JPH11215988A - ヒトＳＤＲ２ ｃＤＮＡクローン - Google Patents

ヒトＳＤＲ２ ｃＤＮＡクローン

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JPH11215988A
JPH11215988A JP10227930A JP22793098A JPH11215988A JP H11215988 A JPH11215988 A JP H11215988A JP 10227930 A JP10227930 A JP 10227930A JP 22793098 A JP22793098 A JP 22793098A JP H11215988 A JPH11215988 A JP H11215988A
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JP
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sdr2
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polynucleotide
seq
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JP10227930A
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Earl Francis Albone
フランシス．アルボーン アール
Kristine K Kikly
ケー． キクリー クリスティン
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Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 配列番号２のＳＤＲ２ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
０％同一であり、かつＳＤＲ２ポリペプチドの活性を有
するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、又は
このヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド配
列を含んでなるポリヌクレオチド。 【効果】 上記ポリペプチド及びポリヌクレオチドは
癌、炎症、自己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウ
マチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パー
キンソン病、多発性硬化症、頭部損傷及び他の神経異
常、敗血症性ショック、敗血症、卒中、骨粗しょう症、
変形性関節症、虚血再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾
患、肝疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、
エイズ、脊髄形成異常症候群及び他の血液異常、再生不
良性貧血、男性型禿頭症、及び感染症を含む機能障害又
は疾病の治療と、診断に有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチド、このポリヌクレオチドによりコード
されるポリペプチド、前記のポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドの使用、並びにその生産方法に関する。より
詳細には、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドは６-ＴＭファミリーに関係しており、以後これをＳ
ＤＲ２と記す。本発明はまた、このようなポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術】マウスＳＤＲ２はシグナル配列トラップ
法を用いて骨髄間質細胞系からクローン化された(Shiro
zu, M.ら, Genomics 37:273-280, 1996)。マウスＳＤＲ
２はシグナル配列と推定上の６回膜貫通架橋ドメインを
含む。他の６回膜貫通架橋タンパク質はイオン輸送体(B
ecker, D.ら, PNAS 93:8128, 1996) 、水チャンネルタ
ンパク質(Misaka, T.ら, FEBS Lett. 381:208-212, 19
9; Jung, J.S.ら, PNAS 91:13052-13056, 1994)、鉄輸
送体(Dix, D.R.ら, JBC 269:26092-26099, 1994)として
機能するか、または細胞の活性化および分裂に関係して
いる(Gaugitsch, H.W.ら, JBC 267:11267-11273, 199
2)。こうしたことは、６-ＴＭファミリーに治療用ター
ゲットとしての確立され実証された歴史があることを示
している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、癌、炎症、
自己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＮ
Ｓ炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パーキンソン
病、多発性硬化症、アミロトロフィック(amylotrophic)
外側硬化症、頭部損傷および他の神経異常、敗血症性シ
ョック、敗血症、卒中、骨粗しょう症、変形性関節症、
虚血再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血
性損傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成
異常症候群および他の血液異常、再生不良性貧血、男性
型禿頭症、ならびに細菌、真菌、原生動物およびウイル
ス感染症を含むがこれらに限らない、機能障害または疾
病を予防し、改善し、治療する上で何らかの役割を果た
す６-ＴＭファミリーの新たなメンバーを同定して特性
づける必要性が存在している。本発明はかかるメンバー
を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一つの態様に
おいて、ＳＤＲ２ポリペプチドおよび組換え物質、並び
にその生産方法に関する。本発明のもう一つの態様はＳ
ＤＲ２ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法
に関する。こうした使用には、とりわけ、癌、炎症、自
己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ
炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、
多発性硬化症、アミロトロフィック外側硬化症、頭部損
傷および他の神経異常、敗血症性ショック、敗血症、卒
中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血再灌流傷害、心
臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、
低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常症候群および他
の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿頭症、ならびに
細菌、真菌、原生動物およびウイルス感染症の治療が含
まれる。他の態様では、本発明は、本発明により提供さ
れる物質を用いてアゴニストおよびアンタゴニストを同
定する方法、並びに同定された化合物を用いてＳＤＲ２
の平衡異常と関連した状態を治療することに関する。本
発明のさらに他の態様は、不適当なＳＤＲ２活性または
ＳＤＲ２レベルと関連した疾病を検出するための診断ア
ッセイに関する。
【０００５】定義 下記の定義は、本明細書中で頻繁に使用される用語を理
解しやすくするためのものである。「ＳＤＲ２」とは、
特に、一般的には配列番号２で表されるアミノ酸配列を
有するポリペプチドまたはそのアレル変異体を意味す
る。「ＳＤＲ２活性またはＳＤＲ２ポリペプチド活性」
または「ＳＤＲ２またはＳＤＲ２ポリペプチドの生物学
的活性」とは、類似の活性、向上した活性、または望ま
しくない副作用が低下したこれらの活性を含めて、ＳＤ
Ｒ２の代謝的または生理的機能を意味する。さらに、前
記ＳＤＲ２の抗原的および免疫原的活性も含まれる。
「ＳＤＲ２遺伝子」とは、配列番号１で表されるヌクレ
オチド配列を有するポリヌクレオチドまたはそのアレル
変異体および／またはそれらの相補体を意味する。
【０００６】本明細書中で用いる「抗体」には、ポリク
ローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本
鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂフラグメン
トが含まれる。「単離された」とは、天然の状態から
「人間の手によって」改変されたことを意味する。「単
離された」組成物または物質が天然に存在するのであれ
ば、それはそのもとの環境から変化しているか移動して
おり、またはその両方である。例えば、生存している動
物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチドまたはポ
リペプチドは「単離された」ものではないが、その天然
状態の共存物質から分離されたポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドは、本明細書中で用いられるように、「単
離された」ものである。
【０００７】「ポリヌクレオチド」とは、一般に任意の
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、または
より典型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、
「ポリヌクレオチド」はＲＮＡまたはＤＮＡまたはＲＮ
ＡとＤＮＡの両方からなる三重鎖領域を意味する。「ポ
リヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩
基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または
他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチ
ル化された塩基およびイノシンのような特殊な塩基があ
る。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾が行わ
れてきた。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自然界
に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスおよび
細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包含
する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴ
ヌクレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも
包含する。
【０００８】「ポリペプチド」とは、ペプチド結合また
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含む任
意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプ
チド」は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたは
オリゴマーという）と長鎖（一般的にはタンパク質とい
う）の両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コ
ード化アミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリ
ペプチド」は、翻訳後プロセシングのような天然のプロ
セスで、または当技術分野で公知の化学的修飾法のいず
れかで修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾
は基本的な教科書、より詳細な学術論文および研究文献
に詳述されている。修飾はペプチド骨格、アミノ酸側
鎖、アミノまたはカルボキシル末端を含めてポリペプチ
ドのどこでも行うことができる。同じタイプの修飾が所
定のポリペプチドのいくつかの部位に同程度でまたはさ
まざまに異なる程度で存在してもよい。また、所定のポ
リペプチドが多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。
ポリペプチドはユビキチン化のために分枝していても、
分枝のある又はない環状であってもよい。環状の、分枝
した、または分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天
然プロセスから生じることがあり、また、合成法によっ
て製造することもできる。修飾としては、アセチル化、
アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの
共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌ
クレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の
共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架
橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有
架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある。例えば、
PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd
Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, Ne
w York, 1993; POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICAT
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New York,1983中のWold, F., Posttranslational Prote
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1-12; Seifter ら, "Analysis for protein modificati
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182:626-646; および Rattan ら, "Protein Synthesi
s: Posttranslational Modifications and Aging",Ann
NY Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと。
【０００９】本明細書中で用いる「変異体」とは、基準
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、不
可欠な性質を保持しているポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドのことである。典型的なポリヌクレオチドの変
異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列の点で
相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変化は、基
準ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
のアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよい。ヌクレ
オチドの変化は、以下で述べるように、基準配列により
コードされるポリペプチドにおいてアミノ酸の置換、付
加、欠失、融合および末端切断（トランケーション）を
生じさせることができる。典型的なポリペプチドの変異
体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相違する。
一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体の配列が
全般的によく類似しており、多くの領域で同一となるよ
うな相違に限られる。変異体と基準ポリペプチドは任意
に組み合わせた１以上の置換、付加、欠失によりアミノ
酸配列が相違していてよい。置換または挿入されるアミ
ノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるものであっ
ても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの変異体はアレル変異体のように天然に存在するも
のでも、天然に存在することが知られていない変異体で
あってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの
天然に存在しない変異体は、突然変異誘発法または直接
合成により調製することができる。
【００１０】「同一性」はヌクレオチド配列またはアミ
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最大級のマッ
チ（一致）が得られるように配列を並べる。「同一性」
それ自体は当技術分野で認識された意味をもち、発表さ
れた技法を使って計算することができる。例えば、COMP
UTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M. 編, Oxford
University Press, New York, 1988; BIOCOMPUTING: I
NFORMATICS AND GENOME PROJECTS, Smith, D.W. 編, Ac
ademic Press, New York, 1993; COMPUTER ANALYSIS OF
SEQUENCE DATA, PART I, Griffin, A.M. and Griffin,
H.G. 編, Humana Press, New Jersey, 1994; SEQUENCE
ANALYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, vonHeinje, G., Aca
demic Press, 1987; および SEQUENCE ANALYSIS PRIME
R, Gribskov, M. and Devereux, J.編, M Stockton Pre
ss, New York, 1991を参照のこと。２つのポリヌクレオ
チドまたはポリペプチド配列間の同一性を決定する方法
は多数存在していると同時に、「同一性」なる用語は当
業者には公知である (Carillo, H. and Lipton, D., SI
AM J Applied Math (1988) 48:1073) 。２つの配列間の
同一性または類似性を決定するために汎用される方法と
しては、Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop
編, Academic Press, San Diego, 1994 および Carill
o, H. and Lipton, D., SIAM J Applied Math (1988) 4
8:1073 に記載される方法があるが、これらに限らな
い。同一性および類似性の決定方法はコンピュータプロ
グラムに集成されている。２つの配列間の同一性および
類似性を決定するための好適なコンピュータプログラム
法としては、ＧＣＳプログラムパッケージ (Devereux,
J.ら, Nucleic Acids Research (1984) 12(1):387)、BL
ASTP、BLASTN、FASTA (Atschul, S.F.ら, J Molec Biol
(1990) 215:403)があるが、これらに限らない。
【００１１】一例として、配列番号１の基準ヌクレオチ
ド配列に対して、例えば、少なくとも９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドとは、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が配
列番号１の基準ヌクレオチド配列のそれぞれ１００ヌク
レオチドにつき最高で５つの点突然変異を含みうること
を除けば、基準配列と同一であることを意図している。
言い換えると、基準ヌクレオチド配列と少なくとも９５
％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドを得るには、基準配列中の５％までのヌクレオチドを
欠失させるか、他のヌクレオチドで置換するか、または
基準配列中の全ヌクレオチドの５％までのヌクレオチド
数を基準配列に挿入すればよい。基準配列のこれらの突
然変異は、基準ヌクレオチド配列の5'もしくは3'末端位
置、またはこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基
準配列中のヌクレオチドの間に個々に、または基準配列
内に１以上の連続するグループとして配置することがで
きる。
【００１２】同様に、配列番号２の基準アミノ酸配列に
対して、例えば、少なくとも９５％の「同一性」を有す
るアミノ酸配列を有するポリペプチドとは、このポリペ
プチド配列が配列番号２の基準アミノ酸配列のそれぞれ
１００アミノ酸につき最高で５つのアミノ酸変更を含み
うることを除けば、基準配列と同一であることを意図し
ている。言い換えると、基準アミノ酸配列と少なくとも
９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを
得るには、基準配列中の５％までのアミノ酸残基を欠失
させるか、他のアミノ酸で置換するか、または基準配列
中の全アミノ酸残基の５％までのアミノ酸数を基準配列
に挿入すればよい。基準配列のこれらの変更は、基準ア
ミノ酸配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、また
はこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基準配列中
のアミノ酸残基の間に個々に、または基準配列内に１以
上の連続するグループとして配置することができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のポリペプチド 一つの形態において、本発明はＳＤＲ２ポリペプチド
（またはＳＤＲ２タンパク質）に関する。このＳＤＲ２
ポリペプチドには、配列番号２および４のポリペプチド
だけでなく、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプ
チド、その全長において配列番号２のアミノ酸配列と少
なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好
ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含
むポリペプチドも含まれる。さらに、少なくとも９７〜
９９％同一であるものが特に好適である。また、その全
長において配列番号２のアミノ酸配列を有するポリペプ
チドと少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０
％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ
酸配列を有するポリペプチドもＳＤＲ２ポリペプチドに
含まれる。さらに、少なくとも９７〜９９％同一である
ものが特に好適である。ＳＤＲ２ポリペプチドはＳＤＲ
２の少なくとも１つの生物学的活性を示すことが好まし
い。
【００１４】ＳＤＲ２ポリペプチドは「成熟」タンパク
質の形であっても、融合タンパク質のような、より大き
いタンパク質の一部であってもよい。しばしば、追加の
アミノ酸配列を含めることが有利であり、このようなア
ミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配列、プロ
配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立つ配列、
または組換え生産の際の安定性を確保する付加的配列な
どがある。
【００１５】また、ＳＤＲ２ポリペプチドの断片も本発
明に含まれる。こうした断片は全体的に前記ＳＤＲ２ポ
リペプチドのアミノ酸配列の一部と同一であるが、全部
とは同一でないアミノ酸配列を有するポリペプチドであ
る。ＳＤＲ２ポリペプチドと同様に、断片は「フリース
タンディング」（それ自体で独立）していても、より大
きいポリペプチド内に含まれていてもよく、つまりその
大きいポリペプチドの一部または一領域、最も好ましく
は一つの連続領域、を断片が構成していてもよい。本発
明のポリペプチド断片の代表的な例として、およその見
当でアミノ酸番号１−２０、２１−４０、４１−６０、
６１−８０、８１−１００、および１０１からＳＤＲ２
ポリペプチドの末端までの断片が挙げられる。ここで、
「およそ」とは、上記の範囲の一端または両端で数個、
５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸が増えた
り減ったりした範囲を含むものである。
【００１６】好適な断片としては、例えば、アミノ末端
を含む一連の残基もしくはカルボキシル末端を含む一連
の残基の欠失、またはアミノ末端を含むものとカルボキ
シル末端を含むものとの二連の残基の欠失を除外すれ
ば、ＳＤＲ２ポリペプチドのアミノ酸配列を有するトラ
ンケーション(truncation)ポリペプチドが含まれる。ま
た、αヘリックスとαヘリックス形成領域、βシートと
βシート形成領域、ターンとターン形成領域、コイルと
コイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性
領域、β両親媒性領域、可変性領域、表面形成領域、基
質結合領域、および高抗原指数領域を含む断片のよう
な、構造的または機能的特性により特徴づけられる断片
も好適である。その他の好適な断片は生物学的に活性な
断片である。生物学的に活性な断片は、同様の活性をも
つ断片、その活性が向上した断片、または望ましくない
活性が減少した断片を含めて、ＳＤＲ２活性を媒介する
ものである。さらに、動物、特にヒトにおいて抗原性ま
たは免疫原性がある断片も含まれる。
【００１７】これらのポリペプチド断片はどれも、抗原
活性を含めたＳＤＲ２の生物学的活性を保持することが
好ましい。中でも、最も好ましい断片は配列番号４のア
ミノ酸配列を有するものである。特定された配列および
断片の変異型も本発明の一部を構成する。好適な変異型
は同類アミノ酸置換により対象物と異なるもの、すなわ
ち、ある残基が同様の性質の他の残基で置換されている
ものである。典型的なこうした置換は、Ala, Val, Leu
と Ileの間；Ser とThr の間；酸性残基 AspとGlu の
間；Asn とGln の間；塩基性残基 LysとArg の間；また
は芳香族残基 PheとTyr の間で起こる。特に、数個、５
〜１０個、１〜５個または１〜２個のアミノ酸が任意の
組合せで置換、欠失または付加されている変異型が好適
である。
【００１８】本発明のＳＤＲ２ポリペプチドは任意の適
当な方法で製造することができる。このようなポリペプ
チドには、単離された天然に存在するポリペプチド、組
換え的に生産されたポリペプチド、合成的に製造された
ポリペプチド、またはこれらの方法の組合せにより製造
されたポリペプチドが含まれる。このようなポリペプチ
ドの製造のための手段は当業界でよく理解されている。
【００１９】本発明のポリヌクレオチド 本発明のもう一つの形態はＳＤＲ２ポリヌクレオチドに
関する。ＳＤＲ２ポリヌクレオチドには、ＳＤＲ２ポリ
ペプチドおよび断片をコードする単離されたポリヌクレ
オチド、並びにこれらと密接に関連したポリヌクレオチ
ドが含まれる。さらに特定すると、本発明のＳＤＲ２ポ
リヌクレオチドとしては、配列番号２のＳＤＲ２ポリペ
プチドをコードする配列番号１中に含まれるヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチド、および配列番号１およ
び３の特定配列を有するポリヌクレオチドがある。さら
に、ＳＤＲ２ポリヌクレオチドには、配列番号２のＳＤ
Ｒ２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と全長
において少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列
を含むポリヌクレオチド、および配列番号１のヌクレオ
チド配列と全長において少なくとも８０％同一であるヌ
クレオチド配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。こ
れに関連して、少なくとも９０％同一であるポリヌクレ
オチドが好適であり、特に少なくとも９５％同一である
ものが好適である。さらに、少なくとも９７％同一であ
るものがより好ましく、少なくとも９８〜９９％同一で
あるものがより一層好ましく、少なくとも９９％同一で
あるものが最も好ましい。また、増幅反応に使用できる
条件下、またはプローブやマーカーとして使用できる条
件下でハイブリダイズするのに十分な、配列番号１中に
含まれるヌクレオチド配列との同一性を有するヌクレオ
チド配列もＳＤＲ２ポリヌクレオチドに含まれる。本発
明はまた、このようなＳＤＲ２ポリヌクレオチドと相補
的なポリヌクレオチドを提供する。
【００２０】本発明のＳＤＲ２は、ヒトＳＤＲ２をコー
ドするｃＤＮＡの配列決定の結果により示されるよう
に、６-ＴＭファミリーの他のタンパク質と構造的に関
連している。配列番号１のｃＤＮＡ配列は配列番号２の
５９２個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードする
オープンリーディングフレーム（ヌクレオチド番号１０
−１７８５）を含んでいる。表２のアミノ酸配列（配列
番号２）は５９２個のアミノ酸残基においてマウスＳＤ
Ｒ２(Shirozu, M.ら, Genomics 37:273-280, 1996)と約
７８％同一である（BESTFIT使用）。表１のヌクレオチ
ド配列（配列番号１）は１８０３個のヌクレオチド残基
においてマウスＳＤＲ２(Shirozu, M.ら,Genomics 37:2
73-280, 1996)と約７８％同一である（BESTFIT使用）。
したがって、本発明のＳＤＲ２ポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同ポリペプチド
およびポリヌクレオチドと同様の生物学的機能／特性を
もつことが予測され、それらの有用性は当業者には自明
である。
【００２１】
【表１】 1 TTTTATCAGA TGGCAGTTTC TGGATTTACT CTTGGTACCT GCATACTTCT 51 GTTGCACATT AGTTATGTGG CTAATTATCC CAATGGAAAA GTAACACAGT 101 CATGCCATGG AATGATTCCT GAACATGGTC ATAGTCCACA GTCTGTTCCT 151 GTTCATGACA TTTACGTGAG TCAGATGACA TTCAGGCCAG GAGATCAGAT 201 TGAAGTTACT TTGTCAGGGC ATCCATTTAA AGGCTTTCTC CTAGAAGCGC 251 GTAATGCTGA GGATCTGAAT GGCCCTCCTA TTGGCTCCTT CACATTGATT 301 GACAGTGAAG TGTCACAACT TTTGACCTGT GAAGATATAC AGGGATCAGC 351 AGTGAGTCAC AGAAGTGCAT CTAAAAAAAC AGAAATTAAA GTCTACTGGA 401 ATGCTCCAAG CAGTGCTCCA AATCACACAC AGTTTCTAGT CACAGTTGTT 451 GAGAAGTATA AAATCTACTG GGTGAAGATT CCTGGTCCTA TAATTTCACA 501 ACCAAATGCA TTTCCTTTTA CAACACCTAA AGCTACAGTA GTACCTTTGC 551 CAACGTTACC TCCCGTTTCC CACTTAACCA AACCATTCAG TGCCTCAGAT 601 TGTGGGAACA AGAAGTTCTG TATTAGGAGT CCTTTGAACT GTGACCCAGA 651 GAAGGAGGCT TCCTGTGTCT TCTTGTCCTT CACAAGAGAT GACCAATCGG 701 TGATGGTTGA AATGAGCGGC CCCAGTAAAG GCTATTTATC CTTTGCATTG 751 TCTCATGATC AGTGGATGGG TGATGATGAT GCTTATCTGT GTATTCATGA 801 AGATCAGACT GTGTACATCC AGCCTTCCCA TTTAACGGGG CGAAGTCACC 851 CTGTAATGGA CTCCAGGGAT ACCCTTGAGG ATATGGCTTG GAGGTTGGCG 901 GACGGTGTTA TGCAGTGTTC TTTCAGAAGA AACATTACCC TTCCTGGAGT 951 TAAGAATAGA TTTGATCTAA ACACAAGCTA TTACATATTT CTAGCAGATG 1001 GTGCAGCTAA TGATGGTCGA ATTTACAAGC ACTCTCAGCA ACCTTTGATT 1051 ACCTATGAAA AATATGATGT GACAGACTCT CCAAAGAACA TAGGAGGATC 1101 CCATTCTGTA CTCCTTCTGA AGGTTCATGG TGCCTTAATG TTTGTGGCAT 1151 GGATGACTAC TGTTAGCATA GGTGTACTGG TTGCCCGGTT CTTCAAGCCA 1201 GTTTGGTCAA AAGCTTTCTT GCTTGGTGAA GCAGCTTGGT TTCAGGTGCA 1251 TCGGATGCTC ATGTTCACCA CAACTGTCCT CACCTGCATT GCTTTTGTTA 1301 TGCCGTTTAT ATACAGGGGA GGCTGGAGTA GGCATGCAGG TTACCACCCA 1351 TACCTCGGCT GTATAGTGAT GACTTTGGCA GTTCTTCAGC CTCTTCTGGC 1401 AGTCTTCAGG CCACCTTTAC ATGACCCAAG AAGGCAAATG TTTAACTGGA 1451 CTCATTGGAG TATGGGAACA GCTGCTAGAA TAATAGCAGT GGCAGCGATG 1501 TTCCTGGGAA TGGATTTACC AGGACTGAAT CTTCCTGATT CATGGAAAAC 1551 CTATGCAATG ACCGGATTCG TAGCCTGGCA TGTTGGGACT GAGGTTGTTC 1601 TGGAGGTACA TGCTTATCGG CTCTCTCGCA AAGTTGAAAT ATTGGATGAT 1651 GACAGAATTC AGATCCTTCA GTCATTTACT GCAGTGGAAA CAGAGGGTCA 1701 TGCTTTTAAA AAGGCAGTGT TGGCAATTTA TGTCTGTGGG AATGTTACTT 1751 TTCTCATCAT ATTTTTATCT GCAATCAACC ATCTATGAGC AAGACTCTGT 1801 CTC ヒトＳＤＲ２のヌクレオチド配列（配列番号１）
【００２２】
【表２】 1 MAVSGFTLGT CILLLHISYV ANYPNGKVTQ SCHGMIPEHG HSPQSVPVHD 51 IYVSQMTFRP GDQIEVTLSG HPFKGFLLEA RNAEDLNGPP IGSFTLIDSE 101 VSQLLTCEDI QGSAVSHRSA SKKTEIKVYW NAPSSAPNHT QFLVTVVEKY 151 KIYWVKIPGP IISQPNAFPF TTPKATVVPL PTLPPVSHLT KPFSASDCGN 201 KKFCIRSPLN CDPEKEASCV FLSFTRDDQS VMVEMSGPSK GYLSFALSHD 251 QWMGDDDAYL CIHEDQTVYI QPSHLTGRSH PVMDSRDTLE DMAWRLADGV 301 MQCSFRRNIT LPGVKNRFDL NTSYYIFLAD GAANDGRIYK HSQQPLITYE 351 KYDVTDSPKN IGGSHSVLLL KVHGALMFVA WMTTVSIGVL VARFFKPVWS 401 KAFLLGEAAW FQVHRMLMFT TTVLTCIAFV MPFIYRGGWS RHAGYHPYLG 451 CIVMTLAVLQ PLLAVFRPPL HDPRRQMFNW THWSMGTAAR IIAVAAMFLG 501 MDLPGLNLPD SWKTYAMTGF VAWHVGTEVV LEVHAYRLSR KVEILDDDRI 551 QILQSFTAVE TEGHAFKKAV LAIYVCGNVT FLIIFLSAIN HL ヒトＳＤＲ２のアミノ酸配列（配列番号２）
【００２３】ＳＤＲ２をコードする本発明の一つのポリ
ヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびスクリー
ニングにより、ヒト一次樹状細胞、肝臓および胎児肝臓
の細胞中のｍＲＮＡから誘導されたｃＤＮＡライブラリ
ーから、エクスプレスド・シークエンス・タグ（expres
sed sequence tag: EST)分析 (Adams, M.D. ら, Scienc
e (1991) 252:1651-1656; Adams, M.D. ら, Nature (19
92) 355:632-634; Adams, M.D.ら, Nature (1995) 377
Supp:3-174) を用いて得ることができる。また、本発明
のポリヌクレオチドはゲノムＤＮＡライブラリーのよう
な天然源から得ることができ、商業的に入手可能な公知
の技法を用いて合成することもできる。
【００２４】配列番号２のＳＤＲ２ポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列は、表１中に含まれるポリペプ
チドコード配列（配列番号１のヌクレオチド番号１０−
１７８５）と同一であっても、遺伝子コードの重複性
（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチドをコ
ードする配列であってもよい。
【００２５】本発明のポリヌクレオチドをＳＤＲ２ポリ
ペプチドの組換え生産のために用いる場合、そのポリヌ
クレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列または
その断片単独、他のコード配列（例えば、リーダーもし
くは分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ−タン
パク質配列、または他の融合ペプチド部分をコードする
もの）と同じリーディングフレーム内にある成熟ポリペ
プチドのコード配列またはその断片が含まれる。例え
ば、融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配列
がコードされ得る。本発明のこの形態の好ましい具体例
として、マーカー配列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, In
c.)により提供されかつGentz ら, Proc. Natl. Acad. S
ci. USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ
−ヒスチジンペプチド、またはＨＡタグである。また、
このポリヌクレオチドは5'および3'非コード配列、例え
ば、転写されるが翻訳されない配列、スプライシングお
よびポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位、お
よびｍＲＮＡ安定化配列を含んでいてもよい。
【００２６】さらに好適な具体例は、数個、５〜１０
個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、または１個のアミ
ノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失または付加されて
いる、表２のＳＤＲ２ポリペプチドのアミノ酸配列（配
列番号２）を含むＳＤＲ２変異型をコードするポリヌク
レオチドである。中でも、本発明の好ましいポリヌクレ
オチドは表４のアミノ酸配列（配列番号４）をコードす
る表３（配列番号３）中に含まれるポリヌクレオチドで
ある。
【００２７】
【表３】 1 GGTTCATGAC ATTTACGTGA GTCAGATGAC ATTCAGGCCA GGAGATCAGA 51 TTGAAGTTAC TTTGTCAGGG CATCCATTTA AAGGCTTTCT CCTAGAAGCG 101 CGTAATGCTG AGGATCTGAA TGGCCCTCCT ATTGGCTCCT TCACATTGAT 151 TGACAGTGAA GTGTCACAAC TTTTGACCTG TGAAGATATA CAGGGGATCA 201 GCAGTGAGTC ACAGAAGTGG CATCTGAAAA AAACAGAAAT TAAAGTCTAC 251 TGGGAAGCTC CAAGCAGTGG CTCCCAAATG CACACACAGT TTCTAGTGAC 301 AGTTGTTGAG AAGATGAAAA TCTACTGGGT GAAGATTNCC TGGTGCCCAT 351 GATTTTGCAC AACCAAANGG CATTTGCCTT TTTTACNAAC A ヒトＳＤＲ２の部分ヌクレオチド配列（配列番号３）
【００２８】
【表４】 1 VHDIYVSQMT FRPGDQIEVT LSGHPFKGFL LEARNAEDLN GPPIGSFTLI 51 DSEVSQLLTC EDIQGISSES QKWHLKKTEI KVYWEAPSSG SQMHTQFLVT 101 VVEKMKIYWV KI ヒトＳＤＲ２の部分アミノ酸配列（配列番号４）
【００２９】本発明はさらに、前記の配列とハイブリダ
イズするポリヌクレオチドに関する。これに関して、本
発明は特にストリンジェントな条件下で前記のポリヌク
レオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件」と
は、配列間に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも
９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より一層好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性があるときだ
けハイブリダイゼーションが起こる条件を指す。
【００３０】配列番号１中に含まれるヌクレオチド配列
またはその断片と同一であるか実質的に同一である本発
明のポリヌクレオチドは、ＳＤＲ２ポリペプチドをコー
ドする全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するた
めに、また、ＳＤＲ２遺伝子との配列類似性が高い他の
遺伝子（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソロ
グ体(ortholog)をコードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡ
およびゲノムクローンを単離するために、ｃＤＮＡおよ
びゲノムＤＮＡのハイブリダイゼーションプローブとし
て用いることができる。このようなハイブリダイゼーシ
ョン技法は当業者には公知である。一般的に、これらの
ヌクレオチド配列は対象物のヌクレオチド配列と８０
％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％同一であ
る。プローブはたいてい１５個以上のヌクレオチドを含
み、好ましくは３０個以上を含み、５０個以上のヌクレ
オチドを有していてもよい。特に好ましいプローブは３
０〜５０個の範囲のヌクレオチドを有するものである。
【００３１】一実施形態において、ＳＤＲ２ポリペプチ
ド（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソログ体
を含む）をコードするポリヌクレオチドを得ることは、
配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片を有する
標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダ
イゼーション条件下で適当なライブラリーをスクリーニ
ングし、前記のポリヌクレオチド配列を含む全長ｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離する各工程を含んでな
る。このようなハイブリダイゼーション技法は当業者に
公知である。かくして、もう一つの形態では、本発明の
ＳＤＲ２ポリヌクレオチドはさらに、配列番号１のヌク
レオチド配列またはその断片（配列番号３の断片を含
む）とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする
ヌクレオチド配列を含んでなるヌクレオチド配列を含む
ものである。ＳＤＲ２ポリペプチドも、前記のハイブリ
ダイゼーション条件により得られたヌクレオチド配列に
よりコードされるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチ
ドを含む。ストリンジェントなハイブリダイゼーション
条件は上で定義したとおりであるか、または、50% ホル
ムアミド、５×SSC (150mM NaCl, 15mM クエン酸三ナト
リウム) 、50mMリン酸ナトリウム (pH7.6)、５×Denhar
dt溶液、10% デキストラン硫酸および20μg/mlの変性し
剪断したサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中で４２℃で一
夜インキュベートし、次いでフィルターを 0.1×SSC 中
約６５℃で洗浄する条件である。
【００３２】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、動物およびヒトの疾病に対する治療薬および診
断薬を探索するための研究用の試薬および材料として利
用することができる。
【００３３】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを含有するベ
クター、このベクターにより遺伝子操作された宿主細
胞、および組換え法による本発明のポリペプチドの生産
に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲＮＡ
を用いてこの種のタンパク質を生産するための無細胞翻
訳系も使用することができる。
【００３４】組換え体生産に関しては、本発明のポリヌ
クレオチドの発現系またはその一部を組み入れるため
に、宿主細胞が遺伝子操作される。宿主細胞へのポリヌ
クレオチドの導入は、Davis ら, BASIC METHODS IN MOL
ECULAR BIOLOGY (1986) およびSambrook ら, MOLECULAR
CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed., Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.
Y. (1989) などの多くの標準的な実験室マニュアルに記
載される方法、例えば、リン酸カルシウムトランスフェ
クション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェク
ション、トランスベクション(transvection)、マイクロ
インジェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェク
ション、エレクトロポレーション、形質導入、スクレー
プローディング(scrape loading)、射出導入(ballistic
introduction)または感染により行うことができる。
【００３５】適当な宿主の代表的な例として、細菌細胞
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。
【００３６】多種多様な発現系を使用することができ
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ
レメント由来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ
４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウイルス、ア
デノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レ
トロウイルス）由来のベクター、およびこれらの組合せ
に由来するベクター、例えば、コスミドやファージミド
のようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素
に由来するものがある。この発現系は発現を起こさせる
だけでなく発現を調節する制御配列を含んでいてもよ
い。一般的に、宿主内でのポリペプチドの産生のために
ポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現するのに適し
た系またはベクターはどれも使用することができる。Sa
mbrookら, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL
(前掲) に記載されるような、日常的に用いられる公知
の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列を発
現系に挿入することができる。
【００３７】翻訳されたタンパク質を小胞体の内腔に、
細胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるため
に、適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込
むことができる。これらのシグナルは目的のポリペプチ
ドに対して内因性であっても、異種シグナルであっても
よい。
【００３８】スクリーニングアッセイで使用するためＳ
ＤＲ２ポリペプチドを発現させようとする場合、そのポ
リペプチドを細胞の表面に産生させることが好適であ
る。この場合は、スクリーニングアッセイでの使用に先
立って細胞を回収する。ＳＤＲ２ポリペプチドが培地に
分泌される場合は、そのポリペプチドを回収し精製する
ために培地を回収する。細胞内に産生される場合は、そ
の細胞をまず溶解し、その後にポリペプチドを回収する
必要がある。
【００３９】組換え細胞培養物からＳＤＲ２ポリペプチ
ドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまたはエタ
ノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロ
マトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含め
た公知の方法を用いることができる。最も好ましくは、
高速液体クロマトグラフィーが精製に用いられる。ポリ
ペプチドが単離および／または精製中に変性されるとき
は、タンパク質を再生させるための公知の技法を用い
て、活性のあるコンフォメーションを復元することが可
能である。
【００４０】診断アッセイ 本発明はまた、診断薬としてのＳＤＲ２ポリヌクレオチ
ドの使用に関する。機能障害と関連したＳＤＲ２遺伝子
の変異型の検出は、ＳＤＲ２の過少発現、過剰発現また
は変化した発現により生ずる疾病またはその罹病性の診
断に追加しうる、またはその診断を下しうる診断用ツー
ルを提供するだろう。ＳＤＲ２遺伝子に変異がある個体
を、さまざまな技法によりＤＮＡレベルで見つけ出すこ
とができる。
【００４１】診断用の核酸は、被験者の細胞、例えば血
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料から得ること
ができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接使用して
も、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を使って酵素的に
増幅してもよい。同様の方法でＲＮＡまたはｃＤＮＡを
使用することもできる。欠失および挿入変異は、正常な
遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変化によ
り検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識ＳＤＲ２
ヌクレオチド配列とハイブリダイズさせることで同定で
きる。完全にマッチした配列とミスマッチの二重鎖とは
ＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異により区
別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤を用いる
または用いないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動の移動度
の変化により、または直接ＤＮＡ配列決定によっても検
出できる（例えば、Myers ら, Science (1985) 230:124
2 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌクレアー
ゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアーゼおよび
Ｓ１プロテクション）または化学的開裂法によっても確
認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (19
85) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施形態では、
例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニングを行う
ため、ＳＤＲ２ヌクレオチド配列またはその断片を含む
オリゴヌクレオチドプローブのアレイを構築することが
できる。アレイ技法は公知で、一般的な適用可能性を有
し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変異性を含め
た分子遺伝学のさまざまな問題を解きあかすために用い
られている（例えば、M. Chee ら, Science, Vol.274,
pp.610-613 (1996) を参照のこと）。
【００４２】診断アッセイは、前記の方法によりＳＤＲ
２遺伝子の変異を検出することで、癌、炎症、自己免
疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ炎
症、小脳変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、多
発性硬化症、アミロトロフィック外側硬化症、頭部損傷
および他の神経異常、敗血症性ショック、敗血症、卒
中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血再灌流傷害、心
臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、
低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常症候群および他
の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿頭症、ならびに
細菌、真菌、原生動物およびウイルス感染症への罹りや
すさを診断または判定する方法を提供する。
【００４３】さらに、被験者から得られたサンプルから
ＳＤＲ２ポリペプチドまたはＳＤＲ２ｍＲＮＡのレベル
の異常な低下または増加を測定する方法により、癌、炎
症、自己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウマチ、
ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、多発性硬化症、アミロトロフィック外側硬化症、
頭部損傷および他の神経異常、敗血症性ショック、敗血
症、卒中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血再灌流傷
害、心臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損傷、心筋
梗塞、低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常症候群お
よび他の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿頭症、な
らびに細菌、真菌、原生動物およびウイルス感染症の診
断を下すことができる。発現の低下または増加は、当技
術分野で公知のポリヌクレオチド定量法のいずれか、例
えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼプロテクショ
ン、ノーザンブロット、その他のハイブリダイゼーショ
ン法によりＲＮＡレベルで測定することができる。宿主
から得られたサンプル中のＳＤＲ２ポリペプチドのよう
なタンパク質のレベルを測定するためのアッセイ法は当
業者によく知られている。こうしたアッセイ法として、
ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウエスタン
ブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイなどがある。
【００４４】かくして、もう一つの形態において、本発
明は、疾病、特に癌、炎症、自己免疫、アレルギー、喘
息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、アミロト
ロフィック外側硬化症、頭部損傷および他の神経異常、
敗血症性ショック、敗血症、卒中、骨粗しょう症、変形
性関節症、虚血再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝
疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、エイ
ズ、脊髄形成異常症候群および他の血液異常、再生不良
性貧血、男性型禿頭症、ならびに細菌、真菌、原生動物
およびウイルス感染症または該疾病への罹りやすさを診
断するためのキットに関し、このキットは、(a) ＳＤＲ
２ポリヌクレオチド（好ましくは、配列番号１のヌクレ
オチド配列）もしくはその断片、(b) (a) のヌクレオチ
ド配列に相補的なヌクレオチド配列、(c) ＳＤＲ２ポリ
ペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）も
しくはその断片、または(d) ＳＤＲ２ポリペプチド（好
ましくは、配列番号２のポリペプチド）に対する抗体、
を含んでなる。このようなキットにおいて、(a) 、(b)
、(c) または (d)が実質的な構成成分であることが理
解されよう。
【００４５】染色体アッセイ 本発明のヌクレオチド配列はまた、染色体の同定にも有
用である。この配列は個々のヒト染色体上の特定の位置
を標的指向し、その特定位置とハイブリダイズすること
ができる。本発明に従って関連配列の染色体地図を作成
することは、これらの配列と遺伝子関連疾患とを相関さ
せる上で重要な第一段階である。ひとたび配列が正確な
染色体位置にマッピングされたら、その染色体上のその
配列の物理的位置を遺伝地図データと相関させることが
できる。この種のデータは、例えば、V. McKusick, Men
delian Inheritance in Man (Johns Hopkins Universit
yWelch Medical Library からオンラインで入手可能)
中に見いだせる。その後、同一の染色体領域にマッピン
グされた遺伝子と疾患との関係を連鎖分析（物理的に隣
接した遺伝子の共遺伝）により同定する。患者と正常個
体とのｃＤＮＡまたはゲノム配列の差異も調べることが
できる。患者の一部または全部に変異が観察されて、ど
の正常個体にも観察されない場合は、その変異が疾病の
原因である可能性がある。
【００４６】抗体 本発明のポリペプチドまたはその断片もしくは類似体、
またはそれらを発現する細胞は、ＳＤＲ２ポリペプチド
に免疫特異的な抗体を産生するための免疫原としても使
用することができる。「免疫特異的」とは、その抗体が
従来技術における他の関連ポリペプチドに対するその親
和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質的に高い
親和性を有することを意味する。
【００４７】ＳＤＲ２ポリペプチドに対する抗体は、慣
用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒト以
外）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断片、類
似体もしくは細胞を投与することにより得られる。モノ
クローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養物により
産生される抗体をもたらす任意の技法を用いることがで
きる。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Kohler, G.
およびMilstein, C., Nature (1975) 256:495-497)、ト
リオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法 (Kozbor
ら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥＢＶ−ハ
イブリドーマ技法(Coleら, MONOCLONAL ANTIBODIES AND
CANCER THERAPY, pp.77-96, Alan R. Liss, Inc., 198
5) などがある。
【００４８】本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体
をつくるために、一本鎖抗体の調製法（米国特許第4,94
6,778 号）を適応させることができる。また、ヒト化抗
体を発現させるために、トランスジェニックマウスまた
は他の哺乳動物を含む他の生物を利用することができ
る。前記の抗体を用いて、そのポリペプチドを発現する
クローンを単離・同定したり、アフィニティークロマト
グラフィーでそのポリペプチドを精製することもでき
る。ＳＤＲ２ポリペプチドに対する抗体は、とりわけ、
癌、炎症、自己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウ
マチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パー
キンソン病、多発性硬化症、アミロトロフィック外側硬
化症、頭部損傷および他の神経異常、敗血症性ショッ
ク、敗血症、卒中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血
再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損
傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常
症候群および他の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿
頭症、ならびに細菌、真菌、原生動物およびウイルス感
染症の治療に使用できる可能性がある。
【００４９】ワクチン 本発明の別の形態は、哺乳動物において免疫学的応答を
引き出す方法に関し、この方法は、特に癌、炎症、自己
免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ炎
症、小脳変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、多
発性硬化症、アミロトロフィック外側硬化症、頭部損傷
および他の神経異常、敗血症性ショック、敗血症、卒
中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血再灌流傷害、心
臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、
低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常症候群および他
の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿頭症、ならびに
細菌、真菌、原生動物およびウイルス感染症から前記動
物を防御するための抗体および／またはＴ細胞免疫応答
を生ずるのに十分なＳＤＲ２ポリペプチドまたはその断
片を哺乳動物に接種することを含んでなる。本発明のさ
らに別の形態は、哺乳動物を疾病から防御する抗体を産
生させるような免疫学的応答を引き出すために、in viv
o でＳＤＲ２ポリヌクレオチドの発現を指令するベクタ
ーを介してＳＤＲ２ポリペプチドを供給することを含ん
でなる、哺乳動物において免疫学的応答を引き出す方法
に関する。
【００５０】本発明の更なる形態は、哺乳動物宿主に導
入したとき、その哺乳動物においてＳＤＲ２ポリペプチ
ドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワクチン
製剤（組成物）に関し、この組成物はＳＤＲ２ポリペプ
チドまたはＳＤＲ２遺伝子を含有する。ワクチン製剤は
適当な担体をさらに含んでいてもよい。ＳＤＲ２ポリペ
プチドは胃の中で分解されうるので、非経口的（皮下、
筋肉内、静脈内、皮内等への注射を含む）に投与するこ
とが好ましい。非経口投与に適した製剤としては、酸化
防止剤、緩衝液、静菌剤およびこの製剤を受容者の血液
と等張にする溶質を含みうる水性および非水性の無菌注
射液、並びに懸濁化剤または増粘剤を含みうる水性およ
び非水性の無菌懸濁液がある。こうした製剤は１回量容
器または数回量容器（例えば、密閉アンプルおよびバイ
アル）で提供することができ、また、使用直前に無菌の
液状担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保管する
こともできる。ワクチン製剤はこの製剤の免疫原性を増
強するためのアジュバント系、例えば水中油型のアジュ
バント系や当技術分野で公知の他のアジュバント系を含
んでいてもよい。投与量はワクチンの比活性で変化し、
ルーチンな実験操作により簡単に決定できる。
【００５１】スクリーニングアッセイ 本発明のＳＤＲ２ポリペプチドは、このポリペプチドを
活性化する化合物（アゴニスト）またはその活性を阻害
する化合物（アンタゴニスト、または阻害剤ともいう）
のスクリーニング法において使用することができる。こ
うして、本発明のポリペプチドは、例えば、細胞、無細
胞調製物、化学物質ライブラリーおよび天然産物の混合
物からアゴニストまたはアンタゴニストを評価し同定す
るためにも用いられる。これらのアゴニストまたはアン
タゴニストは、本発明のポリペプチドの、場合によっ
て、天然のまたは修飾された基質、リガンド、受容体、
酵素などであってよく、また、本発明のポリペプチドの
構造的または機能的な模擬物であってもよい（Coligan
ら, Current Protocols in Immunology 1(2): Chapter
5 (1991)を参照のこと）。
【００５２】ＳＤＲ２ポリペプチドは多くの病理を含め
て多数の生物学的機能に関与している。したがって、一
方ではＳＤＲ２ポリペプチドを刺激し、他方ではＳＤＲ
２ポリペプチドの機能を阻害し得る化合物および薬物を
見つけ出すことが望まれる。一般的に、アゴニストは
癌、炎症、自己免疫、アレルギー、喘息、慢性関節リウ
マチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツハイマー病、パー
キンソン病、多発性硬化症、アミロトロフィック外側硬
化症、頭部損傷および他の神経異常、敗血症性ショッ
ク、敗血症、卒中、骨粗しょう症、変形性関節症、虚血
再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、虚血性損
傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、エイズ、脊髄形成異常
症候群および他の血液異常、再生不良性貧血、男性型禿
頭症、ならびに細菌、真菌、原生動物およびウイルス感
染症のような症状の治療および予防目的で用いられる。
アンタゴニストは癌、炎症、自己免疫、アレルギー、喘
息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、アミロト
ロフィック外側硬化症、頭部損傷および他の神経異常、
敗血症性ショック、敗血症、卒中、骨粗しょう症、変形
性関節症、虚血再灌流傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝
疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、低血圧、高血圧、エイ
ズ、脊髄形成異常症候群および他の血液異常、再生不良
性貧血、男性型禿頭症、ならびに細菌、真菌、原生動物
およびウイルス感染症のような症状のさまざまな治療お
よび予防目的で使用しうる。
【００５３】一般に、こうしたスクリーニング法はＳＤ
Ｒ２ポリペプチドを発現する適当な細胞、またはＳＤＲ
２ポリペプチドに応答する適当な細胞を用いるものであ
る。この種の細胞には哺乳動物、酵母、ショウジョウバ
エ由来の細胞または大腸菌細胞が含まれる。次いで、Ｓ
ＤＲ２ポリペプチドを発現する細胞（もしくは発現され
たポリペプチドを含む細胞膜）またはＳＤＲ２ポリペプ
チドに応答する細胞を試験化合物と接触させて、その結
合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。候
補化合物と接触させた細胞の能力を、接触させなかった
同一細胞とＳＤＲ２活性に関して比較する。
【００５４】これらのアッセイでは候補化合物の結合を
簡単に試験することができ、そこでは候補化合物と直接
または間接に結合された標識により、または標識した競
合物質との競合を用いるアッセイにより、ＳＤＲ２ポリ
ペプチドを担持する細胞への付着が検出される。さら
に、これらのアッセイでは、ＳＤＲ２ポリペプチドを担
持する細胞に適した検出系を用いて、候補化合物がＳＤ
Ｒ２ポリペプチドの活性化により生ずるシグナルを結果
的にもたらすか否かを試験することができる。一般的
に、活性化の阻害剤は既知のアゴニストの存在下でアッ
セイされ、そして候補化合物の存在がアゴニストによる
活性化に与える影響が調べられる。
【００５５】さらに、これらのアッセイは、候補化合物
とＳＤＲ２ポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わせて混
合物をつくり、この混合物中のＳＤＲ２活性を測定し、
そしてこの混合物のＳＤＲ２活性を標準と比較する各ス
テップを単に含むだけでよい。
【００５６】また、ＳＤＲ２のｃＤＮＡ、タンパク質ま
たはこのタンパク質に対する抗体を用いて、細胞内での
ＳＤＲ２のｍＲＮＡまたはタンパク質の生産に及ぼす添
加化合物の作用を検出するためのアッセイを組み立てる
ことができる。例えば、当技術分野で公知の標準方法に
よりモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用い
て、ＳＤＲ２タンパク質の分泌レベルまたは細胞結合レ
ベルを測定するためのＥＬＩＳＡを構築することがで
き、これは適切に操作された細胞または組織からのＳＤ
Ｒ２の生産を抑制または増強する物質（それぞれアンタ
ゴニストまたはアゴニストともいう）の探索に用いるこ
とができる。
【００５７】膜結合受容体または可溶性受容体が存在す
るのであれば、当技術分野で公知の標準的な受容体結合
法によりこの種の受容体を同定するためにＳＤＲ２タン
パク質を用いることができる。こうした受容体結合法に
は、限定するものではないが、リガンド結合および架橋
アッセイがあり、このアッセイでは、ＳＤＲ２を放射性
アイソトープ（例：125I）で標識するか、化学的に修飾
（例：ビオチン化）するか、または検出や精製に適した
ペプチド配列に融合させ、そして推定上の受容体源（細
胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出物、体液など）とイン
キュベートする。その他の方法としては、表面プラズモ
ン共鳴および分光学のような生物物理的方法がある。受
容体の精製およびクローニングに用いることに加えて、
これらの結合アッセイは、もし存在するのであれば、Ｓ
ＤＲ２のその受容体への結合と競合するＳＤＲ２のアゴ
ニストまたはアンタゴニストを同定するために用いるこ
ともできる。スクリーニングアッセイを行うための標準
的な方法は当技術分野でよく理解されている。
【００５８】ＳＤＲ２ポリペプチドの潜在的なアンタゴ
ニストの例としては、抗体、ある場合には、ＳＤＲ２ポ
リペプチドの、場合により、リガンド、基質、受容体、
酵素などと密接な関係があるオリゴヌクレオチドもしく
はタンパク質（例えば、リガンド、基質、受容体、酵素
などの断片）、または本発明のポリペプチドと結合する
が応答を誘導しない（それゆえポリペプチドの活性を妨
げる）小分子などがある。
【００５９】かくして、他の形態において、本発明は、
ＳＤＲ２ポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニスト、
リガンド、受容体、基質、酵素など、またはＳＤＲ２ポ
リペプチドの生産を低下または増加させる化合物を同定
するためのスクリーニングキットに関し、このキット
は、(a) ＳＤＲ２ポリペプチド（好ましくは、配列番号
２のポリペプチド）(b) ＳＤＲ２ポリペプチド（好まし
くは、配列番号２のポリペプチド）を発現する組換え細
胞、(c) ＳＤＲ２ポリペプチド（好ましくは、配列番号
２のポリペプチド）を発現する細胞膜、または(d) ＳＤ
Ｒ２ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプ
チド）に対する抗体、を含んでなる。このようなキット
において、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成
成分であることが理解されよう。
【００６０】予防および治療法 本発明は、ＳＤＲ２ポリペプチド活性の過剰量と不足量
のどちらにも関係した癌、炎症、自己免疫、アレルギ
ー、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＮＳ炎症、小脳変性、
アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ア
ミロトロフィック外側硬化症、頭部損傷および他の神経
異常、敗血症性ショック、敗血症、卒中、骨粗しょう
症、変形性関節症、虚血再灌流傷害、心臓血管疾患、腎
疾患、肝疾患、虚血性損傷、心筋梗塞、低血圧、高血
圧、エイズ、脊髄形成異常症候群および他の血液異常、
再生不良性貧血、男性型禿頭症、ならびに細菌、真菌、
原生動物およびウイルス感染症などの異常な状態の治療
法を提供する。ＳＤＲ２ポリペプチドの活性が過剰であ
る場合は、いくつかのアプローチが利用可能である。一
つのアプローチは、例えば、リガンド、基質、受容体、
酵素などの結合をブロックすることにより、または第２
のシグナルを抑制することで異常な状態を軽減すること
により、ＳＤＲ２ポリペプチドの機能を阻害するのに有
効な量で、前記の阻害剤化合物（アンタゴニスト）を製
剤学上許容される担体とともに患者に投与することを含
んでなる。もう一つのアプローチでは、内因性のＳＤＲ
２ポリペプチドとの競合状態でリガンド、基質、酵素、
受容体などと結合する能力がまだある可溶性形態のＳＤ
Ｒ２ポリペプチドを投与することができる。このような
競合剤の典型的な例はＳＤＲ２ポリペプチドの断片であ
る。
【００６１】別のアプローチでは、内因性のＳＤＲ２ポ
リペプチドとの競合状態でリガンドと結合する能力がま
だある可溶性形態のＳＤＲ２ポリペプチドを投与するこ
とができる。このような競合剤の典型的な例はＳＤＲ２
ポリペプチドの断片である。
【００６２】さらに別のアプローチでは、発現阻止法を
使って内因性ＳＤＲ２ポリペプチドをコードする遺伝子
の発現を抑制することができる。こうした公知技術は、
体内で生成されるか別個に投与されるアンチセンス配列
の使用を必要とする。例えば、Oligodeoxynucleotides
as Antisense Inhibitors of Gene Expression, CRCPre
ss, Boca Raton, FL (1988)中のO'Connor, J Neurochem
(1991) 56:560 を参照のこと。あるいはまた、この遺
伝子と共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを
供給することもできる。例えば、Lee ら, Nucleic Acid
s Res (1979) 6:3073; Cooney ら, Science (1988) 24
1:456; Dervanら, Science (1991) 251:1360 を参照の
こと。これらのオリゴマーはそれ自体を投与することも
できるし、関連オリゴマーをin vivo で発現させること
もできる。
【００６３】ＳＤＲ２およびその活性の過少発現に関係
した異常な状態を治療する場合も、いくつかのアプロー
チを取ることができる。一つのアプローチは、治療上有
効な量のＳＤＲ２ポリペプチドを活性化する化合物（す
なわち、前記のアゴニスト）を製剤学上許容される担体
とともに患者に投与して、異常な状態を緩和することを
含んでなる。別法として、患者の関連細胞においてＳＤ
Ｒ２を内因的に産生させるために遺伝子治療を用いるこ
とができる。例えば、上で述べたような複製欠損レトロ
ウイルスベクターによる発現のために本発明のポリヌク
レオチドを遺伝子操作する。次にレトロウイルス発現構
築物を単離し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮ
Ａを含有するレトロウイルスプラスミドベクターで形質
導入されたパッケージング細胞に導入する。その結果、
パッケージング細胞は対象の遺伝子を含有する感染性の
ウイルス粒子を産生するようになる。in vivo での細胞
処理およびin vivo でのポリペプチド発現のために、こ
れらの産生細胞を患者に投与する。遺伝子治療の概論に
関しては、Human Molecular Genetics, T Strachanand
A P Read, BIOS Scientific Publishers Ltd (1996) 中
のChapter 20, GeneTherapy and other Molecular Gene
tic-based Therapeutic Approaches(およびその中の引
用文献) を参照のこと。もう一つのアプローチは治療量
のＳＤＲ２ポリペプチドを適当な製剤学上の担体ととも
に投与することである。
【００６４】製剤および投与 可溶性形態のＳＤＲ２ポリペプチドのようなペプチド、
アゴニストおよびアンタゴニストペプチド、または小分
子は適当な製剤学上の担体と組み合わせて製剤化するこ
とができる。このような製剤は治療上有効な量のポリペ
プチドまたは化合物と、製剤学上許容される担体または
賦形剤を含有する。この種の担体としては、食塩水、生
理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノ
ール、およびこれらの組合せがあるが、これらに限らな
い。製剤は投与様式に適合させるべきであり、これは当
技術分野の技量の範囲内である。本発明はさらに、前記
の本発明組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器
を含んでなる医薬用パックおよびキットに関する。本発
明のポリペプチドおよび他の化合物は単独で使用して
も、他の化合物、例えば治療用化合物と一緒に使用して
もよい。
【００６５】医薬組成物を全身投与するときの好ましい
形態は、注入（注射）、典型的には静注である。皮下、
筋肉内または腹腔内のような他の注入経路も使用でき
る。全身投与の別の手段は、胆汁酸塩、フシジン酸、そ
の他の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘膜および経
皮投与である。さらに、腸溶剤またはカプセル剤として
適切に製剤化されているのであれば、経口投与も可能で
ある。これらの化合物は軟膏、ペースト、ゲルなどの剤
形で局所に投与しても、かつ／または局在化させてもよ
い。
【００６６】必要な投与量範囲はペプチドの選択、投与
経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左
右される。しかし、適当な投与量は患者の体重１kgあた
り0.1 〜100 μg の範囲である。利用可能な化合物が多
種多様であり、それぞれの投与経路の効率も異なるた
め、必要とされる投与量は広範に変動することを予想す
べきである。例えば、経口投与は静注による投与よりも
高い投与量を必要とすることが予想される。こうした投
与量レベルの変動は、当技術分野でよく理解されている
ような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整するこ
とができる。
【００６７】治療に用いるポリペプチドは、上述したよ
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ex vivo でポリペプチドをコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例えばレトロ
ウイルスプラスミドベクターを用いて、遺伝子工学的に
操作する。その後、この細胞を患者に導入する。
【００６８】
【実施例】以下の実施例は、特にことわらない限り、当
業者には公知の標準的な技法を用いて実施した。実施例
は単なる例示であって、本発明を制限するものではな
い。 実施例１ ｃＤＮＡライブラリーのランダム塩基配列解析により決
定された種々のヒト組織および細胞の遺伝子発現プロフ
ィールを、FASTAアルゴリズムを用いて、既知のｃＤＮ
Ａに対して相同性のあるエクスプレスド・シークエンス
・タグ（ＥＳＴ）について検索した。この比較はいくつ
かの遺伝子「ヒット」をもたらした。ヒトＳＤＲ２は最
初に市販のデータベース中のＥＳＴとして同定された。
全長ｃＤＮＡを得る方法はいくつか存在するが、以下に
２つの方法を概説する。１）ＲＡＣＥ(Rapid Amplifica
tion of cDNA Ends: cDNA末端の高速増幅) 法を利用し
て5'末端を得ることができる。Frohmanら, Proc. Nat.
Acad. Sci. USA85:8998-9002 (1988) を参照のこと。簡
単に述べると、特異的なオリゴヌクレオチドをｍＲＮＡ
にアニーリングし、これを用いてｃＤＮＡ鎖の合成を開
始させる。ｍＲＮＡをＲＮアーゼＨで破壊したあと、ポ
リＣアンカー配列をｃＤＮＡの3'末端に付加し、得られ
た断片を「ネステッド(nested)」組のアンチセンスプラ
イマーとアンカー配列プライマーを用いて増幅する。そ
の増幅断片を適当なベクターにクローン化し、制限分析
と配列解析にかける。２）ポリメラーゼ連鎖反応を利用
して、２組のプライマーを用いる「ネステッド」ＰＣＲ
を順次行うことによりヒトｃＤＮＡライブラリー由来の
ｃＤＮＡの5'末端を増幅することができる。１組のアン
チセンスプライマーは部分ｃＤＮＡの5'末端に特異的で
あり、もう１組のプライマーはベクター特異的配列にア
ニーリングする。増幅産物を適当なベクターにクローン
化し、制限分析と配列解析にかける。
【００６９】本明細書中に引用された、特許および特許
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。
【００７０】
【配列表】SEQUENCE LISTING <110> SmithKline Beecham Corporation <120> Human SDR2 cDNA Clone <130> PA98-269 <150> U.S. Provisional Application No. 60/055,375 <151> 1997-8-12 <150> U.S. Application Serial No. 08/991,813 <151> 1997-12-16 <160> 4 <210> 1 <211> 1803 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 TTTTATCAGA TGGCAGTTTC TGGATTTACT CTTGGTACCT GCATACTTCT GTTGCACATT 60 AGTTATGTGG CTAATTATCC CAATGGAAAA GTAACACAGT CATGCCATGG AATGATTCCT 120 GAACATGGTC ATAGTCCACA GTCTGTTCCT GTTCATGACA TTTACGTGAG TCAGATGACA 180 TTCAGGCCAG GAGATCAGAT TGAAGTTACT TTGTCAGGGC ATCCATTTAA AGGCTTTCTC 240 CTAGAAGCGC GTAATGCTGA GGATCTGAAT GGCCCTCCTA TTGGCTCCTT CACATTGATT 300 GACAGTGAAG TGTCACAACT TTTGACCTGT GAAGATATAC AGGGATCAGC AGTGAGTCAC 360 AGAAGTGCAT CTAAAAAAAC AGAAATTAAA GTCTACTGGA ATGCTCCAAG CAGTGCTCCA 420 AATCACACAC AGTTTCTAGT CACAGTTGTT GAGAAGTATA AAATCTACTG GGTGAAGATT 480 CCTGGTCCTA TAATTTCACA ACCAAATGCA TTTCCTTTTA CAACACCTAA AGCTACAGTA 540 GTACCTTTGC CAACGTTACC TCCCGTTTCC CACTTAACCA AACCATTCAG TGCCTCAGAT 600 TGTGGGAACA AGAAGTTCTG TATTAGGAGT CCTTTGAACT GTGACCCAGA GAAGGAGGCT 660 TCCTGTGTCT TCTTGTCCTT CACAAGAGAT GACCAATCGG TGATGGTTGA AATGAGCGGC 720 CCCAGTAAAG GCTATTTATC CTTTGCATTG TCTCATGATC AGTGGATGGG TGATGATGAT 780 GCTTATCTGT GTATTCATGA AGATCAGACT GTGTACATCC AGCCTTCCCA TTTAACGGGG 840 CGAAGTCACC CTGTAATGGA CTCCAGGGAT ACCCTTGAGG ATATGGCTTG GAGGTTGGCG 900 GACGGTGTTA TGCAGTGTTC TTTCAGAAGA AACATTACCC TTCCTGGAGT TAAGAATAGA 960 TTTGATCTAA ACACAAGCTA TTACATATTT CTAGCAGATG GTGCAGCTAA TGATGGTCGA 1020 ATTTACAAGC ACTCTCAGCA ACCTTTGATT ACCTATGAAA AATATGATGT GACAGACTCT 1080 CCAAAGAACA TAGGAGGATC CCATTCTGTA CTCCTTCTGA AGGTTCATGG TGCCTTAATG 1140 TTTGTGGCAT GGATGACTAC TGTTAGCATA GGTGTACTGG TTGCCCGGTT CTTCAAGCCA 1200 GTTTGGTCAA AAGCTTTCTT GCTTGGTGAA GCAGCTTGGT TTCAGGTGCA TCGGATGCTC 1260 ATGTTCACCA CAACTGTCCT CACCTGCATT GCTTTTGTTA TGCCGTTTAT ATACAGGGGA 1320 GGCTGGAGTA GGCATGCAGG TTACCACCCA TACCTCGGCT GTATAGTGAT GACTTTGGCA 1380 GTTCTTCAGC CTCTTCTGGC AGTCTTCAGG CCACCTTTAC ATGACCCAAG AAGGCAAATG 1440 TTTAACTGGA CTCATTGGAG TATGGGAACA GCTGCTAGAA TAATAGCAGT GGCAGCGATG 1500 TTCCTGGGAA TGGATTTACC AGGACTGAAT CTTCCTGATT CATGGAAAAC CTATGCAATG 1560 ACCGGATTCG TAGCCTGGCA TGTTGGGACT GAGGTTGTTC TGGAGGTACA TGCTTATCGG 1620 CTCTCTCGCA AAGTTGAAAT ATTGGATGAT GACAGAATTC AGATCCTTCA GTCATTTACT 1680 GCAGTGGAAA CAGAGGGTCA TGCTTTTAAA AAGGCAGTGT TGGCAATTTA TGTCTGTGGG 1740 AATGTTACTT TTCTCATCAT ATTTTTATCT GCAATCAACC ATCTATGAGC AAGACTCTGT 1800 CTC 1803 <210> 2 <211> 592 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Gly Thr Cys Ile Leu Leu Leu His 1 5 10 15 Ile Ser Tyr Val Ala Asn Tyr Pro Asn Gly Lys Val Thr Gln Ser Cys 20 25 30 His Gly Met Ile Pro Glu His Gly His Ser Pro Gln Ser Val Pro Val 35 40 45 His Asp Ile Tyr Val Ser Gln Met Thr Phe Arg Pro Gly Asp Gln Ile 50 55 60 Glu Val Thr Leu Ser Gly His Pro Phe Lys Gly Phe Leu Leu Glu Ala 65 70 75 80 Arg Asn Ala Glu Asp Leu Asn Gly Pro Pro Ile Gly Ser Phe Thr Leu 85 90 95 Ile Asp Ser Glu Val Ser Gln Leu Leu Thr Cys Glu Asp Ile Gln Gly 100 105 110 Ser Ala Val Ser His Arg Ser Ala Ser Lys Lys Thr Glu Ile Lys Val 115 120 125 Tyr Trp Asn Ala Pro Ser Ser Ala Pro Asn His Thr Gln Phe Leu Val 130 135 140 Thr Val Val Glu Lys Tyr Lys Ile Tyr Trp Val Lys Ile Pro Gly Pro 145 150 155 160 Ile Ile Ser Gln Pro Asn Ala Phe Pro Phe Thr Thr Pro Lys Ala Thr 165 170 175 Val Val Pro Leu Pro Thr Leu Pro Pro Val Ser His Leu Thr Lys Pro 180 185 190 Phe Ser Ala Ser Asp Cys Gly Asn Lys Lys Phe Cys Ile Arg Ser Pro 195 200 205 Leu Asn Cys Asp Pro Glu Lys Glu Ala Ser Cys Val Phe Leu Ser Phe 210 215 220 Thr Arg Asp Asp Gln Ser Val Met Val Glu Met Ser Gly Pro Ser Lys 225 230 235 240 Gly Tyr Leu Ser Phe Ala Leu Ser His Asp Gln Trp Met Gly Asp Asp 245 250 255 Asp Ala Tyr Leu Cys Ile His Glu Asp Gln Thr Val Tyr Ile Gln Pro 260 265 270 Ser His Leu Thr Gly Arg Ser His Pro Val Met Asp Ser Arg Asp Thr 275 280 285 Leu Glu Asp Met Ala Trp Arg Leu Ala Asp Gly Val Met Gln Cys Ser 290 295 300 Phe Arg Arg Asn Ile Thr Leu Pro Gly Val Lys Asn Arg Phe Asp Leu 305 310 315 320 Asn Thr Ser Tyr Tyr Ile Phe Leu Ala Asp Gly Ala Ala Asn Asp Gly 325 330 335 Arg Ile Tyr Lys His Ser Gln Gln Pro Leu Ile Thr Tyr Glu Lys Tyr 340 345 350 Asp Val Thr Asp Ser Pro Lys Asn Ile Gly Gly Ser His Ser Val Leu 355 360 365 Leu Leu Lys Val His Gly Ala Leu Met Phe Val Ala Trp Met Thr Thr 370 375 380 Val Ser Ile Gly Val Leu Val Ala Arg Phe Phe Lys Pro Val Trp Ser 385 390 395 400 Lys Ala Phe Leu Leu Gly Glu Ala Ala Trp Phe Gln Val His Arg Met 405 410 415 Leu Met Phe Thr Thr Thr Val Leu Thr Cys Ile Ala Phe Val Met Pro 420 425 430 Phe Ile Tyr Arg Gly Gly Trp Ser Arg His Ala Gly Tyr His Pro Tyr 435 440 445 Leu Gly Cys Ile Val Met Thr Leu Ala Val Leu Gln Pro Leu Leu Ala 450 455 460 Val Phe Arg Pro Pro Leu His Asp Pro Arg Arg Gln Met Phe Asn Trp 465 470 475 480 Thr His Trp Ser Met Gly Thr Ala Ala Arg Ile Ile Ala Val Ala Ala 485 490 495 Met Phe Leu Gly Met Asp Leu Pro Gly Leu Asn Leu Pro Asp Ser Trp 500 505 510 Lys Thr Tyr Ala Met Thr Gly Phe Val Ala Trp His Val Gly Thr Glu 515 520 525 Val Val Leu Glu Val His Ala Tyr Arg Leu Ser Arg Lys Val Glu Ile 530 535 540 Leu Asp Asp Asp Arg Ile Gln Ile Leu Gln Ser Phe Thr Ala Val Glu 545 550 555 560 Thr Glu Gly His Ala Phe Lys Lys Ala Val Leu Ala Ile Tyr Val Cys 565 570 575 Gly Asn Val Thr Phe Leu Ile Ile Phe Leu Ser Ala Ile Asn His Leu 580 585 590 <210> 3 <211> 391 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 GGTTCATGAC ATTTACGTGA GTCAGATGAC ATTCAGGCCA GGAGATCAGA TTGAAGTTAC 60 TTTGTCAGGG CATCCATTTA AAGGCTTTCT CCTAGAAGCG CGTAATGCTG AGGATCTGAA 120 TGGCCCTCCT ATTGGCTCCT TCACATTGAT TGACAGTGAA GTGTCACAAC TTTTGACCTG 180 TGAAGATATA CAGGGGATCA GCAGTGAGTC ACAGAAGTGG CATCTGAAAA AAACAGAAAT 240 TAAAGTCTAC TGGGAAGCTC CAAGCAGTGG CTCCCAAATG CACACACAGT TTCTAGTGAC 300 AGTTGTTGAG AAGATGAAAA TCTACTGGGT GAAGATTNCC TGGTGCCCAT GATTTTGCAC 360 AACCAAANGG CATTTGCCTT TTTTACNAAC A 391 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Val His Asp Ile Tyr Val Ser Gln Met Thr Phe Arg Pro Gly Asp Gln 1 5 10 15 Ile Glu Val Thr Leu Ser Gly His Pro Phe Lys Gly Phe Leu Leu Glu 20 25 30 Ala Arg Asn Ala Glu Asp Leu Asn Gly Pro Pro Ile Gly Ser Phe Thr 35 40 45 Leu Ile Asp Ser Glu Val Ser Gln Leu Leu Thr Cys Glu Asp Ile Gln 50 55 60 Gly Ile Ser Ser Glu Ser Gln Lys Trp His Leu Lys Lys Thr Glu Ile 65 70 75 80 Lys Val Tyr Trp Glu Ala Pro Ser Ser Gly Ser Gln Met His Thr Gln 85 90 95 Phe Leu Val Thr Val Val Glu Lys Met Lys Ile Tyr Trp Val Lys Ile 100 105 110
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｃ ６１３ ６１３Ｇ ６１７ ６１７Ｈ ６１９ ６１９Ｅ ６２５ ６２５Ｂ ６２６ ６２６Ｎ ６２９ ６２９Ａ ６３１ ６３１Ｍ ６３７ ６３７Ａ ６３７Ｅ 31/70 ６２３ 31/70 ６２３ 38/00 39/395 Ｄ 39/395 Ｎ 45/00 45/00 48/00 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/53 33/577 Ｂ 33/577 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 クリスティン ケー． キクリー アメリカ合衆国 19468 ペンシルバニア 州 リンフィールド，リメリック センタ ー ロード 499

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号２のＳＤＲ２ポリペプチドをコ
    ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
    ０％同一であり、かつＳＤＲ２ポリペプチドの活性を有
    するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、また
    はこのヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド
    配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド。
  2. 【請求項２】 前記のポリヌクレオチドが、配列番号２
    のＳＤＲ２ポリペプチドをコードする配列番号１中に含
    まれるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１に記載
    のポリヌクレオチド。
  3. 【請求項３】 前記のポリヌクレオチドが、その全長に
    おいて配列番号１のヌクレオチド配列と少なくとも８０
    ％同一であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１
    に記載のポリヌクレオチド。
  4. 【請求項４】 配列番号１のポリヌクレオチドである、
    請求項３に記載のポリヌクレオチド。
  5. 【請求項５】 ＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項１に
    記載のポリヌクレオチド。
  6. 【請求項６】 配列番号２のＳＤＲ２ポリペプチドのア
    ミノ酸配列において１もしくは複数のアミノ酸が付加、
    欠失または置換されており、かつＳＤＲ２ポリペプチド
    の活性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド
    配列を含んでなるポリヌクレオチド。
  7. 【請求項７】 下記発現系が適合性の宿主細胞内に存在
    するとき配列番号２のポリペプチドと少なくとも８０％
    同一であるアミノ酸配列を含むＳＤＲ２ポリペプチドを
    産生することができる発現系を含んでなるＤＮＡまたは
    ＲＮＡ分子。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の発現系を含有する宿主
    細胞。
  9. 【請求項９】 ＳＤＲ２ポリペプチドを産生させるのに
    十分な条件下で請求項８に記載の宿主細胞を培養し、こ
    の培養物から前記ポリペプチドを回収することを含んで
    なる、ＳＤＲ２ポリペプチドの産生方法。
  10. 【請求項１０】 宿主細胞が適当な培養条件下でＳＤＲ
    ２ポリペプチドを産生するように、請求項７に記載の発
    現系を用いて宿主細胞を形質転換またはトランスフェク
    ションすることを含んでなる、ＳＤＲ２ポリペプチドを
    産生する細胞の作製方法。
  11. 【請求項１１】 全長において配列番号２のアミノ酸配
    列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含んで
    なるＳＤＲ２ポリペプチド。
  12. 【請求項１２】 配列番号２のアミノ酸配列を含む、請
    求項１１に記載のポリペプチド。
  13. 【請求項１３】 請求項１１に記載のＳＤＲ２ポリペプ
    チドに免疫特異的な抗体。
  14. 【請求項１４】 請求項１１に記載のＳＤＲ２ポリペプ
    チドの活性増加または発現増加を必要としている患者を
    治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量
    の、 (a) 前記ポリペプチドに対するアゴニスト、および／ま
    たは(b) 前記ポリペプチド活性のin vivo 生産をもたら
    す形の、配列番号２のＳＤＲ２ポリペプチドをコードす
    るヌクレオチド配列と全長において少なくとも８０％同
    一であるヌクレオチド配列、または前記ヌクレオチド配
    列に対して相補的なヌクレオチド配列を含んでなる単離
    されたポリヌクレオチド、を含んでなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１１に記載のＳＤＲ２ポリペプ
    チドの活性または発現を抑制する必要がある患者を治療
    するための医薬組成物であって、治療上有効な量の、 (a) 前記ポリペプチドに対するアンタゴニスト、および
    ／または(b) 前記ポリペプチドをコードするヌクレオチ
    ド配列の発現を抑制する核酸分子、および／または(c)
    前記ポリペプチドのリガンド、基質または受容体に関し
    て前記ポリペプチドと競合するポリペプチド、を含んで
    なる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１１に記載のＳＤＲ２ポリペプ
    チドの発現または活性と関連した被験者の疾病またはそ
    の罹病性の検出方法であって、 (a) 前記被験者由来のゲノム中にＳＤＲ２ポリペプチド
    をコードするヌクレオチド配列の突然変異があるかどう
    かを調べる、および／または(b) 前記被験者から得られ
    たサンプル中のＳＤＲ２ポリペプチド発現の存在または
    量を分析する、ことを含んでなる方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１１に記載のＳＤＲ２ポリペプ
    チドを阻害（拮抗）または活性化する化合物の同定方法
    であって、 (a) ＳＤＲ２ポリペプチドを発現している細胞（もしく
    はＳＤＲ２ポリペプチドを発現している細胞膜）または
    ＳＤＲ２ポリペプチドに応答する細胞と候補化合物とを
    接触させ、そして(b) その結合、または機能的応答の刺
    激もしくは抑制を観察するか、または候補化合物と接触
    させた細胞（または細胞膜）の能力を、接触させなかっ
    た同一の細胞と、ＳＤＲ２ポリペプチド活性に関して比
    較する、ことを含んでなる方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法により同定さ
    れたアゴニスト。
  19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の方法により同定さ
    れたアンタゴニスト。
  20. 【請求項２０】 請求項１０に記載の方法により作製さ
    れた組換え宿主細胞、またはＳＤＲ２ポリペプチドを発
    現しているその膜。
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