JPH10511358A

JPH10511358A - フィブリノゲン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JPH10511358A
Application number: JP8520040A
Authority: JP
Inventors: ボンディネル，ウィリアム・イー; サマネン，ジェイムズ・エム
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1998-11-04
Also published as: US5756519A; WO1996019222A1; EP0800395A1; EP0800395A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板凝集の阻害に有効な式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノゲン受容体拮抗物質発明の分野本発明は、血小板凝集を阻害する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物の使用法に関する。発明の背景血小板の凝集は、主に、インテグリンと称する付着レセプターの一種であるフィブリノゲンレセプター、またはＧＰIIｂ-IIIａ血小板レセプター複合体により媒介されると考えられる。インテグリンレセプターの天然のリガンドは、しばしば、Ａrg-Ｇly-Ａsp配列を含有するタンパク質であることが判明している。ＧＰ IIｂ−IIIａレセプターに関する天然のリガンドであると考えられるＶon Ｗille brandファクターおよびフィブリノゲンはその一次構造においてＡrg-Ｇly-Ａsp （１文字のアミノ酸コードではＲＧＤ）配列を有する。機能的には、これらのタンパク質は隣接する血小板のＧＰIIｂ-IIIａレセプターと結合および架橋し、それにより、血小板の凝集を起こしうる。フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンもまたＧＰIIｂ -IIIａと結合することが立証されているＲＧＤ含有タンパク質である。フィブロネクチンは血漿中に見いだされ、構造タンパク質として細胞内基質中に見いだされる。構造タンパク質およびＧＰIIｂ-IIIａ間の結合は、血小板を損傷した血管壁に付着させるように機能する。ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を有する直鎖状および環状ペプチドが、 WO89/05150（PCT US88/04403）に開示されている。EP 0 275 748は、ＧＰIIｂ-I IIａレセプターに結合し、血小板凝集を阻害する直鎖状のテトラないしヘキサペプチドおよび環状ヘキサないしオクタペプチドを開示している。他の直鎖状および環状ペプチドがEP-A 0 341 915に報告されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。しかし、このような阻害剤のペプチド状構造は、薬剤のデリバリー、代謝安定性および選択性などにおいてしばしば問題を提起する。天然のアミノ酸配列で構成されないフィブリノゲンレセプターの阻害剤がEP-A 0 3 72 486、EP-A 0 381 033およびEP-A 0 478 363に開示されている。WO92/07568（ PCT/US91/08166）は、単環式７員環構造を形成することによりＲＧＤ配列におけるγ−ターン構造を模倣したフィブリノゲンレセプター拮抗物質を開示している。しかし、有効なin vivoおよびin vitro効果を有し、アミノ酸配列のペプチド骨格構造を有しない新規フィブリノゲンレセプター拮抗物質（例えば、ＧＰIIｂ -IIIａタンパク質の阻害物質）が依然として必要とされている。本発明は、新規化合物を開示する。これらの化合物はＧＰIIｂ-IIIａレセプターを阻害し、血小板の凝集を阻害する。発明の要約一態様において、本発明は以下の式（Ｉ）に記載するような化合物である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる、血小板凝集または血餅形成を抑制する医薬組成物でもある。本発明はさらに、血小板凝集の抑制を必要とする哺乳動物における血小板凝集の抑制法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる方法である。別の態様において、本発明はフィブリン溶解療法の後の哺乳動物における動脈または静脈の再閉塞の抑制法であって、有効量のフィブリン溶解剤および式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、卒中、一過性虚血発作、および心筋梗塞の治療法である。発明の詳細な記載本発明は、血小板凝集を抑制する化合物を開示する。本発明の化合物は、ＧＰ IIｂ-IIIａレセプターと有利に相互作用すると考えられる。特定の作用機構と結び付けるものではないが、これらの化合物は、フィブリノゲンの血小板結合フィブリノゲンレセプターＧＰIIｂ-IIIａとの結合を抑制し、推定ＲＧＤ結合部位の拮抗作用により他の付着タンパク質と相互作用すると考えられる。本発明の化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ*は、またはであり；Ｒ¹は、ＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；各Ｒ'は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＮＲ'Ｒ'であり；ＸおよびＱは、独立して、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＸおよびＱは、同時にはＮではない）；Ｄは、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＳがＮである場合、Ｒ"は、ＮＲ'Ｒ'である）；Ａは、ＮＲ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ'Ｒ'であり；Ｙは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ² Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ²またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ₂、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；あり；ｓは、１〜４であり；ｎは、０〜３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明に含まれる。プロドラッグは、in vivoで式（Ｉ）に係る活性な親薬剤を放出する共有結合した担体と考えられる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に記載しないかぎり、本発明は通常の技術により合成され、分割される各独自の非ラセミ化合物を含む。化合物が不飽和二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲に含まれる。特に記載しないかぎり、ある一の場合のどの置換基の意味も他の場合でのその意味するところ、または他の置換基の意味するところと無関係である。式（Ｉ）に関しては、式(Ｉａ)で示される化合物は：［式中、Ｒ¹は、ＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；各Ｒ'は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；ＸおよびＱは、独立して、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＸおよびＱは、同時にはＮではない）；Ａは、ＮＲ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ'Ｒ'であり；Ｙは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ² Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2 Ｒ²またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；ｎは、０〜３である］で示されるものまたはその医薬上許容される塩である。好ましくは、式(Ｉａ)で示される化合物は、Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²またはＯＲ²であり、Ｒ¹がＯＲ'であり、ＡがＮＲ'であり、ＸおよびＱが各々ＣＨであるものである。本発明の好ましい化合物は、３−[[４−[(４,４'−ビピペリジン−２−イル)カルボニル]フェニル]アミノ] プロピオン酸； (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸； (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸アルファメチルエステル；および (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸ガンマメチルエステル；またはその医薬上許容される塩である。前記において、Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその単純な脂肪族異性体を包含することを意図とする。本明細書におけるＣ_2-6アルケニルは、２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンならびにペンテンおよびヘキセンのいくつかの異性体を包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包まれる。Ｃ_2-6アルキニルは、２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基の炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ_2-6アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純な異性体を包含する。本明細書におけるアリールは、フェニルもしくはナフチル、または１ないし３個のＲ¹¹基により置換されているフェニルもしくはナフチルを意味する。特に、Ｒ¹¹は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩである。本明細書において用いるアラルキルＣ_1-6は、Ｃ_1-6アルキル鎖に結合したアリール基を意味する。ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５もしくは６員芳香族単環、または９もしくは１０員二環であって、安定であり、通常の化学合成により得られるものを示す。ヘテロアリールの例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、およびピリジンである。化学合成により得られる安定なヘテロアリール環上のＲ¹¹から選択されるような３個までの置換基の組み合わせは本発明の範囲に含まれる。本明細書において用いるヘテロアラルキルＣ_1-6は、Ｃ_1-6アルキル鎖に結合したヘテロアリール基を意味する。ある種の基は本明細書において略記する。ｔ−Ｂuは第三ブチル基を意味し、Ｂocはｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、Ｐhはフェニル基を意味し、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基を意味し、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を意味し、ＣlＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｂzlはベンジル基を意味し、４−ＭＢzlは４−メチルベンジル基を意味し、Ｍeはメチルを意味し、Ｅtはエチルを意味し、Ａcはアセチルを意味し、ＡlkはＣ_1-6アルキルを意味し、Ｎphは１−または２−ナフチルを意味し、cＨexはシクロヘキシルを意味する。ＭeＡrg はＮ^α−メチル−アルギニンを意味する。Ｔetは５−テトラゾリルを意味する。ある種の試薬は本明細書において略記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドを意味する。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを意味する。式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（II）の化合物を、式（III）の化合物と反応させ：［式中、Ｙ、Ａ、Ｚ、ｎ、Ｒ¹およびＲ*は式（Ｉ）におけると同意義であり、いずれの反応性官能基も保護されている］；その後にいずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成することにより調製する。式（II）におけるＬ¹の正確な意義は、式（III）のＬ²と反応してＮＣＯ結合を形成できる官能基であることは明らかである。例えば、Ｌ¹はＣＯ₂Ｈであり、カルボキシルの活性化および（III）との縮合によりＮＣＯ結合を得て、所望のアミドを得る。アミドとの縮合のためのカルボン酸の活性化法は、カルボジイミドでの処理、酸塩化物を形成するための塩化チオニルでの処理、または混合無水物を形成するための酸無水物、酸塩化物またはクロロギ酸塩での処理を包含する。他の方法においては、Ｌ¹はブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどであり、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエンなどの適当な溶媒中、（II）の（III）および一酸化炭素でのパラジウム−触媒アミノカルボニル化によりＮＣＯ結合を形成する。さらに多くのカルボン酸のアミドへの変換法が公知であり、“Compendium of Organic Synthetic Methods"，Vol.Ｉ〜VI（Wiley-Interscience）などの標準参考書を含む当該技術分野において見ることができる。式（Ｉ）の化合物はスキーム１および２に記載したのと類似の方法により調製される。ａ)アクリル酸エチル、ＨＯＡc；ｂ)ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、Ｅt₃Ｎ、ＤＭＦ、１− Ｂoc−４,４'−ビピペリジン；ｃ)ＨＣl、ジオキサン；ｄ)ＮaＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ＭｅＯＨ。 Chem．Ber.，91．2239．1958における記載に従って、酢酸エチル中アクリル酸エチルへの４−(カルボキシ)アニリン（１−１）のミカエル（Ｍichael）型添加によって、３−[４−(カルボキシ)フェニル]アミノ]プロピオン酸エチル（１− ２）を製造した。(１−２)中のカルボキシルを、ジメチルホルムアミド中、１− (３−ジメチルアミノプロピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびトリエチルアミンで活性化し、WO 94/1477 6の開示に従って製造した１−Ｂoc−４,４'−ビピペリジンで結合させる。得られた(１−３)におけるＢoc保護基をジオキサン中塩化水素で除去した。別法としては、トリフルオロ酢酸などのＢocまたはＣbzもしくはＣＦ₃ＣＯなどのＢoc以外の保護基を除去する他の方法を用いることもできた。エチルエステルを水性メタノール中水酸化ナトリウムで鹸化して、(１−４)を得た；別法としては、該エステルを他の金属の水酸化物または炭酸塩を用いてカルボン酸に転換させることができる。ａ)(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)コハク酸ジメチル、ＣＨ₂ Ｃl₂；ｂ)スキーム１を参照；ｃ)ＮaＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ＣＨ₂ＯＨ；ｄ)ＨＣl、ジオキサン。化合物(１−１)を、Liebigs Ann．Chem．1986，314-333（1986）の開示に従って製造した(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)コハク酸ジメチルと縮合させて、(２−５)を得、これを、スキーム１に記載の１−Ｂoc−４,４'− ビピペリジンとカップリングさせて、(２−６)を得た。水性メタノール中、メチルエステルを水酸化ナトリウムにより鹸化し、次いで、ジオキサン中、塩化水素でＢoc基を除去して、(２−７)を得た。本発明において用いるカップリング剤は、アミド結合を形成するために用いられる試薬を意味する。典型的なカップリング法では、カルボジイミド、活性化無水物およびエステルおよびハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬が代表的である。アミド結合を形成するカップリング法は当該分野において周知である。一般に、Bodansky et al.，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer−Verlag， Berlin，1984、Ali et al.，J.Med.Chem.，29，984（1986）およびJ.Med.Chem. ，30，2291（1987）に記載されたペプチド合成法は一般的な技術例であり、出典明示により本明細書の一部とする。アミド結合を形成する溶液合成は、アミド結合を形成するのに用いられる常法を用いて達成される。典型的には、アミンまたはアニリンをその遊離アミノ基により、Ｎ,Ｎ'ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤を用い、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下に、適当なカルボン酸と結合させる。他の方法、例えば適当に保護した酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物の形成、およびそれに続く適当に保護した遊離アミンとの所望により塩基の存在下での反応も適切である。例えば、保護したＢoc−アミノ酸またはＣbz-アミジノ安息香酸を塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、「活性化無水物」を形成し、これを続いて第二の保護したアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基を当該分野において公知のように適当に保護する。適当な保護基は当該分野で公知のように適当に保護される。適当な保護基は、Greene，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY，John Wiley and Sons，New York，1981に開示されている。例えば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基はアミノまたはアミジノ基の保護に用いられる。Ｂoc基は、一般に、α−アミノ基の保護に好ましい。ｔ−Ｂu、cＨexまたはベンジルエステルは側鎖カルボキシルの保護に用いられる。ベンジル基または適当に置換されたベンジル基（例えば、４−メトキシ−ベンジルまたは２,４−ジメトキシ−ベンジル）はメルカプト基またはヒドロキシル基を保護するために用いられる。適当に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基もヒドロキシル基またはアミノ基について用いられる。カルボベンジルオキシまたはベンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を修飾するために用いられる。Ｂoc基を除いて、アミノ基の保護基は、最も好都合には、緩酸処理によって除去されないものである。これらの保護基は、当該分野で公知のように、接触水素添加、液体アンモニア中ナトリウムまたはＨＦ処理などにより除去される。本発明の化合物の酸付加塩は、親化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの過剰の酸から適当な溶媒中、標準的方法で調製される。酢酸塩の形が特に有用である。ある種の化合物は許容できる内部塩または双性イオンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のアルカリ性試薬；または適当な有機アミンで処理することにより調製される。Ｌi⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍg⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺などのカチオンは医薬上許容される塩において存在するカチオンの例である。本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いられる。すでに記載したようにして調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を非経口投与用溶液剤または凍結乾燥粉末剤として処方してもよい。粉末剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元されうる。液体処方物は緩衝等張水性溶液である。適当な希釈剤の例は、通常等張生理食塩水、標準水中５％デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。このような処方物は特に非経口投与に適当であるが、経口投与用にも用いられ、また吸入用の目盛付吸入器またはネブライザにいれてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。別法として、本発明の化合物は経口投与用にカプセル化、打錠または乳剤もしくはシロップに調製される。医薬上許容される固体または液体担体を添加して、組成物を向上または安定化させるか、または組成物の調製を容易にすることができる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガムまたはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を包含する。担体は、また、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの除放性物質を単独またはワックスと共に含む。固体担体の量は一定でないが、好ましくは、単位投与量あたり約２０mgないし約１gの間である。医薬製剤は、錠剤の形態に関しては粉砕、混合、顆粒化、および必要ならば圧縮；ゼラチン硬カプセル形態に関しては粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、乳剤または水性もしくは非水性懸濁剤の形態にされる。このような液体処方物は、経口で直接、またはゼラチン軟カプセルに充填して投与される。経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。本発明の化合物は、例えば貯蔵、または診断または研究用途などにおけるex v ivo操作用にin vitroで血液または血液製剤中の血小板の凝集の阻害に用いられる。本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害法であって、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を内部投与することからなる方法を提供する。このような療法の適応症は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深静脈血栓症、肺塞栓症、解離性動脈瘤、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連障害、および不安定アンギナが挙げられる。播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、手術または感染性ショック、手術後および分娩後外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病などの慢性または急性の高凝集性はこのような治療に反応しやすい。さらに、本発明の化合物は、転移状態の予防、免疫刺激を起こす真菌性または細菌性感染症の予防または治療、鎌状赤血球病の治療、および骨吸収が要因である病気の予防または治療法において有用である。式（Ｉ）の化合物を患者に、血漿中の薬剤濃度が血小板凝集またはこのような他の適応症を阻害するのに十分な濃度になるように経口または非経口投与する。該化合物を含有する医薬組成物を、約０.２ないし約５０mg／kgの用量で、患者の症状にあうように投与する。急性療法の場合、非経口投与が好ましい。高凝集状態の持久性状態に関しては、水中５％デキストロースまたは通常生理食塩水中のペプチドの静脈内輸液がもっとも有効であるが、筋肉内ボーラス注射で十分である。慢性であるが、重篤でない血小板凝集の状態に関しては、カプセルまたは錠剤の経口投与またはボーラス筋肉内注射が適当である。本発明の化合物を一日につき１ないし４回、約０.４ないし約５０mg／kgのレベルで投与して、合計約０.４〜約２００mg／kg／日の日用量を達成する。本発明はさらにフィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤を内部投与することからなる方法を提供する。フィブリン溶解療法においてペプチドの投与が、再閉塞を完全に防止するかまたは再閉塞までの時間を延長させることが判明した。本発明の範囲において用いる場合、フィブリン溶解剤は、天然または合成製品のいずれであっても、フィブリン血餅の溶解を直接または間接的におこす化合物を意味する。プラスミノーゲン活性化因子はフィブリン溶解剤の周知のものである。有用なプラスミノーゲン活性化因子としては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（pＵＫ）、ストレプトキナーゼ(ＳＫ)、組織プラスミノーゲン活性化因子（tＰＡ）、および化学的に修飾されているかまたは１以上のアミノ酸が付加、欠失または置換されているかまたは１個のプラスミノーゲン活性化因子の活性部位を他のプラスミノーゲン活性化因子またはフィブリン結合分子のフィブリン結合領域と結合させることにより１以上の官能領域が付加、欠失または変更されているその変異体などのプラスミノーゲン活性化剤活性を保持する突然変異体または変異株が挙げられる。他の変異株の例としては、１以上のグリコシル化部位が変更されているtＰＡ分子が挙げられる。プラスミノーゲン活性化因子のうち好ましいのは、第一アミノ酸配列が成長因子領域でプラスミノーゲン活性化因子の血清半減期が増加するように変更されているtＰＡ変異株である。tＰＡ成長因子変異株は、例えば、Robinson et al.，EP- A 0 297 589 および Browne et al.，EP-A 0 240 334 に開示されている。他の変異株は、ハイブリッドタンパク、例えば、EP 0 028 489、EP 0 155 387および EP 0 297 882に開示されているものを包含し、その開示をすべて出典明示として本明細書の一部とする。アニストレプラーゼは、本発明における使用に好ましいハイブリッドタンパクである。フィブリン溶解剤は、天然源から単離されるが、通常は遺伝子工学の伝統的方法により産生される。 tＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびpＵＫの有用な処方は、例えばEP-A 0 211 592、EP-A 0 092 182および米国特許番号4,568,543に開示されており、その開示をすべて出典明示として本明細書の一部とする。典型的には、フィブリン溶解剤は、水性緩衝等張溶液、例えば、酢酸またはアジピン酸ナトリウムまたはアンモニウム緩衝液（pＨ３.５ないし５.５）中に処方される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレン、グリコール、マンニトールおよび塩化ナトリウムなどの別の賦形剤を添加してもよい。このような組成物は凍結乾燥できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤の両方を同一容器中に処方してもよいが、別の容器内に処方するのが好ましい。両方の薬剤を溶液形態にした場合、これは同時投与または連続投与用の輸液／注射系にしてもよい。このような療法の適応症としては、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、卒中および他の梗塞関連障害がある。式（Ｉ）の化合物をtＰＡまたは他のフィブリン溶解剤の非経口投与の直前、同時、または直後に投与する。ペプチドでの治療を、療法後の再閉塞を最大限に阻害する再潅流が確立された後十分な期間続けるのが望ましいことが判明している。tＰＡ、ＳＫ、ＵＫまたはpＵＫの有効用量は、０.５ないし５mg／kgで、本発明の化合物の有効用量は、約０.１ないし２５mg ／kgである。阻害剤およびフィブリン溶解剤を同時または別々に都合よく投与するために、１個の容器、例えば箱、カートンまたは他の容器、個別のビン、袋、バイアルまたは他の容器であって、それぞれに前記の有効量の非経口投与用阻害剤および前記の有効量の非経口投与用のtＰＡまたは他のフィブリン溶解剤を入れたものからなるキットが調製される。このようなキットは、例えば、別々の容器または同一の容器中に両医薬を含み、所望により凍結乾燥プラグおよび復元用溶液の容器を含んでもよい。これのバリエーションは、復元用溶液および凍結乾燥プラグを１個の容器の２つの部分に含み、使用前に混合できるものを包含する。このようにして、フィブリン溶解剤および本発明の化合物を別々に、２個の容器中に包装したり、一緒に凍結乾燥して粉末にし、１個の容器中に包装できる。両薬剤が溶液形態にされる場合、これらは同時投与または連続投与用輸液／注射系で含有され得る。例えば、血小板凝集阻害剤は、静脈内注射可能な形態、またはチューブで一列に別の輸液バッグ内のフィブリン溶解剤につながった輸液バッグに入れてもよい。このような系を用いて、患者は、ペプチド阻害剤の初回ボーラス注射または輸液を受け、続いてフィブリン溶解剤の輸液を受ける。本発明の化合物の薬理活性を、³Ｈ−ＳＫ＆Ｆ１０７２６０（公知のＲＧＤ− フィブリノゲン拮抗剤）のＧＰIIｂ-IIIａレセプターとの結合を阻害する能力； in vitroで血小板凝集を阻害する能力およびin vivoでの血栓形成を阻害する能力により評価する。ＲＧＤ−媒介ＧＰIIｂ−IIIａ結合の阻害ＧＰIIｂ−IIIａの精製１０単位の古い洗浄したヒト血小板（赤十字より入手）を３％オクチルグルコシド、２０mＭＴris−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂中、４℃で２時間穏やかに撹拌することにより溶解させた。溶解物を１００,０００gで１時間遠心分離した。得られた上清を２０mＭＴris−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡化した５mＬレンズ豆レクチンセファロース４Ｂカラム（イー・ワイ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））にかけた。２時間インキュベートした後、カラムを冷緩衝液Ａ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰIIｂ-IIIａを１０％デキストロースを含有する緩衝液Ａで溶離した。全工程は４℃で行った。得られたＧＰIIｂ -IIIａはＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動で示されるように純度＞９５％であった。リポソーム中のＧＰIIｂ-IIIａの取り込みホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混合物（アバンティ・ポーラー・リピッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を窒素流下でガラス管の壁で乾燥させた。精製ＧＰIIｂ-IIIａを希釈して最終濃度０.５m g／mＬにし、タンパク質：リン脂質比１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、５分間浴超音波処理装置で超音波処理した。混合物を次に１０００倍過剰の５０mＭＴris−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂に対して１２,０００−１４,０００分子量カットオフ透析管を用いて一夜透析した（２回交換）。ＧＰIIｂ-IIIａ含有リポソームを１２,０００gで１５分間遠心分離し、最終タンパク質濃度約１mg／mＬで透析緩衝液中に再懸濁した。リポソームを必要になるまで−７０℃で保存した。ＧＰIIｂ-IIIａに対する競合的結合フィブリノゲンレセプター（ＧＰIIｂ-IIIａ）に対する結合を[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤタイプリガンドとして用いて間接的競合結合法により試験した。結合検定を９６ウェル濾過プレートアセンブリ（マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア・コーポレイション（Ｍillipore Ｃorporation））中、０.２２um親水性耐久性膜を用いて行った。ウェルを１０μg／mＬポリリシン（ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.））０. ２mＬで室温で１時間予めコートし、非特異性結合をブロックした。種々の濃度の非標識ベンズアジアザピンを四重反復でウェルに添加した。[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ −１０７２６０を各ウェルに４.５nＭの最終濃度で添加し、続いて１μgの精製血小板ＧＰIIｂ-IIIａ含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした。ＧＰIIｂ-IIIａ結合[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をミリポア・フィルトレーションマニホールドを用いた濾過により非結合体から分離し、続いて氷冷緩衝液で洗浄した（２回、各０.２mＬ）。フィルター上に残存する結合放射能をレディー・ソルブ（Ｒeady Solve）（カリフォルニア州フラートンのベックマン・インスツルメンツ（Ｂeckman Ｉnstruments））１.５mＬ中、ベックマン・リキッド・シンチレーション・カウンター（ＬＳ６８００型）でカウントした（効率４０％）。非特異性結合を２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、これは一貫してサンプルに添加された全放射能の０.１４％未満であった。全データは四重反復試験の測定値の平均である。競合的結合データを非線形最小二乗曲線適合法により分析した。この方法により、拮抗物質のＩＣ₅₀（[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異性結合を平衡状態で５０％まで阻害する拮抗物質の濃度）が得られる。ＩＣ₅₀をチェンおよびプルソフの式（Cheng and Prusoff equation）：Ｋi＝ＩＣ₅₀／(１＋Ｌ／Ｋｄ)（式中、Ｌは競合的結合検定に用いた[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４. ５ｎＭ）であり、Ｋdは[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数であり、スキャッチャード（Scatchard）分析により測定すると４.５nＭである）に基づいて拮抗物質の平衡解離定数（Ｋi）に関連させる。本発明の化合物は[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１７２６０のＫiとの結合を約２.０マイクロモルないし約２０.０マイクロモルの範囲で阻害する。血小板凝集の阻害血小板凝集の阻害をNichols，et al.，Thrombosis Research，75，143（1994 ）に記載された方法に従って測定した。血液を、過去１４日以内にシクロオキシゲナーゼ阻害物質を摂取していない正常人ボランティアの前腕前部静脈から採血し、９部の血液に対して１部の３.８％クエン酸三ナトリウムを含有するプラスチックシリンジ中にいれた。血小板に富む血漿を、室温で１０分間２００ｇで遠心分離することにより調製した。血小板に富む血漿を抜取り、残りの血液を室温で５分間２４００ｇで遠心分離することにより血小板の少ない血漿を調製した。血小板数をＺＢ１型コールター・カウンター（フロリダ州ハイアレアのコールター・エレクトロニクス・インコーポレイテッド（Ｃoulter Ｅlectronics Ｉnc.））で測定し、血小板の少ない血漿を用いて３００,０００／μlに調節した。１２００r.p.m.で撹拌し、３７℃に維持した血小板に富む血漿と１００％透過標準として血小板の少ない血漿を用いて、クロノ−ログ４００ＶＳ型ルミ・アグリゴメーター（ペンシルベニア州ハーヴァータウンのクロノ−ログ（Ｃhrono−Ｌog））において血小板凝集を研究した。アデノシン二リン酸塩（１０μＭ）の最大濃度により誘発される、光透過における最大変化として測定した、化合物の血小板凝集を阻害する能力に関する濃度−応答曲線を作製し、作用物質に対する応答の５０％阻害を得るのに要する拮抗物質の濃度としてＩＣ₅₀を測定した。血小板凝集のin vivo阻害血栓形成のin vivo阻害は、Aiken et al.，Prostaglandins，19，629（1980）に記載されている方法にしたがって、麻酔したイヌにペプチドを注入し、全身性および血液力学的効果を記録することにより示す。一般論質量分析は、ＰＥＳyx ＡＰＩ III質量分析器で、電子スプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて行った。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーをイー・メルク・キーゼルゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体を意味する。セライト（Ｃelite）は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのマンビル・コーポレイション（Ｍanville Ｃorp.）の登録商標である。実施例１３−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニルアミノ]プロピオン酸・塩酸塩の製造ａ）３−[４−(カルボキシ)フェニルアミノ]プロピオン酸エチル４−アミノ安息香酸（６,８５ｇ、０.０５モル）およびアクリル酸エチル（１５g、０.１５モル）の酢酸（４０mＬ）中溶液を１００℃に１５時間加熱した。形成した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た（７ .５g、６３％）。ｂ）３−[４−[１'−(tert−ブトキシカルボニル)−(４,４'−ビピペリジン− １−イル)カルボニル]フェニルアミノ]プロピオン酸エチル実施例１（ａ）の化合物（１.２ｇ、５.５ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０mＬ）中溶液を冷却し、撹拌し、１−(３−ジメチルアミノプロピル−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９６g、５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.６８g、５ミリモル）およびトリエチルアミン（１.５m Ｌ、１５ミリモル）、次いで、１−(etrt−ブトキシ)−４,４'−ビピペリジン（１.３g、５ミリモル）で処理した。混合物を４４時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０.５−１.０％メタノール：ジクロロメタン）に付して、標記化合物（１.４ｇ）を得た。ｃ）３−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニルアミノ]プロピオン酸エチル実施例１(ｂ)の化合物（１.４ｇ、２.９ミリモル）のジクロロメタン (３０m Ｌ)中溶液をジオキサン（１２mＬ）中４Ｍ塩化水素で処理し、１６時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物をエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、塩酸塩として標記化合物を得た。該塩を水酸化アンモニウムおよび酢酸エチルで処理した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、無色油状物として標記化合物を得（０.８ｇ、７３％）、放置して結晶化させた。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３８８ [Ｍ＋Ｈ]⁺。ｄ）３−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニルアミノ]プロピオン酸実施例１(ｃ)の化合物（０.７５g、２.１ミリモル）のメタノール（２０mＬ）中溶液を０.９５Ｎ水酸化ナトリウム（６mＬ）で処理し、５時間撹拌した。混合物を希塩酸で処理し、一部濃縮し、得られた混合物をＸＡＤ−２カラムに負荷し、３０％アセトニトリル：水で希釈した。溶出液を濃縮し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３６０[Ｍ＋Ｈ]⁺。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ_3.ＨＣl)：理論値：Ｃ,５５.６１；Ｈ,７.９３；Ｎ,９.７３、測定値：Ｃ,５５.４０；Ｈ,７.８２；Ｎ,９.３１。実施例２ ( Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸・塩酸塩の製造ａ）(Ｓ)−Ｎ−[４−(カルボキシ)フェニル]アスパラギン酸ジメチル無水トリフリック酸（６mＬ、３５ミリモル）のジクロロメタン（７０mＬ）中冷溶液を(Ｒ)−マレイン酸ジメチル（５.２ｇ、３２ミリモル）およびピリジン（３９ミリモル）のジクロロメタン（２０mＬ）中溶液で滴下処理した。溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。４−アミノ安息香酸（９.７ｇ、７８.３ミリモル）を一度に添加し、混合物を３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、該生成物を含有するフラクションをプールし、真空濃縮し、ヘキサンと一緒に一晩撹拌した。該物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して、標記化合物（４g、４０％）を得た。ｂ）(Ｓ)−Ｎ−[４−[１'−(tert−ブトキシカルボニル)−(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸ジメチル実施例１(ａ)の化合物の代わりに実施例２(ａ)の化合物を用いる以外は、実施例１(ｂ)の方法に従って、標記化合物を得た。ｃ）(Ｓ)−[４−[１'−(tert−ブトキシカルボニル)−(４,４'−ビピペリジン −１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸実施例２(ｂ)の化合物（１００mg、０.２ミリモル）のメタノール（１mＬ）および水（０.５mＬ）中溶液を１ＮＮaＯＨ（０.５mＬ）で処理し、撹拌した。混合物を真空濃縮し、水および酢酸中に取り、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。ｄ）(Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸・塩酸塩実施例２(ｃ)の化合物をシオキサン（５mＬ）中の４Ｍ塩化水素中で１.５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をエーテルと一緒に粉砕した。固体を水中に取り、ＸＡＤカラムに負荷し、水、次いで、５０％アセトニトリル水溶液で溶離した。該生成物を含有するフラクションをプールし、真空濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４０４[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例３ ( Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸アルファおよびガンマメチルエステルの製造ａ）(Ｓ)−Ｎ−[４−[１'−(tert−ブトキシカルボニル)−(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル］アスパラギン酸アルファおよびガンマメチルエステル実施例２(ｂ)の化合物（１.３６mg、２.６ミリモル）のメタノール（５mＬ）および水（２mＬ）中溶液を１ＮＮaＯＨ（２.６mＬ）で処理し、撹拌した。混合物を真空濃縮し、水および酢酸中に取り、凍結乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、５０％アセトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸）に付し、該生成物を含有するフラクションをプールし、真空濃縮して、標記化合物を得た。ｂ）(Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸アルファおよびガンマメチルエステル実施例２(ｃ)の化合物の代わりに実施例３(ａ)の化合物を用いる以外は、実施例２(ｄ)の方法を用いて、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４１８[Ｍ＋Ｈ ]⁺。実施例４非経口投与用単位組成物無菌乾燥粉末として実施例１の化合物２０mgを含有する調製物を以下のとおり調製する：化合物２０mgを無菌水１５mＬに溶解させる。該溶液を無菌条件下で２５mＬのマルチ投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥させた。粉末を、静脈内注射用または筋肉内注射用の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０mＬを添加して復元する。これにより、投与量を注射容量によって決定する。計量したこの投与量をさらなる注射用Ｄ５Ｑに添加することによって、連続希釈を調製するか、または、計量した投与量を、ＩＶドリップ輸液または他の注射−輸液システムのためのビンまたはバッグなどの薬物を消費するための別のメカニズムに添加してもよい。実施例５経口投与単位組成物実施例１の化合物５０mgをラクトース７５mgおよびステアリン酸マグネシウム５mgと一緒に混合し、粉砕することによって、経口投与用カプセル剤を調製する。得られた粉末をふるいにかけ、ゼラチン硬カプセル中に充填する。実施例６経口投与単位組成物スクロース２０mg、硫酸カルシウム二水和物１５０mgおよび実施例１の化合物５０mgを１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、顆粒化することによって経口投与用錠剤を調製する。湿顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、デンプン１０mg、タルク５mgおよびステアリン酸３mgと混合し、錠剤に打錠する。前記実施例は、本発明の化合物の製造法および使用法を説明するものである。しかしながら、本発明は、本明細書に記載した精密な具体例に限定されるものではなく、以下の請求の範囲の範囲内で全ての変形を包含するものである。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ*は、またはであり；Ｒ¹は、ＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；各Ｒ'は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＮＲ'Ｒ'であり；ＸおよびＱは、独立して、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＸおよびＱは、同時にはＮではない）；Ａは、ＮＲ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ'Ｒ'であり；Ｙは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ² Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ²またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；あり；ｓは、１〜４であり；ｎは、０〜３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式：［式中、Ｒ₁は、ＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；各Ｒ'は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；ＸおよびＱは、独立して、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＸおよびＱは、同時にはＮではない）；Ｄは、ＣＨまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合、Ｒ"は、ＮＲ'Ｒ'であり；Ａは、ＮＲ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ'Ｒ'であり；Ｙは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ² ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ²またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；ｎは、０〜３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。３．Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²またはＯＲ²である請求項２記載の化合物。４．Ｒ¹がＯＲ'であり、ＡがＮＲ'であり、ＸおよびＱが各々ＣＨである請求項３記載の化合物。５．３−[[４−[(４,４'−ビピペリジン−２−イル)カルボニル]フェニル]アミノ]プロピオン酸； (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸； (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸アルファメチルエステル；および (Ｓ)−Ｎ−[４−[(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル]フェニル]アスパラギン酸ガンマメチルエステル；またはその医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。６．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。７．請求項１記載の化合物を投与することからなる血小板凝集の阻害方法。８．請求項１記載の化合物を投与することからなる発作または一過性虚血発作または心筋梗塞の治療方法。９．フィブリン溶解剤および請求項１記載の化合物を投与することからなる動脈または静脈の再灌流を促進し、再閉塞を抑制する方法。