JPH11246517A - ホモシスチンの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリスルフィド等の不純物を含む粗ホモシス
チンから高純度のホモシスチンを得る。 【解決手段】 不純物を含む粗ホモシスチンを、過剰の
塩基で処理することで、高純度のホモシスチンを得るこ
とを特徴とするホモシスチンの精製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ホモシスチンの精
製方法及び高純度のホモシスチン粉末に関する。ホモシ
スチンあるいはこれを還元・環化させたホモシステイン
チオラクトンは、医薬、農薬をはじめとする各種有機化
合物の合成中間体として有用な物質である。

【０００２】

【従来の技術】ＤＬ−ホモシスチンを製造する方法とし
ては、安価で入手容易なＤＬ−メチオニンを原料とする
方法が知られている。例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，９９巻，１３５頁（１９３２−３３年）には、Ｄ
Ｌ−メチオニンを大過剰の濃硫酸中で、加熱して製造す
る方法が記載されている。又、ＤＬ−メチオニンを液体
アンモニア中で、金属ナトリウムにより還元してＤＬ−
ホモシステインとした後、これを酸化してＤＬ−ホモシ
スチンを製造する方法も知られている（西ドイツ特許３
３０９７６１号、同２５４７６７２号）。

【０００３】また、本発明者等は、メチオニンをハロゲ
ン化水素共存下に硫酸と反応させる方法（特開平１０−
２０４０５５号公報：詳細後述）を提案した。しかし、
これらの方法で製造される、ホモシスチンにはポリスル
フィド等の少量の副生物が、特にＬ−ホモシスチンには
そのうえ更にメソホモシスチン等の少量の副生物が、不
純物として含まれており、医薬、農薬をはじめとする各
種有機化合物の合成中間体としてそのまま使用すること
ができなかった。高純度品を得るためにはさらなる晶析
の精製工程が必要とされるが、単純な晶析を繰り返すと
いった方法では高純度品が得られず、現在に至るまで、
高純度品を得るための工業的な精製方法は確立されてい
ない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ポリスルフ
ィド、メソホモシスチン等の不純物を含有する粗ホモシ
スチンを精製して、特に高純度のＤ−又はＬ−ホモシス
チンを得る工業的有利な精製方法の提供を目的とする。
又、本発明は、結晶サイズが大きく、濾過性等の工業的
取扱いに有利なＤＬ−、Ｄ−又はＬ−ホモシスチン粉末
の提供を目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、第
１に粗ホモシスチンを塩基で処理することを特徴とする
ホモシスチンの精製方法に存する。第２に粗ホモシスチ
ンを塩基で処理して得られたホモシスチンのアルカリ水
溶液に有機酸等の酸を添加してホモシスチンを回収する
ことを特徴とするホモシスチンの精製方法。第３にポリ
スルフィドを１，０００ｐｐｍ以下含有するホモシスチ
ン粉末。第４にメソホモシスチンの含有量が１重量％以
下である前記記載のホモシスチン粉末に存する。以下、
本発明を詳細に説明する。

【０００６】

【発明の実施の態様】粗ホモシスチンの製造方法：本発
明で、精製の対象とする粗ホモシスチンは、特に限定さ
れるものではないが、特に、メチオニンを出発原料とし
て製造されたホモシスチンが、他の精製方法では除去で
きないポリスルフィド等の不純物を含有しているため、
特に有効である。

【０００７】かかるメチオニンを出発原料として粗ホモ
シスチンを製造する方法としては、例えば次の方法が挙
げられるが、工業的製造にはの方法がより好ましい。 ＤＬ−メチオニンを液体アンモニア中で、金属ナト
リウムにより還元してＤＬ−ホモシステインとした後、
これを酸化してＤＬ−ホモシスチンを製造する方法（西
ドイツ特許３３０９７６１号、同２５４７６７２号）。 ＤＬ−、Ｄ−又はＬ−メチオニンを、硫酸及びハロ
ゲン化水素の存在下、６０〜１５０℃で加熱して、ＤＬ
−、Ｄ−又はＬ−ホモシスチンを製造する方法（特開平
１０−２０４０５５号公報）。

【０００８】上記反応で用いる原料のメチオニンはラセ
ミ体、光学活性体いずれもどのような入手経路のもので
も使用可能であるが、ラセミ体は工業的には、例えばア
クロレインを原料としてメタンチオールを付加させた
後、ストレッカー反応を行い、次いで加水分解すること
により製造される。上記反応のうち、工業的に好ましい
方法である上記の反応においては、ＤＬ−、若しく
は、Ｄ−又はＬ−メチオニンを硫酸及びハロゲン化水素
と共に加熱することにより行なう。この際溶媒は使用し
ても、使用しなくてもよい。硫酸は、純硫酸乃至濃度１
０重量％以上の濃硫酸が使用され、その使用量は、硫酸
として、メチオニンに対して０．５モル倍以上、好まし
くは１〜１０モル倍である。

【０００９】ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素などが用いられ、好ましくは臭化水素
である。これらハロゲン化水素は、ガス状で用いても、
水に吸収させて濃度２０重量％以上のハロゲン化水素酸
として使用してもよい。使用量は、メチオニンに対し、
等モル以上である。加熱温度は、６０〜１５０℃、好ま
しくは８０〜１４０℃の範囲である。反応時間は、加熱
温度、硫酸やハロゲン化水素の使用量により異なるが、
通常、１〜３０時間で実質的に反応が終了する。反応は
好ましくは、生成する二酸化硫黄、ハロゲン化メチルを
除去するため、窒素等の不活性ガス流通下、撹拌しなが
ら行われる。反応終了後生成したホモシスチンは、硫酸
塩となって反応液に溶解しているので、苛性ソーダ水溶
液などの塩基で中和し、析出する結晶を濾取、水洗する
ことにより容易に得られる。この方法を反応式で示すと
下記の通りと考えられる。

【００１０】

【化１】

【００１１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） この方法はハロゲン化水素を使用することにより、高収
率で粗ホモシスチンを得ることができるが、ハロゲン水
素は下式に示す様にメチオニンと硫酸の反応で生成する
ジメチルスルホニウム塩と反応してこれをメチオニンへ
変換するものと考えられる。

【００１２】

【化２】

【００１３】（式中、Ｍｅはメチル基を、Ｘはハロゲン
原子を示す。）粗ホモシスチンの精製： 前記析出した結晶を濾取、水洗
することにより得られた粗ホモシスチンは、ポリスルフ
ィド等の不純物を少量含有しているので、又、前記方法
においてＬ−メチオニンを原料として使用した場合に
は、ポリスルフィドの他にメソホモシスチン等の副生物
が不純物として少量含まれるので、これを粗ホモシスチ
ンに対して過剰量の塩基の水溶液で処理する（逐次精製
法）。あるいは、上記粗ホモシスチン製造時に得られる
ホモシスチン硫酸塩を含有する水溶液の中和時に中和に
必要な量以上の過剰量の塩基を用いることで、本発明の
精製工程を同時に行うことも可能である（直接精製
法）。

【００１４】使用できる塩基としてはアルカリ金属水酸
化物やアンモニアまたはアミン類の水溶液を用いること
ができるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液、
更に好ましくは水酸化ナトリウム水溶液が用いられる。
用いる塩基の量は粗ホモシスチンに対して、等モルを越
える量であれば良いが、好ましくは、２倍モル以上であ
り、更に好ましくは３〜１０倍モルである。直接精製法
により、粗ホモシスチン製造過程において生成するホモ
シスチン硫酸塩含有水溶液の中和と共に塩基処理を行う
場合は、中和に必要な塩基量に加え、上記の塩基の量が
必要である。処理温度は０〜６０℃であり、好ましくは
０〜３０℃の範囲である。処理時間は、温度、塩基の使
用量により異なるが、通常０．５〜５時間で実質的に不
純物分解が終了する。又、逐次精製法において、ホモシ
スチン硫酸塩水溶液を塩基による処理で中和して粗Ｌ−
ホモシスチンを析出させる際に、副生するメソホモシス
チンの析出速度がＬ−ホモシスチンに比較して遅いこと
を利用し、メソホモシスチン含量の少ない粗Ｌ−ホモシ
スチン粉末を得ることも出来る。すなわち、前記ホモシ
スチン硫酸塩水溶液を、好ましい条件として、塩基とし
てアルカリ金属水酸化物を用いて、４時間以内好ましく
は３時間以内、特には２時間以内にｐＨ５〜８となる様
に中和処理することで、メソホモシスチンの含有量を低
減した粗Ｌ−ホモシスチンを得ることができる。

【００１５】さらに、上記逐次精製工程における、粗ホ
モシスチンを塩基を使用して再溶解した水溶液中、又
は、上記直接精製工程における、硫酸塩を過剰の塩基で
処理した処理液中、には、ホモシスチンは塩となって溶
液中に溶解しているので、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は、
ギ酸、酢酸、蓚酸等の有機酸から選ばれる一種以上の酸
で中和し、析出する結晶を濾取、水洗することにより高
純度のホモシスチンを容易に得ることができる。なお不
純物の分解生成物は水溶性であるため、濾過時に容易に
除去することができる。特に、前記ホモシスチン製造時
に得られるホモシスチン硫酸塩含有水溶液を過剰の塩基
で処理した後の溶液、又は、単離した粗ホモシスチンを
アルカリ金属水酸化物水溶液に再溶解させたホモシスチ
ン又はＬ−ホモシスチンの塩を含む溶液、に前記有機酸
を添加すると析出するホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン
は、結晶サイズが大きくなり好ましい。尚、上記精製方
法で得られるホモシスチンは、不純物であるポリスルフ
ィドの含有量が１０００ｐｐｍ以下であり、特にＬ−ホ
モシスチンの場合には、不純物であるメソホモシスチン
の含有量が１ｗｔ％以下である。

【００１６】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。なお、反応液、濾取したケ
ーキ及びアルカリ溶液の分析には液体クロマトグラフィ
ーを用い、絶対検量法によって定量分析し、下式によ
り、転化率、選択率、Ｌ−ホモシスチン（ＬＨＳＳ）残
存率を求め、ＵＶ検出器により光学純度を求めた。又、
液体クロマトグラフを使用し、Ｌ−ホモシスチン、メソ
ホモシスチン及びポリスルフィドの各ピーク面積をもと
にＬ−ホモシスチンの面積百分率（ａｒｅａ％）及びＬ
−ホモシスチンの標品を使用して測定したＬ−ホモシス
チンの純度（絶対検量）をそれぞれ求めた。

【００１７】

【数１】転化率（％）＝１００×（反応した原料のモル
数）／（仕込んだ原料のモル数） 選択率（％）＝１００×（目的物（注１）のモル数×
２）／（目的物（注１）のモル数×２＋副生物（注２）
のモル数） 注１；ホモシスチン硫酸塩 注２；メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩及び
ホモシステイン硫酸塩

【００１８】実施例１ ＜粗ホモシスチンの製造：＞内容積１０００ｍｌのガラ
ス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチオニン３００ｇ（２．
０１ｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶液３４６．４ｇ（２．
０１ｍｏｌ）を撹拌子とともに仕込み、氷冷下に９５％
硫酸４１４．７ｇ（４．０２ｍｏｌ）を加えた後、窒素
気流下、撹拌しながら１００℃で９時間加熱した。

【００１９】反応液を液体クロマトグラフィーにより分
析した結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩８．２ｇ（０．０４
ｍｏｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩１５６．４ｇ（０．
４３ｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウ
ム硫酸塩２５７．３ｇ（０．８３ｍｏｌ）が生成してい
た。転化率は９８％、選択率は５０％であった。次に、
反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ７に中和し、生成する沈殿を濾取し、水洗、乾燥
して１１０．４ｇの粗Ｌ−ホモシスチンを得た（ポリス
ルフィド含有率１．１重量％）。Ｌ−メチオニンに対す
る収率は４１％、光学純度は９９．７％以上であった。
また、液体クロマトグラフ（ＬＣ）を用いた測定純度は
８５．４％（ａｒｅａ％）及び９６％（絶対検量）であ
った。

【００２０】＜粗ホモシスチンの精製＞次に、得られた
粗Ｌ−ホモシスチン１１０．４ｇを２Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液７５０ｍｌ（１．５ｍｏｌ）に溶解し、室温
にて３時間撹拌した。次いで３５％塩酸で３０℃以下に
て中和し、生成する沈殿を濾取し、水洗、乾燥して１０
７．７ｇのＬ−ホモシスチンを得た（ポリスルフィド含
量０．０８重量％）。Ｌ−メチオニンに対する収率は４
０％、光学純度は９９．９％以上、ＬＣを用いた測定純
度は９９％以上（ａｒｅａ％）及び１００％（絶対検
量）であった。

【００２１】比較例（酸を用いた再結晶） 実施例１と同様の方法で得られた粗Ｌ−ホモシスチン１
０９．５ｇ（ＬＣを用いた測定純度は８７％（ａｒｅａ
％）及び９６％（絶対検量））を室温にて３５％塩酸に
溶解した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で３０℃以
下にて中和し、生成する沈殿を濾取し、水洗、乾燥して
１０５ｇのＬ−ホモシスチンを得た。Ｌ−メチオニンに
対する収率は３９％、光学純度は９９．９％以上、従っ
てメソホモシスチンは０．１％以下であったが、ＬＣを
用いた測定純度は８７％（ａｒｅａ％）及び９８％（絶
対検量）であった。また、ポリスルフィドの量は１．０
重量％で有り、塩基を用いた再結晶結果（上記実施例
１）と比較してはるかに劣る結果であった。

【００２２】実施例２ ＜粗ホモシスチンの製造＞撹拌翼と冷却管を備えた内容
積１０００ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチ
オニン１５０ｇ（１．０１ｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶
液３４６．４ｇ（２．０１ｍｏｌ）を室温で撹拌溶解し
た。窒素気流下に９８％硫酸２０１．０ｇ（２．０１ｍ
ｏｌ）を添加した後、１４５℃のオイルバスに浸漬して
撹拌しながら内温１２５℃で５時間還流させた。（反応
液１） 上記反応液１を液体クロマトグラフィーにより分析した
結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩２．６ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩１１２．５ｇ（０．３１
ｍｏｌ）、メソホモシスチン硫酸塩１２．４ｇ（０．０
３ｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム
硫酸塩５２．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）が生成していた。
転化率９９％、選択率６１％であった。

【００２３】次いで、上記反応液１を２０００ｍｌのガ
ラス容器に移して４０℃の恒温水槽中で撹拌しながら内
温が６５℃を越えない様な速度で１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液１１６０ｇ（４．３５モル）を３時間で添加し
てｐＨ５．０に中和した。生成した沈殿を５Ｃ濾紙にて
吸引濾過した後、１５０ｇの脱塩水で洗浄して、６０℃
で減圧乾燥した。得られた粗Ｌ−ホモシスチンの重量は
８７．７ｇ（ポリスルフィド含有量は６．９重量％）で
あった。Ｌ−メチオニンに対する収率は５１％、光学純
度は９３．３％（メソホモシスチン６．７％）、ＬＣを
用いた測定純度は６９％（ａｒｅａ％）及び７８％（絶
対検量）であった。

【００２４】参考例１ ＜粗ホモシスチンの製造：中和条件におけるＬ−ホモシ
スチンの安定性比較＞実施例２の粗ホモシスチンの製造
で得られた反応液１を撹拌器、温度計、ジャケット付き
２５０ｍｌセパラブルフラスコに５０ｍｌ（７６．５
ｇ）仕込み、内温を５０℃に昇温後、１５％水酸化ナト
リウム水溶液を用いて内温５０℃を保持しながら、ｐＨ
３．５になるまで１０分間で中和した。中和後、経時的
に５０ｍｌのスラリーをサンプリングし、素早くＮｏ．
５Ｃの濾紙を用いて吸引濾過した後、５０ｍｌの脱塩水
で洗浄して６０℃で減圧乾燥した。得られた粗Ｌ−ホモ
シスチンを液体クロマトグラフィーにて分析し、Ｌ−ホ
モシスチンの光学純度を求めた。Ｌ−ホモシスチンの光
学純度は０．５時間後で９１．３％、５時間後で９１．
２％、１０時間後で９０．７％、２４時間後で９０．７
％を示した。反応で生成した不純物のポリスルフィドは
水溶性がなく濾過では除去出来なく全量粗Ｌ−ホモシス
チンに取り込まれ、含有量は６．９％を示した。（実験
Ｎｏ．３−１） 実験Ｎｏ．３−２〜８は、中和温度、中和時間及び中和
のｐＨを表１の様にそれぞれ変更した以外は、実験Ｎ
ｏ．３−１と同様に実験を行い、中和後濾過ケーキ中の
Ｌ−ホモシスチンの光学純度を求めた。結果を表１に示
した。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例３ ＜粗ホモシスチンの精製＞撹拌器、温度計、ｐＨ計、ジ
ャケット付き１００ｍｌガラス製セパラブルフラスコ内
に１５％水酸化ナトリウム水溶液７９．６ｇ（７３．５
ｍｍｏｌ）を仕込み、温度を１０℃に冷却後、実施例２
で得られた、粗Ｌ−ホモシスチン（光学純度９３．３
％、ポリスルフィド６．７重量％）１０．０ｇ（Ｌ−ホ
モシスチンとして２７．９９ｍｍｏｌ）を仕込み溶解さ
せた。１０℃で３時間撹拌した後、３５％塩酸水にてｐ
Ｈ７．５まで中和し、生成したケーキをＮｏ．５Ｃ濾紙
により吸引濾過した後、１５０ｍｌの脱塩水で洗浄して
６０℃で減圧乾燥し、光学純度９７．７７％、ポリスル
フィド検出せず、のＬ−ホモシスチンを、仕込みＬ−ホ
モシスチンに対し９８％の高い回収率で取得した。

【００２７】実施例４ ＜粗ホモシスチンの精製：酸析剤種とホモシスチン粉末
の粒径との比較＞実施例２の粗ホモシスチンの製造で得
られた粗Ｌ−ホモシスチン２６．８ｇを１５％水酸化ナ
トリウム水溶液１３５ｍｌに溶解し、室温にて３時間撹
拌した。次いで、３０℃を越えない様な速度で３５％塩
酸を添加してｐＨ７．５まで中和し、水洗、減圧乾燥し
てＬ−ホモシスチンを得た。光学純度は９８．１％であ
り、セイシン製ＬＭＳ−２４を用いて求めた平均粒子径
は３．４μｍであった。（実験Ｎｏ．５−１） 実験Ｎｏ．５−２〜６は、３５％塩酸の代りに表２に示
す酸析剤を使用した以外は、実験Ｎｏ．５−１と同様に
実験を行った。尚、酸析剤として使用した炭酸ガスは、
中和反応をする反応系の中で、水と反応して炭酸として
反応に係るものと考えられる。結果を表２に示した。

【００２８】

【表２】

【００２９】参考例２ ＜Ｌ−ホモシスチンの塩基性条件下での安定性比較＞撹
拌器、温度計、ジャケット付き１００ｍｌガラス製セパ
ラブルフラスコ内に１５％水酸化ナトリウム水溶液３
０．０ｇ（１１２．５ｍｍｏｌ）を仕込み５℃に冷却し
た後、光学純度１００％、純度１００％のＬ−ホモシス
チンを表３に示す水酸化ナトリウム／Ｌ−ホモシスチン
（ＮａＯＨ／ＬＨＳＳ）のモル比で仕込んで溶解させ、
撹拌しながら表３に示す温度に保持した。経時的に表３
に示す時間にサンプリングをし液体クロマトグラフィー
による分析にてＬ−ホモシスチン濃度を測定し、Ｌ−ホ
モシスチンのアルカリ下での安定性を測定した。

【００３０】

【表３】

【００３１】

【発明の効果】本発明方法によれば、工業的に入手容易
なメチオニンを原料として、高収率で、医薬、農薬等の
合成中間体として有用な高純度ホモシスチンを得ること
ができる。また、本発明によれば、高純度でかつ結晶サ
イズ（平均結晶径）が大きいホモシスチンが提供でき
る。更に、アルカリ水溶液中でホモシスチンの分解を抑
えて保存することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 龍頭 博孝 福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱化学株式会社黒崎事業所内 (72)発明者 杉本 賢一 福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱化学株式会社黒崎事業所内 (72)発明者 矢羽田 敏彦 福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱化学株式会社黒崎事業所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粗ホモシスチンを塩基で処理することを
   特徴とするホモシスチンの精製方法。
2. 【請求項２】 粗ホモシスチンが不純物としてポリスル
   フィドを含有する粗ホモシスチンである請求項１記載の
   ホモシスチンの精製方法。
3. 【請求項３】 粗ホモシスチンが、ホモシスチン製造時
   に得られるホモシスチン硫酸塩水溶液であり、使用する
   塩基の量がホモシスチン硫酸塩に対して過剰量であるこ
   とを特徴とする請求項１又は２記載の精製方法。
4. 【請求項４】 ホモシスチン硫酸塩水溶液が、メチオニ
   ンを硫酸及びハロゲン化水素の存在下、加熱することに
   より製造されたものである請求項３記載のホモシスチン
   の精製方法。
5. 【請求項５】 塩基がアルカリ金属水酸化物である請求
   項１〜４のいずれか１項に記載の精製方法。
6. 【請求項６】 粗ホモシスチンがＬ−メチオニンを硫酸
   及びハロゲン化水素の存在下、加熱することにより製造
   されたものであり、かつ、メソホモシスチンを含有し、
   塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いて４時間以内に
   ｐＨ５〜８となる様に中和処理され得られたものである
   請求項１又は２記載の方法。
7. 【請求項７】 塩基は、粗ホモシスチンの２倍モル以上
   使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか
   １項に記載の精製方法。
8. 【請求項８】 塩基処理の温度が５０℃以下である請求
   項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 【請求項９】 粗ホモシスチンのアルカリ水溶液を酸で
   中和してホモシスチンを回収することを特徴とするホモ
   シスチンの精製方法。
10. 【請求項１０】 添加する酸が有機酸である請求項９記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 ポリスルフィドを１，０００ｐｐｍ以
    下含有するホモシスチン粉末。
12. 【請求項１２】 メソホモシスチンの含有量が１重量％
    以下である請求項１１記載のホモシスチン粉末。