JPH10512589A - ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるヘテロアリール；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるナフチルである］で示される化合物又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される塩。これらの化合物はモノアミン神経伝達物質の再吸収阻害剤としての貴重な薬剤学的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、 それらの製造及び使用 本発明は、モノアミン神経伝達物質、即ち、ドーパミン、セロトニン及びノル アドレナリンの再吸収阻害剤である、新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−２−エン誘導体に関する。特に、本発明は、強力なセロトニン再吸収阻害 剤であり、それ故、例えばうつ病と関連障害、強迫障害、パニック障害、記憶欠 損(memory deficit)、注意力欠如機能亢進障害(attention deficit hyperactivi ty disorder)、肥満症、不安及び摂食障害のような、障害又は疾患の治療に有用 である、新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体に関す る。 発明の背景 モノアミン神経伝達物質（即ち、セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリ ン）は、シナプス後受容体活性を刺激するために、シナプス間隙中に放出される 。モノアミン神経伝達物質の除去（又は不活性化）は主としてシナプス前終末中 への再吸収機構によって生ずる。この再吸収の阻害によって、モノアミン神経伝 達物質の生理的活性の強化が生ずる。 ノルアドレナリンとセロトニンとの再吸収阻害剤は現在、抗うつ療法に薬剤と して用いられている（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ、Ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ及 びＰｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅはノルアドレナリン再吸収の阻害剤であり、Ｉｍ ｉｐｒａｍｉｎｅとＡｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅは混合セロトニン再吸収及びナ ルアドレナリン再吸収阻害剤である）。 主要な情動疾患の病態生理学はあまり理解されていず、数種類の神経伝達物質 が重大なうつ病の病態生理学に関係づけられている。しかし、幾つかのラインの 前臨床的及び臨床的証拠が、セロトニン仲介神経伝達の強化が例えばフルオキセ チン、シタロプラム及びＰａｒｏｘｅｔｉｎｅのような、抗うつ療法に最も最近 及び現在用いられている薬物の治療効果の根拠をなす可能性があることを実証す る。 逆説的なセロトニン再吸収阻害剤は数分間内にセロトニン輸送体を阻害するが 、それらの完全な抗うつ効果は３〜４週間の治療後に初めて見られ、このことは 再吸収阻害自体が抗うつ反応の原因ではなく、むしろ他の適応変化がそれらの治 療効果の基礎を成す及び／又はそれらの治療効果に寄与することを示唆する。抗 うつ効果の遅延した開始は現在用いられているモノアミン再吸収阻害剤の重大な 障害であると考えられる。 本発明によって提供する化合物は強力なセロトニン（５−ヒドロキシ−トリプ タミン，５−ＨＴ）再吸収阻害剤である。本発明の化合物はノルアドレナリン及 びドーパミン再吸収阻害活性も有するが、本発明の化合物のセロトニン再吸収阻 害活性は同化合物のドーパミン再吸収阻害活性よりも強力である。 さらに、強力なドーパミン再吸収阻害活性は好ましくない中枢刺激効果の危険 性を付随すると現在考えられている。他方では、メソリムビック(mesolimbic)ド ーパミン系に対する活性化効果は内因リワード(endogenous reward)系を強化す る機構によって、現在おこなわれている抗うつ治療の共通した(commen)機構を支 えると現在考えられている。それ故、良好に釣り合いのとれたドーパミン再吸収 阻害活性と組合せて強力なセロトニン再吸収阻害活性を有する化合物は抗うつ効 果の迅速な開始を有する作用剤を提供することができる。 脳のセロトニン作動性神経系は多様な生理的機能に影響を及ぼすことが判明し ており、本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物におけるこれらの神経系に関連 した多様な障害、例えば摂食障害、うつ病、強迫障害、パニック障害、アルコー ル中毒症、苦しみ(pain)、記憶欠損及び不安を治療する能力を有すると考えられ る。それ故、本発明は哺乳動物におけるセロトニンの低下した神経伝達に関連し た幾つかの障害の治療方法をも提供する。これらの障害には、うつ病と関連障害 、例えば、偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、偏頭痛、食欲亢進、肥満、月経 前症候群若しくは後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ中毒症(tobacco abuse)、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆、社会恐 怖症、注意力欠如機能亢進障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食欲 不振、睡眠障害、自閉症、無言症又は抜毛癖が包含される。 発明の目的 モノアミン神経伝達物質再吸収阻害剤である、新規な８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−２−エン誘導体を提供することが、本発明の目的である。特に 、強力なセロトニン再吸収阻害剤を提供することが、本発明の目的である。 本発明の他の目的は、モノアミン神経伝達物質再吸収阻害活性、特に本発明の 化合物の強力なセロトニン再吸収阻害活性に反応する障害又は疾患の治療に有効 である新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体を含有す る新規な薬剤組成物を提供することである。このような疾患又は障害はうつ病と 関連疾患を包含する。 本発明のさらに他の目的は、ヒトを包含する生存動物体に１種以上の新規な８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体の治療有効量を投与する ことによって、モノアミン神経伝達物質再吸収、特にセロトニン再吸収の阻害に 反応する疾患又は障害、例えばうつ病と関連疾患を治療する方法を提供すること である。 他の目的は以下で当業者に明らかになると思われる。 本発明 次に、本発明は特に下記化合物を単独で又は組合せて含む： 式： で示される化合物又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれらの任意の混合物 、又はそれらの製薬的に受容される塩； 式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり； Ｒ⁴は、 ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるフェニル； ３，４−メチレンジオキシフェニル； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるベンジル； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるヘテロアリ ール； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるナフチルで ある； （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン、又は （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記化合物； 少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に上記化合物 の治療有効量を含む薬剤組成物； 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒト を包含する生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記 化合物の使用； 中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存 動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記化合物の使用； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害、パ ニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治 療用薬剤を製造するための上記化合物の使用； 用いる化合物が、 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン、又は （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記使用； モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物 体の障害又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このようなヒトを包 含する生存動物体に上記化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法； セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体の障害又は 疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このようなヒトを包含する生存動 物体に上記化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害、パ ニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を治 療する上記方法；及び 上記化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ＲとＲ⁴は上述した通りである］ で示される化合物を脱水する工程と、その後に任意にその製薬的に受容される付 加塩を形成する工程を含む方法。 製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、 硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミ ン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、 ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付加 塩及び有機酸付加塩を包含する。このような塩は技術上周知の方法によって形成 される。 例えば蓚酸のような他の酸は、本来製薬的に受容されないが、本発明の化合物 及びそれらの製薬的に受容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の 調製に使用可能である。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖を意味し、非限定的に、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及 びヘキシルを包含し；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基 である。 シクロアルキルは炭素数３〜７の環状アルキルを意味し、非限定的に、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。 アルケニルは少なくとも１個の二重結合を包含する炭素数２〜６の基を意味し 、例えば、非限定的に、エテニル、１，２−若しくは２，３−プロペニル、１， ２−、２，３−若しくは３，４−ブテニルを包含する。 アルキニルは少なくとも１個の三重結合を包含する炭素数２〜６の基を意味し 、例えば、非限定的にエチニル、２，３−プロピニル、２，３−若しくは３，４ −ブチニルを包含する。 シクロアルキルアルキルは上記シクロアルキルと、上記アルキルとを意味し、 例えばシクロプロピルメチルを意味する。 アルコキシはＯ−アルキルであり、アルキルは上記で定義した通りである。 シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、シクロアルキルは上記で定義 した通りである。 アミノはＮＨ₂又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）₂であり、アルキルは 上記で定義した通りである。 ヘテロアリールは適当には五員又は六員複素環の単環基である。このようなヘ テロアリール基は例えばオキサゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサ ゾル−５−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−４−イル、イソ オキサゾル−５−イル、チアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル− ５−イル、イソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル− ５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾ ル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾ ル−５−イル、１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２，５−オキサジ アゾル−４−イル、１，２，５−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジ アゾル−４−イル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、 ２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３ −チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを包含する。 アリールは例えばフェニル又はナフチルのような芳香族炭化水素である。 ｉ．ｐ．は周知の投与ルートである腹腔内を意味する。 ｐ．ｏ．は周知の投与ルートである経口を意味する。 さらに、本発明の化合物は非溶媒和形でも、例えば水、エタノール等のような 製薬的に受容される溶媒による溶媒和形でも存在することができる。一般に、本 発明の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると考えられる。 本発明の化合物の幾つかがキラル中心を含有すること及びこのような化合物が 異性体（即ち、エナンチオマー）として存在することは、当業者によって理解さ れるであろう。本発明はこのような異性体の全て及びそれらの任意の混合物を包 含し、その混合物はラセミ混合物を包含する。 本発明の化合物の一部は（＋）形と（−）形並びにラセミ形で存在する。ラセ ミ形は公知方法によって、例えば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマ ー塩を分離することによって、及び塩基による処理によって光学活性アミン化合 物を遊離させることによって、光学的対掌体(antipode)に分割することができる 。ラセミ化合物(racemate)を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性マト リック上でのクロマトグラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物 は例えばｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩） 塩の分別結晶によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。本発明 の化合物は、本発明の化合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、 （＋）若しくは（−）フェニルグリシン又は（＋）若しくは（−）カンファン酸 から誘導されるような光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオ マーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメート等 との反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によって分割することもで きる。当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使用可能であり、これら の方法は当該技術分野に熟練した平均的研究者に明らかであろう。このような方 法はＪ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎによって“Ｅｎａ ｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に考 察される方法を包含する。 本発明の化合物は非常に多様な方法で製造することができる。したがって、本 発明の化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体とは同様な構造の化合物を製 造するための技術上知られた任意の方法によって、以下の典型的な実施例に示す ように製造することができる。 下記反応スキームは、本発明の化合物を製造することができる１方法を説明す る： この反応スキームにおける置換基ＲとＲ⁴は上記で定義した通りであり、Ｘは Ｌｉ、ＭｇＢｒ又は、そのカウンターパート(counterpart)としてカルボアニオ ンを生成するために機能的に適した他のタイプである。 上記反応スキームの方法は慣用的な方法でおこなわれる。アルコールの脱水は 例えば塩酸若しくは硫酸のような酸又は例えばＰ₂Ｏ₅若しくはＳＯＣｌ₂のよう な、他の慣用的脱水剤を用いておこなわれる。 本発明の化合物は慣用的な方法を用いて本発明の他の化合物に転化することが できる。 本特許出願に述べた方法の出発物質は公知であるか、又は商業的に入手可能な 物質から公知方法によって製造することができる。 本明細書に述べる反応の生成物は例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフ ィー等のような慣用的手段によって単離される。 バイオロジー 本発明の化合物をシナプトソーム中でドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン （ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再吸収を阻害するそれらの能力に関して 試験した。背景 神経終末上の特異的神経伝達物質輸送体／吸収部位は恐らく、シナプス間隙か ら神経伝達物質ドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去す ることによって、ニューロンのシグナリングを停止させるように機能すると思わ れる。輸送体結合タンパク質(transporter integral protein)の活性は³Ｈ−ド ーパミン、³Ｈ−ノルアドレナリン及び³Ｈ−セロトニンのシナプトソーム吸収に よって、それぞれ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。 線条体シナプトソームにおける³Ｈ−ドーパミン（³Ｈ−ＤＡ）吸収の ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの線条体(corpi striati)をＵ ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１００倍量の１ｍＭパルギリ ン(pargyline)含有氷冷０．３２Ｍスクロース中で５〜１０秒間ホモジナイズす る。モノアミン・オキシダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう 。ホモジネートを１，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。次に、得られた上清 を２７，０００ｘｇで５０分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂） を１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２ ．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有す るｐＨ７．２の酸素処理した(oxygenated)（９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気と少 なくとも３０分間平衡化させた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション 緩衝液（オリジナル組織１ｇ当たり８０００ｍｌ）中に再懸濁させる。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−ＤＡ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃において２ ５分間インキュベートする。ベンズトロピン（１０μＭ、最終濃度）を用いて、 非特異的吸収量(non-specific uptake)を測定する。インキュベーション後に、 これらのサンプルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下 で直接注入する。次に、フィルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ 溶液によって３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレー ション計数によって測定する。総吸収量(total uptake)と非特異的吸収量との間 の差として特異的吸収量を算出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ＤＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ））として記載する。 海馬シナプトソームにおける³Ｈ−ノルアドレナリン（³Ｈ−ＮＡ） 吸収のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの海馬をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ ａｘホモジナイザーを用いて、１００倍量の１ｍＭパルギリン(pargyline)含有 氷冷０．３２Ｍスクロース中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミン・オ キシダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを１ ，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇ で５０分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を１２２ｍＭ Ｎａ Ｃｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２．７ｍＭ Ｎａ₂Ｈ ＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．９７ｍＭ Ｃ ａＣｌ₂、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有するｐＨ７．２ の酸素処理した（９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡化さ せた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（オリジナル組織１ ｇ当たり２０００ｍｌ）中に再懸濁させる。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−ＮＡ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃において９ ０分間インキュベートする。デシプラミン（１μＭ、最終濃度）を用いて、非特 異的吸収量を測定する。インキュベーション後に、これらのサンプルをＷｈａｔ ｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィ ルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液によって３回洗浄する。 フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数によって測定する 。総吸収量と非特異的吸収量との間の差として特異的吸収量を算出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ＮＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ））として記載する。 皮質シナプトソームにおける³Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン （³Ｈ−５−ＨＴ，セロトニン）吸収のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質をＵｌｔｒａ−Ｔｕ ｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１００倍量の１ｍＭパルギリン含有氷冷０． ３２Ｍスクロース中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシダー ゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを１，０００ ｘｇで１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇで５０分 間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０ ．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ，１２．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３ ．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍ Ｍグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有するｐＨ７．２の酸素処理した（ ９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡化させた）Ｋｒｅｂｓ −Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（オリジナル組織１ｇ当たり１０００ ｍｌ）中に再懸濁させる。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−５−ＨＴ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃におい て３０分間インキュベートする。シタロプラム(citalopram)（１μＭ、最終濃度 ）を用いて、非特異的吸収量を測定する。インキュベーション後に、これらのサ ンプルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入 する。次に、フィルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液によっ て３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数 によって測定する。総吸収量と非特異的吸収量との間の差として特異的吸収量を 算出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃 度（μＭ））として記載する。 本発明の選択した化合物を試験することによって得られた試験結果は下記表か ら明らかになる。 上記結果は、化合物がモノアミン神経伝達物質再吸収、特にセロトニン再吸収 のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害剤であることを示す。 本発明の化合物を下記試験においても抗うつ活性に関して試験した。 尾の吊り下げ背景： それらの尾で吊るされたマウスによる固定時間の減少が、中枢刺激剤の全身投 与後にかつ抗うつ剤によって見られる（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．、Ｃｈｅｒｍａｔ， Ｒ．、Ｔｈｉｅｒｒｙ，Ｂ．及びＳｉｍｏｎ，Ｐ．（１９８５）「尾の吊り下げ 試験：マウスにおける抗うつ剤スクリーニングの新しい方法」，Ｐｓｙｃｈｏｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５：３６７〜３７０）。方法： 少なくとも１６時間、室（１２時間明／暗）に慣らし、１ケージ当たり２５匹 で収容した雌のＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を用いる。マウスをビヒクル又 は薬物の経口投与の３０分間後に実験台の３０ｃｍ上方のロッドに接着テープを 用いて尾によって吊るす。次の６分間、身体又は四肢による動きが無いとして定 義される（但し、頭の動きは動きとして定義されない）累積固定持続時間(accum ulated duration of immobility)を記録する。１投与量につき６匹のマウ スを用いる。 生理的食塩水又はビヒクルで処理したマウスは平均して１６０〜１８０秒間の 固定時間スコアを有する。この固定を１００秒間に減ずる投与量として、少なく とも３投与量のグラフによる補間法(graphical interpolation)によって、ＥＤ_{5 0} 値を算出する。 ＥＤ₅₀は化合物（±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンでは０．９６ｍｇ／ｋｇである 。 上記結果は本発明の化合物の強力な抗うつ活性を予測する。 薬剤組成物 治療に用いるために、本発明の化合物を未加工化学物質(raw chemical)として 投与することが可能であるが、有効成分を薬剤製剤として提供することが好まし い。 したがって、本発明はさらに、本発明の化合物又はその製薬的に受容される塩 若しくは誘導体をそのための１種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意 の他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供する。キャリヤー （単数又は複数種類）は、製剤の他の成分と適合性でありかつそのレシピエント に有害でないという意味で、“受容される(acceptable)”ものでなければならな い。 薬剤製剤は経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（頬及び舌下を包含する）投 与、膣投与若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した 製剤、又は吸入若しくは通気法(insufflation)による投与に適した形態の製剤を 包含する。 したがって、本発明の化合物を慣用的なアジュバント、キャリヤー又は希釈剤 と共に薬剤組成物及びその単位投与量(unit dosage)の形態にすることができ、 このような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填カプセル剤のような固 体又は例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填 したカプセル剤のような液体として；又は直腸投与用の座薬として；又は非経口 （皮下を包含する）用の滅菌注射可能溶液として用いることができる。このよう な薬剤組成物とその単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分を、付加的な活性 化合物若しくは成分(principle)と共に又は付加的な活性化合物若しくは成分な しに、含むことができ、このような単位投与形は用いるべき予定１日投与量範囲 に対応する適当な有効量の有効成分を含有することができる。したがって、１錠 につき１０ｍｇの有効成分又はより広範囲では０．１〜１００ｍｇの有効成分を 含有する製剤が適当な典型的な単位投与形である。 本発明の化合物は非常に多様な経口投与形及び非経口投与形で投与することが できる。下記投与形が有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬 的に受容される塩を含むことができることは、当業者に明らかであろう。 本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製薬的に受容されるキャリ ヤーは固体又は液体のいずれであることもできる。固体形製剤は散剤(powder)、 錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性(dispersible)顆粒を包含 する。固体キャリヤーは希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、 結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤(encapsulating material)としても作 用することができる１種以上の物質であることができる。 散剤では、キャリヤーは微粉状有効成分との混合物状態である微粉状固体であ る。 錠剤では、有効成分を必要な結合能力を有するキャリヤーと適当な割合で混合 して、所望の形状とサイズに圧縮成形する。 散剤及び錠剤は好ましくは５乃至１０％から約７０％までの活性化合物を含有 する。適当なキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント (tragacanth)、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低 融点ワックス(low melting wax)、カカオ脂等である。“調合剤(preparation)” なる用語は、キャリヤーを含む又は含まない有効成分がキャリヤーによって囲ま れ、したがってキャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成する、有効成 分とキャリヤーとしての封入剤との製剤を包含する意味である。同様に、カシェ 剤と薬用ドロップ(lozenge)も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル、カ シェ剤及び薬用ドロップは経口投与に適した固体形として用いられることができ る。 座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のよ うな低融点ワックスを最初に溶融し、その中に、撹拌によるように、有効成分を 均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、 冷却させることによって凝固させる。 膣投与に適した製剤は、有効成分の他に適当であることが技術上知られたよう なキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フォーム又はスプレイとして供給することができる。 液体形調合剤は溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水溶液又は水−プロピ レングリコール溶液を包含する。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエ チレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。 したがって、本発明による化合物は非経口投与（例えばボラス注入又は連続注 入のような注入による）用に製剤化することができ、アンプル、予め充填済み注 射器、小容積注入物(small volume infusion)中の単位投与形として、又は保存 剤を添加した多数回分容器に入れて与えることができる。組成物は油性若しくは 水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をとることができ 、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化用剤(formulatory a gent)を含有することができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物質を含有 しない滅菌水のような適当なビヒクルによって構成するために、溶液からの滅菌 固体の無菌単離又は凍結乾燥によって得られる粉末形であることができる。 経口用に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバ ー、安定剤及び増粘剤を必要に応じて加えることによって製造することができる 。 経口用に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を例えば天然若しくは合成ガム 、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他 の周知の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させることによって製造 することができる。 使用直前に経口投与用の液体形調合剤に変換するように意図された固体形調合 剤も包含される。このような液体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する 。これらの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人 工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。 表皮に局所投与するために、本発明による化合物は軟膏、クリーム若しくはロ ーションとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏とクリー ムは例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤によ って製剤化することができる。ローションは水性又は油性基剤によって製剤化す ることができ、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又 は着色剤をも含有する。 口腔への局所投与に適した製剤はフレーバー入り(flavoured)基剤、通常はス クロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ；有 効成分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのよう な不活性基剤中に含むトローチ(pastille)；並びに有効成分を適当な液体キャリ ヤー中に含むマウスウォッシュ(mouthwash)を包含する。 溶液又は懸濁液は鼻腔に例えばドロッパー(dropper)、ピペット又はスプレイ によるような慣用的手段によって直接投与される。製剤は１回分形又は多数回分 形で供給することができる。ドロッパー又はピペットによる後者の場合には、適 当な所定量の溶液又は懸濁液を患者が投与することによってこれが達成される。 スプレイの場合には、例えば、計量アトマイジング・スプレイポンプを用いて達 成される。 呼吸管への投与も、有効成分を加圧パックに例えばクロロフルオロカーボン（ ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しく はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適当なガスのような、 適当な噴射剤と共に入れて供給されるエアロゾル製剤を用いて達成することがで きる。エアロゾルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も含有すること ができる。薬物の投与量は計量弁(metered valve)を備えることによって調節す ることができる。 或いは、有効成分を乾燥粉末として、例えばラクトース、澱粉、澱粉誘導体、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ）のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給することができ る。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物を例 えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに入れて単 位投 与形で供給することができ、これらから粉末が吸入器によって投与されることが できる。 鼻腔内用製剤を含めて、呼吸管への投与を意図された製剤では、コンパウンド (compound)は一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。こ のような粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕(micronization)に よって得ることができる。 必要な場合には、有効成分を持続放出するために適した製剤を用いることがで きる。 薬剤調合剤は単位投与形であることが好ましい。このような形態では、調合剤 は適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形はパッケー ジされた調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合剤、例えばパケッ ト化錠剤(packeted tablets)、カプセル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉 末を含有する。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくは薬用ドロ ップ自体であることができる、又は単位投与形はパッケージされた形での適当な 数のこれらのいずれかであることができる。 経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤と静脈内投与用の液体が好ましい組成物 である。 治療方法 本発明の化合物は、それらの軽度の好ましくない副作用と共に、それらのセロ トニン及びドーパミン吸収阻害活性のために、うつ病と関連障害の治療のために 極めて有効である。これらの性質は本発明の化合物をうつ病と関連障害、強迫障 害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障 害並びに、本発明の化合物のセロトニン及びドーパミン吸収阻害活性に感受性の 他の障害の治療に極めて有用なものにしている。したがって、本発明の化合物は ドーパミン及びセロトニン吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症の治療、 軽減又は除去を必要とする、ヒトを包含する生存動物体に投与されることができ る。これは特にパーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作、及び薬物乱用を 包含する。 適当な投与量範囲は、正確な投与形式、投与される形態、投与の目的である適 応症、関与する対象と関与する対象の体重及びさらに担当の医師及び獣医の好み と経験に通常のように依存して、０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ ／日であり、１日に１回又は２回投与される。 下記実施例は本発明をさらに説明する；しかし、これらの実施例を限定と解釈 すべきではない。 実施例１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−３−オール： アルゴン雰囲気下の無水ジエチルエーテル（１４３０ｍｌ）中の１−ブロモ− ３，４−ジクロロベンゼン（１７８．６ｇ，０．８モル）の撹拌溶液を−７０℃ に冷却した。温度を−６５℃未満に維持しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウ ムの溶液（３１０ｍｌ，２．５Ｍ；０．７８モル）を徐々に添加した（添加時間 ＝１時間）。得られた溶液を−７０℃においてさらに３０分間撹拌した後に、無 水テトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクタン−３−オン（５０ｇ，０．３６モル）の溶液を添加した。約１ 時間を要したこの添加中に、温度を−５０℃未満に維持した。得られた溶液を− ５０℃において２時間撹拌した後に、水（２１５ｍｌ）を１５分間にわたって添 加し、４Ｍ ＨＣｌ（３６０ｍｌ）を２５分間にわたって添加した。添加の終了 までに温度は−２０℃に達した。有機相を排出し、水相をジエチルエーテル（５ ００ｍｌ）によって１回洗浄した。この水相に濃縮ＮＨ₄ＯＨ（約２００ｍｌ） を加えて、ｐＨ＝１０にすると、これによって標題化合物の沈殿が生じた。粗生 成物を濾過によって単離し、これを水（２ｘ３００ｍｌ）中に２回懸濁させ、最 後にランプ下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（８８ｇ，８６％）、ｍ．ｐ ．１７９．３〜１８０．５℃として得た。 下記化合物を同様に製造した： ３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモクロロベンゼン（１５．４ｇ，８１ミリモル）、ヘキ サン中ｎ−ブチルリチウム（３１ｍｌ，２．５Ｍ；７８ミリモル）及び８−メチ ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５ｇ，３６ミリモル ）から製造した。収量：白色固体として５．７ｇ（６３％）、ｍ．ｐ．１８６． ３〜１８７℃。 ８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ ール： 標題化合物をブロモベンゼン（４２．１ｍｌ，０．４モル）、ヘキサン中ｎ− ブチルリチウム（１５６ｍｌ，２．５Ｍ；０．３９モル）及び８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２５ｇ，０．１８モル）から 製造した。収量：１４ｇ（３６％），ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃。 ８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモトルエン（１３．９ｇ，８１．４ミリモル）、ヘキサ ン中ｎ−ブチルリチウム（３１．２ｍｌ，２．５Ｍ；７８ミリモル）、及び無水 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−３−オン（５ｇ，３５．９ミリモル）から製造した。収量：白色 固体として３．５ｇ（４２％）、ｍ．ｐ．２４７〜２４９℃。 ３−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモアニソール（１５．１ｇ，８０．５ミリモル）、ヘキ サン中ｎ−ブチルリチウム（３１．２ｍｌ，２．５Ｍ；７７．９ミリモル）、及 び無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクタン−３−オン（５ｇ，３６ミリモル）から製造した。収量：２ ．１ｇ（２４％），ｍ．ｐ．１６１．８〜１６２．３℃。 ８−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモベンゾトリフルオリド、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウ ム（３１．２ｍｌ，２．５Ｍ；７７．９ミリモル）及び８−メチル−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５ｇ，３６ミリモル）から製造した 。収量：黄色固体として６．２ｇ（６０％）、ｍ．ｐ．１８９．２〜１９０．５ ℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモフルオロベンゼン（２６．３ｇ，０．１５モル）、ヘ キサン中ｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ，２．５Ｍ；０．１５モル）、及び８− メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１０ｇ，７１． ７ミリモル）から製造した。収量：９．９ｇ（５９％），ｍ．ｐ．１６８．５〜 １７０℃。 実施例２ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクト−２−エン： 室温における氷酢酸（１６０ｍｌ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）− ８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５０ｇ， ０．１７モル）の撹拌溶液に、濃塩酸（５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を 還流加熱した。出発物質は２０分間後に消耗された、反応混合物を約１．５リッ トルの粉砕氷上に注入した。得られた水溶液に濃縮ＮＨ₄ＯＨ（約３２５ｍｌ） を加えて、ｐＨ＝９〜１０にすると、粘着性固体の沈殿が生じた。この混合物を デカントして、残渣(reminiscence)を水（１．５リットル）中で磨砕すると、結 晶質粗生成物が得られた。この粗生成物を最後に水（３００ｍｌ）によって洗浄 し、フューム・フード(fume hood)中で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト 固体として得た、ｍ．ｐ．４４〜５２℃。 下記化合物を同様に製造した： （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクタン−３−オール（４ｇ，１６ミリモル）、氷酢酸（１５ｍｌ ）及び濃塩酸（１５ｍｌ）から製造した。遊離塩基の収量（３．６ｇ，９７％） 。遊離塩基の一部（１．４４ｇ，６ミリモル）をエタノール（９６％）中に溶解 して、エタノール（９６％）中のマロン酸（０．６２ｇ，６ミリモル）を加えた 。得られた溶液を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエチルエーテル 中で磨砕すると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離した 。白色結晶としての収量（１．４ｇ，７１％）、ｍ．ｐ．１００．８〜１０２． １℃。 （±）−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クタン−３−オール（８ｇ，３７ミリモル）、氷酢酸（２５ｍｌ）及び濃塩酸（ ８ｍｌ）から製造した。標題化合物の遊離塩基（７．４ｇ，３７ミリモル）を無 水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解して、マロン酸（３．９ｇ，３７．５ミリモ ル）を加え、溶液を２分間還流加熱し、溶液がまだ高温であるうちに、若干の不 純物を濾過によって除去し、溶液を冷却し、少しの間(for at while)５℃に維持 してから、結晶を接種すると、標題化合物の沈殿が始まり、５℃における２時間 後に、標題化合物を濾過によって単離し、結晶を冷無水エタノール（１０ｍｌ） によって洗浄した。収量：５．９ｇ（５３％）、ｍ．ｐ．１３１〜１３１．８℃ 。 （±）−８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−８＝アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン・フマル酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクタン−３−オール（３．４ｇ，１４．７ミリモル）、氷酢酸（ １１ｍｌ）及び濃塩酸（１１ｍｌ）から製造した。標題化合物の遊離塩基をジエ チルエーテル中に溶解して、メタノール中のフマル酸（１．３ｇ，１１．２ミリ モル）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固させ、残渣をジエチルエーテル中で磨 砕すると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離した。収量 ：２．４６ｇ（５１％）、ｍ．ｐ．１５６．８〜１５７．４℃。 （±）＝３−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−２−エン・フマル酸塩： 標題化合物を３−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクタン−３−オール（２ｇ，８ミリモル）、氷酢酸（６．４ｍ ｌ）及び濃塩酸（６．４ｍｌ）から製造した。標題化合物の遊離塩基をエタノー ル（９６％）中に溶解して、フマル酸（０．８ｇ，６．９ミリモル）を加えた、 沈殿は生じなかった、この溶液を濃縮乾固させ、残渣を無水エタノールから結晶 化させた。収量：白色結晶として１．１ｇ（４０％）、ｍ．ｐ．１６７．３〜１ ６８．７℃。 （±）−８−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５ｇ，１７．５ミリモル）、 氷酢酸（１６ｍｌ）及び濃塩酸（１６ｍｌ）から製造した。標題化合物の遊離塩 基をエタノール（９６％）中に溶解して、エタノール（９６％）中のマロン酸（ １．１７ｇ，１１．２ミリモル）を加えた、この溶液を濃縮乾固させ、残渣をジ エチルエーテル中で磨砕すると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過に よって単離した。収量：３．９ｇ（６０％）、ｍ．ｐ．１０６．７〜１０７．８ ℃。 （±）−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．７ｇ，２０ミリモル）、氷酢酸（２ ０ｍｌ）及び濃塩酸（２０ｍｌ）から製造した。標題化合物の遊離塩基をイソプ ロパノール中に溶解して、マロン酸（１．７ｇ，１６．３ミリモル）を加えた、 暫くすると(after a while)、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過によ って単離した。収量：４．６ｇ（７２％）、ｍ．ｐ．１２２．２〜１２３℃。 実施例３ （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト −２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の３−（４−クロ ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン （２ｇ，８．５ミリモル）の撹拌溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（ １．２５ｍｌ，１１．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩還流加熱し てから、１−クロロエチルクロロホルメート（１ｍｌ，９．３ミリモル）を加 えて、もう一度、この反応混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を油状物にな るまで濃縮し、この油状物をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、この溶液を２ 時間還流加熱してから、油状物になるまで濃縮した。残渣を水中に溶解して、濃 縮ＮＨ₄ＯＨをｐＨ＝１０になるまで加え、水相をジエチルエーテルによって抽 出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフィーした（ジクロロメタン／アセトン／メタノール， ４／１／１（ｖ／ｖ））。生成物画分を油状物になるまで濃縮し、この油状物を エタノール（９６％）中に溶解し、エタノール（９６％）中のマロン酸（０．５ ５ｇ，５．３ミリモル）を加え、この溶液を油状物になるまで濃縮し、この油状 物をジエチルエーテル中で磨砕すると、標題化合物が粉末として沈殿した、これ を濾過によって単離した。収量（１．３２ｇ，４８％）、ｍ．ｐ．１３６．１〜 １３８℃。 下記化合物を同様に製造した： （±）−３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク ト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を（±）−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（１．６ｇ，７．３７ミリモル）及び １−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｌ，１．６ｇ，１１ミリモル）か ら製造した。標題化合物の遊離塩基をイソプロパノール中に溶解し、マロン酸（ ０．４３ｇ，４．１ミリモル）を加えると、この溶液から標題化合物が沈殿し、 これを濾過によって単離した。収量：１．１４ｇ（５０％）、ｍ．ｐ．１３２． ２〜１３２．６℃。 実施例４ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の（±）−３− （３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン（１０ｇ，３７ミリモル）の撹拌溶液に、１−クロロエチルク ロロホルメート（８ｍｌ，１０．６ｇ，７４ミリモル）を加え、この反応混合物 を一晩還流加熱してから、１−クロロエチルクロロホルメート（４ｍｌ，５．３ ｇ，３７ミリモル）を加えて、４時間還流加熱した。この反応混合物を濃縮乾固 させた。残渣をメタノール中に溶解し、この反応混合物を２時間還流加熱してか ら、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ジクロロ メタン／メタノール（９／１，ｖ／ｖ）で溶離し、次にジクロロメタン／アセト ン／メタノール（４／１／１，ｖ／ｖ）で溶離し、最後にメタノールによって溶 離した）。生成物画分を濃縮乾固させ、残渣（残渣の１．８ｇは出発化合物であ った）を氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、水（５ｍｌ）と亜鉛粉末（１ｇ，１５ ．２ミリモル）とを加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。この反応混 合物を水中に注入し、濃縮ＮＨ₄ＯＨをｐＨ＝１０になるまで加え、水相をジエ チルエーテルによって抽出し、有機相を水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで 乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物は室温において放置すると 結晶化した。この固体をエタノール（９６％）中に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウ ム（５ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩還流加熱した。次にさらに４Ｍ水酸化ナ トリウム（１０ｍｌ）を加え、もう一度、反応混合物を一晩還流加熱した。次に さらに４Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間還流加熱 した。反応混合物をもはやエタノールが残らなくなるまで濃縮し、この濃縮中に 水を加えて、溶液量をほぼ一定に維持した。得られた溶液をジエチルエーテルに よって抽出した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、褐色油状物にな るまで蒸発させた。この油状物をシリカゲル（５０ｇ）上でフラッシュクロマト グラフィーした（ジクロロメタン／アセトン／メタノール，４／１／１（ｖ／ｖ ））。生成物画分を油状物になるまで濃縮した。この油状物をエタノール（９６ ％）中に溶解し、マロン酸（０．３ｇ，０．２９ミリモル）を加えた。この溶液 から標題化合物が沈殿した、これを濾過によって単離した。収量：０．６５ｇ（ ５．５％）、ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オルセン，グンナル，エム. デンマーク国 デイケイ−2200 コペンハ ーゲン エヌ，グルドベルグスガーデ ５，２．テイブイ. (72)発明者 ニールセン，エルゼベト，オステルガール ド デンマーク国 デイケイ−1363 コペンハ ーゲン ケイ，ベンデルスガーデ 22, ４．テイブイ.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり； Ｒ⁴は、 ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるフェニル； ３，４−メチレンジオキシフェニル； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるベンジル； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるヘテロアリ ール； ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリ ールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されうるナフチル である］ で示される化合物又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれらの任意の混合物 、又はそれらの製薬的に受容される塩。 ２．下記化合物： （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン、又は （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である、請求項１記載の化合物。 ３．少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に、請求 項１記載の化合物の治療有効量を含む薬剤組成物。 ４．中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、 ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための 請求項１記載の化合物の使用。 ５．中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する 生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための請求項１記載の 化合物の使用。 ６．うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害 、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害 の治療用薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 ７．用いる化合物が、 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクト−２−エン、又は （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項４〜６のいずれか１項に 記載の使用。 ８．モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存 動物体の障害又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このようなヒト を包含する生存動物体に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含 む方法。 ９．セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体の障害 又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このようなヒトを包含する生 存動物体に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。 10．うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害 、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害 を治療する、請求項８又は９に記載の方法。 11．請求項１記載の化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ＲとＲ⁴は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物を脱水する工程と、その後に任意にその製薬的に受容される付 加塩を形成する工程を含む方法。