nitrofenil)-1,3-propanodiol (+), (-) treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol (+), (-), \alpha-metilbencilamina (+), (-), \alpha-(1-naftil)etilamina (+), (-), \alpha-(2-naftil)etilamina (+), (-), aminometilpinano, N,N-dimetil-1-feniletilamina, N-metil-1-feniletilamina, 4-nitrofeniletilamina, pseudoefedrina, norefedrina, norpseudoefedrina, derivados de aminoácidos, derivados de péptidos.
Se pueden obtener los compuestos según la invención, en los que Y significa oxígeno, y los substituyentes restantes tienen el significado indicado bajo la fórmula general I, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula general VI, en los que los substituyentes tienen el significado indicado, con compuestos de la fórmula general VII
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en la que R^{15} significa halógeno o R^{16}-SO_{2}-, pudiendo ser R^{16} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. La reacción tiene lugar preferentemente en uno de los diluyentes inertes citados anteriormente, bajo adición de una base apropiada, es decir, una base que provoca un desprotonado del producto intermedio VI, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de la fórmula VII son conocidos, adquiribles en parte, o se pueden obtener de modo conocido generalmente.
Puede servir como base un hidruro metálico alcalino o alcalinotérreo, como hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro cálcico, un carbonato, como carbonato metálico alcalino, por ejemplo carbonato sódico o potásico, un hidróxido metálico alcalino o alcalinotérreo, como hidróxido sódico o potásico, un compuesto organometálico, como butillitio, o una amida alcalina, como diisopropilamida de litio.
Se pueden obtener los compuestos según la invención, en los que Y significa azufre, y los substituyentes restantes tienen el significado indicado bajo la fórmula general I, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula general VIII, que son obtenibles de modo conocido a partir de compuestos de la fórmula general VI, y en los que los substituyentes tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de la fórmula general IX, en la que R^{2}, R^{3} y X tienen el significado indicado bajo la fórmula general I.
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5
La reacción tiene lugar preferentemente en uno de los diluyentes inertes citados anteriormente, bajo adición de una base apropiada, es decir, una base que provoca un desprotonado del producto intermedio IX, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente.
Pueden servir como bases, además de las citadas anteriormente, también bases orgánicas, como aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, piridina, imidazol o diazabicicloundecano.
Se pueden obtener derivados de ácido carboxílico de la fórmula VIa (Z en la fórmula VI = enlace directo) haciéndose reaccionar epóxidos de la fórmula IV con cupratos de la fórmula XI:
6 
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Se pueden obtener los cupratos como se describe en Tetrahedron Letters 23, 3755 (1982).
También se pueden obtener compuestos de la fórmula I partiéndose de los correspondientes ácidos carboxílicos, es decir, compuestos de la fórmula I, en los que R significa COOH, y transformándose éstos en primer lugar, de modo habitual, en una forma activada, como un halogenuro de ácido, un anhídrido o imidazoluro, y haciéndose reaccionar éste con un correspondiente compuesto hidroxílico HOR^{10}. Esta reacción se puede llevar a cabo en los disolventes habituales, y requiere frecuentemente la adición de una base, entrando en consideración las citadas anteriormente. Estos dos pasos se pueden simplificar también, a modo de ejemplo, dejándose actuar los ácidos carboxílicos sobre el compuesto hidroxílico en presencia de un agente deshidratante, como una carbodiimida.
Además, también se pueden obtener los compuestos de la fórmula I partiéndose de las sales de los correspondientes ácidos carboxílicos, es decir, de compuestos de la fórmula I, en los que R representa un grupo COR^{1} y R^{1} representa OM, pudiendo ser M un catión metálico alcalino o el equivalente de un catión metálico alcalino. Estas sales se pueden hacer reaccionar con muchos compuestos de la fórmula R^{1}-A, significando A un grupo saliente nucleófugo habitual, a modo de ejemplo halógeno, como cloro, bromo, yodo, o aril- o alquilsulfonilo, en caso dado substituido por halógeno, alquilo o alquilo halogenado, como por ejemplo toluenosulfonilo y metilsulfonilo, u otro grupo saliente equivalente. Los compuestos de la fórmula R^{1}-A, con un substituyente A reactivo, son conocidos, o son fáciles de obtener con el conocimiento técnico general. Esta reacción se puede llevar a cabo en los disolventes habituales, y se efectúa ventajosamente bajo adición de una base, entrando en consideración las citadas anteriormente.
Son especialmente preferentes compuestos de la fórmula I - como enantiómeros puros, o bien diastereómeros puros, o como su mezcla - en los que los substituyentes tienen el siguiente significado:
R^{2}
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, en especial -CH_{3} u -O-CH_{3};
X
CR^{14}, donde
R^{14}
significa hidrógeno;
R^{3}
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, en especial -CH_{3} u -O-CH_{3};
R^{4}
y R^{5} fenilo;
R^{6}
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, en especial -CH_{3};
Y
oxígeno;
Z
oxígeno.
Los compuestos de la presente invención ofrecen un nuevo potencial terapéutico para el tratamiento de hipertensión, alta presión pulmonar, infarto de miocardio, angina de pecho, disfunción renal aguda, insuficiencia renal, vasoespasmos cerebrales, isquemia cerebral, hemorragias subaracnoidales, migrañas, asma, arteriosclerosis, schock endotóxico, disfunción de órganos inducida por endotoxina, coagulación intravascular, restenosis tras angioplastia, hiperplasia benigna de próstata, disfunción renal isquémica y provocada por intoxicación, o bien hipertensión.
La buena acción de los compuestos se puede mostrar en los siguientes ensayos.
Estudios de enlace del receptor
Para los estudios de enlace se emplearon células humanas clonadas de CHO que exprimen el receptor ET_{A}, y membranas de cerebelo de cobaya con > 60% de receptores ET_{B} - en comparación con receptores ET_{A} -.
Preparación de membrana
Se propagaron las células de CHO que exprimen el receptor ET_{A} en medio F_{12} con un 10% de suero de ternero fetal, un 1% de glutamina, 100 E/ml de penicilina, y un 0,2% de estreptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Después de 48 horas se lavaron las células con PBS, y se incubaron 5 minutos con un 0,05% de PBS que contiene tripsina. Después se neutralizó con medio F_{12}, y se recogieron las células mediante centrifugado a 300 x g. Para la lisis de las células se lavó brevemente el comprimido con tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, pH 7,4 con un 10% de glicerina), y después se incubó 30 minutos a 4ºC en una concentración de 10^{7} células/ml de tampón de lisis. Se centrifugaron las membranas 10 minutos a 20 000 x g, y se almacenó el comprimido en nitrógeno líquido.
Se homogeneizaron cerebelos de cobaya en un homogeneizador de Potter-Elvejhem, y se obtuvo los mismos mediante centrifugado diferencial 10 minutos a 1 000 x g, y centrifugado reiterado del exceso 10 minutos a 20 000 x g.
Ensayos de enlace
Para el ensayo de enlace del receptor ET_{A}, y ET_{B} se suspendieron las membranas en tampón de incubación (tris-HCl 50 mM, pH 7,4 con MnCl_{2} 5 mM, 40 \mug/ml de bacitracina, y un 0,2% de BSA) en una concentración de 50 \mug de proteína por carga de ensayo, y se incubaron a 25ºC con 25 pM [125J]-ET_{1} (ensayo de receptor ET_{A}), o 25 pM [125J]-RZ_{3} (ensayo de receptor ET_{B}), en presencia y ausencia de substancia de ensayo. Se determinó el enlace específico con 10^{7} M ET_{1}. Después de 30 minutos se separó el radioligando libre y enlazado mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) en un colector celular Skatron (Skatron, Lier, Noruega), y se lavaron los filtros con tampón tris-HCl helado, pH 7,4, con un 0,2% de BSA. Se cuantificó la radioactividad recogida en los filtros con un contador de centelleo de líquido Packard 2200 CA.
Sistema funcional de ensayo in vitro para la búsqueda de antagonistas del receptor de endotelina (subtipo A)
Este sistema de ensayo es un ensayo funcional, basado en células, para receptores de endotelina. Determinadas células muestran, si se estimulan con endotelina 1 (ET1), un aumento de la concentración de calcio intracelular. Este aumento se puede medir en células intactas, que se cargaron con colorantes sensibles al calcio.
Se cargaron 1-fibroblastos aislados a partir de ratas, en los cuales se identificó un receptor endógeno de endotelina de subtipo A, con el colorante fluorescente fura-2-ano, como sigue: tras tripsinado se resuspendieron las células en tampón A (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, HEPES 25 mM, glucosa 10 mM, pH 7,4) hasta una densidad de 2 x 10^{6}/ml, y se incubaron 30 minutos a 37ºC en la oscuridad con fura-2-ano (2 \muM), Pluronics F-127 (0,04%) y DMSO (0,2%). Después se lavaron las células dos veces con tampón A, y se resuspendieron para dar 2 x 10^{6}/ml.
La señal de fluorescencia de 2 x 10^{5} células por ml en el caso de Ex/Em 380/510 se registró continuamente a 30ºC. Se añadieron las substancias de ensayo a las células, y tras un tiempo de incubación de 3 minutos con ET1 se determinó la máxima modificación de fluorescencia. La respuesta de las células a ET1 sin adición previa de una substancia de ensayo sirvió como control, y se equiparó a un 100%.
Ensayo de antagonistas de ET in vivo
Se narcotizaron ratas SD macho de 250-300 g de peso con amobarbital, se sometieron a respiración artificial, se vagotimizaron y se desespinalizaron. Se catetizaron la arteria carótida y la vena yugular.
En animales de ensayo, la administración intravenosa de 1 \mug/kg de ET1 conduce a un claro aumento de la presión sanguínea, que permanece durante un intervalo de tiempo más prolongado.
Se inyectó a los animales de ensayo los compuestos de ensayo i.v. 5 minutos antes de la administración de ET1 (1 ml/kg). Para la determinación de las propiedades antagonistas de ET se comparó el aumento de presión sanguínea en los animales de ensayo con el de animales de control.
"Muerte súbita" inducida por endotelina-1 en ratones
El principio de ensayo consiste en la inhibición de la muerte cardíaca repentina del ratón provocada por endotelina, que está provocada probablemente por el estrechamiento de vasos coronarios, mediante tratamiento previo con antagonistas del receptor de endotelina. Tras inyección intravenosa de 10 nmoles/g de endotelina en volumen de 5 ml/kg de peso corporal se llega a la muerte de los animales en el intervalo de pocos minutos.
Se verifica respectivamente la dosis letal de endotelina-1 en un pequeño colectivo de animales. Si se aplica la substancia de ensayo por vía intravenosa, en la mayor parte de los casos se efectúa 5 minutos después la inyección de endotelina-1 letal en el colectivo de referencia. En el caso de otros tipos de aplicación se prolongan los tiempos de administración, en caso dado hasta varias horas.
La cuota de supervivencia se documenta, y se determinan dosis efectivas que protegen un 50% de animales, 24 horas o más, contra la muerte cardiaca provocada por endotelina (ED 50).
Ensayo vascular funcional para antagonistas del receptor de endotelina
Se desencadenó en segmentos de aorta de conejo, tras una tensión previa de 2 g y un tiempo de relajación de 1 h en disolución de Krebs-Henseleit a 37ºC y un valor de pH entre 7,3 y 7,4, en primer lugar una contractura de K^{+}. Tras lavado se elabora una curva de acción por dosis de endotelina hasta el máximo.
Se aplican antagonistas de endotelina potenciales en otros preparados del mismo vaso 15 minutos antes del comienzo de la curva de acción por dosis de endotelina. Los efectos de la endotelina se calculan en % de contractura de K^{+}. En el caso de antagonistas de endotelina eficaces se llega al desplazamiento a la derecha de la curva de acción por dosis de endotelina.
Se pueden administrar los compuestos según la invención de modo habitual, por vía oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal). La aplicación se puede efectuar también con vapores o sprays a través de la cavidad nasofaríngea.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general, la dosis diaria de producto activo asciende entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal en el caso de administración oral, y entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el caso de administración parenteral.
Se pueden aplicar los nuevos compuestos en las habituales formas galénicas de aplicación, en forma sólida o líquida, por ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, disoluciones, pomadas, cremas o sprays. Estas se obtienen de modo habitual. En este caso se pueden administrar los productos activos con los habituales agentes auxiliares galénicos, como aglutinantes para comprimidos, cargas, agentes conservantes, agentes explosivos para comprimidos, agentes reguladores de fluencia, plastificantes, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart, 1991). Las formas de aplicación obtenidas de este modo contienen el producto activo normalmente en una cantidad de un 0,1 a un 90% en peso.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de metilo
Se disolvieron 5 (19,6 mmoles) de 3,3-difenil-2,3-epoxipropionato de metilo en 50 ml de metanol absoluto, y se mezclaron a 0ºC con 0,1 ml de trifluoruro bórico-eterato. Se agitó 2 horas a 0ºC y otras 12 horas a temperatura ambiente. Se separó el disolvente por destilación, se recogió el residuo en acetato de etilo, se lavó con disolución de bicarbonato sódico y agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras separación por destilación del disolvente quedaron 5,5 g (88%) de un aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 2 2-hidroxi-3-fenoxi-3,3-difenilpropionato de metilo
Se calentaron conjuntamente 5 g (19,6 mmoles) de 3,3-difenil-2,3-epoxipropionato de metilo y 5,6 g (60 mmoles) de fenol 6 horas a 100ºC. Tras separación por destilación del fenol excedente en alto vacío, y purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo, se obtuvo 4,9 g (77%) de un aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 3 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de metilo
Se disolvieron 2,86 g (10 mmoles) de 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil-propionato de metilo en 40 ml de dimetilformamida, y se mezclaron con 0,3 g (12 mmoles) de hidruro sódico. Se agitó 1 hora, y después se añadió 2,2 g (10 mmoles) de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina. Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente se hidrolizó cuidadosamente con 10 ml de agua, se ajustó un valor de pH de 5 con ácido acético, y se separó por destilación el disolvente en alto vacío. Se recogió el residuo en 100 ml de acetato de etilo, se lava con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se separó por destilación el disolvente. Se mezcló el residuo con 10 ml de éter, y se separó mediante filtración por succión el precipitado producido. Tras el secado quedaron 3,48 g (82%) de un polvo blanco.
P.f.: 81ºC
Ejemplo 4 Ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico
Se disolvieron 2,12 g (5 mmoles) de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenil-propionato de metilo en 50 ml de dioxano, se mezclaron con 10 ml de disolución de KOH 1 n, y se agitó 3 horas a 100ºC. Se diluyó la disolución con 300 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo para la eliminación de éster no transformado. A continuación se ajustó la fase acuosa a pH 1-2 con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. Tras secado sobre sulfato de magnesio y separación por destilación del disolvente se combinó el residuo con una mezcla de éter/hexano, y se separó mediante filtración por succión el precipitado formado. Tras el secado quedaron 1,85 g (90%) de un polvo blanco.
P.f.: 167ºC
Ejemplo 5 Propionato de 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilsodio
Se disuelven 1,68 g (4 mmoles) de ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico en 4 ml de NaOH 1n + 100 ml de agua. Se liofiliza la disolución, y se obtiene cuantitativamente la sal sódica del ácido carboxílico empleado.
Ejemplo 6
Se disolvieron 10 g (34,9 mmoles) de 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de metilo respectivamente en 50 ml de metanol y ácido acético, se mezclaron con 1 ml de RuO(OH)_{2} en dioxano, y se hidrogenó con H_{2} 30 horas a 100 bar y 100ºC en autoclave. Se separó el catalizador por filtración, se concentró la carga por evaporación, se mezcló con éter, se lavó con disolución de NaCl, se secó la fase orgánica, y se concentró por evaporación. Se obtuvo 10,1 g de 3,3-diciclohexil-2-hidroxi-3-metoxipropionato de metilo como aceite.
Ejemplo 7 2-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)tio]-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de metilo
Se disolvieron 7,16 g (25 mmoles) de 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil-propionato de metilo en 50 ml de diclorometano, se añadieron 3 g (30 mmoles) de trietilamina, y se añadieron gota a gota bajo agitación 3,2 g (28 mmoles) de cloruro de ácido metanosulfónico. Se agitó 2 h a temperatura ambiente, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró por evaporación en vacío. Se absorbió el residuo en DMF y se goteó a 0ºC a una suspensión de 12,9 (75 mmoles) de 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-tiol, y 8,4 g (100 mmoles) de hidrogenocarbonato sódico en 100 ml de DMF. Tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente y 2 horas más a 60ºC se vertió sobre 1 litro de agua helada, y se separó mediante filtración por succión el precipitado producido. Tras secado quedaron 3,19 g (29%) de un polvo blanco.
Ejemplo 8 2-hidroxi-3,3-difenil-butirato de metilo
Se goteó 1,5 g (5,9 mmoles) de 3,3-difenil-2,3-epoxipropionato de metilo, disuelto en 10 ml de éter absoluto, a una disolución de cuprato enfriada a -78ºC, obtenida a partir de 635 mg (7 mmoles) de cianuro de cobre I - disuelto en 10 ml de éter absoluto - y 8,14 ml (13 mmoles) de una disolución de metillitio 1,6 normal. Se agitó 1 h a -78º, y después se dejó calentar la disolución a temperatura ambiente. A continuación se diluyó con 100 ml de éter y 100 ml de agua, se lavó la fase de éter con ácido cítrico diluido y con disolución de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo, y se obtuvo 250 mg (16%) de un aceite amarillo claro.
Ejemplo 9 Ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico
Se suspendieron 92,11 g (0,5 moles) de benzofenona y 45,92 g (0,85 moles) de metilato sódico a temperatura ambiente en 150 ml de metil-terc-butiléter (MTB). Tras enfriamiento a -10ºC se añadieron 92,24 g (0,85 moles) de cloroacetato de metilo, de modo que la temperatura interna aumentó hasta 40ºC, enfriándose adicionalmente con un baño de -10ºC. A continuación se agitó una hora más sin enfriamiento, a temperatura propia. Tras adición de 250 ml de agua y breve agitación se separó la fase acuosa. Se lavó de nuevo la fase de MTB con 250 ml de disolución diluida de cloruro sódico. Tras cambio de disolvente a metanol (250 ml) se añadió una disolución de 1 g de ácido p-toluenosulfónico en 10 ml de metanol a temperatura ambiente. Se agitó de nuevo una hora a temperatura propia, y después se calentó a reflujo. Bajo separación por destilación de metanol se añadieron gota a gota 400 g de un hidróxido sódico al 10%, y a continuación se añadieron 60 ml de agua. Se separó el metanol por destilación hasta que se alcanzó una temperatura de cola de 97ºC. Tras enfriamiento a 55ºC se mezcló con 190 ml de MTB, y se acidificó hasta pH 2 con aproximadamente 77 ml de HCl concentrado. Tras enfriamiento a temperatura ambiente se separó la fase acuosa por destilación, y se concentró la fase orgánica por evaporación mediante separación por destilación de 60 ml de MTB. Mediante adición de 500 ml de heptano y enfriamiento lento a temperatura ambiente se cristalizó el producto. Se separó el producto sólido gruesamente cristalino mediante filtración por succión, se lavó de nuevo con heptano, y se secó en el armario secador de vacío a 40ºC hasta constancia de peso.
Rendimiento: 108,9 g (80%), HPLC > 99,5% de superficie.
Ejemplo 10 Ácido S-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico (disociación de racematos con éster metílico de L-prolina)
Se añadieron gota a gota a 240 g de una disolución metanólica de hidrocloruro de éster metílico de L-prolina al 57% (0,826 moles), a temperatura ambiente, 148,8 g de una disolución metanólica de metanolato sódico al 30% (0,826 moles), se añadieron 2,4 l de MTB y 225 g (0,826 moles) de ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico. Tras separación por destilación de 2680 ml de mezcla de MTB-metanol, y adición gota a gota simultánea de 2,4 l de MTB, se enfrió lentamente a temperatura ambiente, se separó el cristalizado (ácido R-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico x éster metílico de L-prolina), y se lavó de nuevo el producto sólido con 150 ml de MTB. Se concentró el filtrado por evaporación mediante separación por destilación de 1,5 l de MTB, y se mezcló con 1,0 l de agua. Se ajustó a pH 1,2 a temperatura ambiente con ácido clorhídrico concentrado, tras agitación y separación de fases se separó la fase acuosa, y se extrajo de nuevo con 0,4 ml de MTB. Se extrajeron las fases orgánicas reunidas con 0,4 ml de agua. Tras extracción de MTB se disolvió el residuo en 650 ml de tolueno bajo reflujo, y se cristalizó el producto mediante inoculado y enfriamiento lento. Tras separación por succión, nuevo lavado con tolueno, y secado en el armario secador de vacío, se obtuvo 78,7 g de ácido S-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico (rendimiento 35%, referido al racemato).
HPLC quiral: al 100%
HPLC: 99,8%.
Ejemplo 11 Ácido S-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico (disociación de racematos con (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina)
Se mezclaron 100 g (0,368 moles) de ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico en 750 ml de acetona y 750 ml de MTB, bajo reflujo, con 30,5 g (0,184 moles) de (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina, se inoculó, se llevó a ebullición bajo reflujo una hora, y se enfrió lentamente a temperatura ambiente bajo cristalización. Se succionó el cristalizado (ácido S-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico x (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina), y se lavó de nuevo con MTB. Tras suspensión del residuo en 500 ml de agua y 350 ml de MTB se ajustó a pH 1,2 a temperatura ambiente con ácido clorhídrico concentrado, tras agitación y separación de fases se separó la fase acuosa, y se extrajo de nuevo con
150 ml de MTB. Se extrajeron las fases orgánicas reunidas con 100 ml de agua. Tras separación por destilación de 370 ml de MTB se mezcló bajo reflujo con 390 ml de n-heptano, y se enfrió lentamente a temperatura ambiente bajo cristalización del producto. Tras separación mediante filtración por succión, nuevo lavado con n-heptano, y secado en el armario secador de vacío, se obtuvieron 35,0 g de ácido S-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropiónico (rendimiento 35%, referido al racemato).
HPLC quiral: al 100%
HPLC: 99,8%.
Ejemplo 12 3-metoxi-2-(4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi)-3,3-difenil-propionato de bencilo
Se disolvieron 24,48 g (90 mmoles) de ácido 3-metoxi-3,3-difenil-2-hidroxipropiónico en 150 ml de DMF, y se mezclaron con 13,7 g (99 mmoles) de carbonato potásico. Se agitó la suspensión 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron gota a gota durante 5 minutos 10,7 ml (90 mmoles) de bromuro de bencilo, y se agitó de nuevo 1 hora, aumentando la temperatura a 32ºC.
Se añadió sucesivamente a esta carga 24,84 g (180 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 20,52 g (90 mmoles) de 2-metanosulfonil-4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapiridina, y se agitó 3 h a 80ºC.
Para la elaboración se diluyó el contenido del matraz con aproximadamente 600 ml de H_{2}O, se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado, y se añadió 250 ml de acetato de etilo. Precipitaron 31,4 g de producto puro, que se separó por filtración.
A partir de las aguas madre se separó la fase de acetato de etilo, se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo, y se concentraron por evaporación las fases orgánicas reunidas. Se purificó el residuo mediante cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo = 9/1), y se obtuvo otros 10,5 g de producto puro.
Rendimiento total: 41,9 g (82,2 mmoles) \cong 91%
P.f.: 143-147ºC
MS: MH^{+} = 511.
Ejemplo 13 Ácido 3-metoxi-2-(4-metoxi-(6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi)-3,3-difenilpropiónico
Se disolvieron 40 g (78,4 mmoles) de 3-metoxi-2-(4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi)-3,3-difenil-propionato de bencilo en 400 ml de acetato de etilo/metanol (4: 1), y se mezclaron con aproximadamente 500 mg de paladio sobre carbón activo (al 10%), y se expuso a una atmósfera de hidrógeno hasta que ya no tuvo lugar absorción de gas. Se separó el catalizador por filtración, se concentró la disolución por evaporación, y se cristalizó el residuo a partir de éter.
Ejemplo 14 2S-3,3-difenil-oxiran-2-carboxilato de etilo
Se disolvieron 2,57 g (10,2 mmoles) de 3,3-difenil-acrilato de etilo y 464 mg de N-óxido de 4-fenilpiridina en 24 ml de cloruro de metileno, y se mezclaron con 432 mg (6,5% en moles) de cloruro de (5,5)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexandiamino-manganeso (III). Bajo enfriamiento con hielo se añadió 6,4 ml de disolución de hipocloruro sódico al 12%, se agitó 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la disolución de reacción con agua a 200 ml, se extrajo con éter, se secó y se concentró por evaporación. Se obtuvo 2,85 g de un aceite incoloro. Tras purificación por medio de HPLC (ciclohexano : acetato de etilo = 9 : 1) se obtuvo 1,12 g de aceite con una proporción de enantiómeros de aproximadamente 8 : 1, a favor de la configuración S.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta = 1,0 (tr, 3H); 3,9 (m, 3H); 7,3 (m, 10H).
Ejemplo 15 2-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-lo
Se añadió sucesivamente a 29,6 g (528 mmoles) de KOH en 396 ml de metanol 46,9 g (330 mmoles de ciclopentanon-2-carboxilato de metilo y 53,5 g (192 mmoles) de sulfato de 5-metilisotiourea, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 n, y se diluyó con agua. Se separaron los cristales precipitados mediante filtración por succión, y se secaron. Se obtuvo 20 g de cristales.
Ejemplo 16 4-cloro-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina
Se añadió a 20 g (110 mmoles) 255 ml de oxicloruro de fósforo, y se agitó 3 horas a 80ºC. se concentró el oxicloruro de fósforo por evaporación, se disolvió el residuo con hielo, y se separaron los cristales precipitados mediante filtración por succión. Se obtuvo 18,5 g de un producto sólido parduzco.
Ejemplo 17 4-metoxi-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina
Se disolvieron 18,05 g (90 mmoles) de 4-cloro-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina en 200 ml de metanol. A 45ºC se añadieron gota a gota 16,7 g de metilato sódico (como disoluciones al 30% en metanol), y se agitó de nuevo 2 horas. Se concentró la disolución de reacción por evaporación, se absorbió en acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y se concentró el extracto de acetato de etilo por evaporación. Quedaron 15,5 g de un aceite.
^{1}H-NMR [DMSO]
\delta = 2,1 (quintuplete, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,8 (dtr, 4H); 3,9 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 18 2-metilsulfonil-4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina
Se mezclaron 15 g (76,2 mmoles) de 4-metoxi-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina en 160 ml de ácido acético glacial/cloruro de metileno (1: 1), y se mezclaron con 1,3 g de wolframato sódico. Se goteó a 35ºC 17,5 ml (170 ml) de una disolución de H_{2}O_{2} al 30%. A continuación se diluyó con 500 ml de agua y 100 ml de cloruro de metileno, se separó la fase orgánica, se secó y se concentró por evaporación. Quedaron 14 g de aceite, que se cristalizó a partir de éter.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta = 2,2 (quintuplete, 2H); 3,0 (dtr, 4H); 3,3 (s, 3H); 4,1 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 19 1-bencenosulfonil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-iloxi)-4-metoxi-4,4-difenil-butan-2-ona
Se disolvieron 0,37 g (2,4 mmoles) de fenilmetanosulfona en 10 ml de THF anhidro; a continuación se añadieron gota a gota a -70ºC 2 equivalentes de butillitio (2,94 ml; disolución 1,6 molar en hexano). Después de 1 hora a -70ºC se añadió gota a gota 1 g (2,4 mmoles) de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de metilo - disuelto en 5 ml de THF -. Se agitó de nuevo la mezcla de reacción 1 hora a -70ºC, 1 hora a -10ºC, y después se calentó a temperatura ambiente.
Para la elaboración se añadió gota a gota aproximadamente 10 ml de disolución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo cuidadosamente con acetato de etilo, se extrajeron las fases orgánicas reunidas con disolución saturada de NaCl, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo obtenido tras secado y concentración por evaporación se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 15% \rightarrow 30%), y a continuación MPLC en gel de sílice RP (acetonitrilo/H_{2}O + TFA); se obtuvieron como producto 0,3 g de un polvo blanco amorfo.
Ejemplo 20 3,3-difenil-oxiram-2-carbonitrilo
Se suspendieron 3,1 g (54,9 mmoles) de metilato sódico en 20 ml de THF anhidro, y a continuación se añadió gota a gota a -10ºC una mezcla constituida por 5 g (27,4 mmoles) de benzofenona y 4,2 g (54,9 mmoles) de cloroacetonitrilo.
Se agitó de nuevo la mezcla de reacción aproximadamente 2 horas a -10ºC, a continuación se vertió sobre agua, y se extrajo de varias veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron por evaporación, y se purificó el residuo remanente mediante cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 1,2 g (20%)
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta = 3,9 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 21 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil-propionitrilo
Se disolvieron 6,5 (29,4 mmoles) de 3,3-difenil-oxiran-2-carbonitrilo en 60 ml de metanol, y se mezclaron a 0ºC con aproximadamente 2 ml de disolución de trifluoruro bórico eterato. Se agitó de nuevo la mezcla de reacción 1 hora a 0ºC, después a temperatura ambiente durante la noche. Para la elaboración se diluyó con dietiléter, se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró por evaporación. Quedaron como residuo 7,3 g de un polvo blanco amorfo, que se empleó directamente en las reacciones adicionales.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta = 2,95 (s ancho, OH); 3,15 (s, 3H), 5,3 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 22 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropionitrilo
Se disolvieron 7,3 (28,8 mmoles) de 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionitrilo en 90 ml de THF, y se mezclaron con 4 g (28,8 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 6,3 g (28,8 mmoles) de 2-metanosulfonil-4,6-dimetoxipirimidina. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente, a continuación se vertió sobre agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron de nuevo las fases orgánicas reunidas con H_{2}O, se secaron y se concentraron por evaporación. Después se purificó el residuo obtenido de este modo mediante cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 6,9 g de polvo blanco amorfo
FAB-MS: 392 (M+H^{+})
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta = 3,3 (s, 3H); 4,95 (s, 6H), 5,85 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 23 5-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenil)-propil]-1H-tetrazol
Se disolvieron 0,5 g (1,3 mmoles) de nitrilo en 10 ml de tolueno, se añadieron 85 mg (1,3 mmoles) de NaN_{3} y 460 mg (1,4 mmoles) de Bu_{3}SnCl, y a continuación se calienta la mezcla durante aproximadamente 40 horas a reflujo. Tras el enfriamiento se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa de KF al 10% y con disolución de NaCl. Tras secado con MgSO_{4} y concentración por evaporación quedó 1,0 g de un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo).
Tras concentración por evaporación de las fracciones se obtuvo 60 mg de 1H-tetrazol y 110 mg de 1-metil-tetrazol - respectivamente como productos sólidos amorfos blancos.
5-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenil)-propil]-1H-tetrazol
MS de electrospray: 435 (M+H^{+})
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta (ppm) 3,28 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H).
5-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenil)-propil]-1H-tetrazol
MS de electrospray: 471 (M+H^{+})
^{1}H-NMR [CDCl_{3}]
\delta (ppm) 3,0 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 11H).
Ejemplo 24 Ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metilsulfonil-3,3-difenil-propiónico
Se dispusieron 1,2 g (2,9 mmoles) de ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metilsulfonil-3,3-difenil-propiónico en 15 ml de ácido acético glacial a 0ºC, y se añadieron gota a gota 294 \mul de H_{2}O_{2} al 30%. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió sobre agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con disolución de tiosulfato sódico y disolución de sal común. Tras el secado se aisló 1 g de substancia como espuma blanca.
Ejemplo 25 Ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metilsulfonil-3,3-difenil-propiónico
Se dispusieron 0,6 g (1,45 mmoles) de ácido 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metilsulfonil-3,3-difenil-propiónico en 15 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente, y se añadieron gota a gota 294 \mul de H_{2}O_{2} al 30%. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se calentó 3 horas más a 50ºC, se vertió sobre agua, y se lavó con disolución de tiosulfato sódico y disolución de sal común. Tras el secado se aisló 400 mg como producto sólido blanco.
Análogamente se pueden obtener los compuestos indicados en la tabla I.
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Ejemplo 35
Según el ensayo de enlace descrito anteriormente se midieron datos de enlace del receptor para los compuestos indicados a continuación.
Los resultados se representan en la tabla 2.
TABLA 2 Datos de enlace del receptor (valores de K_{i})
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Claims (16)

1. Derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula I
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en la que R significa tetrazol o un grupo COOH, y los demás substituyentes tienen el siguiente significado:
R^{2}
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
X
nitrógeno o CR^{14}, donde
R^{14}
significa hidrógeno o alquilo, o CR^{14} forma junto con CR^{13} una cadena de alquileno o alquenileno de 5 o 6 eslabones, como por ejemplo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, en la que, respectivamente, un grupo metileno puede estar substituido por oxígeno o azufre, como -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-O-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH_{2}O-, en especial hidrógeno, -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-O-, -C(CH_{3})=C(CH_{3})-O-, -CH=C(CH_{3})-O- o -C(CH_{3})=C(CH_{3})-S;
R^{3}
los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono citados en el caso de R^{2}, o está enlazado con R^{14} como se cita anteriormente para dar un anillo de 5 ó 6 eslabones;
R^{4}
y R^{5} fenilo (iguales o diferentes), que pueden estar substituidos por uno o varios, por ejemplo uno a tres de los siguientes restos: halógeno, nitro, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{4}
y R^{5} son grupos fenilo, que están unidos entre sí en posición orto a través de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo SO_{2}, NH o N-alquilo;
R^{6}
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, pudiendo estos restos estar mono o polisubstituidos respectivamente por: halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono;
\quad
fenilo o naftilo, que puede estar substituido respectivamente por uno o varios de los siguientes restos: halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono;
\quad
un compuesto heteroaromático de cinco o seis eslabones, que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y/o un átomo de azufre u oxígeno, que puede portar uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno a dos de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, pudiendo portar los restos fenilo por su parte uno a cinco átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes restos: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y/o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono;
Y
oxígeno, azufre o un enlace sencillo;
Z
azufre, oxígeno, -SO- o -SO_{2}-, o un enlace sencillo.
2. Derivado de ácidos carboxílicos según la reivindicación 1, siendo
R
COOH,
R^{2} y R^{3}
CH_{3},
X
C-H,
Y
O,
R^{4} y R^{5}
fenilo,
Z
O, y
R^{6}
CH_{3}.
3. Derivado de ácidos carboxílicos según la reivindicación 1, siendo
R
COOH,
R^{2} y R^{3}
O-CH_{3},
X
C-H,
Y
O,
R^{4} y R^{5}
fenilo,
Z
O, y
R^{6}
CH_{3}.
4. Dipropionato de 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-3,3-difenil-sodio.
5. Derivados de ácidos carboxílicos según una de las reivindicaciones precedentes en forma de enantiómeros puros.
6. Derivados de ácidos carboxílicos según una de las reivindicaciones precedentes como inhibidores para receptores de endotelina.
7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 para la administración oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal), o para la administración a través de la cavidad nasofaríngea (con vapores o sprays).
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, donde el compuesto se presenta en una forma sólida.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, donde el compuesto se presenta en una forma líquida.
11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 10, donde el compuesto está formulado como comprimido, comprimido peliculado, cápsula, polvo, granulado, gragea, supositorio, disolución, pomada, crema o spray.
12. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 11, que comprende aglutinantes para comprimidos, cargas, agentes conservantes, agentes explosivos para comprimidos, agentes reguladores de fluencia, plastificantes, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores.
13. Empleo de derivados de ácidos carboxílicos según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la obtención de medicamentos.
14. Empleo según la reivindicación 13 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en la que se encuentran niveles de plasma de endotelina elevados.
15. Empleo según una de las reivindicaciones 13 o 14 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de hipertensión, alta presión pulmonar, insuficiencia renal, disfunción renal aguda, vasoespasmos cerebrales, infarto de miocardio, angina de pecho y/o restenosis tras angioplastia.
16. Empleo según una de las reivindicaciones 13 a 15 para la administración oral.
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