JPH07500596A - 制御された放出及び吸着に有用なイオン性ビーズ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般的には、局所及び経口用組成物に関する。より詳しくは、本発明 は、毛髪及び皮膚の如きケラチン性物質上でのサブスタンテイビテイ（ｓｕｂｓ ｔａｎｔｉｖｉｔｙ）を向上させることによって種々の局所活性成分の活性を長 期化させるイオン性ポリマー送達系の製剤及びイオン交換を介して活性物質を放 出する経口送達ポリマーに関する。

毛髪及び皮膚に局所的に適用される物質の付着特性は、初期吸着性及び持続性に 影響を及ぼし、特に適用後に水に曝した際はそうである。吸着性と持続性が組み 合わさった特徴は、物質がケラチン上に吸着される能力及び水での濯ぎ落としに 抵抗する能力として定義される“サブスタンティビティ”と言われる特性を構成 する。

理想的な局所用物質は、ケラチン性物質に対する吸着親和性を有し、活性を長期 間保持し、発汗及び他の水との接触による洗い落としに耐え、そ（、てその取り 込ろが望まれる池の成分と逆の相互作用をしないものである。これら目標の全て を適度に満たす局所用物質は未だ見出されていない。

今日の市場で入手できる最もポビコラーな局所活性製剤には、例えば、芳香性物 質、リップスティック、メイキャップ及び）７ンデーンコンバウダーの如き化粧 品；防虫剤：抗菌剤、ニキビ治療用配合物：コンデイ／ヨナー及び育毛促進剤の 如きヘアートリートメント配合物、及び老化防止剤の如き皮膚保護用配合物：及 び紫外線吸収物質（日焼は止め）が含まれる。これら成分、物質又は配合物は単 独で用いても互いに組み合わせて用いてもよく、純粋な形で適用しでも適当な溶 剤又はキャリヤーで希釈してもよい。

かかる局所活性物質で頻繁に見られる問題は、皮膚に適用した後に急速に活性を 失うことである。激しい発汗及び／又は水との接触の通常の条件下では、それぞ れの局所用組成物内での上記物質の濃度は、希釈されて効果を低下させるか、又 は洗い落とされて全効果を失うかのいずれかである。活性を伸ばす１つの方法は 、それらそれぞれの配合物内において活性成分の濃度を高めることである。しか しながら、濃度が高くなるにつれて、ユーザーに対する毒性及びアレルギー反応 の危険が増大する。該製品に曝されるのがたとえ比較的短時間であっても、これ ら反応はより高い濃度で起こる場合が多い。

かかる組成物の投与の安全性とは無関係な第２の欠点は、容易に洗い落とされる かかる組成物を使用することで費用が増大することである。例えば、太陽からの 保護に適するレベルを維持するために、日光浴をする者は水に入った後毎に再び 及び発汗後頻繁に日焼は止めをしなければならないだろう。

従って、ユーザーに対する毒性及び／又はアレルギー反応の可能性を減少させる と同時に、局所活性組成物のケラチン性物質への吸着親和性を高めるための、及 びかかる組成物の活性を長期間化するためのアプローチを提供することが非常に 望ましい。

薬品の如き活性物質をその受容者から時間をかけて放出させる組成物及び方法は 既知であり、そのような制御された放出を行うための多数の具体的なアプローチ が存在している。広く実用化されている２つのアプローチが、本発明にとって特 に興味深い。かかるアプローチの第１のものでは、環境条件の変化に対応して溶 解又は分解する物質で薬品又は他の活性物質をカプセルに封入するか又はコーテ ィングする。例えば、胃の低ｐＨの環境では薬品を保護するが薬品が腸を通過し てｐＨが上昇するときに溶解させるために、ｐＨ応答コーティング（腸溶性コー ティングという）を薬品に施すことができる。かかるコーティングには、酢酸セ ルロース、フタル酸ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセル ロースフクレートメチルセルロースフタレート等が含まれる。これらコーティン グは胃の中で薬品を保護するには非常に有効であるが、それらは一般に薬品が腸 に達すると放出速度を制御できない。

あまり広くは使われていない送達アプローチであるが、薬品及び他の活性物質を 吸着及び制御された放出速度で放出するために、多孔質ポリマー粒子を利用する アプローチがある。例えば、以下で議論する米国特許第４．６９２．４６２号を 参照のこと。かかる系においては、気孔を通る薬品又は他の活性物質の拡散速度 が放出速度を決定する。勿論、拡散速度は、気孔サイズ、薬品粘度、温度等に依 存する。薬品送達の場合には、多孔質ポリマー粒子内に吸収された薬品は、通常 、経皮薬品送達系の一部として接着剤又は他のマトリックス物質内に取り込まれ る。

他の例においては、徐放性を生しさせるために、多孔質樹脂ビーズ上に吸着され た薬品は、次いで膜拡散遮断層、例えば、エチルセルロースでコーティングされ る。以下で議論するヨーロッパ特許出願第１７１５２８号を参照されたい。

これら系について困難なことは、望ましい放出速度を得るために、個々の活性物 質についてコーティング剤又は遮断剤を導入しなければならないことである。

粘度、荷電特性、分子量等を含む薬品及び他の活性物質の物性は大きく変化し、 また、あらゆる送達系の放出速度が送達される物質の性質に依存して幅広く変化 する。この問題は、一定の限られた範囲内でのみ気孔の特性を変え得るに過ぎな い多孔質粒子送達系を採用する場合に特に明白である。合成樹脂をベースとする イオン交換体は、予備形成した架橋ビーズの重合後の修飾により、都合よく製造 することができる。例えば、アニオン交換樹脂は、ハロゲン−アルキル化及びそ れに続くアミノ化によって、架橋ポリスチレンから作られる。カチオン交換樹脂 は、予備形成した架橋ビーズのカルボキシル化又はスルホニル化によって作るこ とができる。かかるイオン交換樹脂は、典型的には、色が悪く、２ｍｅｑ／ｇ未 満のイオン交換容量しか有さず、再生に長い工程を要し得る。架橋した天然ポリ マー上に官能基を導入することにより作られる、セルロースをベースとするゲル 又はデキストランゲルの如き天然に存在するイオン交換体は、活性物質が除かれ るときにゲルマトリックスが縮むか又は崩れるのを防ぐほどには機械的には強く ないゲル構造しか有していない。天然ポリマーをベースとする物質は、高温（例 えば、１２０℃で３０分）では酸化体又は強酸の存在下で不安定であり、そして それらの生物学的起源の故に、それらは細菌及び微生物の成育を助ける。

かくして、薬品及び池の活性物質の送達のための改善された組成物及び方法を提 供するのが望ましい。広い範囲の物理的及び化学的性質を有する活性物質につい ての望ましい放出速度を得るために組成物を容易に変性できれば、特に望ましい 。ｐ　ｌ−（、温度、イオン強度等の如き種々の異なる外部条件下で、かかる多 様な活性物質の放出速度を制御するために組成物を変性できれば、更に望ましい 。また、制御されたやり方で予測通りに胆汁酸塩を吸収させるために組成物を容 易に変性できればこれも望ましい。

背景技術の説明 米国特許第４．６９０，８２５号は、局所適用に適する非荷電ポリマービーズ送 達系を開示している。米国特許第４，３０４，５６３号は、毛髪の如きケラチン 物質のトリートメントのためのゲルとして有用なカチオン性ポリマー（及びそれ らの製造方法）を開示している。ヨーロッパ特許出願第２２５６１５号は、負に 荷電した薬品の制御された経口送達のための、ポリスチレンスルホネート−ジビ ニルベンゼンコポリマーから形成したカチオン性ビーズの用途を開示している。

南アフリカ特許出願第８７２５５４号及び米国特許第４，２２１．７７８号は、 経口薬品送達用にその安定性を高めるために、一定の物質を含浸させたスルホン 酸カチオン性イオン交換樹脂粒子を開示している。米国特許第３．６９１．２７ ０号は、ポリビニルピリジンを含む胞状ポリマーから形成されたマイクロカプセ ルを含む皮膚用化粧品組成物を開示している。しかしながら、該マイクロカプセ ルは荷電していない。米国特許第３．８８０，９９０号は、アニオン性ポリマー 内にカプセル封入された薬品を含む経口投与可能な組成物を開示している。米国 特許第４．１９８．３９５号は、経口投与により高コレステロール血症を治療す るのに有用な荷電したポリマー樹脂物質を開示している。米国特許第４．５５２ ，８１２号は、分析を行うのに有用な蛍光性及び磁性のアニオン性ビーズを開示 している。ヨーロッパ特許出願第０６０１３８号は、香水の如き液体の受容体と して吸収及び作用できる多孔質コポリマーブロックの調製を開示している。ヨー ロッパ特許出願第１４３６０８号は、それに保持された放出可能な親油性化合物 を有するポリマービーズ組成物を開示している。英国特許第１．４８２，６６３ 号は、水溶性薬品を保持することのできるポリマービーズ組成物を記載している 。スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを含むカチオン性ポリマーイオン交換 樹脂は、カリフォルニア州マウンテンビュー９４０４３にあるインタラクション ・ケミカルズ社及びインディアナ州インディアナポリス４６２０４にあるレイリ ー・ター・アンド・ケミカル社の如き供給業者から販売されている。カチオン性 物質が皮膚及び毛髪に吸着する能力は、ゴダード（Ｇｏｄｄａｒｄ）　（１９８ ７）　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　＆　Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ　１０２ニア１−８０に おいて議論されている。

発明の要旨 本発明は、イオン性ポリマービーズ送達系内に活性及び不活性物質を取り込んで 新規な組成物を形成する方法を提供する。カチオン性官能価（ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｌ　１ｔｙ）をポリマービーズ表面に与えると、該ビーズを皮膚又は毛髪に適 用した場合に、局所活性物質のサブスタンティビティが高まることを分かった。

本発明によるカチオン性局所ポリマービーズ送達系は、皮膚、毛髪、及び他の生 体分子に対する親和性を示す親ケラチン性組成物であり、経口送達した場合は胆 汁酸塩を吸着するのに用いることができる。アニオン性送達系は、塩基性薬品を 経口的に送達することができる。アニオン性ポリマービーズ送達系は、該ビーズ 表面上のイオン性官能価、つまりカチオン性ビーズ内で通常は正に荷電したピリ ジン及び４級アンモニウム基、及びアニオン性ビーズ内で負に荷電したスルホネ ート及びカルボキンレートにより特徴付けられる架橋ポリマービーズを含む。該 ビーズは、大量の不活性及び活性物質を保持てきる多孔質網状構造を形成する。

該ビーズは、非崩壊性で、直径が小さく、比較的大きな気孔及びビーズ体積に対 する気孔容積の比較的高い比率を有する。

その中に取り込まれた開所活性成分を有するカチオン性ポリマービーズ送達系は 、それだけで局所用製品と（５て用いても、キャリヤー組成物又は他の化粧製品 の中に取り込んでもよい。単独で用いる場合、取り込まれた局所活性成分を有す る該カチオン性ポリマー送達系は乾燥したさらさらの製品であって、皮膚の上に 直接こすり付けることができ、その結果、長期間にわたる局所活性成分の制御さ れた放出を提供する。該カチオン性ポリマー送達系が他のキャリヤー、ビヒクル 、溶剤、又は化粧製剤の中に取り込まれるより普通の状況においては、この送達 系を使用する際、活性成分と該局所製剤中の他の成分との間、又は活性物質とギ ヤリヤー、ビヒクル、又は溶剤との間に存在するおそれのある不適合性、典型的 には、化学的又は物理的相互作用を避ける。

種々の生理学的に許容できる溶剤又は媒質をキャリヤーとして用いることができ る。しかしながら、局所製剤中のピリジンをベースとするポリマービーズ表面ト の）Ｊチオン性官能価を保存するために、キャリヤーは少なくとも僅かに酸性、 好ましくは約５未満、最も好ましくは約３〜４であるへきである。カルボキシレ ートをベースとするビーズでは、キャリヤーは約５を上回るｐＨを有するべきで ある。目的の範囲内のｐＨを維持するために、キャリヤー中に生理学的に許容で きる緩衝剤を入れるのが望ましいことが多いであろう。

該イオン性ポリマービーズ送達系は、適当なモノマーの懸濁又は逆懸濁（ｉｎｖ ｅｒｓｅ　５ｕｓｐｅｎｓｉｏ口）重合により形成することができ、モノマーの うちの少なくとも幾つかは、（非水性モノマーの懸濁重合用のポロゲン（ｐｏｒ ｏｇｅｎ）を含む）不混和相において、正又は負のいずれかの電荷を現に保持し ているか又は使用条件下で正又は負のいずれかの電荷を保持できる官能価を含む 。一般に、モノマー（及び使用される場合にはポロゲン）をまず−緒に懸濁し、 次いで得られた混合物を不混和相に懸濁する。次いで、不混和相を攪拌してモノ マー混合物の小滴を形成し１、そして該モノマー混合物の重合を開始して望まし いビーズを形成する。

カチオン価（即ち、カチオン性官能価）は、予備形成したカチオン性モノマー、 例えば、（使用条件下で実質的に永久の電荷を保持する）４級アミンモノマーを 用いるか又は生成したビーズ中の表面官能価をプロトン化（又は４級化）するこ とによって得ることができ、例えば、ピリジン中の４級窒素を酸媒質でプロトン 化することによって得ることができる。かかるプロトン化は、条件及び取り込も うとする個々の活性成分の化学的性質に依存して、該成分を取り込む前に行って も後に行ってもよい。

アニオン価（即ち、アニオン性官能価）は、例えば、スルホン化したスチレン性 ビーズを塩基性溶液中で懸濁することによって得ることができる。

重合条件下で局所活性物質の実質的な分解がなく、該物質が他の点で適している 場合には、ｌステップ法において該物質をポロゲンとして用いてもよい。より普 通の場合として、より不安定は成分（特に、熱又は放射線に不安定な成分）につ いては、２ステツプ法を用いて本発明の組成物を形成することができる。この方 法においては、置換ポロゲン、例えば、アルカン、シクロアルカン、又は芳香族 溶媒を用いて、ポリマービーズを予備形成してもよい。ビーズは懸濁重合又は逆 懸濁重合によって形成され、得られたビーズ生成物からポロゲンを抽出する。

次いで、典型的には接触吸収によって目的の活性物質をそのビーズ内に導入して 、目的の製品を作る。既に述へたが、活性物質を送達系内に取り込む前又は後の いずれにポリマービーズをカチオン性又はアニオン性にしてもよく、又、荷電し たモノマーを用いることによってそうしてもよい。不安定な物質の取り込みを可 能にすることに加えて、かかる２ステツプ製造法は、反応条件におけるボロゲン 物質の幅広い選択に基づいて、ビーズの構造をより大きく制御できるようにづる ので、あ才り不安定ではない物質にとっても望ま（７い製造方法であると言える 。

高められたザブスタンテづビティに加えて、本発明の局所適用カチオン性ポリマ ービーズ送達系内に取り込まれた活性物質は、非カチオン性ポリマービーズ送達 系における類似の濃度の成分と比較した場合に、高められた効果を提供Ｊること が分かった。例えば、カチオン性ポリマービーズを含む系内に取り込まれた日焼 は止め製剤は、非カチオン性ポリマービーズ送達系を含む池の同一の製剤と比較 した場合に、高められたＳＲＦ　（日焼は防止率（Ｓｕｎ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏ ｎ　Ｆａｃｔｏｒ））等級を有すると考えられる。

本発明による経口送達可能なポリマー粒子は、イオン性のモノエチレン性不飽相 七ツマ−及び高度に水溶性の多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがら構成され 、それぞれが内部気孔の網状構造を規定するイオン性ポリマーヒドロゲル粒子を 含む。該ヒドロゲルを中性にするために、反対に荷電した対イオンが含まれる。

該ヒドロゲルは、未膨潤粒子サイズ（ンオキサン）に対する膨潤粒子サイズ（水 ）の比率として決められる膨潤度ｒ５．が、該粒子の重合中に用いた架橋用モノ マーの量に直線的に比例しないという意外な結果が得られた点て独特なものであ る。

更に、水との平衡に関する該粒子の平衡水率（ｅｑｕｉｉｉｂｒｉｕｍ　ｗａｔ ｅｒ　ｆｒａｃｔｉｏｎ）（Ｅ　ＷＦ　）は、重合中に用いた水の量と直線的に 比例する。これら特性は、その拡散経路を個々の環境及び送達される薬品に適す るように調節てきる徐放性イオン交換体として該イオン性ヒドロゲルが機能する のを可能にする。それらは、“ブランク”ヒドロゲルが胆１１酸を吸着すること も可能にする。

本発明による経口用組成物はイオン性ヒドロゲル及び対イオンを含む。その場合 、該対イオンは不活性であるか又は薬品の如く薬学的に活性であるかのいずれか であり、内部気孔網状構造内にイオン結合で保持される。該対イオンは、動物又 はヒトの消化管の如きＰめ決められた水性環境下で溶質イオンと交換される。

特定の態様においては、該対イオンは、胃腸管のｐ　Ｈ及び／又はイオン強度の 変化に基づいて胃腸管に送達される弱塩基性の正に荷電した薬品である。

本発明のヒドロゲル粒子を作る方法によれば、イオン性ヒドロゲルは、あらゆる 割合で水溶液に可溶なモノマーて架橋された適当なイオン性モノマーの逆懸濁ラ ジカル重合により形成される。一般に、該イオン性モノマーをその対イオンと混 合し、得られた混合物を水溶性架橋用モノマーと混合して水相を形成する。該水 相に開始剤を添加して、得られた混合物を有機相中に懸濁させる。次いで、有機 相を攪拌して水性モノマー相の小滴を形成し、そして該モノマーの重合を開始し て該小滴から目的のビーズを形成する。該ビーズの正確な寸法及び性質は、重合 中に用いる水の量、攪拌速度の如きプロセスパラメーターを変化させることによ り、及び選んだモノマーの量及びタイプを変化させることによって制御される。

イオン性ヒドロゲルビーズが形成されると、そのビーズをそのままで使用しても （不活性又は安定な活性成分が対イオンとして用いられている場合）クロマトグ ラフカラム内で薬品に繰り返し曝すことによって若しくは該ヒドロゲルビーズを 薬品溶液と長時間接触させることによって適当な不安定活性対イオンを負荷して 図１は、ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸クロリド−共−Ｎ。

ず−メチレンビスアクリルアミド）ヒドロゲルの架橋密度の、それらの水膨潤度 への効果を示し−Ｃいる。・、８３％水での％（Ｖ／Ｖ）膨潤度；◆、７０％水 での％膨潤度、ム、８３％水でのＥ、Ｗ、Ｆ、（平衡水率）。

図２は、カチオン性ヒドロゲル（■）、アニオン性界面活性剤中のカチオン性ヒ ドロゲル（ム）：及び未荷電ビーズ（・）を含む種々のビーズからのＤ＆ＣＲ， ｅｄ　Ｎｏ、２８の放出プロフィールを示している。

図３は、ヒドロゲルの平衡水率がどのように重合中の水分に直線的に比例（、て 増加し、実質的に架橋密度依存性であるかを示している。

図４は、アニオン性界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム）が存在するまでは、 カチオン性ヒドロゲル負荷微孔質キャリヤーからＤ＆ＣＲｅｄ　Ｎｏ、２８　（ アニオン性染料）か放出されなかったことを示している。

図５は、カチオン性界面活性剤を添加したときのアニオン性ヒドロゲルからのテ トラサイクリン・）−Ｉ　ＣＩの放出プロフィールを示している。

図６は、ｐＨを関数とするヒドロゲルの膨潤挙動を示している。

具体的態様の詳細な説明 本明細書に関連して用いられるビーズ又は微小球は硬質であっても非硬質であっ てもよく、そして表面上に付与された正又は負の電荷と、毛管力又はイオン力に より気孔の内部に保持された含浸物質を有する開放気孔の化学的及び生物学的に 不活性な粒子である。この場合、該含浸物質は、局所若しくは経口活性物質又は 不活性対イオンである。局所用組成物では、電荷（正）が、ヒトの皮膚及び毛髪 の如きケラチン性物質への該粒子の付着を促進するのに充分である。気孔は相互 連結しかつ粒子表面に開いているので、内部気孔空間と粒子の外部の間は実質的 に完全に連絡しており、それによって、ビーズをユーザーの皮膚若しくは毛髪に 、又は経口送達薬品の場合には胃腸管に適用した後に、含浸物質が時間をかけて 放出することができる。

カチオン性ビーズを用いる場合、本発明のポリマービーズのカチオン価は、少な くとも幾つかの重合されるモノマー上でプロトン化され得る官能価の存在に由来 する。経口送達系については、該ビーズは、重量分布係数法により測定して少な くとも約１．０ＸＩＯ’ｍｌ／ｇの、対イオンに対する結合親和性を生ずるのに 充分な電荷密度を有するであろう。（１，ａｎｇｅ’　ｓ　ｔｌａｎｄｂｏｏｋ 　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１３編、５−１１９〜５−１２２頁を参照のこ と。）該イオン性ヒドロゲルは、総ヒドロゲルの少なくとも４５重量％の対イオ ン容量をもたらすのに充分な気孔率と電荷密度も有するであろう。本発明にとっ て特に興味深いカチオン性官能価には、３級窒素ををするピリジン及び４級窒素 を有するアンモニウムの両方が含まれ、そのそれぞれが局所用組成物を使用する 条件下で正電荷を保持てきる。特に興味深いアニオン性官能価には、スルホネー ト及びカルボキンレートが含まれる。本発明によるビーズは、水中における水素 イオンについて約０．１〜ｌＯミリグラム当量／ｇ　（ｍｅｑ／ｇ）容量（慣用 の酸〜塩基滴定で測定）、普通は約０．２〜１０ｍｅｑ／ｇ、より普通には０． ５〜ｌ　Ｏｍｅｑ／ｇ、好ましくは５．０〜ＩＯｍｅＱ／ｇ（やはり慣用の酸− 塩基滴定で測定）の表面電荷密度を有するであろう。

それらの最も便利な形態においては、該粒子の形状は、好ましい製造方法として 整濁又は逆懸濁重合を用いるために一般に球形である。かかる微小球はサイズが 幅広く変化するが、直径が約５〜約■００ミクロン、好ま（バは約１０〜約４０ ミクロンの範囲に入るものが最良の結果をもたらすであろう。これらサイズ範囲 内の微小球は、局所適用したときに滑らかな感触を付与するので、審美的な観点 から魅力的であり、経口送達の場合には容易に排泄される。

該球の気孔寸法も、用いたポリマーの化学的性質並びに含浸物質の拡散性に依存 する最適寸法で、幅広く変化してもよい。かくして、異なる系は、配合物全体に とって最も望ましい特性を得るために異なる最適範囲の気孔容積分布を必要とす るだろう。しかしながら、一般に、約０．０１〜約４．０ｃｃ／ｇ、好ましくは 約０．１〜約２．　ＯＯｃ　ｃ／ｇの総気孔容積、約１〜約５００ｍ２／ｇ、好 ましくは約２０〜約２００ｍ’／ｇの表面積、及び約０．００１〜約３．０ミク ロン、好ましくは約０．００３〜約１．　Ｏミクロンの平均気孔直径で最良の結 果が得られる。気孔サイズを測定及び表現する慣用法に従い、気孔直径は８．　 Ｅ、　Ｔ、窒素分析法（ブルナウア（Ｂｒｕｎａｅｒ）ら、　（１９３Ｂ）　Ｊ 、　ＡｆｆＬＣｈｅｕ　Ｓｏｃ、　６０：３０９−３１６）による表面積の測定 値から及び水銀押し込み法（ｍｅｒｃｕｒｙ　ｉｎけｕｓｉｏｎ　ｌｌ１ｅｔｈ ｏｄ）による気孔容積の測定値から計算される。

該粒子は、液−液系での懸濁重合により微小球として都合よく形成される。一般 に、目的のモノマー、重合開始剤（使用する場合）、及び不活性流体（ボロゲン ）を含有する溶液を第１液体相として形成する。この場合、ボロゲンは第１液体 相とは混和性であるが第２液体相とは不混和性である。次いで、第１液体相と不 混和性である第２液体相中に該溶液を懸濁する。油溶性モノマー、例えば、ビニ ルピリジン及びその誘導体の場合には、第１液体相は通常は該モノマーを溶解で きるが水と不混和性の有機溶媒であって、第２液体相は水であろう。水溶性モノ マー、例えば、４級アクリレート及びメタクリレート誘導体の場合には、第１液 体相が（ポロゲンとしての水で）水性である一方、第２相は疎水性有機溶媒であ ろう。

目的のサイズの分離した小滴の懸濁液が得られたら重合を始める（典型的には、 高温又は照射によって反応体を活性化することによる）。重合が完結した後、生 成したビーズを懸濁液から回収する。このビーズは、この時点では、内部の流体 のまわりに形成されそれによって気孔網状構造を形成している実質的に多孔質構 造のポリマーである。従って、該流体はポロゲン又は気孔形成剤として役立って おり、生成したビーズの気孔を占めている。適するポロゲン流体については以下 により詳細に説明する。有機相がポロゲンとして役立つ場合は、該方法は懸濁重 合と分かるであろう。水がポロゲンとして役立つ場合（水溶性モノマーの場合） は、該方法は逆懸濁重合と分かるであろう。

一定の含浸物質がポロゲンとして役立つことができ、先に挙げたように、上記の 電荷生成工程の前に本発明の多孔質網状構造内に取り込んでも後に取り込んでも よい。局所適用のための含浸物質を選ぶ際の重要な要因はその電荷である。即ち 、皮膚又は毛髪に適用する場合にビーズのイオン官能価を保存するためには、含 浸物質は実質的に中性でなければならない。僅かに負又は正の物質も使用できる が、それらの取り込みがビーズの表面電荷を中和したり、影響を与えてはならな い。

含浸物質をポロゲンとして役立つように選択した場合には、重合直後に懸濁液か ら回収される多孔質ビーズは、表面の水分を除去して、イオン化を含むあらゆる 加工工程を更に行った後、実質的にすぐに使用できる。これらの場合において、 微小球形成及び含浸物質の取り込みは１工程で行われる。従って、これは１ステ ツプ法と称することができる。ポロゲンとして役立ち得る含浸物質は、次の規準 に適合する液体含浸物質である。

ｌ）そＩ］らは、モノマー混合物と完全に混和性であるか又は第２液体相と不混 相性の少量の溶媒の添加によって充分に混和性になることができるかのいずれか である。

２）それらは、第２液体相と不混和性である（又はせいぜい僅かに可溶性である だけである）、 ３）それらは、モノマーに関して不活性であり、そして使用される何らかの重合 触媒と接触したとき及び重合を起こすのに必要な何らかの条件（温度及び放射線 の如きもの）に付されたときに安定である：４）それらは、普通液体であるか又 は重合温度以下の融点を有する。固体は、溶媒に溶解することによって又は共融 混合物を形成することによって頻繁に液状に転化する；及び ５）それらは、それらの電荷に関して中性である（又はせいぜい僅かに負である か正であるだけである）。

この方法を用いる場合、工程は窒素気流の如き不活性雰囲気下で行われなければ ｆ（らない。重合触媒を用いるなら、含浸物質が酸化を受け易い場合は、それは 該含浸物質を酸化しないものでなければならない。アゾ触媒がかがる触媒の例で ある。また、重合温度は温和な範囲内に維持する。

１ステツプ法の別法として、予備形成した乾燥多孔質ポリマービーズの気孔の内 部に実質的に中性の含浸物質を配置してもよい。かくして、該製品は連続して行 われる２工程で製造される。この場合、重合はまず置換ポロゲンを用いて行われ 、次いでそれを除いて目的の活性成分に置き換える。このことがら、ボロゲン及 び活性成分はこの２ステツプ法では全く異なる成分である。置換ポロゲンとして 適する物質は、ポロゲン含浸物質について上に挙げた５つの規準に適合する物質 となろう。

疎水性モノマーを用いる場合に置換ポロゲンとして適するこれら物質のうち好ま しいものは、炭化水素、特に不活性で無極性の有機溶媒である。幾つかの最も便 利な例は、アルカン、ノクロ゛アルカン、及び芳香族炭化水素である。かかる溶 媒の例は、直鎖又は分枝鎖の５〜１２炭素原子のアルカン、５〜８炭素原子のシ クロアルカン、ベンゼン、及びトルエン及びキンレンの如きアルキル置換ベンゼ ンである。他のタイプのボロゲンには、Ｃ，〜Ｃ２゜アルコール、パーフルオロ ポリエーテル、及びオイルが含まれる。ポロゲンの除去は、溶媒抽出、蒸発、又 は類似の慣用操作により行うことができる。上に特に記（７たように、水溶性モ ノマーの場合には、水がポロゲンとして役立つ。

この２ステツプ法を用いることによる更なる利点は、含浸物質取り込み前に、重 合構造体内に形成された不要種の除去が可能なことである。不要種の例には、未 反応上ツマー１残留触媒、及び界面活性剤及び／又は球表面に残存する洗浄剤が 含まれる。この方法の更なる利点は、完成ビーズの気孔特性を制御する手段とし てボロゲンの量及びタイプの選択が可能な点である。かくして、ビーズ自体の構 造に影響を及はすために生ずる含浸物質の限界によって、もはや拘束されること はない。これは、完全というよりむしろ部分的な含浸物質での気孔の充填を可能 にし、及び膨潤性及び非膨潤性ポロゲンの中からの選択により、気孔サイズ及び 分布の更なる制御を可能にする。

２ステツプ法におけるポロゲンの抽出及び含浸物質との置換（例えば、乾燥ビー ズの含浸物質での含浸）は、ボロゲンの化学的性質及び他の存在種の挙動と組み 合わさったボロゲンの挙動に依存して、種々の方法で行・）ことができる。まず 、濾過により、好ましくは（ブフナーロートの如き）真空濾過装置を用いて懸濁 液からビーズを回収する。次いで、適当な溶媒で該ビーズを洗浄して、水相から ビーズ表面上に堆積した界面活性剤、未反応モノマー及び残留触媒、及びポロゲ ン自体を含む、ポリマーに結合していない有機種を除去する。かかる溶媒の例は 、単独の又は水溶液中のイソプロパツールである。洗浄が終わると、乾燥により 、好ましくは真空乾燥で溶媒自体を除去する。

一定の場合、即ち、ポロゲン、未反応モノマー及び水が共沸混合物を形成する場 合には、別の抽出方法を用いてもよい。このような場合には、水蒸気蒸留がビー ズからボロゲンを抽出する有効な方法である。やはり、続いて真空乾燥を行って もよい。

ビーズが既にイオン性されているか又は（以下により詳細に説明するように）取 り込み後にプロトン化を行うと仮定して、ビーズを乾燥して置換ポロゲンとあら ゆる不要有機物質を除去すると、それらをそのまま経口使用して反対の荷電種を 吸収してもよく、さもなければ、慣用法に従って含浸物質で含浸する。最も便利 なそのような方法は接触吸収である。固体活性物質をまず溶媒に溶解し、生成し た溶液をビーズに吸収させる。溶媒は、完成品内に残っても蒸発又は更に溶媒を 用いる抽出の如き慣用手段により除去してもよい。特定の溶媒に限られた溶解性 しか有さない固体成分については、吸収を繰り返してその都度溶媒を除去するこ とによって、完成ビーズ内での高い含有量を達成することができる。

経口送達系の場合には、含浸物質は、例えば、塩基性の正に荷電した薬品であっ てもよく、それはイオン交換クロマトグラフィーの如きクロマトグラフ法を介し て、アニオン性（負に荷電した）ビーズのマトリックス内に充填される。その場 合、該正に荷電した対イオンは薬品分子と交換される。

重合に関与する重合プロセス及び種々のパラメーター及びプロセス条件は、最適 な製品の気孔特性、結果として容量及び放出特性を制御する手段として選択及び 調節することができる。例えば、架橋手段、架橋剤の量及びタイプ、及びボロゲ ンの量及びタイプの適切な選択は、そのような制御を達成する手段である。温度 、用いる放射の程度、攪拌の程度及び重合反応速度に影響を与える他のあらゆる 要因を含む一定の重合条件も、そのような効果に向けて変化させることができる 。

ポリマー形成における架橋は気孔サイズ制御の主要な手段である。本発明による 架橋ポリマービーズを製造するために重合することのできるモノマーには、多価 エチレン性不飽和モノマー、即ち、少なくとも２つの不飽和部位を有するもの、 及び１又は２以上の多価エチレン性不飽和モノマーと組み合わせたモノエチレン 性不飽和モノマーが含まれる。後者の場合には、架橋のパーセントは、モノエチ レン性不飽和モノマーと多価エチレン性不飽和モノマーの相対量を釣り合わせる ことによって制御することができる。通常、かかる系は、１種のモノエチレン性 飽和モノマーと１種の多価エチレン性不飽和モノマーを含むであろう。とはいえ 、所望により、該系に適合性のそれぞれのタイプの追加モノマーを添加すること も可能であろう。かかるコポリマー系の製造に関する論文については、ギョー（ Ｇｕｙｏｔ）及びバートリン（Ｂａｒｔｈｏｌｉｎ）、　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ 　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓａｓ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　 ｆｏｒ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｒｏｇ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｅｄ、 （１９８２）　Ｖｏｌ、　８．@ｐｐ、３０３− ３０７を参照のこと。

ポリマー送達系のモノエチレン性不飽和モノマー含有量の一部として用いること のできるモノエチレン性不飽和モノマーには、エチレン、プロピレン、イソブチ レン、ジイソブチレン、スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、エチルビニ ルベンゼン、ビニルベンゼンクロリド、ビニルピリジン及びその誘導体、ビニル トルエン、及びジシクロペンタジェン；メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、オクチ ル、エチルヘキシル、デシル、ドデシル、シクロヘキシル、イソボルニル、フェ ニル、ベンジル、アルキルフェニル、エトキシメチル、エトキンエチル、エトキ ンプロピル、プロポキンメチル、プロポキシエチル、プロポキンプロピル、エト キシフェニル、エトキシベンジル、及びエトキシシクロヘキシルを含むアクリル 酸及びメタクリル酸のエステル類；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニ ル及びラウリン酸ビニルを含むビニルエステル類；ビニルメチルケトン、ビニル エチルケトン、ビニルイソプロピルケトン、及びメチルイソプロペニルケトンを 含むビニルケトン類；ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルプ ロピルエーテル、及びビニルイソブチルエーテルを含むビニルエーテル類；ビニ ルシロキサン類の如きケイ素及び他の金属を含有するビニル化合物等が含まれる 。更に、イソプロペン、ブタジェン及びクロロプレンの如き、通常はあたかも１ つの不飽和基だけを存するかのように作用する多価エチレン性不飽和モノマーも 、モノエチレン性不飽和モノマー含有量の一部として用いることができる。

かかるポリマービーズを製造するのに適する多価エチレン性不飽和架橋用モノマ ーには、フタル酸ジアリル、ンアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸 エチレングリコール、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、ジビニルスル ホン、エチレングリコールの、グリセロールの、ペンタエリスリトールの、ジエ チレングリコールの、グリコールのモノチオ及びジチオ誘導体の、及びレゾルシ ノールのポリビニル及びポリアリルエーテル；ジビニルケトン、ジビニルスルフ ィド、アクリル酸アリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、コ／Ｓり酸 シアリル、炭酸ジアリル、マロン酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジ アリル、セバシン酸ジビニル、酒石酸ジアリル、ケイ酸ジアリル、トリカルバリ ル酸トリアリル、アコニット酸トリアリル、クエン酸トリアリル、リン酸トリア リル、ノビニルナフタレン、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、１〜２炭 素原子のアルキル置換基をベンゼン核上に１〜４個有するアルキルジビニルベン ゼン類、１〜２炭素原子のアルキル置換基をベンゼン核上に１〜３個有するアル キルトリビニルベンゼン類ニトリビニルナフタレン、ポリビニルアントラセン、 及び水溶性のアクリレート及びメタクリレート（具体的には以下に記載したもの ）等が含まれる。

モノマー含量の少なくとも一部は、使用条件下で正電荷を保持することができる プロトン化官能価を含んでいる。このプロトン化官能価は、モノエチレン系不飽 和モノマー、ポリエチレン系不飽和モノマー又はその双方に存在し、適切な官能 価としてはピリジン及びアンモニウムがある。具体的なモノマーとしては、ビニ ルピリジン、例えば、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、３−メチル− ２−ビニルピリジン、４−メチル−２−ビニルピリジン、６−メチル−２−ビニ ルピリジン、３−エチル−２−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニルピリジ ン、２−メチル−４−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジン及び２ −エチル−５−ビニルピリジン並びに水溶性アクリレート及びメタクリレート例 えば、メタクリルアミドプロピルヒドロキシエチルジメチルアンモニウムアセテ ート、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド及びジメチル アミノエチルメタクリレートとジメチルスルフェート、ジエチルアミノエチルア クリレートとジメチルスルフェートビニルベンジルクロリドとジビニルベンゼン 及びビニルベンジルとエチレングリコールジメタクリレートとの四級化生成物が 挙げられる。四級化モノマーを用いると、ＣＭ、Ｆ−１Ｂｒ−１■−又はＣＨＩ 　０８Ｏ１−のような対イオンがその構造に取込まれる。

水溶性アクリレート及びメタクリレートモノマーを用いる場合には、使用する七 ツマ−すべてが水溶性であることが必要である。適切なポリエチレン系不飽和モ ノマー（架橋に要する）としては、Ｎ、　Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド； Ｎ、　Ｎ’−ノナメチレンビスアクリルアミド；及びアルコキシル化された水溶 性多官能アクリレートが挙げられる。水溶性四級化モノマーの場合、上記逆懸濁 重合プロトコールが用いられる。水溶性四級化モノマーから製造された微小球は 、通常非硬質ヒドロゲルであり、極性（水及びアルコール）可溶性物質、例えば 、ヒドロキノン、サリチル酸メチル、昆虫忌避物質（アルコール中）、紫外線防 御物質（アルコール中）等を吸着するのに有効であり、−力負電荷をもつヒドロ ゲルは塩基性薬剤、例えば、アルカロイド、ステロイド等を吸着するのに有効で ある。

本発明の好ましいポリマービーズは、イオン交換法に見られるようなイオン相互 作用以外で組成物に結局取込まれるポロゲン及び／又は有効成分と反応ある（１ は相互作用する反応性基を含まない。このようなビーズは、要求されない反応を 容易に行わず、予想される使用ｐＨ範囲を超えても安定であり、普通の酸化還元 に耐性があり、予想される使用範囲内で安定でありカリ貯蔵寿命が比較的長くな ければならない。

本発明の好ましい局所用カチオンポリマー送達系は、実質的に漬れていないビー ズを含んでおり、４−ビニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレート、 ４−ビニルピリジンとジビニルベンゼン、２−ビニルピリジンとジビニルベンゼ ン、２−ビニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレート、エチルメチル ビニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレートの共重合により形成され る。これらの系の中でも４−ビニルピリジンとジビニルベンゼンが特に好ましく 、４−ビニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレートのコポリマーが更 に好ましい。

本発明のイオン性ヒドロゲル高分子材料は、水溶液中すべての割合で可溶性であ るイオン性モノエチレン系不飽和モノマーとポリエチレン系不飽和架橋モノマー の共重合生成物を含んでいる。

経口送達系に好ましいカチオンポリマーは、下記式：（式中、Ｒ’　、Ｒ’　− Ｒ’及びＲ′は同一か又は異なり、１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキル基 であり、ｎ＝１−４、ＸはＣＬ　Ｆ、Ｂｒ、■及びＣＨ。

ＯＳＯ，からなる群より選ばれる。）からなる群より選ばれたモノエチレン系不 飽和第四アンモニウムカチオンモノマーから生成され、該水溶性ポリエチレン系 不飽和架橋モノマーはＮ、Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ、Ｎ’−ノナ メチレンビスアクリルアミド及びアルコキシル化された水溶性多官能アクリレー トからなる群より選ばれる。特に好ましいカチオンポリマーとしては、トリメチ ルアンモニウムエヂルメタクリル酸クロリドとＮ、　Ｎ’−メチレンビスアクリ ルアミドの共重合生成物がある（ポリ（ＰＴＭＡＥＭＣＩ−ｃｏ−ＭＢＡ））。

経口送達系に好ましいアニオンポリマーは、下記式二（式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ ’　、Ｒ’及びＲ１は同一か又は異なり、１−４個の炭素原子を有するＨ−飽和 アルキルからなる群より選ばれ、ＹはＮａ及びＫからなる群より選ばれる。）か らなる群より選ばれるモノエチレン系不飽和アニオンモノマーの共重合生成物か ら生成され、該水溶性ポリエチレン系不飽和架橋モノマーはＮ、Ｎ’−メチレン ビスアクリルアミド、Ｎ、Ｎ’−ノナメチレンビスアクリルアミド及びアルコキ シル化された水溶性多官能アクリレートからなる群より選ばれる。特に好ましい アニオンヒドロゲルビーズは、メタクリル酸とＮ、Ｎ’　−メチレンビスアクリ ルアミドの共重合生成物（（ポリ）ＭＡ−ｃｏ−ＭＢＡ）及びスチレンスルホン 酸ナトリウムとＮ、Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドの共重合生成物（ポリ（ Ｓ　Ｓ　Ｓ−ｃｏ−ＭＢＡ））である。

本発明のポリマービーズは、１０％より多い架橋、好ま（７くは約ｌＯ〜約８０ ％の架橋、最も好ましくは約２０〜約６０％の架橋を有する。架橋％は、ポリエ チレン系不飽和モノマーの重量をポリエチレン系不飽和モノマーとモノエチレン 系不飽和モノマーの双方を含むモノマーの全量て割ったものとして当業者には定 義されている。通常、モノエチレン系不飽和モノマーはモノマー混合物の約２０ −８０％、好ましくは４０％で存在させ、ポリエチレン系不飽和モノマーがその 混合物の残りである。

局所適用される中性含浸剤の場合、ポリマービーズのプロトン化は所望の含浸剤 が多孔質網状組織内でからみつく前にあるいは後に行われる。本発明のカチオン ビーズを得る方法は、例えば、懸濁液からこのように回収されたビーズを酸性媒 体でプロトン化するものである。特に、本発明のビーズの表面に正電荷を得るた めには、ビーズを重合工程から回収した後、３％塩酸塩水溶液のような酸洗浄が 行われる。過剰の酸は、ｐＨ約１へ・約４、好ましくはｐＩ−（３を有する第２ 塩酸塩溶液で除去される。

また、本発明のビーズは、０．１．Ｎフタル酸水素カリウム、Ｏ，１ＮＨＣ１及 び脱イオン水を含むｐＨ３緩衝化洗浄液でプロトン化される。この緩衝化洗浄液 を使用すると過剰の酸を除去する必要がなく、このように処理されたビーズは直 接ろ過及び乾燥される。

微小球が形成及び乾燥されると、接触吸着にＪ−り含浸剤が含浸される（この工 程はイオン交換が有効成分を導入する方法でない限りプロトン化の前にあるいは 後に行われる）。場合によっては、含浸剤は粘度を低下させて吸着を促進する、 効力を低下させる等のために適切な有機溶媒に溶解したものとして用いられる。

かかる溶媒の具体例は、流動パラフィン、エーテル、石油エーテル、メタノール 、エタノール及び高級アルコールのようなアルコール、ベンゼン及びトルエンの ような芳香族、ペンタン、ヘキサン及びヘプタンのようなアルカン、アセトン及 びメチルエチルケトンのようなケトン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレ ン及び二塩化エチレンのような塩素化炭化水素、酢酸エチルのような酢酸塩及び イソプロピルミリスチテート、ジイソプロピルアジペート及び鉱物油のような油 脂である。この溶液を吸着させた後、溶媒を蒸発させるか又は含浸剤と共に孔の 内部に保持させることができる。局所処方に典型的に用いられる他の処方材料、 例えば、担体又は芳香剤、防腐剤、酸化防止剤のような補助剤が混合されてもよ く、他の軟化剤を存在させることもてき、含浸剤及び存在させる他の材料と共に ビーズの内外に取込まれる。

本発明のイオン性ポリマービーズ送達系に取込まれる物質は個別に用いても混合 しても所望の効果が得られる。純粋な活性物質、活性物質の混合物あるいは活性 物質の溶液かの含浸剤は、通常、含浸されたビーズの全量の約５〜約６５％を含 んでいる。活性物質が特に強い場合には、通常希釈溶液とし、有効成分自体の重 量％は含浸されたビーズの全量に対して０．０１％はどの低い範囲とすることが できる。

局所用に適切な活性含浸剤としては、美容、治療及び他の使用を含む局所適用に 企図された種々の活性物質を包含する。具体的な物質としては、紫外線吸収物質 （紫外線防御物ｗ）、ステロイド剤、昆虫忌避剤、レチノイン酸、芳香剤、ミノ キンジル、軟化剤等が挙げられる。かかる物質をポリマービーズ送達系に取込む 具体的な方法は、同時係属出願第０９１．６４７号及び同第１１２．９７１号に 教示されており、これらの開示を参考として本明細書に引用する。

局所用組成物が上記１段又は２段法で調製されると、単独で用いられるか又は更 に担体もしくは賦形剤又はビーズ表面の表面電荷を中和することができなければ 、少なくともわずかに酸性のｐＨ１好ましくはｐＨ約６以下、更に好ましくはｐ Ｈ約３〜４を有するほとんどの種類の生成物に混合される。本組成物は、乾燥束 である本組成物を皮膚に簡単に塗布することにより単独で用いられる。

本発明の局所適用に有効な含浸ビーズは、液状又は固形組成物又はゲル剤、クリ ーム剤、ローション剤、軟膏、噴霧剤、パウダー、オイル、スティック等のよう な皮膚治療に一般に用いられるタイプの製剤にも混合される。具体的な適用面又 は方法に適切な賦形剤は、当業者に容易に明らかである。例えば、本発明の組成 物、特にＵＶ吸収組成物は、美容及び紫外線防御特性を付与するために他の製品 に混合される。本発明のＵＶ吸収組成物は、吸収が強くかつ水に反発する最終製 品が探究されているメーギャップファンデーション、日焼は製品等と混合するの に適していることが理想的である。

ケラチン物質、特にヒト皮膚及び毛髪に適用することにより用いられる本発明の 局所用組成物及び製剤においては、個々のポリマー粒子のカチオン表面電荷が組 成物の皮膚及び毛髪への付着を促進して、適用されている活性物質の持続性を高 める。

本発明のイオン性ヒドロゲル組成物は、治療、衛生、鎮痛剤、化粧品等の目的に ヒト又は他の動物に送達するために用いられる。そのような目的の場合、本組成 物は、経口的、脈管内、眼内、腹腔内及び類似の生体内使用に送達される。

本発明のヒドロゲル組成物の主な生体内使用は、ヒト及び動物適用における薬剤 及び他の医薬剤の送達に対するものである。本発明の系によって送達される具体 的な薬剤としては、鎮痛剤、麻酔剤、駆虫剤、抗菌剤、解熱剤、防腐剤、抗結核 剤、鎮咳剤、抗ウィルス剤、心臓作用剤、下剤、化学療法剤、コルチコイド剤（ ステロイド剤）、抗うつ剤、診断助剤、利尿剤、酵素剤、去痰剤、ホルモン剤、 催眠剤、ミネラル剤、栄養補強剤、副交感神経刺激興奮剤、カリウム補充剤、鎮 静剤、サルファ剤、刺激剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器抗感染剤、血 管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン剤、キサンチン誘導剤等が挙げられる。

本発明のアニオンヒドロゲルは、胃よりむしろ腸で放出されるべきカチオン薬剤 の経口送達に特に有効である。かかる薬剤としては、抗生物質、ビタミン剤、非 ステロイド系抗炎症物質等が挙げられる。貯蔵中及び組成物が胃を通過する間に 負の表面電荷により薬剤がヒドロゲルにイオン結合する。しかしながら、腸の高 １）Ｈ環境に曝されると、典型的なイオン交換過程において腸内のナトリウム及 びカリウムのような正に荷電したイオンと交換する。次いで、薬剤がヒドロゲル 粒子の孔内部の網状組織から放出される。

アニオン薬剤の場合には、カチオンヒドロゲルが経口送達に用いられる。その場 合、腸内に存在する胆汁酸塩がビーズの正の表面電荷と交換して薬剤を放出する 。

経口薬剤送達の場合、薬剤を担持するポリマーヒドロゲル粒子が、例えば、Ｒｅ ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｍ ａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅａｓｔｏ氏B Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ、　１６ｔｈ　Ｅｄ、、　１９８２に記載されている ように種々の既知の列形に取込まれ、この開示を参考として本明細書に引用する 。投与されるべき組成物又は製剤は、イオン性ヒドロゲル粒子内に含有された薬 剤の前選択量を含んでいる。通常、薬学的に許容しうる非毒性の列形は、医薬品 のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリ ンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウ ム等の慣用的な賦形剤を用い°Ｃ調製される。かかる組成物は、液剤、懸濁液剤 、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤等とすることができる。

脈管内及び筋肉内投与の双方を包含する非経口投与の場合、本発明のイオン性ヒ ドロゲルポリマー粒子は、通常、注射用水又は食塩水担体に懸濁される。かかる 処方は、当該技術において周知である。

下記のものは、具体的な各種含浸剤に特有の考察並びに調製及び用途の実施例で ある。これらの実施例は具体的に説明するためだけに示され、それだけで本発明 を限定するものではない。特にことわらない限り、部及び％はすへて重量である 。

本実施例は、本発明の４−ビニルピリジン／エチレングリコールジメタクリレー トポリマービーズの調製を示すものである。手順を下記に示す：電動スターラー 、還流コンデンサー、温度計及び窒素導入口を備えた１０１００Ｏの四つ口反応 フラスコを評価し、窒素でパージした。３００部の脱イオン水、２．５部のアラ ビアゴム及び２．５部の商標Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２（Ｒｅｅｄ　Ｌｉ ｇｎｉｎ）のりグツスルホネートを反応フラスコに加えた。分散媒（アラビアゴ ム及びＭａｒａｓｐｅｒｓｅ）が溶解して水相を形成するまで、この混合液を油 浴巾約５０℃で攪拌しながら加熱した。

この混合液に４０部の４−ビニルピリジン、６０部のエチレングリコールジメタ クリレート、０．８部の過酸化ベンゾイル（７０％有効有効及び３０％水）及び ５０部のトルエン（ポロゲン）の溶液を加えた。調整した速度（約９００　ｒｐ ａ＋　）で水相及び有機溶液を攪拌すると、小滴試料を光学顕微鏡を用いて肉眼 観察してめた場合、５〜１００ミクロンの小滴径を有する多数の小滴を得、小滴 が分散媒で安定化されていた。

次いで、反応混合液を６０〜６５℃で２０分間加熱し、７４〜７６℃で更に８時 間加熱を続けて孔の網状組織内にからみついたトルエンを有する架橋４−ビニル ピリジン／エチレングリコールジメタクリレートの多孔性ビーズを形成した。

次いで、この反応混合液を室温まで冷却（７、多孔性ポリマービーズをろ過によ り反応フラスコから取り出した。ろ過したビーズをまず１リツトルの脱イオン水 で２回洗浄して分散媒を除去し、次に１リツトルのイソプロパツールで２回洗浄 して未反応残留モノマーとトルエンを除去した。次いで、ビーズを８０〜９０℃ のオーブンで約８時間乾燥した。

収量は、不透明なビーズ８７．Ｏｇてあった。これらのビーズの平均粒径は、Ｓ ｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　ｔｎｓｔｒｕｍｅｎ Ｌ社による測定の場合、２５ミクロンであ一〕た。粒径測定法は、装置に添付さ れた帽ｃｒｏｓｔｚｅｒ　５３００　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　５ｉｚｅ＾ｎａｌｙｚ ｅｒ　Ｉｎ５ｔｒｕｃｔｉｏｎ　Ｍａｎｕａｌ、　（１９８４）に詳細に記載さ れている。

精製ビーズ試料の表面積をＢ、　Ｅ、　Ｔ、窒素分析法でめるとｌ　１．０５　 ＩＩｌ”／ｇであり、孔容量を水銀イントルージョン法でめると０．１４ｍｌ／ ｇであった。

実施例■１ 本実施例は、実施例Ｉの４−ビニルピリジン／エチレングリコールジメタクリレ ートポリマービーズのプロトン化を示すものである。

ｉｏｏｏｍｌのフラスコに、８０．０ｇの実施例Ｉの予備成形多孔性ビーズ及び ３００ｍ１の３％塩酸塩水溶液を加えた。

このスラリーを３時間攪拌した後、多孔性ポリマーカチオンビーズをろ過し、塩 酸塩希釈液、ｐＨ３で洗浄して過剰の３％酸溶液をポリマービーズから除去した 。次いで、ビーズを７５℃のオーブンで８〜ＩＯ時間乾燥した。水中の水素イオ ン（Ｈ’）量を測定すると０．７８　ｍｅｑ／ｇであった。

実施例１１１ 本実施例は、４−ビニルピリジン／ジビニルベンゼンポリマービーズの調製及び プロトン化を示すものである。手順を下記に示す・反応装置は実施例■のように 調製した。反応フラスコに６００部の脱イオン水、０．６部のアラビアゴム及び ６．０部のＭａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２を加えた。水溶液をすべての固形分 が溶解されるまで室温で攪拌した。

フラスコに３５部の４−ビニルピリジン、６５部のジビニルベンゼン（ジビニル ベンゼン５５％、エチルヒニルベンゼン４５％）、１００部のイソブタノール及 び１．０部のＤｕＰｏｎ　ｉ社製商標ＶＡＺＯ６７の２．２’−アゾビス（２− メチルブタンニトリル）の有機溶液を加えた。小滴が実施例Ｉのように形成され るまで、反応混合液を約１３００ｒｐｍで攪拌（７た。次いて、攪拌を８００　 ｒｐｍに下げた時点て、この反応混合液を７５℃に加熱した。この温度で８時間 反応を続けた。

不透明な多孔性ビーズをろ過により集め、５００ｍ１の脱イオン水で３回洗浄し た。ビーズを５００ｍ１のＯ，ＩＮ　ＨＣ］溶液中で３０分間攪拌することによ りプロトン化を行った。ビーズをろ過し２、塩酸塩希釈液、ｐＨ３で洗浄して過 剰の酸を除去した。残留モノマーとボロゲンを実施例Ｉのように除去した。ビー ズを８０〜９０℃のオーブンで約８時間乾燥した後、乾燥米を得た。収量は９３ ｇであつた。平均粒径、表面積及び孔容量は、各々３６ミクロン、２．２１　ｍ ２７ｇ及び０．０７３ｍ１／ｇであった。

実施例ｒｖ 本実施例は、緩衝化洗浄液を用いて、本発明のポリマービーズをプロトン化する 別法を示すものである。手順を下記に示す・１０００＋ｎｌのビーカーに１００ ｇの実施例Ｉの予備形成多孔性ビーズ、２５０ｍ１のｐＨ３，０バツフアー（５ ００部の０．１Ｎフタル酸水素カリウム及び２２３部の０．ＩＮＨｃ＋を含む） 及び２５０ｍ１の脱イオン水を加えた。この混合液を３０分間攪拌した後、ろ過 した。四級化ビーズを８０〜９０℃のオーブンで６〜１０時間乾燥した。

斐武 本実施例は、ポロゲンとしてキシレンを用いた４−ビニルピリジン／エチレング リコ−シンメタクリレートビーズの調製を示すものである。手順を下記に示す： １０１００Ｏの反応フラスコに実施例Ｉて記載した水性分散液を充填した。ポロ ゲンとしてトルエンでなく５０部のキシレン（オルト、メタ及びバラ異性体の混 合物）を用いる以外は実施例１のように有機溶液を調製した。小滴サイズが１０ 〜６０ミクロンになるまで、反応物を１３０Ｏｒｐｍで攪拌した。次いで、反応 物を６５℃まで加熱し、この温度で２０分間維持した。８００ｒｐｉ＋ｌこ下げ て攪拌し、反応物を７５℃まで加熱した。この温度で８時間反応を続けた。

多孔性ビーズをろ過により集め、５００ｍ１の脱イオン水で洗浄した。次いで、 ビーズを実施例１■に記載されているようにｐＨ３，ｏバ・ソファ−で四級化し た。

ビ・−ズを５００ｍ１のアセトンで３回すすぐことにより、残留モノマーとポロ ゲンを除去した。８０〜９０℃のオーブンで約８時間乾燥した後、６１ｇのビー ズを得た。平均粒径、表面積及び孔容量は、各々２２．５ミクロン、３．０３　 Ｉ＋’／ｇ及び０、６８ｍｌ／ｇてあった。

実施例ｖｒ 本実施例は、実施例１１のカチオンビーズにおいて紫外線吸収物［（紫外線防御 物質）に置き換えることを示すものである。手順を下記に示す・実施例１１て得 られた多孔性カチオンポリマービーズの１８．０部と３０部のイソプロパツール とをガラスフラスコ中室温でアジテータ−を用いて混合した。次いで、７部のオ クチルジメチルＰＡＢＡ及び２部のオキシベンゾンを含む１２．０部の紫外線防 御物質混合物を徐々に加えた。得られた懸濁液を約２０分間攪拌した。

次いで、溶媒を室温で２４時間フコームフード内で蒸発乾固した。約４０％の紫 外線防御物質混合物がカチオンポリマービーズの孔内にからみついた。

大應聾■Ｊ ４−ビニルピリジン／エチレングリコールジメタクリレート（４−ＶＰ／ＥＧＤ ＭＡ）コポリマービーズがヒト皮膚に付着及び保持することをヒト被検者におい て調べた。非プロトン化及びプロトン化４−ＶＰ／ＥＧＤＭＡビーズを上記実施 例■及び１１に記載されているように調製し、油溶性色素（Ｏｉｌ　Ｒｅｄ　Ｅ ＧＮ）を混ぜた。ビーズの小試料から色素を抽出し、増量％（色素の重量／（色 素とビーズの重量）Ｘ１００）を分光光度法を用いて定量した。非プロトン化ビ ーズが０．９％増量し、プロトン化ビーズが１．０％増量したことがわかった。

各々のビーズ調製物の測定量（それぞれの手に１ポリマー）を６．１４ｃｍ２の 面を覆う被検者の印を付けた前腕に付着した。次いて、腕を５秒間水に浸した後 、除去した。これを５回繰り返しくこの聞手は乾燥しなかった）、界面活性剤溶 液で洗浄することにより、皮膚に保持されたポリマーを回収した。色素から抽出 し、それを分光光度法を用いて定量し、抽出された色素量をポリマー量と相関さ せることにより、保持されたビーズ量をめた。結果を表１に示す。

人工 ポリマービーズ　被検者　付着量／′ｃｍ２（ｍｇ）　保持量（ｍｇ）／ｃｍ’ 　保持Ｘ非プロトン化　！　１．８６　０．６７２　１．８９　０．６１　３４ ．２６ プロトン化　！　１．６１　０．８１ ２　１．８６　１．２５　５８．９３ これらの結果は、多量のプロトン化ポリマーの方が非プロトン化ポリマーより皮 膚に保持されることを示した。

Ｂ、イオン性ヒドロゲル： 本実施例は、逆懸濁重合を用いたＰＴＭＡＥＭＣＬカチオンヒドロゲルビーズの 調製を示すものである。

下記材料を用いる： 連続相 連続相を下記成分と予備混合する： ＥＭＳＯＲＢ　２５００　（ソルビタンモノオレエート）　２４ｇヘプタン　６ ００　ｇ ＥＭＳＯＲＢ２５００をヘプタンと手で攪拌して簡単に混合した。

不潰椅担 不連続相を下記成分と予＃ｌｉ混合する：脱イオン水　３００　ｍｌ 過硫酸カリウム　１．８ｇ ＭＢＡ　３０　ｇ Ｓｉｐｏｍｅｒ（ＴＭＡＥＭＣＩ、）　９０　ｇＭＢＡを約５５〜６０℃の温度 で水に溶解した。ＭＢＡが完全に溶解したとき、Ｓｉｐｏｍｅｒとこの溶液とを 混合した。次いで、開始剤（Ｋ、ＳＩ　Ｏ，）を加えた。不連続相溶液を６４℃ 以下の温度に維持した後、連続相溶液と混合した。

連続相溶液を２リツトルの反応釜中６０℃で予熱した。反応釜を約１．５時間窒 素でパージした後、モノマーを加えた。１１０００ｒｐで攪拌を開始し、モノマ ー溶液を反応釜に加えた。反応温度を７５℃に上げた。重合が約６４℃で徐々に 始まり、重合中顕著な発熱泡立ちが見られた。

ヒドロゲルビーズが形成された後、攪拌速度を６００　ｒｐｍに下げ、攪拌速度 を６０　Ｏｒｐｍ、７５℃で６時間維持した。

反応容器を冷却した後、混合液をろ過し、ろ液が無色になるまで脱イオン水で洗 浄した。

欠いて、ヒドロゲルビーズを５００ｍ１のメタノールに懸濁し、１．５時間攪拌 し、再びろ過した。この工程をろ液が無色になるまで２回繰り返した。ヒドロゲ ルビーズを再び水洗してろ液に残留モノマーが残らないようにした（ろ液が半透 明である場合、ろ液が透明になるまで洗浄工程を繰り返した）。ろ液が無色にな ると、ヒドロゲルビーズをメタノールとアセトン（１：　１）の混合液で洗浄し 、アセトンの比率を増すことにより徐々にヒドロゲルビーズを乾燥した。ヒドロ ゲルビーズをアセトンから蒸発させるために排気フード内に入れたままにした。

次いて、ヒドロゲルビーズを真空オーブン中５０℃で８時間乾燥した。ビーズの 膨潤前後の両方で光学顕微鏡写真を取った。これらを図１に示す。

ヒドロゲルビーズの特徴 上記手順に従い２０〜６０％の架橋含量を用いて実施例Ｖｌ１１のように製造し たカチオンヒドロゲルを製造した。ミクロゲルが吸着する水の量を調べるために 、ゲルを正方形のディスク（２，５ｃｉＸ２．５　ｃｗｉＸｏ、　１６　ｃｍ） に注型した。平衡水率（Ｅ　Ｗ　Ｆ　）を膨潤ディスクと乾燥ディスクとの間の 重量の変化として測定した。

ＥＷＦは、架橋含量が２０％から８０％に増加するにつれてｏ、８５から０．７ ８に減少した（図１）。試料すべての不連続相は、８３重量％の水を含んでいた 。Ｄ＆ＣＲｅｄ　Ｎｏ、２８の放出プロファイルは、制御放出の引き金を示した （図２）。図２は、マクロ多孔性ビーズ単独（曲線Ａ）、アニオン界面活性剤（ 生体塩に似せるため）と混合した際の本発明によるカチオンヒドロゲル（曲線Ｂ ）及び中性界面活性剤（ｐｏｌｙｏｘ）中のイオン性ヒドロゲル（曲線Ｃ）を比 較し７て、イオン性ヒドロゲルを水あるいは水と非イオン性界面活性剤（０，５ ％ｐｏｌｙｏｘ）中でインキュベートした場合、検出できる放出を生しなかった ことを示すものである。しかしながら、試料をアニオン界面活性剤（０，５％ラ ウリル硫酸ナトリウム）を含む放出液に加えると色素を放出した。放出速度は、 対照（曲線Ａ）より緩慢でありかつアニオン界面活性剤（生体塩に似ている）が アニオン色素と交換してカチオンポリマーと錯体をつくるイオン交換機構の結果 であった。

水に膨潤したヒドロゲルディスクの重量増加分を測定することにより、重合中の 水分含量の関数としての水分平衡割合と架橋密度との関係をめた。図３は、ヒド ロゲルの水分平衡割合が重合中の水分含量に正比例して増加しかつ架橋密度に実 質的に依存しないことを示すものである。これは、ヒドロゲルが非常に膨張した 形で重合し、引き続き水和を制限する要因になったことを示したものである。

イオン性ヒドロゲルはポリ（ＴＭＡＥＭＣ］−ｃｏ−ＭＢＡ）とした。

米国特許第４．６９０．８２５号で製造及び開示されているように、一般に同じ 種類の物質をマクロ多孔性物質の孔内部に重合した。Ｄ＆ＣＲｅｄ　Ｎｏ、２８ の代表的な放出プロファイルをＰｏ１ｙｏｘあるいはＳＤＳ界面活性剤を含む放 出液として図４に示す。ヒドロゲル系の場合に示されているように、アニオン界 面活性剤（ＳＤＳ）が存在するまでカチオンゲル充填スポンジからアニオン色素 を放出しなかった。色素のＳＤＳ放出液への放出速度はゲルのないミクロスポン ジ物質と同じであった。即ち、イオン性ヒドロゲル充填ミクロスポンジによって 有効成分の放出プロファイルを処理するのに数種の機構が役立っている。ヒドロ ゲルは水に曝されると膨潤するので、孔の中から活性分をしぼり出すことにより 有効成分を放出することができ、またヒドロゲルは膨潤されるまで活性分に対し て透過できない密度の高い被覆物又は栓として作用することができる。更に、ヒ ドロゲルは、既に証明されているようにイオン交換機構によってイオン活性分の 放出を制御することができる。

実施例ｉｘ 酸性タイプの成分をからみっけかつ交換に適切なアニオンに曝されるまで成分を 放出しないことを示した実施例■Ｉ１１で述べたポリ（ＴＭＡＥＭＣｌ−ｃｏ− ＭＢＡ）ヒドロゲルは、安定なカチオン電荷（第四アミン基）を含んでいる。多 くの薬学的に活性な物質は塩基性材料であるので、従来の塩基性ヒドロゲル材料 は塩基性薬剤を結合しない９、従って、塩基性有効成分、例えばアルカロイドに 対するヒドロゲルの適用の可能性を広げるために、ポリ（メタクリル酸−コーＮ 、　Ｎ’〜メチレンビスアクリルアミド）、　［ポリ（ＭＡ−ｃｏ−ＭＢＡ、） ］ヒドロゲルが合成された。

１０−１５％の架橋（Ｗ／’Ｉｆ）からなるヒドロゲルを実施例Ｖｌ１１で述べ た逆懸濁重合により調製した。ポリ（ＴＭＡＥＭＣｌ−ｃｏ−ＭＢＡ）ヒドロゲ ルに見られるように、架橋含量の少ないポリ（ＭＡ、−ｃｏ−ＭＢＡ）材料は乾 燥中凝集する傾向があった。

放出速度実験のモデル塩基性有効成分としてテトラサイクリン−１−ＩＣＩを、 これがＵＶ検出性及び水溶性のあることから選択した。膨潤したゲルマトリック スの脱イオン水へのテトラサイクリン−ＨＣｌの放出特性を５０％架橋ビーズに ついてめた。テトラサイクリン−ＨＣｌ拡散係数に関するゲル電荷密度の影響を 、０．５％塩化ベンザルコニウム、カチオン界面活性剤を含む放出液についても 調べた。ポリ（ＭＡ−ｃｏ−ＭＢＡ）ポリマー系から０．５％塩化ベンザルコニ ウム又は水の溶解媒体へのテトラサイクリン−ＨＣｌの放出プロファイル（図５ ）は、対照とあまり差がなかった。

図６は、ｐＨの関数としてカチオン及びアニオンヒドロゲルの膨潤挙動を示すも のである。ポリ（ＴＭＡＥＭＣＩ−ｃｏ−ＭＢＡ、）　、２５％ＴＭＡＥＭＣＬ 及びポリ（ＳＳＳ−ｃｏ−ＭＢＡ）、３０％ＳＳＳの電荷密度は、ｐＨに依存し ない。従って、これらの材料の膨潤挙動はｐＨに依存しない。ポリ（Ｍ　Ａ　− ｃｏ−Ｍ　Ｂ　Ａ　）、１゜％ＭＡの電荷密度はｐＨの関数であり、この材料は 高ｐＨで負に荷電されるようになる。即ち、この材料のｐｌ−１が高くなるにつ れて、膨潤の程度が増大する。

１ｇの乾燥材料を目盛りの付いたシリンダーに入れ、バッファー溶液を２５ｃ− 深さまで加えることにより、膨潤をめた。材料とバッファーを平衡化した後、容 量を読み取った。

理解を明らかにするために、前述の本発明の詳細な説明及び実施例によってかな り詳細に記載してきたが、ある種の変更や修正を次の請求の範囲内で行ってよい ことは明らかである。

％架橋密度 ＦＩＧ、１ ＳＯＲＴ　（Ｈｒ、） ＦＩＧ、２゜ 一７０％水　＋−８３％水　＋９０％水ＦＩＧ、３゜ 時間（Ｈｒ、） ＦＩＧ、４゜ 時間（Ｈｒ、） ＦＩＧ　５゜ ｐＨ ＦＩＧ、６゜ 手続補正書 平成　年　月　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イオン性のモノエチレン性不飽和モノマー及びあらゆる割合で水性溶液中に 可溶である多価エチレン性不飽和架橋用モノマーの共重合生成物を含むイオン性 ポリマーヒドロゲルを含む、イオン交換体として用いるのに適する物質の組成物 であって、該イオン性ヒドロゲルが、該コポリマー中の前記架橋用モノマーの重 量パーセントに対して直線的に比例する膨潤度を有すると共に、水で平衡化した ときの該ヒドロゲルの平衡水率が重合中に用いた水の量に依存する組成物。 ２．前記ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の電荷を有する対イオンに対する結 合親和性を生ずるのに充分な電荷密度であって、重量分布係数法により測定して 少なくとも約１．０×１０６ｍＩ／ｇの電荷密度を有する、請求項１のイオン性 ヒドロゲル。 ３．前記イオン性ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の電荷を有する対イオンの ためにヒドロゲル及び対イオンの総重量の少なくとも約４５重量％の容量をもた らすのに充分な気孔率及び電荷密度を有する、請求項１のイオン性ヒドロゲル。 ４．電荷密度が約１〜約１０ｍｅｑ／ｇヒドロゲルである、請求項２のイオン性 ヒドロゲル。 ５．電荷密度が約５〜約１０ｍｅｑ／ｇヒドロゲルである、請求項２のイオン性 ヒドロゲル。 ６．用いた架橋用モノマーの重量パーセントが総ヒドロゲルの約１０〜約８０重 量％であるとき及び重合中に用いた水の容量パーセントが反応混合物の総容量の 約７０〜約９０％であるときに、前記イオン性ヒドロゲルが約１．０〜約２．０ の膨潤度を示す、請求項１のイオン性ヒドロゲル。 ７．用いた架橋用モノマーの重量パーセントが総ヒドロゲルの２０〜約６０重量 ％であるとき及び重合中に用いた水の容量パーセントが反応混合物の総容量の約 ７５〜約８５％であるときに、前記イオン性ヒドロゲルが約１．２〜約１．８の 膨潤度を示す、請求項１のイオン性ヒドロゲル。 ８．前記イオン性ヒドロゲルがカチオン性であり、前記イオン性のモノエチレン 性不飽和モノマーが下式の化合物からなる群から選ばれる４級アンモニウム化合 物であり、そして前記水溶性多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′− メチレンビスァクリルアミド、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリル７ミド、及 びアルコキシレート化水溶性多官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請 求項１のイオン性ヒドロゲル。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一でも異なっていてもよい１〜６炭素 原子を有する飽和アルキル基であり、ｎ＝１〜４、ＸはＣｅ、Ｆ、Ｂｒ、及び１ からなる群から選ばれる。） ９．前記イオン性ヒドロゲルがアニオン性であり、前記イオン性のモノエチレン 性不飽和モノマーがＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）−ＣＯＯＨ（Ｒは１〜４炭素原子を有する 飽和アルキル基である。）からなる鮮から選ばれるアクリル酸及びアルキルアク リル酸からなる群から選ばれ、そして前記水溶性多価エチレン性不飽和架橋用モ ノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビス アクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性トリアタリレートからなる群が ら選ばれる、請求項１のイオン性ヒドロゲル。 １０．前記イオン性ヒドロゲルがアニオン性であり、前記イオン性のモノエチレ ン性不飽和モノマーが下式の化合物からなる群から選ばれ、そして前記水溶性多 価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、 Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性多 官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項１の物質の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一でも異なっていてもよく、Ｈ 及び１〜４炭素原子を有する飽和アルキル基からなる群から選ばれ、ＹはＮａ及 びＫからなる群から選ばれる。） １１．予め選択された環境における対イオンと溶質イオンとの制御されたイオン 交換のための組成物であって、前記組成物は、架橋したイオン性ポリマーヒドロ ゲル粒子を含み、それぞれがその中に対イオン性結合を有する内部気孔の網状構 造を規定しており、該ヒドロゲル拉子が、対イオンと内部気孔からの溶質イオン との交換速度を環境条件の変化に対応して変化させるように選択された物理的及 び化学的特性を有している組成物。 １２．前記粒子がカチオン性であって、下式の化合物からなる群から選ばれる多 価エチレン性不飽和モノマーから重合される架橋ポリマーから構成され、そして 前記水溶性多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアク リルアミド、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキシレー ト化水溶性多官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項１１の組成物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一でも異なっていてもよい１〜６炭素 原子を有する飽和アルキル基であり、ｎ＝１〜４、ＸはＣｅ、Ｆ、Ｂｒ、１、及 びＣＨ３ＯＳＯ３からなる群から選ばれる。）１３．前記イオン性ヒドロゲルが アニオン性であり、前記イオン性のモノエチレン性不飽和モノマーがＣＨ２＝Ｃ （Ｒ）−ＣＯＯＨ（Ｒは１〜４炭素原子を有する飽和アルキル基である。）から なる群から選ばれるアクリル酸及びアルキルアクリル酸からなる群から選ばれ、 そして前記水溶性多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビ スアクリルアミド、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキ シレート化水溶性多官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項１１の 組成物。 １４．前記イオン性ヒドロゲルがアニオン性であり、前記イオン性のモノエチレ ン性不飽和モノマーが下式の化合物からなる群から選ばれ、そして前記水溶性多 価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、 Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性多 官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項１１の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一でも異なっていてもよく、Ｈ 及び１〜４炭素原子を有する飽和アルキル基からなる群から選ばれ、ＹはＮａ及 びＫからなる鮮から選ばれる。） １５．該イオン性ヒドロゲルが実質的に球の形態にあり、そして約１〜約２００ ミクロンの平均直径、約０．０１〜約４．０ｃｃ／ｇの総気孔容積、及び約１〜 約２００ｍ２の平均気孔表面積を有する多孔質ビーズである、請求項１１の組成 物。 １６．前記イオン性ヒドロゲルが実質的に球の形態にあり、そして約１〜約５０ ミクロンの平均直径、約０．１〜約１．０ｃｃ／ｇの総気孔容積、及び約１〜約 ２０ｍ２の平均気孔表面積を有する多孔質ビーズである、請求項１１の組成物。 １７．環境が動物又はヒトの胃腸管であり、そして対イオンが、鎮痛剤、麻酔剤 、駆虫剤、解毒剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗菌剤、解熱剤、 防腐剤、抗結核剤、鎮咳剤、抗ウィルス剤、心臓作用剤、下剤、化学療法剤、コ ルトコイド剤（ステロイド剤）、鎮静剤、診断助剤、利尿剤、酵素剤、去痰疫剤 、ホルモン剤、催眠剤、ミネラル剤、栄養補強剤、副交感神経興奮剤、カリウム 補充剤、鎮静剤、サルファ剤、覚醒剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器抗 感染剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン剤、及びキサンチン誘導剤からなる 群から選ばれる正に荷電した薬学的に活性な成分である、請求項１３の物質の組 成物。 １８．環境が動物又はヒトの胃腸管であり、そして対イオンが、鎮痛剤、麻酔剤 、駆虫剤、解毒剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗菌剤、解熱剤、 防腐剤、抗結核剤、鎮咳剤、抗ウィルス剤、心臓作用剤、下剤、化学療法剤、コ ルトコイド剤（ステロイド剤）、鎮静剤、診断助剤、利尿剤、酵素剤、去痰剤、 ホルモン剤、催眠剤、ミネラル剤、栄養補強剤、副交感神経興奮剤、カリウム補 充剤、鎮静剤、サルファ剤、覚醒剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器抗感 染剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン剤、及びキサンチン誘導剤からなる群 から選ばれる正に荷電した薬学的に活性な成分である請求項１４の組成物。 １９．環境が動物又はヒトの胃腸管であり、前記対イオンが、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｆ− 、１、及びＣＨ３ＯＳＯ３からなる群から選ばれる不活性な負に荷電した部分で あり、そして前記溶質イオンが前記胃腸管内に存在する胆汁酸塩の負に荷電した 部分である、請求項１２の組成物。 ２０．前記部分がＣｅ−である、請求項１９の組成物。 ２１．前記環境条件の変化が、環境のｐＨ及びイオン強度の変化を含む、請求項 １１の組成物。 ２２．該ヒドロゲル及び対イオンのための不活性キャリヤーを更に食み、該キャ リヤーが、スチレンジビニルベンゼン、メタクリレートーエチレングリコールジ メタクリレート、ステアリン酸ビニルージビニルベンゼン、４−ビニルピリジン ーエチレングリコールジメタクリレート、及び４−ビエルビリジン−ジビニルベ ンゼンからなる群から選ばれる微孔質コポリマービーズから構成される、請求項 １１の組成物。 ２３．以下の工程を予め決められた順序で行うことを含むイオン交換組成物の製 造方法。 （ａ）第１電荷を有する対イオンを、該対イオンの電荷と反対の電荷を有するイ オン性のモノエチレン性不飽和モノマーと混合して、第１溶液を形成すること； （ｂ）水溶性多価エチレン性不飽和架橋用モノマーと水とを、該架橋用モノマー が完全に溶解するのに充分な時間及び温度で混合して、第２溶液を形成すること ；及び （ｃ〕該第１及び咳第２溶液を開始剤と一緒に混合して不連続相を形成し、該不 運続相を、懸濁剤及び不活性で無極性の有機溶媒を含む有機連続相と混合して反 応混合物を形成し、該反応混合物を、水相の小滴を形成するのに充分な時間及び 温度で撹拌し、該小滴内のモノマーを重合して、イオン的にその中に取り込まれ た対イオンを有する多孔質でイオン性のポリマーヒドロゲルビーズを形成する。 ２４．該ヒドロゲルがカチオン性であって、下式の化合物からなる群から選ばれ るイオン性のモノエチレン性不飽和モノマーから誘導され、そして前記水溶性多 価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、 Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性多 官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項２３の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一でも異なっていてもよい１〜６炭素 原子を有する飽和アルキル基であり、ｎ＝１〜４、ＸはＣｅ、Ｆ、Ｂｒ、及び１ からなる群から選はれる。） ２５．該ヒドロゲルがアニオン性であって、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）−ＣＯＯＨ（Ｒは １〜４炭素原子を有する飽和アルキル基である。）からなる鮮から選ばれるアク リル酸及びアルキルアクリル酸からなる群から選ばれるイオン性のモノエチレン 性不飽和モノマーから誘導され、そして前記水溶性多価エチレン性不飽和架橋用 モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビ スアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性多官能性アタリレートからな る群から選ばれる、請求項２３の方法。 ２６．該ヒドロゲルがアニオン性であって、下式の化合物からなる群から選ばれ るアニオン性のモノエチレン性不飽和モノマーから誘導され、そして前記水溶性 多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがＮ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド 、Ｎ，Ｎ′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性 多官能性アタリレートからなる群から選ばれる、請求項２３の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一でも異なっていてもよく、Ｈ 及び１〜４炭素原子を有する飽和アルキル基からなる群から選ばれ、ＹはＮａ及 びＫからなる群から選ばれる。） ２７．重合中に用いた水の重量パーセントが、水平衡化ヒドロゲルの予め測定さ れた平衡水率を与えるように調節された総モノマー重量のパーセントを有する、 請求項２３の方法。 ２８．重合中に用いた水の重量パーセントが、重合中に用いたモノマーの総重量 の約２０〜約８０重量パーセントであり、該水が平衡状態にある平衡水率を有す るヒドロゲルに、ヒドロゲルと水の和の約２０〜約８０重量パーセントの水を供 給する、請求項２３の方法。 ２９．総モノマーのパーセントに対して架橋用モノマーの重量パーセントが増加 すると、生成イオン性ヒドロゲルの膨潤度が増加する、請求項２３の方法。 ３０．用いた架橋用モノマーの重量パーセントが、総モノマーの約１０％〜約８ ０重量％であり、膨潤度が約１．０〜２．０である、請求項２９の方法。 ３１．予め決められた水性環境内での対イオンと溶質イオンとの制御されたイオ ン交換方法であって、気孔の内部網状構造を該気孔の内部網状構造内にイオン的 に保持された対イオンと共に有する多孔質非水溶性イオン性コポリマーヒドロゲ ル粒子を前記環境に投与することを含み、前記イオン性ヒドロゲルが、該コポリ マー内の架橋用モノマーの重量パーセントに直線的に比例し、該架橋用モノマー があらゆる割合で水性溶液に可溶である方法。 ３２．前記水性環境が動物又はヒトの身体である、請求項３１の方法。 ３３．前記対イオンが薬学的に活性な物質である、請求項３１の方法。 ３４．該粒子が、約１〜約２００ミクロンの平均直径、約０．０１〜約４．０ｃ ｃ／ｇの気孔容積、及び約１〜約２００ｍ２の平均気孔表面積を有する、請求項 ３１の方法。 ３５．該粒子が、約１〜約５０ミクロンの平均直径、約０．１〜約１．０ｃｃ／ ｇの総気孔容積、及び約１〜約２０ｍ２の平均気孔表面積を有する、請求項３１ の方法。 ３６．前記イオン性ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の電荷を有する対イオン に対する結合親和性を生ずるのに充分な電荷密度であって、重量分布係数法によ り測定して少なくとも約１．０×１０６ｍｌ／ｇの電荷密度を有する、請求項３ １の方法。 ３７．該イオン性ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の電荷を有するフリーの対 イオンのためにヒドロゲル及び対イオンの総重量の少なくとも約４５重量％の容 量をもたらすのに充分な気孔率及び電荷密度を有する、請求項３１の方法。 ３８．電荷密度が約１〜約１０ｍｅｑ／ｇヒドロゲルである、請求項３１の方法 。