JPH10511388A - ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびにアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害のためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連 化合物 発明の分野 本発明は、新規３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダ イマーおよび関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレ ルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害におけ るそれらの使用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応性亢進を 特徴とする複雑な多因性疾患である。 喘息の発病に関しては複数のメディエイタが原因となるのでこの病気の新規治 療薬の確認は困難である。従って、１つのメディエイタの影響を除去することに より慢性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられ る。「メディエイタ法」にかわる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の 活性を調節することである。 そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３',５'−モノホ スフェート）のレベルを上昇させることによる。環状ＡＭＰは広範囲のホルモン 、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二のメッセンジャ ーであることが示されている［クレブズ・エンドクリノロジー・プロシーディン グズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・ メデイカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congr ess Excerpta Medica）、17-29、1973］。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体 と結合する場合、アデニル酸サイクラーゼは活性化され、これはＭｇ⁺²−ＡＴＰ をｃＡＭＰに速い速度で変換する。 環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細胞の全 部でなくても大部分の活性を調節する。そのように、ｃＡＭＰの増加により、以 下のものを含む有益な効果が得られる：（１）気道平滑筋の弛緩、（２）肥満細 胞メディエイタの放出の抑制、（３）好中球顆粒消失の抑制、（４）好塩基球顆 粒消失の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。したがっ て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを阻害 する化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および種々の炎症細胞の抑制に有効 である。ｃＡＭＰ不活化の主要な細胞機構は１またはそれ以上の環状ヌクレオチ ドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称するイソ酵素による３'−ホスホジエス テル結合の加水分解である。 別の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥＩＶ は、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの分解の原因となることが実 証されている。［トーフィー、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアズマティック・エージェンツ 」(Trophy，"Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti- asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Serv ices Ltd.，1989)］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもた らすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するとともに肥大細胞、好塩 基球および好中球の顆粒消失を抑制することが指摘される。更に、ＰＤＥ ＩＶ 阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サイク ラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇した場合、著しく有 効になる。このように、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ２および プロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上昇し ている喘息肺において有効である。このような化合物により、気管支喘息の薬物 療法の独特の方法が得られ、この化合物は現在市販されている医薬より優れた著 しい治療効果を有する。 本発明の化合物は、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生 を阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショ ック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害 症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、 再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの 感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、後天性免 疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ））に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ （ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大 腸炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身エリテマト ーデスなどの種々の自己免疫疾患を含む種々の病気の媒介または増悪に関連があ る。 エイズは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こ る。少なくとも３種のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２ およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞性免疫が損なわれ、感染し た個体が重い日和見感染および／または異常な腫瘍が現れる。ＨＩＶがＴリンパ 球に侵入するにはＴリンパ球が活性化されなければならない。ＨＩＶ−１または ＨＩＶ−２などのウイルスはＴ細胞の活性化の後Ｔリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持されなければならない。 サイトカイン、とくにＴＮＦはＴリンパ球活性化を維持する役割により活性化 されたＴ細胞性ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連する。 従って、ＨＩＶに感染した個体における例えばサイトカインとくにＴＮＦ産生の 阻害によるサイトカイン活性に関する干渉、Ｔ細胞活性化の維持を制限を促進し 、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を軽減し、その結果ＨＩ Ｖ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マ クロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグリア細胞も、ＨＩＶ 感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の目標であ り、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンバーグ （Rosenberg）ら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エチアイブイ・インフェ クション、アドバンシズ・イン・イムノロジイ（The Immunopathogenesis of HI V Infection，Advances in Immunology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮ Ｆ等のモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を 活性化することが実証されており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc．Natl.Acad.Sci.）87:7 82-784(1990)参照］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関 して既に記載したように、ＨＩＶ進行の制限を助ける。 ＴＮＦはまた例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイル ス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス性感染症に関す る種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。 ＴＮＦは酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカンス （Candida albicans）はヒト単球および自然のキラー細胞におけるin vitroのＴ ＮＦ産生を誘発することが実証されている。［リーピ（Riipi）ら、インフェク ション・アンド・イミュニティー(Infection and Immunity)、58(9):2750-54(199 0)；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ ィジージズ(Journal of Infectious Diseases)、164:389-95(1991)参照。また、 ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモ セラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、35(10):2046-48(1991)；お よびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ(J ournal of Infectious Diseases)、162:211-214(1990)参照］。 ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、このような使用を必要とする哺乳 動物におけるＴＮＦを阻害する化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度の および／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦにより媒介さ れる病気の治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされている。 発明の概要 本発明の新規化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）： ［式中、 Ｒ₁は独立して−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、ア ルキル部分は、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよい） から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、 アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダ ニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テト ラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１または ２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルま たは複素環部分は、未置換または１ないし３個のメチル基または１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択され； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１また は２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１ない し₆であり； （ｅ）ｎが１であり、ｍが０の場合、 Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆においてＨ以外であり； Ｘは独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は独立してＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、またはＮＲ₈Ｒ₈から独立して選択され； Ｗは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル、２ないし６個の炭素原子を有 するアルケニルまたは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニルであり； Ｒ₂は未置換あるいは１またはそれ以上のフッ素で置換されている−ＣＨ₃また は−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より独立して選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚは独立して、Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 （２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル） 、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリ ル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ ル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、（３−または５−オキサジ アゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チア ジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４ −または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）ま たは（２−、４−または５−イミダゾリジニル）から選択され、ここにすべての 複素環システムは未置換であるかあるいはＲ₁₄によって１回またはそれ以上置換 されており； Ｙ'は独立してＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、未置換であるか、あるいは未置換または１ないし３個のフッ素で置 換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉ 、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀、また はＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリ ジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル 、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チ エニル）、キノリニル、ナフチル、またはフェニルから選択され； Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は未置換または１ないし３個のフッ素により置換されているＣ_1-4アルキル から独立して選択され； Ｒ₁₀は独立してＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は独立して、水素、または１ないし３個のフッ素により所望により置換さ れているＣ_1-4アルキルから選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ_{1 1} である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素または炭素とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員 環を形成してもよく； Ｒ₁₃は独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジ ニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され 、これらの各複素環が互いに炭素原子を介して結合し、それぞれは、未置換ある か、あるいは１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されており； Ｒ₁₄は独立して水素またはＲ₇から選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄が ＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素原子のみまたは 炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子 を含んでなる５ないし７員環を形成してもよい］ で示されるかまたはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と医薬上許容され る担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性（ま たは触媒活性）の媒介または阻害法であって、前記哺乳動物に以下に示すように 有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を投与することを特徴と する方法に関する。 本発明はさらにアレルギー性および炎症性疾患の治療法であって、これを必要 とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化 合物を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明はまた喘息の治療法であって、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に 有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を投与することを特徴と する方法を提供する。 本発明はまたこれを必要とするヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制 法であって、ＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化 合物をこの様な治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関 する。この方法はある種のＴＮＦ媒介症状の予防的治療または予防に用いられう る。 本発明はまたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかったヒトの治療法であっ て、これをこのようなヒトにＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）また は（Ｉｃ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物はまた別のウイルス性感染症の 治療において有用であり、この場合、このようなウイルスはＴＮＦによる調節に 対して感受性であるか、またはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物はまた酵母および真菌 性感染症の治療においても有用であり、ここに、このような酵母および真菌はＴ ＮＦによる調節に感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な説明 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性（ま たは触媒活性）の媒介または阻害法およびこれを必要とする哺乳動物におけるＴ ＮＦ産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）ま たは（Ｉｃ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 ホスホジエステラーゼ ＩＶ阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚 炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球 性肉芽種、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人 呼吸障害症候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有 用である。加えて、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は尿崩症ならびに欝病および多梗塞痴呆 等の中枢神経系障害の治療において有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果ＴＮＦを産生するものである か、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に複製が減少す る等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては例えばＨ ＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、イ ンフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状 ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。 本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかった哺乳動物の治療法で あって、これをこのような哺乳動物にＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）、（Ｉ ｂ）または（Ｉｃ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明の化合物はまたＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的治療に関して用いられうる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ媒介病は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症である。こ のようなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感 染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスお よび他のレンチウイルスなどを包含するが、これに限定されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、このような酵母および真菌は、ＴＮＦによる調整に対して感受性であ るかまたは、in vivoでのＴＮＦ産生を惹起する。治療に関して好ましい病状は 、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物 は、全身性酵母および真菌感染症に関して選択される他の医薬と組合せて投与し ても よい。真菌感染症に関して選択される医薬としては例えばポリマイシンＢなどの ポリミキシンと称する化合物群、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコ ナゾール、およびケトコナゾールなどのイミダゾールと称する化合物群；フルコ ナゾール、およびイトラナゾールなどのトリアゾールと称する化合物群；アムホ テリシンと称する化合物群、特にアムホテリシンＢおよびリポソーム性アムホテ リシンＢが包含されるがこれに限定されない。 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物はまた、このような治療を必要 とする哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を投与 することにより、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／ま たは軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉ ｃ）の化合物はアムホテリシン種の化合物、特にアムホテリシンＢの毒性を抑制 または軽減するために投与される。 「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」、または「アル キル」なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし１０個の直鎖または分枝 鎖の基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これに限定さ れるわけではない。 「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし６個の直鎖または分 枝鎖の基を含み、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルま たは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されるわけではない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、３ないし７ 個の炭素原子を含みを含み、たとえばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、 シクロペンチル、またはシクロヘキシルを包含する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しないかぎり、６ないし１０個の 炭素原子の複素環、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルを 意味する。好ましくは、アリール環は単環、即ちフェニルである。アルキル鎖は 、炭素原子１ないし４個の直鎖または分枝鎖基の両方を含む。 「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環系、例 えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ ゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニルを意味する。 「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。 「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定され ない）によるＩＬ−１のin vivo放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルま たは正常レベル以下に過度のin vivoでのＩＬ−１およびＴＮＦレベルが減少す ること； （ｂ）ヒトにおける正常レベルまたは正常レベル以下への過度のin vivoのＩ Ｌ−１またはＴＮＦの翻訳または転写レベルでの減少調節； （ｃ）翻訳後にＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接的合成の抑制による減少調 節を意味する。 「ＴＮＦ媒介の病気または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生また は放出される他のサイトカインを誘起するＴＮＦにより作用するあらゆる病状を 意味する。ＩＬ−１が例えば主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに対す る応答として増悪または分泌される病状は、従って、ＴＮＦにより媒介されると 考えられる。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとも言う）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても 知られる）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を惹起し、 同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよび ＴＮＦ−βは本発明の化合物により阻害され、従って、本明細書において、特記 しないかぎり包括的に「ＴＮＦ」と表わす。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害され る。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症、または造血応答にお いて細胞間の相互作用を調節する分子であるあらゆる分泌されるポリペプチドを 意味する。ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害 されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介Ｈ ＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／また は（ｂ）悪液質または筋肉変性等のサイトカイン媒介病に関連するあらゆる問題 に関連するサイトカインである。好ましくは、このサイトカインはＴＮＦ−αで ある。 好ましい化合物は以下のとおりである： 下記の好ましい化合物は多かれ少なかれ対称分子を選択して説明されるが、本 明細書記載の各定義に基づいて上記および下記の各置換基は独立して変更されう る。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の具体例の同じ分子中におい てＲ₁はシクロペンチル基およびＣＦ₃基であってよい。同様に、本発明のいずれ の具体例においても、他の基がそれぞれ独立して選択されてよく、あるいは同じ であってもよい。 Ｒ₁が１以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好まし くはフッ素および塩素であり、より好ましくは１以上のフッ素で置換されたＣ_{1- 4} アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子１個または２個で あり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、− ＣＨ₂ＣＦ₃、および−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂である。式（Ｉ）の化合物に関して好まし いＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シ クロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル ）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、あるいは未置換また は１以上のフッ素で置換されているＣ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ （ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、および−（ＣＨ₂）_{2 -4} ＯＨである。 Ｒ₁が部分（ＣＲ₄Ｒ₅）を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはア ルキルである。これにより、各メチレン単位（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_m が分枝し、各メチレン繰り返し単位が互いに独立し、たとえば、ｎが２である（ ＣＲ₄Ｒ₅）_nは、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−でありうる。メチレン繰り返 し単位または分枝炭化水素の各水素原子は未置換または互いに独立したフッ素で 置換されていてもよく、例えば前記の好ましいＲ₁置換を得るこ とができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］− オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2,6］デシル等があり、別の例は、サッカマ ノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記 載されている。 好ましくは、Ｗは３ないし５個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアル キニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合には、１個または２個の 二重結合または三重結合が存在する。 好ましくは、ＺはＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₈、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（１−、４−または ５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３−ピラ ゾリル）、（１−、２−または５−｛Ｒ₈｝−４−トリアゾリル［１,２,３］） 、（１−、２−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３−トリアゾリル［１,２,４］）、 （１−、２−｛Ｒ₈｝−５−テトラゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−オ キサゾリル）、（３−または４−｛Ｒ₈｝−５−イソオキサゾリル）、 （３−｛Ｒ₈｝−５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−３−オ キサジアゾリル［１,２,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−オキサイジアゾリル［１, ３,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（４−または ５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリジ ニル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリジニル）、（１−、４−また は５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリジニル）であり、ＺのＲ₈基がＲ₄である化合物 が最も好ましい。好ましくは、ＺはＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄またはＣ（Ｏ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄である。 好ましいＸ基はＹＲ₂であり、Ｙが酸素である。好ましいＸ₂基は酸素である。 好ましいＸ₃基は水素である。好ましいＲ₂基は、適用可能ならば、未置換または １以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキルである。ハロゲン原子は好ま しくはフッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は 、Ｒ₂がメチル、またはフッ素−置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば−Ｃ Ｆ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。最も好ましいのは、−ＣＨＦ₂ および−ＣＨ₃である。 好ましいＲ₇部分は、未置換または置換されている−（ＣＨ₂）_1-2（シクロプ ロピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、 −（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロヘキシル）、 −（ＣＨ₂）_0-2（２−、３−または４−ピリジル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダ ゾリル）、（ＣＨ₂）₂（４−モルホリニル）、（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル） 、（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、（ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）、および（ ＣＨ₂）_0-2フェニルを包含する。 ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分のＲ₁₀およびＲ₁₁が結合している窒素と一緒になって、炭素原 子のみあるいは炭素およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別の ヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イ ミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（Ｒ₈）− １−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−ト リアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−テトラゾリル 、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モ ルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラジニル、またはピロリル 環であるが、これに限定されない。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄部分のＲ₁₀およびＲ₁₄が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、 ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ない し７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、 １−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、 モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリル環であるが、これに限定されない 。各環は更に可能な窒素または炭素上で本明細書において式（Ｉ）について記載 したようなＲ₇基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２− （Ｒ₇）−１−イミダゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）− １−イミダゾリル、３−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリ ル、５−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₇ ）−２−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１− トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、および５−（Ｒ₇）−２−テト ラゾリルを包含するが、これに限定されない。可能ならば、Ｒ₇による窒素置換 基は１−（Ｒ₇）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（ Ｒ₇）−１−ピペラジニルを包含する。可能ならば、該環はＲ₇で１回以上置換さ れていてもよい。 複素環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄について好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾ リル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリル、４ −（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃について好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３− 、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］） 、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２ −、４−、または５−オキサゾリル）、（３−、４−、または５−イソオキサゾ リル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジア ゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−ま たは５−チアゾリル）、（２−、４−、または５−オキサゾリジニル）、（２− 、４−、または５−チアゾリジニル）、または（２−、４−、または５−イミダ ゾリジニル）を包含する。 Ｒ₇基が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチ アゾリルなどの複素環で置換されている場合、該複素環自体は、可能な窒素また は炭素原子に関して上でＲ₈で置換されていてもよい。たとえば、１−（Ｒ₈）− ２−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−５−イミダ ゾリル、１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−ピラゾリル、１−（ Ｒ₈）−５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−トリアゾリル、または１−（Ｒ₈） −５−トリアゾリルである。可能ならば、該環はＲ₈で１回またはそれ以 上置換されてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、未置換また はヒドロキシル基で置換されている−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラ ン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、ベンジルまたは１個また はそれ以上のフッ素で所望により置換されていてもよい−Ｃ_1-2アルキル、およ び−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチル、またはフルオロ−置換アルキルで あり；Ｗが２ないし４個の炭素原子のアルキニルである式（Ｉａ）、（Ｉｂ）ま たは（Ｉｃ）の化合物が好ましい。 最も好ましいのは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが 酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルで あり、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄である式（Ｉ）の 化合物である。 典型的な化合物は： １,４−ビス−｛［メチルｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブタ− １,３−ジイン、および １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイ ン である。 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物はすべて、ヒトを包含する哺乳 動物における、好ましくはマクロファージ、単球あるいはマクロファージおよび 単球によるＴＮＦ産生の阻害方法において有用である。これらの化合物は、ＰＤ Ｅ ＩＶの酵素活性または触媒活性を阻害または転調させる方法ならびにそれら により媒介される疾病状態の治療において有用である。 本発明の化合物の医薬上許容される塩は、調製しうる場合には、これも本発明 に含まれる。これらの塩は医薬上の使用において許容されるものである。これに より、塩は親化合物の生物学的活性を保持し、塩は病気の治療における応用およ び使用において意図しない有害な効果を有しないことを意味する。 医薬上許容される塩は標準法で調製される。適当な溶媒に溶解させた親化合物 を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分子がた とえばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と一定量の式（Ｉ）の化合物と を含んでなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、またはより 少ない量で存在しうるので意図する治療を行うためには使用者は２またはそれ以 上の単位の組成物を摂取する必要がある。これらの組成物は、固体、液体または 気体状態でありうる。あるいはこれらの形態のうちの一つを投与時、たとえば固 体をエアゾル手段で投与する場合または液体をスプレーまたはエアゾルで投与す る場合などに、別の形態に変換できる。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、非経口、局所、経口 または吸入など所定の投与経路に依存する。 局所投与に関して、医薬組成物は、皮膚、眼、耳、または鼻への適用に適した クリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、アエロゾル、および滴剤 の形態にする。 非経口投与に関しては、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射可能液体また は水性または非水性液体懸濁液の形態にする。 経口投与に関しては、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トロ ーチ、ロゼンジ、シロップ、液体、または乳剤の形態にする。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、たとえば、水性系に関しては、水；非水性系に関しては、エタノー ル、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ 油、ごま油、流動パラフィンおよびその混合物と水；固体系に関しては、ラクト ース、カオリンおよびマンニトール；エアゾル系に関しては、ジクロロジフルオ ロメタン、クロオトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、 医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、たとえば安定化 剤、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度修飾剤などを含んでもよい 。ただし、追加成分は本発明の組成物の治療作用に有害な影響をおよぼさないも のとする。 このように処方した医薬製剤は薬剤師の通常の技術にしたがって、望ましい最 終製品に適当なように調製する。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式Ｉの化合物は非毒性量の、ロイコトリエンが要因である病気の症状の 抑制に十分な量を含む組成物で被験者に投与される。局所製剤は、約０.０１な いし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防または治療剤とし て適用する。経口、または他の摂取または注射処方として用いる場合、組成物の 量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲の活性成分から選択す る。簡便のために、等量を１日に１ないし５回投与し、各日用量は約５０ｍｇな いし約５０００ｍｇから選択される。 許容できない毒学的効果は、これらの化合物を本発明にしたがって投与した場 合には考えられない。 調製法 合成スキーム Ｗが１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが上記定義のようなＺであるかま たはＺに変換可能な基である式（Ｉａ）の化合物は、本明細書において開示した 方法であって、エグリントン（Eglington）およびガルブレイス（Galbraith）の 方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chem.Soc.)、1959、889］の ようにして適当な溶媒中、たとえばＤＭＦまたはピリジン、あるいはたとえばピ リジン／メタノール／水などの組み合わせ中、適当な金属塩、たとえば酢酸銅を 用いて、たとえば式１−スキーム１の分子を式２−スキーム１の分子とカップリ ングして式３−スキーム１の化合物を得ることを特徴とする。Ｗが１,３−ブ タジイニルであり、ＡおよびＢが上記ＺであるかまたはＺに変換可能な基である 式（Ｉｂ）の化合物を類似の方法により調製することができる。 ａ） Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、Ｈ₂Ｏ、ＤＭＦまたはＣ₅Ｈ₅Ｎ 同様に、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、ＡおよびＢが上記定義のＺである かまたはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄が上記定義のＸ₄であるかまたはＸ₄に変 換可能な基である式（Ｉｃ）の化合物を、Eglington and Gabaith(J.Chem.Soc., 1959,889)の方法におけるがごとく、例えば、ＤＭＦまたはピリジンのごとき適 当な溶媒、あるいはピリジン／メタノール／水のごとき溶媒混合物中で、酢酸銅 のごとき適当な金属塩を用いて式１−スキーム２の分子を式２−スキーム２の分 子とカップリングさせて式３−スキーム２の化合物を得ることを特徴とする本明 細書開示の方法により調製してもよい。 ａ）Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、Ｈ₂ＯまたはＣ₅Ｈ₅Ｎ Ｗが１,３−ブタジインであり、Ｚが上記定義のようなＺであるかまたはＺに 変換可能な基である式（Ｉｃ）の化合物の、Ｗが完全に飽和した炭化水素鎖（す なわち、ｎ−ブチルである）である式（Ｉｃ）の化合物への還元は、たとえばパ ラジウム金属を用いてテデシ（Tedeschi）［ジャーナル・オブ・オーガニック・ ケミストリー(J.Org.Chem.)、1962、27、2398］の方法にしたがって達成されるか、 または鈴木と黒沢［ケミカル・レターズ(Chem.Lett.)、1980、1177］の方法にした がって達成される。Ｗが１,３−ブタジエニルである式（Ｉｃ）の化合物を得る ための、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、Ｚが上記定義のＺであるかまたはＺ に変換可能な基である式（Ｉｃ）の化合物の還元は、たとえばヅバイフェル（Zw eifel）およびポルストン（Polston）［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサイエティ(J.Am.Chem.Soc.)、1970、92、4086］のホウ水素化−プロトン分 解法、あるいは、ヅバイフェルら［シンセシス(Synthesis)、1977、52］のヒドロ アルミ化−プロトン分解法を用いて達成される。 別法として、ＷおよびＺが上記定義のＷおよびＺであるかまたはＷもしくはＺ に変換可能な基である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を、対応ケトン、例え ば化合物１−スキーム３のごときケトンから調製してもよく、その合成方法は同 時係属の米国特許出願第０８／０９９,９００Ｐ５０１８５号（１９９３年６月 ３０日出願）ならびにその後の出願であるＵＳＳＮ０８／１３０２１４（１９９ ３年１０月１日出願）に記載されている。かかるケトン出発物質の合成は、同時 係属の米国出願番号第０８／１３０２１５号（１９９３年１０月１日出願）およ びその後の出願であるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５に記載されてい る。 同様に、Ｗ、Ｘ₄およびＺが上記定義のＷ、Ｘ₄およびＺであるかまたはＷ、Ｘ₄ またはＺに変換可能な基である式（Ｉｃ）の化合物を、１９９３年６月３０日 出願の米国特許出願第０８／０９９,９００号およびその後の出願ＵＳＳＮ０８ ／１３０２１４（１９９３年１０月１日出願）に記載された合成方法により、対 応ケトン類、例えば１−スキーム４から調製してもよい。かかるケトン出発物質 の合成は上記同時係属出願第０８／１３０２１５（１９９３年１０月１日出願） およびその後のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５に記載されている。 式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物のＺ基ならびに式（Ｉｃ）の化合物のＺお よびＸ₄基の正確な性質によっては、同時係属の米国特許出願０８／９００，９ ００（１９９３年６月３０日出願）およびその後の出願ＵＳＳＮ０８／１３０２ １４（１９９３年１０月１日出願）（参照により本明細書に記載されているもの とみなす）に記載の方法のごとく、ＺおよびＸ₄基を本明細書において記載する カップリングおよび／または還元段階中において保護する必要があり、続いて脱 保護して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物を得る。このような保護 基は当業者には周知である。［グリーン、ティー（Green,T）およびワッツ、ピ ー・ジー・エム・（Wuts,P.G.M.）、プロテクティング・グループス・イン・オ ーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版 、John Wiley and Sons編、New York,1991参照］。 上記および下記実施例に記載の方法と同様の方法により、他の式（Ｉａ）、（ Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の調製を行うことができる。 本明細書に示したいくつかの特許出願を参照により本明細書に記載されている ものと見なす。 下記実施例は本発明の説明のためのものであって、本発明を何ら限定するもの ではない。発明者に保有される権利についての請求に対して参照が行われる。 合成実施例 実施例１ １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイン の調製 １ａ） シス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ３−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］ アルゴン雰囲気下、０℃におけるトルエン（１０ｍｌ）中のシス−［３−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−シクロヘキサ ン−１−カルボン酸］（１.００２ｇ,２.９１ｍｍｏｌ、米国特許出願第０８／ ０９９,９００ Ｐ５０１８５（１９９３年６月３０日出願）およびその後の出願 ＵＳＳＮ０８／１３０２１４（１９９３年１０月１日出願）記載のごとく調製） の懸濁液に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１.０Ｍ溶液（６.０ ０ｍｌ,６.００ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。溶液を室温で２時間撹拌し 、次いで、飽和塩化アンモニウムで反応を不活性化し、酢酸エチルおよび１０％ 塩酸（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を乾燥（硫酸マ グネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により 、シス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ホ ルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］を得た。１ｂ） トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン酸］ −７８℃の乾テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解したジメチル（ジアゾメ チル）ホスホネート（０.３０ｇ,２.０ｍｍｏｌ、Seyferth,D;Marmor,R.S.；Hil bert,P.J.Org.Chem.1971,36(10),1379-1386に記載のごとく調製）の溶液を、カ ニューレにより、−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解したカリウ ムｔ−ブトキシド（０.１６９ｇ,１.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分 後、−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のシス−［３−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ホルミルシクロヘキサン−１− カルボン酸］（０.１７３ｇ,０.５ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応物 を徐々に暖めて１時間かけて室温とし、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモ ニウムで反応を不活性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、１０％塩酸で酸性に し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグ ラフィーによる精製により、トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−３−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン酸］を得た 。１ｃ） １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−３−イル］ブタ−１,３ −ジイン ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のトランス−［３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン 酸］（０.１０１ｇ,０.２９ｍｍｏｌ）および酢酸銅一水和物（０.１７６ｇ,０. ８８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で７０−７５℃にて３時間撹拌し た。さらに酢酸銅一水和物（０.１７５ｇ,０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を １６時間継続した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を 水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。 フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１,４−ビス−｛［ｃ−３− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサ ンカルボン酸］−３−イル］ブタ−１,３−ジインを得た。 有用性例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果は バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年 ２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月 ２７日）に記載されている方法により測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２モデルを用いて式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮ Ｆ産生活性を測定した。これらのモデルにおいて用いた方法は、バッジャー（Ba dger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およ びハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載 されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ抑制活性およ び選択性は５個の異なるＰＤＥイソ酵素群を用いて決定できる。異なるイソ酵素 の供給源として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ 大動脈；ＰＤＥ Ｉｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ ＩＩＩ、モルモット心臓 ；４）ＰＤＥ ＩＶ、ヒト単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称する） 、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩＩを標準的クロマトグラフィ ー技術を用いて部分的に精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキ ー（Cieslinski）、モレキュラ・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、37:206-21 4、1990］。ＰＤＥ ＩＶをアニオン交換クロマトグラフィーと、それに続くヘ パリン−セファロースクロマトグラフィーの使用により反応動力学的に均一にま で精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ ミストリー(J.Biol.Chem.)、267:1798-1804、1992］。 ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、37:2 06-214、1990］に記載されているように分析する。本明細書に記載した実施例の 式（Ｉ）の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が見出されて いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/616 Ｃ０７Ｃ 69/616 (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）： ［式中、 Ｒ₁は独立して−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、ア ルキル部分は、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよい） から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、 アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダ ニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テト ラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１または ２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルま たは複素環部分は、未置換または１ないし３個のメチル基または１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択され； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１また は２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１ない し₆であり； （ｅ）ｎが１であり、ｍが０の場合、 Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆においてＨ以外であり； Ｘは独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は独立してＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、またはＮＲ₈Ｒ₈から独立して選択され； Ｗは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル、２ないし６個の炭素原子を有 するアルケニルまたは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニルであり； Ｒ₂は未置換あるいは１またはそれ以上のフッ素で置換されている−ＣＨ₃また は−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より独立して選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚは独立して、Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 （２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル） 、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリ ル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ ル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、（３−または５−オキサジ アゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チア ジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４ −または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）ま たは（２−、４−または５−イミダゾリジニル）から選択され、ここにすべての 複素環システムは未置換であるかあるいはＲ₁₄によって１回またはそれ以上置換 されており； Ｙ'は独立してＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、未置換であるか、あるいは未置換または１ないし３個のフッ素で置 換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ 、 −Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉ 、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀、また はＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリ ジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル 、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チ エニル）、キノリニル、ナフチル、またはフェニルから選択され； Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は未置換または１ないし３個のフッ素により置換されているＣ_1-4アルキル から独立して選択され； Ｒ₁₀は独立してＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は独立して、水素、または１ないし３個のフッ素により所望により置換さ れているＣ_1-4アルキルから選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ_{1 1} である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素または炭素とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員 環を形成してもよく； Ｒ₁₃は独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジ ニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され 、これらの各複素環が互いに炭素原子を介して結合し、それぞれは、未置換ある か、あるいは１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されており； Ｒ₁₄は独立して水素またはＲ₇から選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄が ＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素原子のみまたは 炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子 を含んでなる５ないし７員環を形成してもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり、ＸがＹＲ₂であり、Ｙが酸素であり、Ｘ₂ が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルであり、Ｗが１, ３−ブタジイニルであり、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄である請求項１記載の化合物。 ３．１,４−ビス−｛［メチルｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブ タ−１,３−ジイン、および １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイ ン である請求項１記載の化合物。 ４．請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含んでなる医薬組 成物。