JPH1087659A - クロマニル−アスコルビン酸誘導体、その製造方法及び医薬品有効物質、食品添加剤、生体酸化防止剤及び安定剤としてのその使用 - Google Patents
クロマニル−アスコルビン酸誘導体、その製造方法及び医薬品有効物質、食品添加剤、生体酸化防止剤及び安定剤としてのその使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 その使用によって人体及び動物体内のビタミ
ンＥの吸収性を改善する、新規のクロマン誘導体の提
供。 【解決手段】 下記一般式Ｉで示されるクロマニル−ア
スコルビン酸誘導体。 【効果】 本願化合物の使用によって酸素、熱及び／又
は、光の有害な作用に対して有機物を安定させることが
できる。 【化１】
ンＥの吸収性を改善する、新規のクロマン誘導体の提
供。 【解決手段】 下記一般式Ｉで示されるクロマニル−ア
スコルビン酸誘導体。 【効果】 本願化合物の使用によって酸素、熱及び／又
は、光の有害な作用に対して有機物を安定させることが
できる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】〔式中、Ｒ1はＣ原子１〜１２個を有して
いる有機基、例えばＣ原子１〜１２個を有している分枝
鎖状もしくは枝なしの、飽和もしくは不飽和の脂肪族の
炭化水素基又は、場合によっては１個もしくはそれ以上
のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基
によって置換されているシクロアルキル基、アリール基
又はＣ原子４〜１２個を有している複素環式基を表わ
し、Ｒ2はＣ原子８〜３０個を有している有機基、例え
ばＣ原子８〜３０個、有利にＣ原子１２〜２４個を有し
ている分枝鎖状もしくは枝なしの、飽和もしくは不飽和
の脂肪族の炭化水素基、場合によってはカルボキシ基に
よって置換されているＣ原子１〜６個を有しているアル
キル基又は、場合によっては１個もしくはそれ以上のア
ルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基によ
って置換されているシクロアルキル基、アリール基もし
くはＣ原子４〜２０個を有している複素環式基を表わ
し、Ｒ3は−Ｐ０3Ｈ2−基又はグリコシジル基を表わ
し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素、アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロア
ルキルアルキル基又はＣ原子１〜２０個を有している
式：−ＣＯ−Ｒ7で示されるアシル基を表わすか、又は
Ｒ4及びＲ5は一緒になって場合によっては１個もしくは
それ以上のアルキル基によって置換されているアルキレ
ン基を表わし、Ｒ6は水素又は基−ＣＯ−Ｒ7で示される
アシル基を表わし、Ｒ7は水素、Ｃ原子１〜２０個を有
している飽和もしくは不飽和の脂肪族基又はフェニルビ
ニル基を表わす〕で示されるクロマニル−アスコルビン
酸誘導体に関する。
いる有機基、例えばＣ原子１〜１２個を有している分枝
鎖状もしくは枝なしの、飽和もしくは不飽和の脂肪族の
炭化水素基又は、場合によっては１個もしくはそれ以上
のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基
によって置換されているシクロアルキル基、アリール基
又はＣ原子４〜１２個を有している複素環式基を表わ
し、Ｒ2はＣ原子８〜３０個を有している有機基、例え
ばＣ原子８〜３０個、有利にＣ原子１２〜２４個を有し
ている分枝鎖状もしくは枝なしの、飽和もしくは不飽和
の脂肪族の炭化水素基、場合によってはカルボキシ基に
よって置換されているＣ原子１〜６個を有しているアル
キル基又は、場合によっては１個もしくはそれ以上のア
ルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基によ
って置換されているシクロアルキル基、アリール基もし
くはＣ原子４〜２０個を有している複素環式基を表わ
し、Ｒ3は−Ｐ０3Ｈ2−基又はグリコシジル基を表わ
し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素、アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロア
ルキルアルキル基又はＣ原子１〜２０個を有している
式：−ＣＯ−Ｒ7で示されるアシル基を表わすか、又は
Ｒ4及びＲ5は一緒になって場合によっては１個もしくは
それ以上のアルキル基によって置換されているアルキレ
ン基を表わし、Ｒ6は水素又は基−ＣＯ−Ｒ7で示される
アシル基を表わし、Ｒ7は水素、Ｃ原子１〜２０個を有
している飽和もしくは不飽和の脂肪族基又はフェニルビ
ニル基を表わす〕で示されるクロマニル−アスコルビン
酸誘導体に関する。
【０００４】有利な一般式Ｉのクロマニル−アスコルビ
ン酸誘導体は、Ｒ1がＣ原子１〜４個を有している脂肪
族炭化水素基であり、Ｒ2がＣ原子１２〜２４個を有し
ている直鎖状もしくはメチル−分枝鎖状の、飽和もしく
は不飽和の脂肪族の炭化水素基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5が水素、Ｃ原子１〜４個を有しているアルキル基もし
くはアシル基であり、かつＲ6が水素又はＣ原子１〜２
０個を有しているアシル基である、クロマニル−アスコ
ルビン酸誘導体、特に、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が
式：
ン酸誘導体は、Ｒ1がＣ原子１〜４個を有している脂肪
族炭化水素基であり、Ｒ2がＣ原子１２〜２４個を有し
ている直鎖状もしくはメチル−分枝鎖状の、飽和もしく
は不飽和の脂肪族の炭化水素基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5が水素、Ｃ原子１〜４個を有しているアルキル基もし
くはアシル基であり、かつＲ6が水素又はＣ原子１〜２
０個を有しているアシル基である、クロマニル−アスコ
ルビン酸誘導体、特に、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が
式：
【０００５】
【化６】
【０００６】で示されるフィチル基であり、かつＲ3、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素である一般式Ｉのクロ
マニル−アスコルビン酸誘導体、即ちトコフェロールの
５ａ位でアスコルビン酸と結合している式Ｉａ：
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素である一般式Ｉのクロ
マニル−アスコルビン酸誘導体、即ちトコフェロールの
５ａ位でアスコルビン酸と結合している式Ｉａ：
【０００７】
【化７】
【０００８】で示される生成物である。
【０００９】
【従来の技術】クロマン誘導体 α−トコフェロール
（ビタミンＥ）並びにアスコルビン酸（ビタミンＣ）及
びアスコルビン酸誘導体は、生体系での酸化を阻害しか
つラジカルを捕捉するこれら物質の作用の為に重要な役
割を果たし、かつ種々の方法で医薬品もしくは化粧品の
目的に使用される。この場にはビタミンＥは、優先的に
ラジカル捕捉剤として親油性相中で作用し、かつビタミ
ンＣ及び他のアスコルビン酸誘導体は、その極性構造の
為に水性相で還元剤として作用する。この２種類の化合
物は、一緒にしばしば使用され、それというのも、これ
ら化合物がその作用において相乗的に相互補完するから
である。しかしながら、一方でクロマン誘導体、例えば
ビタミンＥ、並びに他方でアスコルビン酸誘導体、例え
ばビタミンＣ、の著しく異なる極性は、両方の化合物の
混合物が使用されている場合には、最適の相互作用及び
作用のポテンシャルの完全な展開を阻害する。また物理
的現象、例えば拡散過程、粒度及び粒度分布は、上記作
用を著しく損なう場合もある。従って市販のビタミンＥ
調剤の場合には、目下のところ、投与された量の微小な
部分のみが利用されている。
（ビタミンＥ）並びにアスコルビン酸（ビタミンＣ）及
びアスコルビン酸誘導体は、生体系での酸化を阻害しか
つラジカルを捕捉するこれら物質の作用の為に重要な役
割を果たし、かつ種々の方法で医薬品もしくは化粧品の
目的に使用される。この場にはビタミンＥは、優先的に
ラジカル捕捉剤として親油性相中で作用し、かつビタミ
ンＣ及び他のアスコルビン酸誘導体は、その極性構造の
為に水性相で還元剤として作用する。この２種類の化合
物は、一緒にしばしば使用され、それというのも、これ
ら化合物がその作用において相乗的に相互補完するから
である。しかしながら、一方でクロマン誘導体、例えば
ビタミンＥ、並びに他方でアスコルビン酸誘導体、例え
ばビタミンＣ、の著しく異なる極性は、両方の化合物の
混合物が使用されている場合には、最適の相互作用及び
作用のポテンシャルの完全な展開を阻害する。また物理
的現象、例えば拡散過程、粒度及び粒度分布は、上記作
用を著しく損なう場合もある。従って市販のビタミンＥ
調剤の場合には、目下のところ、投与された量の微小な
部分のみが利用されている。
【００１０】酸素、熱及び光の有害な作用に対するプラ
スチックの安定化のためのビタミンＥの使用は、例えば
ドイツ国特許出願公開第１１３６１００号明細書、ドイ
ツ国特許出願公開第１１１４３１９号明細書及び欧州特
許出願公開第３６１６９号明細書から公知である。また
ビタミンＥによる食品中の油脂の安定化の記載もある
（Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie,
第23巻, 649ページ参照）。しかしながら、公知のクロ
マン誘導体は、作用、親水性系中での溶解性、生体内で
の分布及び分散性並びに揮発性に関してなお望ましくな
い。
スチックの安定化のためのビタミンＥの使用は、例えば
ドイツ国特許出願公開第１１３６１００号明細書、ドイ
ツ国特許出願公開第１１１４３１９号明細書及び欧州特
許出願公開第３６１６９号明細書から公知である。また
ビタミンＥによる食品中の油脂の安定化の記載もある
（Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie,
第23巻, 649ページ参照）。しかしながら、公知のクロ
マン誘導体は、作用、親水性系中での溶解性、生体内で
の分布及び分散性並びに揮発性に関してなお望ましくな
い。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、公知の化合物の上記の欠点を有していないかもしく
はより小さな程度に有するのみである新規のクロマン誘
導体を提供することであった。
は、公知の化合物の上記の欠点を有していないかもしく
はより小さな程度に有するのみである新規のクロマン誘
導体を提供することであった。
【００１２】特に、本発明の課題は、その使用によって
人体及び動物体内のビタミンＥの吸収性を改善する、新
規の生体適合性のビタミンＥ誘導体を提供することであ
った。
人体及び動物体内のビタミンＥの吸収性を改善する、新
規の生体適合性のビタミンＥ誘導体を提供することであ
った。
【００１３】ビタミンＥは、人体の場合には腸域で吸収
される。市販のビタミンＥ調剤の場合には、目下のとこ
ろ、投与されたビタミンＥの量の約１０％のみが吸収さ
れ、残りは変化せずに排出される。このことの本質的な
理由は、塩基性の腸環境(Darmmedium)内の調剤の著しい
凝固である。
される。市販のビタミンＥ調剤の場合には、目下のとこ
ろ、投与されたビタミンＥの量の約１０％のみが吸収さ
れ、残りは変化せずに排出される。このことの本質的な
理由は、塩基性の腸環境(Darmmedium)内の調剤の著しい
凝固である。
【００１４】人体で胃と腸域の間で顕著なｐＨの落差が
ある。胃中のｐＨが３未満である、即ち酸性の範囲にあ
る一方で、腸域を塩基性環境（ｐＨ＞９）が支配する。
ビタミンＥの吸収性を高めるために、有効物質は、少な
くとも短い時間の間微細に分散した形で存在しなければ
ならない。このことが物理的方法で実現することが困難
であるため、ビタミンＥが腸域内で微細に分散した形で
化学的に放出され、この場合、この過程の際に関与する
か又は形成される全ての物質は、当然のことながら生体
に問題があってはならない、ビタミンＥ誘導体を提供す
ることは、本発明の特別の課題であった。
ある。胃中のｐＨが３未満である、即ち酸性の範囲にあ
る一方で、腸域を塩基性環境（ｐＨ＞９）が支配する。
ビタミンＥの吸収性を高めるために、有効物質は、少な
くとも短い時間の間微細に分散した形で存在しなければ
ならない。このことが物理的方法で実現することが困難
であるため、ビタミンＥが腸域内で微細に分散した形で
化学的に放出され、この場合、この過程の際に関与する
か又は形成される全ての物質は、当然のことながら生体
に問題があってはならない、ビタミンＥ誘導体を提供す
ることは、本発明の特別の課題であった。
【００１５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、ビタミ
ンＥを５ａ位でビタミンＣに結合させることができた。
得られた式Ｉａの化合物は、酸性環境の中で（例えば胃
内で）安定である。これに対して塩基性環境の中で（例
えば腸域で）アスコルベートアニオンは、オルト−キノ
ンメチドを形成しながら式Ｉａの化合物から脱離され
る。さらにアスコルベートアニオンは、中間体のオルト
−キノンメチドをビタミンＥに還元し、このビタミンＥ
は、微細に分散した形で存在しかつ従って容易に吸収さ
れることができる。「沈殿された」ビタミンＥの収率
は、使用された式Ｉａの化合物に対して約８０%であ
り、かつさらなるビタミンＣ、即ちビタミンＥに結合し
ていない形のビタミンＣの添加によってさらに高めるこ
とができる。塩基により誘発された式Ｉａの化合物のこ
の劈開の場合には主要生成物として形成された化合物の
他に次のもの：即ち、酸化した形の微細に分散されたビ
タミンＥ及びビタミンＣ、さらにパラ−トコフェリルキ
ノン及び酸化されていないビタミンＣのみが放出され
る。パラ−トコフェリルキノンが通常ビタミンＥの分解
生成物としても体内で存在するため、式Ｉａのカップリ
ング生成物から放出された全ての物質は、生体に適合し
ている。
ンＥを５ａ位でビタミンＣに結合させることができた。
得られた式Ｉａの化合物は、酸性環境の中で（例えば胃
内で）安定である。これに対して塩基性環境の中で（例
えば腸域で）アスコルベートアニオンは、オルト−キノ
ンメチドを形成しながら式Ｉａの化合物から脱離され
る。さらにアスコルベートアニオンは、中間体のオルト
−キノンメチドをビタミンＥに還元し、このビタミンＥ
は、微細に分散した形で存在しかつ従って容易に吸収さ
れることができる。「沈殿された」ビタミンＥの収率
は、使用された式Ｉａの化合物に対して約８０%であ
り、かつさらなるビタミンＣ、即ちビタミンＥに結合し
ていない形のビタミンＣの添加によってさらに高めるこ
とができる。塩基により誘発された式Ｉａの化合物のこ
の劈開の場合には主要生成物として形成された化合物の
他に次のもの：即ち、酸化した形の微細に分散されたビ
タミンＥ及びビタミンＣ、さらにパラ−トコフェリルキ
ノン及び酸化されていないビタミンＣのみが放出され
る。パラ−トコフェリルキノンが通常ビタミンＥの分解
生成物としても体内で存在するため、式Ｉａのカップリ
ング生成物から放出された全ての物質は、生体に適合し
ている。
【００１６】式Ｉａの化合物及び一般式Ｉの他のクロマ
ニル−アスコルビン酸誘導体の製造は、比較的簡単であ
る。
ニル−アスコルビン酸誘導体の製造は、比較的簡単であ
る。
【００１７】さらにまた本発明の対象は、一般式Ｉのク
ロマニル−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
一般式ＩＩ：
ロマニル−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
一般式ＩＩ：
【００１８】
【化８】
【００１９】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は上記の意味を有
し、ＸはＢｒ原子又はＣｌ原子を表わす〕で示される５
−ハロゲンメチル−クロマンを、一般式ＩＩＩ：
し、ＸはＢｒ原子又はＣｌ原子を表わす〕で示される５
−ハロゲンメチル−クロマンを、一般式ＩＩＩ：
【００２０】
【化９】
【００２１】〔式中、Ｒ3〜Ｒ5は上記の意味を有する〕
で示されるアスコルビン酸自体もしくはアスコルビン酸
誘導体のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩と
反応させることを特徴とする、クロマニル−アスコルビ
ン酸誘導体の製造方法である。
で示されるアスコルビン酸自体もしくはアスコルビン酸
誘導体のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩と
反応させることを特徴とする、クロマニル−アスコルビ
ン酸誘導体の製造方法である。
【００２２】アスコルビン酸誘導体ないしはアスコルビ
ン酸自体のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩
を現場で、即ち反応混合物中で、塩基の存在によって、
得て、かつ引き続き反応させる本発明による一般式Ｉの
クロマニル−アスコルビン酸誘導体、殊に式Ｉａの化合
物、の製造方法は、特に有利に行なわれる。
ン酸自体のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩
を現場で、即ち反応混合物中で、塩基の存在によって、
得て、かつ引き続き反応させる本発明による一般式Ｉの
クロマニル−アスコルビン酸誘導体、殊に式Ｉａの化合
物、の製造方法は、特に有利に行なわれる。
【００２３】出発化合物として本発明による方法に使用
される一般式ＩＩの５−ハロゲンメチル−クロマンは、
公知の化合物であり、かつ例えばビタミンＥもしくはク
ロマン誘導体の５−メチル基を不活性有機溶剤、例えば
ヘキサン、ヘプタン、オクタン又はトルエン、中で選択
的に臭素化ないしは塩素化することによって得ることが
できる。Ｒ6がアシル基である一般式ＩＩの５−ハロゲ
ンメチル−クロマンとして特に、相応するアセテート、
パルミテート、ソルベート、オレエート、リノレエート
及びシンナメートは、考慮に値する。
される一般式ＩＩの５−ハロゲンメチル−クロマンは、
公知の化合物であり、かつ例えばビタミンＥもしくはク
ロマン誘導体の５−メチル基を不活性有機溶剤、例えば
ヘキサン、ヘプタン、オクタン又はトルエン、中で選択
的に臭素化ないしは塩素化することによって得ることが
できる。Ｒ6がアシル基である一般式ＩＩの５−ハロゲ
ンメチル−クロマンとして特に、相応するアセテート、
パルミテート、ソルベート、オレエート、リノレエート
及びシンナメートは、考慮に値する。
【００２４】本発明による方法を実施するために、通常
次のようにして行なわれ、即ち、アスコルビン酸もしく
はアスコルビン酸誘導体並びにアルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属アスコルビン酸塩もしくはアスコルビ
ン酸誘導体のアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属
塩又はアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化
物は、常用の溶剤、例えばジメチルスルホキシド中で熱
時の集中的な混和によって溶解され、この溶液は、室温
に冷却されかつさらに５ａ−ブロモ−α−トコフェロー
ルもしくはその食塩の溶液で処理され、かつ反応混合物
は、不活性ガス保護下でかつ２〜６時間、有利に２．５
〜３．５時間撹拌しながらで４０〜６０℃に加熱され
る。反応混合物の後処理は、常法で、例えばｎ−ヘキサ
ン及び水を用いた抽出及び引き続いてのＡｌ2Ｏ3でのク
ロマトグラフィーによって行なわれる。アスコルビン酸
ナトリウム及び５ａ−ハロゲン−α−トコフェロールな
いしはその塩は、ほぼ等モル比で使用される。しかしな
がら、副反応、例えばトコフェリルキノンの形成を防止
するために、反応混合物にさらなるアスコルビン酸を添
加することは、有利であると判明している。アスコルビ
ン酸の添加量は、５ａ−ハロゲン−α−トコフェロール
１モルにつき通常０．５〜２モルである。
次のようにして行なわれ、即ち、アスコルビン酸もしく
はアスコルビン酸誘導体並びにアルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属アスコルビン酸塩もしくはアスコルビ
ン酸誘導体のアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属
塩又はアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化
物は、常用の溶剤、例えばジメチルスルホキシド中で熱
時の集中的な混和によって溶解され、この溶液は、室温
に冷却されかつさらに５ａ−ブロモ−α−トコフェロー
ルもしくはその食塩の溶液で処理され、かつ反応混合物
は、不活性ガス保護下でかつ２〜６時間、有利に２．５
〜３．５時間撹拌しながらで４０〜６０℃に加熱され
る。反応混合物の後処理は、常法で、例えばｎ−ヘキサ
ン及び水を用いた抽出及び引き続いてのＡｌ2Ｏ3でのク
ロマトグラフィーによって行なわれる。アスコルビン酸
ナトリウム及び５ａ−ハロゲン−α−トコフェロールな
いしはその塩は、ほぼ等モル比で使用される。しかしな
がら、副反応、例えばトコフェリルキノンの形成を防止
するために、反応混合物にさらなるアスコルビン酸を添
加することは、有利であると判明している。アスコルビ
ン酸の添加量は、５ａ−ハロゲン−α−トコフェロール
１モルにつき通常０．５〜２モルである。
【００２５】上記方法は、一般式ＩＩの５−ハロゲンメ
チル−クロマンが、該化合物が得られていた溶液中で使
用された場合にも、特に有利に実施される。
チル−クロマンが、該化合物が得られていた溶液中で使
用された場合にも、特に有利に実施される。
【００２６】さらに本発明の対象は、医薬品もしくは化
粧品の有効物質又は食品添加剤としてかないしは生体酸
化防止剤(bioantioxidant)としての一般式Ｉのクロマニ
ル−アスコルビン酸誘導体、特に式Ｉａの化合物の使用
である。
粧品の有効物質又は食品添加剤としてかないしは生体酸
化防止剤(bioantioxidant)としての一般式Ｉのクロマニ
ル−アスコルビン酸誘導体、特に式Ｉａの化合物の使用
である。
【００２７】さらに本発明の対象は、酸素、熱及び／又
は、光の有害な作用に対して有機物、特に食品又は医薬
品もしくは化粧品又はプラスチックを安定させるため
の、一般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導体、特
に式Ｉａの化合物の使用である。
は、光の有害な作用に対して有機物、特に食品又は医薬
品もしくは化粧品又はプラスチックを安定させるため
の、一般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導体、特
に式Ｉａの化合物の使用である。
【００２８】一般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘
導体の使用、特に式Ｉａの化合物の使用は、該化合物が
アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体との混合
物の形で使用される場合には特に効果的である。
導体の使用、特に式Ｉａの化合物の使用は、該化合物が
アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体との混合
物の形で使用される場合には特に効果的である。
【００２９】次に、本発明による方法を例につき詳説す
る。
る。
【００３０】
例 １ 能率的な電磁撹拌機を装備された２５０ｍｌの容器中
に、乾燥した、微紛砕したアスコルビン酸ナトリウム
２．１８ｇ（１１ｍモル）、粉末状のアスコルビン酸
２．６４ｇ（１５ｍモル）及びジメチルスルホキシド
（ＤＭＳ）５０ｍｌの混合物を２時間（ｈ）の間の６０
℃で撹拌し、かつさらに反応混合物を室温（ＲＴ）に冷
却した。この混合物に、不活性ガス保護下にかつ撹拌し
ながら２時間かけてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０
ｍｌとＤＭＳ１０ｍｌの混合物中の５ａ−ブロモ−α−
トコフェロール５．１ｇ（１０ｍモル）の溶液を添加し
た。その後に混合物を５０℃で３時間撹拌し、かつＲＴ
に冷却した。引き続き、反応混合物をｎ−ヘキサン１０
０ｍｌ及び水５０ｍｌで処理し、抽出し、かつ形成され
た相を分離した。ＤＭＳの主要な量を含有していている
水性相を、ｎ−ヘキサン１０ｍｌで抽出し、かつ合わせ
た有機相を各々水２０ｍｌでＤＭＳ不含に洗浄した。有
機相をＮａ2ＳＯ4を用いて慎重に乾燥し、かつ引き続
き、中性のＡｌ2Ｏ3２０ｇ及び乾燥したｎ−ヘキサン５
０ｍｌで処理した。混合物を、溶剤が無色になるまで撹
拌した。引き続き、黄色のＡｌ2Ｏ3をガラスフィルター
フリットによって分離し、かつ濾液が無色になるまで、
ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した。引き続き、所望
の式Ｉａの生成物を、メタノール１００ｍｌを用いて黄
色のＡｌ2Ｏ3から抽出した。純粋の５ａ−トコフェリル
−アスコルビン酸（Ｉａ）のメタノール性溶液が得ら
れ、この溶液から減圧下で室温でメタノールを除去する
ことによって５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸が純
粋の形でかつ使用された５ａ−ブロモ−α−トコフェロ
ールに対して理論値の６３％の収率で得られた。構造、
例えば式Ｉａによって示される構造を、元素分析並びに
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ及びＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳによって確認した。
に、乾燥した、微紛砕したアスコルビン酸ナトリウム
２．１８ｇ（１１ｍモル）、粉末状のアスコルビン酸
２．６４ｇ（１５ｍモル）及びジメチルスルホキシド
（ＤＭＳ）５０ｍｌの混合物を２時間（ｈ）の間の６０
℃で撹拌し、かつさらに反応混合物を室温（ＲＴ）に冷
却した。この混合物に、不活性ガス保護下にかつ撹拌し
ながら２時間かけてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０
ｍｌとＤＭＳ１０ｍｌの混合物中の５ａ−ブロモ−α−
トコフェロール５．１ｇ（１０ｍモル）の溶液を添加し
た。その後に混合物を５０℃で３時間撹拌し、かつＲＴ
に冷却した。引き続き、反応混合物をｎ−ヘキサン１０
０ｍｌ及び水５０ｍｌで処理し、抽出し、かつ形成され
た相を分離した。ＤＭＳの主要な量を含有していている
水性相を、ｎ−ヘキサン１０ｍｌで抽出し、かつ合わせ
た有機相を各々水２０ｍｌでＤＭＳ不含に洗浄した。有
機相をＮａ2ＳＯ4を用いて慎重に乾燥し、かつ引き続
き、中性のＡｌ2Ｏ3２０ｇ及び乾燥したｎ−ヘキサン５
０ｍｌで処理した。混合物を、溶剤が無色になるまで撹
拌した。引き続き、黄色のＡｌ2Ｏ3をガラスフィルター
フリットによって分離し、かつ濾液が無色になるまで、
ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した。引き続き、所望
の式Ｉａの生成物を、メタノール１００ｍｌを用いて黄
色のＡｌ2Ｏ3から抽出した。純粋の５ａ−トコフェリル
−アスコルビン酸（Ｉａ）のメタノール性溶液が得ら
れ、この溶液から減圧下で室温でメタノールを除去する
ことによって５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸が純
粋の形でかつ使用された５ａ−ブロモ−α−トコフェロ
ールに対して理論値の６３％の収率で得られた。構造、
例えば式Ｉａによって示される構造を、元素分析並びに
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ及びＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳによって確認した。
【００３１】1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): γ2.11 (s.3H,
CH3-Ar), 2.13 (s.3H, CH3-Ar), 2.63(t, 2H, Ar-CH2-C
H2), 3.6 (d, 2H, -CH-CH(OH)-CH2OH), 3.7 (m, 1H, -C
H-CH(OH)-CH2OH), 4.63 (s, 2H, Ar-CH2-O), 4.77 (d,
1H, -CH-CH(OH)-CH2OH)。２．０ｐｐｍ未満のイソプレ
ノイド側鎖の強い共鳴は、示されていない。
CH3-Ar), 2.13 (s.3H, CH3-Ar), 2.63(t, 2H, Ar-CH2-C
H2), 3.6 (d, 2H, -CH-CH(OH)-CH2OH), 3.7 (m, 1H, -C
H-CH(OH)-CH2OH), 4.63 (s, 2H, Ar-CH2-O), 4.77 (d,
1H, -CH-CH(OH)-CH2OH)。２．０ｐｐｍ未満のイソプレ
ノイド側鎖の強い共鳴は、示されていない。
【００３２】13C-NMR (DMSO-d6/CDCl3): γ11.8 (C-8
b), 12.1 (C-7a), 19.5 (C-4a'), 19.6(C-8a'), 20.8
(C-4), 21.0 (C-2'), 22.5 (C-13'), 22.6 (C-12a'), 2
3.6 (C-2a), 24.5 (C-6'), 24.8 (C-10'), 27.9 (C-1
2'), 31.6 (C-3), 32.6 (C-8'), 32.7 (C-4'), 37.3 (C
-7'), 37.4 (C-5'), 37.5 (C-9'), 37.6 (C-3'), 39.4
(C-11'), 39.8 (C-1'), 61.9 (-CO2OH), 71.0 (-CH(OH)
-CH2OH), 74.3 (C-2), 77.9(-CH-CH(OH)-CH2OH), 115.1
(CAr), 116.1 (CAr), 119.5 (=C-O-CH2), 123.0
(C Ar), 125.5 (CAr), 144.6 (CAr), 147.3 (CAr), 156.
8 (=C-OH), 173.8 (CO)。
b), 12.1 (C-7a), 19.5 (C-4a'), 19.6(C-8a'), 20.8
(C-4), 21.0 (C-2'), 22.5 (C-13'), 22.6 (C-12a'), 2
3.6 (C-2a), 24.5 (C-6'), 24.8 (C-10'), 27.9 (C-1
2'), 31.6 (C-3), 32.6 (C-8'), 32.7 (C-4'), 37.3 (C
-7'), 37.4 (C-5'), 37.5 (C-9'), 37.6 (C-3'), 39.4
(C-11'), 39.8 (C-1'), 61.9 (-CO2OH), 71.0 (-CH(OH)
-CH2OH), 74.3 (C-2), 77.9(-CH-CH(OH)-CH2OH), 115.1
(CAr), 116.1 (CAr), 119.5 (=C-O-CH2), 123.0
(C Ar), 125.5 (CAr), 144.6 (CAr), 147.3 (CAr), 156.
8 (=C-OH), 173.8 (CO)。
【００３３】ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６
０６（Ｍ＋Ｈ−）。
０６（Ｍ＋Ｈ−）。
【００３４】化粧品中の有効物質としての５ａ−トコフ
ェリル−アスコルビン酸の使用の例（化粧品添加剤につ
いてはＩＮＣＩによる名称(INCI-Namen)を使用した）。
ェリル−アスコルビン酸の使用の例（化粧品添加剤につ
いてはＩＮＣＩによる名称(INCI-Namen)を使用した）。
【００３５】例 ２ 無脂肪の日焼け止めゲルのための組成 質量含量 （重量％） ０．４０ アクリレート／Ｃ10〜Ｃ30 アルキルアク
リレート架橋ポリマー(crosspolymer) ０．２５ ヒドロキシエチルセルロース ８．００ メトキシシンナム-オクチルエステル １．００ ４−メチルベンジリデン樟脳 ０．５Ｏ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） ０．２０ 二ナトリウム ＥＤＴＡ ５．００ グリセリン ０．１５ 芳香剤 ０．３０ イミダゾリジニル尿素 ０．２５ ナトリウムメチルパラベン ０．１５ ナトリウムプロピルパラベン ５．００ ＰＥＧ−２５ ＰＡＢＡ ０．１０ 水酸化ナトリウム 残り１００まで 水。
リレート架橋ポリマー(crosspolymer) ０．２５ ヒドロキシエチルセルロース ８．００ メトキシシンナム-オクチルエステル １．００ ４−メチルベンジリデン樟脳 ０．５Ｏ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） ０．２０ 二ナトリウム ＥＤＴＡ ５．００ グリセリン ０．１５ 芳香剤 ０．３０ イミダゾリジニル尿素 ０．２５ ナトリウムメチルパラベン ０．１５ ナトリウムプロピルパラベン ５．００ ＰＥＧ−２５ ＰＡＢＡ ０．１０ 水酸化ナトリウム 残り１００まで 水。
【００３６】例 ３ 保湿クリームのための組成 質量含量 （重量％） ６．００ ＰＥＧ−７−水素化されたヒマシ油 ５．００ イソプロピルパルミテート ６．００ 鉱油 ５．００ ホホバ油 ５．００ マンデル油 １．００ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（１
ａ） ０．６０ ステアリン酸マグネシウム ２．００ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ５．００ グリセリン ０．２５ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ５．００ イミダゾリジニル尿素 ０．１５ 芳香剤 ０．２０ 二ナトリウム ＥＤＴＡ 残り１００まで 水。
ａ） ０．６０ ステアリン酸マグネシウム ２．００ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ５．００ グリセリン ０．２５ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ５．００ イミダゾリジニル尿素 ０．１５ 芳香剤 ０．２０ 二ナトリウム ＥＤＴＡ 残り１００まで 水。
【００３７】例 ４ 防腐剤不含のナイトクリームのための組成 質量含量 （重量％） ５．００ ＰＥＧ−７−水素化されたヒマシ油 ４．００ イソプロピルパルミテート ４．００ カプリル酸／カプリネート トリグリセリ
ド ３．００ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） １．５０ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ０．５Ｏ ステアリン酸マグネシウム １．５０ ジメチコーン ４．００ １，２−プロピレングリコール ４．００ グリセリン ８．００ ６１１ アルコール ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
ド ３．００ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） １．５０ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ０．５Ｏ ステアリン酸マグネシウム １．５０ ジメチコーン ４．００ １，２−プロピレングリコール ４．００ グリセリン ８．００ ６１１ アルコール ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
【００３８】例 ５ しわ防止クリーム(Antifaltencreme)のための組成 質量含量 （重量％） ６．００ ＰＥＧ−７−水素化されたヒマシ油 ５．００ イソプロピルパルミテート １０．００ 鉱油 ３．００ カプリル酸／カプリネート トリグリセリ
ド ０．６０ ステアリン酸マグネシウム １．００ Ｎ−アミノカルボニル−２，３−Ｏ−イソ
プロピル−Ｌ−ケトグロン酸アミド １．００ トコフェリルアセテート ２．００ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ０．２０ レチノール １．５０ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） ０．３０ グリセリン ０．７０ 硫酸マグネシウム ０．２５ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．２０ ナトリウムアスコルビルモノホスフェート ０．１０ α−トコフェロール ０．１０ アスコルビルパルミテート ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
ド ０．６０ ステアリン酸マグネシウム １．００ Ｎ−アミノカルボニル−２，３−Ｏ−イソ
プロピル−Ｌ−ケトグロン酸アミド １．００ トコフェリルアセテート ２．００ ＰＥＧ−４５／ドデシル グリコール コ
ポリマー ０．２０ レチノール １．５０ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（Ｉ
ａ） ０．３０ グリセリン ０．７０ 硫酸マグネシウム ０．２５ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．２０ ナトリウムアスコルビルモノホスフェート ０．１０ α−トコフェロール ０．１０ アスコルビルパルミテート ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
【００３９】例 ６ 保湿昼用クリームのための組成 質量含量 （重量％） ２．００ セテアレス(Ceteareth)／６ ２．００ セテアレス／２５ １０．００ 鉱油 ３．００ カプリル酸／カプリネート トリグリセリ
ド ３．００ イソステアリン酸 ３．００ Ｎ−アミノカルボニル−２，３−Ｏ−イソ
プロピル−Ｌ−ケトグロン酸アミド １．５０ トコフェリル−アセテート ２．００ Ｄ−ペンタノール ＵＳＰ ２．５０ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（１
ａ） ０．２０ レチノール ０．３０ グリセリン ０．１５ ジブロモシアノブタン ０．２０ ナトリウムアスコルビルモノホスフェート ０．１０ α−トコフェロール ０．１０ アスコルビルパルミテート ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
ド ３．００ イソステアリン酸 ３．００ Ｎ−アミノカルボニル−２，３−Ｏ−イソ
プロピル−Ｌ−ケトグロン酸アミド １．５０ トコフェリル−アセテート ２．００ Ｄ−ペンタノール ＵＳＰ ２．５０ ５ａ−トコフェリル−アスコルビン酸（１
ａ） ０．２０ レチノール ０．３０ グリセリン ０．１５ ジブロモシアノブタン ０．２０ ナトリウムアスコルビルモノホスフェート ０．１０ α−トコフェロール ０．１０ アスコルビルパルミテート ０．１５ 芳香剤 残り１００まで 水。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/35 ＡＥＤ 31/35 ＡＥＤ Ｃ０９Ｋ 15/08 Ｃ０９Ｋ 15/08 15/32 15/32 Ｃ // Ｃ０８Ｋ 5/15 Ｃ０８Ｋ 5/15 (72)発明者 ハラルト シュトライヒャー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン クラニッヒシュトラーセ 11
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣ原子１〜１２個を有している分枝鎖状
もしくは枝なしの、飽和もしくは不飽和の脂肪族の炭化
水素基又は、場合によっては１個もしくはそれ以上のア
ルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基によ
って置換されているシクロアルキル基、アリール基又は
Ｃ原子４〜１２個を有している複素環式基を表わし、Ｒ
2はＣ原子８〜３０個を有している分枝鎖状もしくは枝
なしの、飽和もしくは不飽和の脂肪族の炭化水素基、場
合によってはカルボキシ基によって置換されているＣ原
子１〜６個を有しているアルキル基又は、場合によって
は１個もしくはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、
ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もし
くはジアルキルアミノ基によって置換されているシクロ
アルキル基、アリール基もしくはＣ原子４〜２０個を有
している複素環式基を表わし、Ｒ3は−Ｐ０3Ｈ2−基又
はグリコシジル基を表わし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞ
れ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
アラルキル基、シクロアルキルアルキル基又はＣ原子１
〜２０個を有している式：−ＣＯ−Ｒ7で示されるアシ
ル基を表わすか、又はＲ4及びＲ5は一緒になって場合に
よっては１個もしくはそれ以上のアルキル基によって置
換されているアルキレン基を表わし、Ｒ6は水素又は基
−ＣＯ−Ｒ7を表わし、Ｒ7は水素、Ｃ原子１〜２０個を
有している飽和もしくは不飽和の脂肪族基又はフェニル
ビニル基を表わす〕で示されるクロマニル−アスコルビ
ン酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1がＣ原子１〜４個を有している炭化
水素基を表わし、Ｒ2が直鎖状もしくはメチル−分枝鎖
状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族のＣ原子１２〜２４
個を有している炭化水素基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が
水素、Ｃ原子１〜４個を有しているアルキル−もしくは
アシル基である、Ｒ6が水素又はＣ原子１〜２０個を有
しているアシル基を表わす、請求項１記載の一般式Ｉの
クロマニル−アスコルビン酸誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が式： 【化２】 で示されるフィチル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が
それぞれ水素である、請求項１記載の一般式Ｉのクロマ
ニル−アスコルビン酸誘導体。 - 【請求項４】 請求項１記載の一般式Ｉのクロマニル−
アスコルビン酸誘導体の製造方法において、一般式Ｉ
Ｉ： 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は請求項１に記載の意味を有
し、ＸはＢｒ原子又はＣｌ原子を表わす〕で示される５
−ハロゲンメチル−クロマンを、一般式ＩＩＩ： 【化４】 〔式中、Ｒ3〜Ｒ5は請求項１に記載の意味を有する〕で
示されるアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体
のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩と反応さ
せることを特徴とする、クロマニル−アスコルビン酸誘
導体の製造方法。 - 【請求項５】 アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸
誘導体のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を
現場で即ち反応混合物中で得て、かつ反応させる、請求
項４記載の一般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項６】 医薬品有効物質もしくは化粧品有効物質
又は食品添加剤としての請求項１記載の一般式Ｉのクロ
マニル−アスコルビン酸誘導体の使用。 - 【請求項７】 生体酸化防止剤としての請求項１記載の
一般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導体の使用。 - 【請求項８】 酸素、熱及び／又は、光の有害な作用に
対して有機物を安定させるための、請求項１記載の一般
式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導体の使用。 - 【請求項９】 酸素、熱及び／又は、光の有害な作用に
対して食品又は医薬品もしくは化粧品を安定させるため
の、請求項１記載の一般式Ｉのクロマニル−アスコルビ
ン酸誘導体の使用。 - 【請求項１０】 クロマニル−アスコルビン酸誘導体を
アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体との混合
物の形で使用することを特徴とする、請求項１記載の一
般式Ｉのクロマニル−アスコルビン酸誘導体の使用。
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