JPH11279111A - 光学活性な菊酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 トランス体比率、光学純度が向上した光学活
性な菊酸の製造方法を提供すること。 【解決手段】 トランス体比率50%以上かつ光学純度が1
0%e.e.以上である菊酸を光学活性有機アミンを作用させ
て光学分割することを特徴とする光学活性な菊酸の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な菊酸す
なわち、光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】光学
活性シクロプロパンカルボン酸誘導体は医薬、農薬の中
間体として重要な化合物である。例えば，第一菊酸（以
下、単に菊酸と記す。）として知られている(+)-2,2-ジ
メチル-3-(2-メチル-1-プロペニル）シクロプロパンカ
ルボン酸は、合成ピレスロイド系殺虫剤（エステル）の
酸成分を構成するものである。殺虫効力はシス体のエス
テルよりもトランス体のエステルの方が強く、特に
（＋）−トランス第一菊酸もしくは（＋）−シス体を含
む（＋）−トランス体からなるエステルが際だって優れ
た殺虫効果を示す。従って、工業的に有利に（＋）−ト
ランス体もしくは（＋）−トランス体に富む菊酸を製造
することは非常に重要である。これまでに、合成的手法
により、光学活性な菊酸誘導体を製造する方法として
は、例えば、（±）−トランス体もしくはトランス体に
富む第一菊酸に光学活性なアミンである光学分割剤を作
用させて光学活性な菊酸を取得する方法が知られている
（特公昭４６−２０３８２号公報、特公昭５４-３７１
３０号公報、特開昭４９-１０９３４４号公報、特公昭
５１−２３４９７号公報）。しかしながら、かかる光学
分割の方法では、光学活性な菊酸の収率が低く必ずしも
満足できるものとは言い難かった。また、光学活性な菊
酸を不斉合成する方法として、光学活性なサリチリデン
アミノアルコール銅錯体触媒存在下に２，５−ジメチル
−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステルを反応さ
せる方法（Pure & Appl. Chem., Vol.57, No.12, 1839,
1985）、また、配位子に光学活性ビス[2-(4,5-ジフェ
ニル-1,3-オキサゾリニル)]メタンを用いた不斉銅錯体
の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,32,737
3(1991)）、また光学活性なジアミンを用いた不斉銅錯
体の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,35,7
985(1994)等が知られている。しかしながら、これらの
方法では、いずれもジアゾ酢酸メンチルエステルなどの
高価なエステル残基を用いた場合は比較的高い反応結果
が得られるが、より安価な低級アルキル基を持つジアゾ
酢酸エステルを用いた場合には、トランス／シス選択
性、光学純度はともに十分満足のいくものとは言い難い
ものであった。

【０００３】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、種
々検討した結果、光学活性な菊酸を製造する際に、光学
的に一方の異性体、例えば(+)-体に富む菊酸を特定の光
学分割剤を用いて晶析精製すると、ラセミの菊酸を用い
る場合に比し、予想外に効率よく光学純度の優れた(+)-
体が得られることを見いだした。この場合、トランス体
比率が50%以上であると、トランス体比率がより優れた
菊酸が得られることも併せて見いだし、本発明を完成さ
せるに至った。すなわち、本発明は、トランス体比率50
%以上かつ光学純度が10%e.e.以上である菊酸に光学活性
有機アミンを作用させて光学分割することを特徴とする
光学純度が向上した光学活性な菊酸の製造方法を提供す
るものである。また、上記製造方法においてトランス体
比率50%以上で光学純度が 10%e.e.以上である菊酸を用
いるとトランス体比率および光学純度が向上した光学活
性な菊酸が得られる。

【０００４】かかる光学純度が10%e.e.以上である菊酸
（光学活性な菊酸）は、どのような方法によって調達し
てもよいが例えば、以下のようにして製造することがで
きる。不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチルー２，４
−ヘキサジエンと一般式（5） N₂CHC0₂R₇ （5） （式中、Ｒ₇は炭素数１−６のアルキル基またはシクロ
アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
とを反応させ光学活性な菊酸エステル類を製造し（シク
ロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解（分
解工程）することにより光学活性な菊酸を得ることがで
きる。

【０００５】次に上記で得られた光学活性な菊酸を光学
活性有機アミンを用いて光学分割する場合の光学活性有
機アミンとしては、一般式（1） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示し、Ｘ、Ｙはそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
す。）で示される光学活性有機アミンまたは一般式
（2） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ₃は炭素数１−
６のアルキル基を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
す。）で示される光学活性有機アミンまたは一般式
（３） （式中、Ｒ₄はナフチル基、シクロヘキシル基；または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキル基もしくは低級アルコ
キシで置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ₅
は低級アルキル基または低級アルキル基で置換されてい
てもよいベンジル基を表わす。Ｒ₆は、Ｒ₅が低級アルキ
ル基である場合はp-ヒドロキシフェニル基または2-ヒド
ロキシ-3-低級アルコキシフェニル基を表わし、Ｒ₅が低
級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基である
場合はp-ヒドロキシフェニル基を表わす。＊は不斉炭素
であることを表わす。）で示される光学活性有機アミン
または、一般式（４） （式中、Ｒ₁，Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基を示す。＊は不斉炭素であるこ
とを表わす。）で示される光学活性有機アミンが挙げら
れる。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
まず、不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチル−２，４
−ヘキサジエンと一般式（5） N₂CHC0₂R₇ （5） （式中、Ｒ₇は炭素数１−６のアルキル基またはシクロ
アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
とを反応させ光学活性な菊酸エステルを製造し（シクロ
プロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解する
（分解工程）ことにより、より効率的な光学活性な菊酸
の製造法について述べる。上記シクロプロパン化工程に
用いられるジアゾ酢酸エステルのアルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロヘキシル基などが挙げられる。

【０００７】また上記シクロプロパン化工程に用いる不
斉銅錯体としては銅化合物と光学活性な有機化合物（以
下、光学活性な有機化合物を光学活性な配位子と記
す。）から調製される。銅化合物としては、例えばナフ
テン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、
臭化銅、塩化銅などの１価または２価の銅化合物が挙げ
られる。これらは、それぞれ単独または２種以上を混合
して用いることができる。

【０００８】光学活性な配位子としては、光学活性なビ
スオキサゾリン化合物、光学活性なサリチリデンアミノ
アルコール化合物、光学活性なジアミン化合物、光学活
性なセミコリン化合物、光学活性なカンファー化合物な
どが挙げられるが、好ましくは光学活性なサリチリデン
アミノアルコール化合物、光学活性なビスオキサゾリン
化合物、光学活性なエチレンジアミン化合物が挙げられ
る。

【０００９】光学活性なビスオキサゾリン化合物は一般
式（６） （式中、Ｒ₈、Ｒ₉は相異なり、置換されていてもよいフ
ェニル基または水素原子を示し、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていても
よいフェニル基またはアラルキル基を示し、あるいはＲ
₁₀とＲ₁₁が結合して環状アルキレン基を形成してもよ
い。Ｒ₁₂は水素原子またはアルキル基を示す。）で示さ
れる化合物である。

【００１０】かかる光学活性なビスオキサゾリン化合物
（６）としては、例えば、２，２’−メチレンビス
[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジメチルオキサゾリ
ン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−
５，５−ジエチルオキサゾリン]、 ２，２’−メチレン
ビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−ｎ−プロピル
オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フ
ェニル−５，５−ジ−i−プロピルオキサゾリン]、２，
２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ
シクロヘキシルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビ
ス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジフェニルオキサゾ
リン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−
５，５−ジ−（２−メチルフェニル）オキサゾリン]、
２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５
−ジ−（３−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，
２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ
−（４−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，２’−
メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（２
−メトキシフェニル）オキサゾリン]、 ２，２’−メチ
レンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（３−メ
トキシフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレン
ビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（４−メトキ
シフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス
［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’
−シクロブタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ
｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロ
ペンタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４
Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘキサ
ン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-
フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘプタ
ン｝］、および上記各化合物における（４Ｒ）が（４
Ｓ）に相当する化合物などが挙げられる。

【００１１】光学活性なサリチリデンアミノアルコール
化合物は、一般式（７） （式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄はそれぞれアルキル基、アラルキル
基またはアリール基を示し、Ｚは水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基またはア
リール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される化合物である。

【００１２】光学活性なサリチリデンアミノアルコール
化合物（７）のＲ₁₃としては、例えば、メチル、エチ
ル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、フェニル基が挙げられ、Ｒ₁₄としては例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ベンジルあるいは、アルキル基、ハロゲン原子またはア
ルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を挙げる
ことができる。

【００１３】一般式（７）で示される化合物の具体例と
しては以下のものを挙げることができ、その(R)あるい
は（S）体のいずれを用いてもよい。すなわち、N-サリ
チリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-1-プロパノー
ル、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェ
ニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-
1,1-ジ（4-メチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリ
チリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）
-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ
（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチ
リデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニ
ル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1
-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-1-プロ
パノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル
-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-
1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、
N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニ
ル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−ア
ミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-メチル-1-ブ
タノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メ
トキシフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリ
デン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニ
ル）3-メチル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−ア
ミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）
-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-
1,1-ジフェニル-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリ
デン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-4-メチ
ル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-
ジ（4-メチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-
サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニ
ル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−
アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-４-メチル-1-
ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２
−イソプロポキシフェニル）-4-メチル-1-ペンタノー
ル、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキ
シ-5-ｔ−ブチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノー
ル、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-3-フ
ェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-
1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノー
ル、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェ
ニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-
２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパ
ノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メト
キシフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチ
リデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニ
ル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２
−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニ
ル）-3-フェニル-1-プロパノールなどが挙げられる。

【００１４】光学活性なエチレンジアミン化合物は、一
般式（８） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｍ
は１〜３の整数を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
す。）で示される化合物である。

【００１５】光学活性なエチレンジアミン化合物（８）
の具体的化合物としては、例えばＲが水素原子、メチル
基等であり、ｍが１〜３の整数である化合物が挙げられ
る。

【００１６】かかる化合物の具体的な例としては、ビス
[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル-(1R),(2R)-ジフ
ェニルエチレンジアミン、および(1R)、2(R)が(1S),（2
S）に相当する化合物などが挙げられる。

【００１７】不斉銅錯体を調製するにあたっては、前記
銅化合物と光学活性な配位子を溶媒中で混合することに
より得ることができる。ここで用いられる溶媒はトルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、
ジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化物などが挙げら
れる。また、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン
を溶媒として使用してもよい。溶媒の使用量は銅化合物
に対し、通常、10〜500重量倍程度である。

【００１８】光学活性な配位子の使用量は、銅化合物に
対し、通常、０．８〜５モル倍程度であり、好ましくは
１〜２モル倍程度である。なお、上記反応においては水
が存在しない方が、反応収率の点で好ましい。上記反応
温度は特に限定されないが通常０〜５０℃程度の範囲で
実施される。また、本発明においては、２価の銅化合物
を用いて錯体を調整する場合は、フェニルヒドラジン等
の還元剤で１価の銅化合物に還元しなくても充分目的を
達することができる。また、銅化合物に光学活性なビス
オキサゾリン化合物（６）を反応させる際には、通常、
アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。

【００１９】かくして、不斉銅錯体が得られるが、銅錯
体は単離してもよいし、単離することなく、２，５−ジ
メチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル
（１）との反応にそのまま使用することができる。２，
５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エス
テル類（１）との反応に用いられる不斉銅錯体の使用量
は、ジアゾ酢酸エステル類（１）に対し、銅化合物換算
量で通常、0.0001〜0.01当量倍程度であり、好ましく
は、0.0005〜0.01当量倍程度である。

【００２０】不斉銅錯体の存在下に２，５−ジメチル−
２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（1）と
を反応させる具体的な方法としては、例えば、前記のよ
うにして得られた不斉銅錯体と２，５−ジメチル−２，
４−ヘキサジエンの混合物に、溶媒に溶解させたジアゾ
酢酸エステル類（1）を加える方法が挙げられる。ここ
で溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の
脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
が挙げられ、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン
を溶媒として用いることもできる。また、これらは混合
して用いることもできる。溶媒の使用量は、ジアゾ酢酸
エステル類（1）に対し、通常、１〜３０重量倍程度、
好ましくは５〜２０重量倍程度である。

【００２１】２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン
とジアゾ酢酸エステル類（1）とを反応させる際には、
通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施さ
れる。２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンはジア
ゾ酢酸エステル類に対し、通常１〜５０モル倍程度、好
ましくは５〜３０モル倍程度使用される。なお、上記反
応においては水が存在しない方が、反応収率の点で好ま
しい。上記反応温度は、特に限定されず、溶媒を用いた
場合には、該溶媒の沸点以下で実施することができる
が、通常、０〜１２０℃程度で、好ましくは５〜１００
℃程度で実施される。上記反応で得られた光学活性な菊
酸エステル類は、溶媒を留去することによってかなり優
れた純度で得られるが必要に応じ、蒸留、カラムクロマ
トグラフィー等の通常の方法により単離することができ
る。

【００２２】上記反応で得られる光学活性な菊酸エステ
ル類のエステル残基としては、例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、ｔ-ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基等を挙げること
ができる。

【００２３】得られた光学活性な菊酸エステル類は酸分
解あるいはアルカリ水溶液で加水分解する（分解工程）
ことによって対応する菊酸に変換することができる。ア
ルカリ水溶液のアルカリ化合物の使用量は菊酸エステル
類に対し、通常１〜２０モル倍程度、好ましくは１〜１
０モル倍程度用いられる。

【００２４】かくして得られたトランス体比率50%以
上、かつその光学純度が20%e.e.以上である菊酸を次の
光学分割工程にそのまま使用してもよいし、所望によっ
てはトランスリッチラセミ菊酸と混合して用いてもよ
い。かかるトランスリッチラセミ菊酸は、たとえば
（−）−シス菊酸、または（−）−トランス体に富む菊
酸をトルエン溶媒下にてt-ブチルハイドロパーオキシド
と臭化アルミニウムを作用させることによって取得する
ことができる（特公平 5-37137号公報参照）。用いるト
ランスリッチラセミ菊酸のトランス体比率は、80%以
上、好ましくは85%以上である。

【００２５】かくして得られる光学活性な菊酸に、前記
一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）または一般
式（４）で示される光学活性アミン（分割剤）を作用さ
せて光学分割を行うことによってさらにトランス／シス
比率、光学純度を向上させることができる。光学分割を
行う場合のより好ましいトランス体比率は60-95%であ
り、光学純度は15-90%e.e.である。

【００２６】上記光学活性アミンとしては、例えば、１
−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、α−
（１−ナフチル）−エチルアミン、α−（２−ナフチ
ル）−エチルアミン、１−フェニルエチルアミン、エリ
トロ−α，β−ジフェニル−β−ヒドロキシエチルアミ
ン、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−（２，２，２−トリ
クロロ−１−フォルムアミドエチル）ピペリジン、２−
ベンジルアミノ−１−ブタノール、エフェドリン、シス
−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フ
ェニルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）
−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロ
キシベンジル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エ
チルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−
（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒド
ロキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチル
アミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジ
ル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒ
ドロキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エ
チルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フ
ェニルプロピルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジ
ル）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−
（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェ
ニルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−
（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ
−イソプロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロ
フェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−
メトキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチ
ルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（２-
ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−シクロヘキ
シルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルア
ミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）
−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ
−３−メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニル
プロピルアミン、Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル−α−フ
ェニル−β−パラトリルエチルアミン、エリトロ−１−
ｐ−ニトロフェニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロ
パン−１，３−ジオール、トレオ−１−ｐ−ニトロフェ
ニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１，３−
ジオール等の光学活性体が挙げられる。

【００２７】光学分割は通常、溶媒中で行われ、該溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類が使用さ
れ、これらはそれぞれ単独あるいは２種類以上の混合溶
媒として使用される。かかる溶媒の使用量は使用する溶
媒や後の処理条件等によっても異なり特に限定されず、
それぞれの条件によって最適量が選択される。

【００２８】菊酸に対する分割剤の使用量は、通常0.2
〜1.2モル倍程度、好ましくは0.3〜1.1モル倍程度であ
る。分割操作は、通常、上記溶媒中で菊酸と分割剤とを
混合溶解し、その後、静置もしくは攪拌することにより
行われる。このときの温度は、通常-20℃〜150℃程度、
好ましくは-10℃〜100℃程度の範囲である。上記の処理
において、処理温度が高いときにはその後冷却し、ま
た、温度が低い場合にはそのまま、あるいは結晶が析出
したのち昇温して析出結晶の一部または全部を溶解させ
たのち冷却して結晶を析出させるなどの適宜の方法によ
り結晶を析出させたのち、析出結晶を濾過等により分離
する。かかる処理によって得られたジアステレオマー塩
を結晶として分離し、該塩を酸またはアルカリで分解処
理し、その後抽出処理を行なうことによって光学活性な
菊酸が得られ、また、使用した分割剤が回収される。例
えば、上記方法によって得たジアステレオマー塩を塩
酸、硫酸などで分解し、分解処理後有機溶媒によって抽
出することにより光学活性な菊酸が得られ、また、この
ときの水層を弱アルカリ性としたのち抽出処理を行なう
ことにより分割剤が回収される。

【００２９】または、上記方法によって得たジアステレ
オマー塩を水酸化ナトリウムなどの塩基で分解し、次い
で弱アルカリ性下に有機溶媒で抽出処理を行なうことに
より分割剤が回収され、その後、水層を酸性にしたのち
抽出処理を行なうことにより、光学活性な菊酸を得るこ
とができる。これらの処理によって回収された分割剤は
再使用することができる。

【００３０】

【発明の効果】本発明によって、より向上したトランス
／シス比率を有し、かつより向上した光学純度を持つ菊
酸を工業的に有利に製造することができる。

【００３１】

【実施例】以下、実施例を挙げ本発明をより詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでな
い。 （実施例１）トランス／シス比＝78／22、トランス体の
光学純度は72%e.e.,シス体の光学純度は52%e.e.の菊酸2
0.0gに対し、トルエン228gを加えて攪拌溶解し、次いで
（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン（分割剤）20.4gを加え加熱溶解し、室温まで冷却し
た後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛
性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤
を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエン
で抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81
／19、トランス体の光学純度は98%e.e.,シス体の光学純
度は98%e.e.の菊酸が14.3g(収率71.5%)得られた。

【００３２】（実施例２）トランス／シス比＝77／23、
トランス体の光学純度は40%e.e.,シス体の光学純度は1.
3%e.e.の菊酸30.0gに対し、トルエン210gを加えて攪拌
溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリ
ル）エチルアミン（分割剤）24.7gを加え加熱溶解し、
室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで
洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、ト
ルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にし
た後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトラン
ス／シス比＝85／15、トランス体の光学純度は96%e.e.,
シス体の光学純度は95%e.e.の菊酸が15.1g(収率50.3%)
得られた。

【００３３】（実施例３）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.0
5mmol）、ビス[4(R)-フェニル-2-オキサゾリン]メタン1
9.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチル５ml加えた後、室温に
て10分攪拌した。この後2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジ
エン30.0g(275mmol)をさらに添加した後，50℃にてジア
ゾ酢酸エチル5.70g(50mmol)を２時間かけて滴下した。
ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間50℃にて攪
拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグ
ラフィーにより定量すると8.43gであり，ジアゾ酢酸エ
チルに対する収率は86.0%，トランス/シス比＝72/28で
あった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジ
エン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを
加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解し
た。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成する
ジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで
分析した。トランス体の光学純度は60%e.e.,シス体の光
学純度は27%e.e.であった。この菊酸エステルをアルカ
リ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ
菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比６：４の割
合で混合すると、トランス/シス比=82/18、トランス体
の光学純度は27%e.e.、シス体の光学純度は25%e.e.でと
なった。この混合された菊酸10.0gに、トルエンを104.5
g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−
（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を7.48g加え加
熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、
トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。
次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水
で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去す
るとトランス／シス比＝87／13、トランス体の光学純度
は95%e.e.,シス体の光学純度は97%e.e.の菊酸を4.19g
(収率41.9%)得た。

【００３４】（実施例４）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−
Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−メト
キシフェニル）プロパノール21.5mgとから調製した銅錯
体22.6mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエ
ン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加
した後，80℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２
時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さ
らに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生
成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.76g
であり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は90.0%，トラ
ンス/シス比＝58/42であった。反応混合物より2,5-ジメ
チル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去
後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌
しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントー
ルと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガス
クロマトグラフィーで分析した。トランス体の光学純度
は63%e.e.,シス体の光学純度は63%e.e.であった。この
菊酸エステルをアルカリ加水分解して得られる菊酸とト
ランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／
5）を重量比４：６の割合で混合すると、トランス/シス
比=81/19、トランス体の光学純度は15%e.e.、シス体の
光学純度は53%e.e.となった。この混合された菊酸10.0g
にトルエンを106.2g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−
１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割
剤）を7.40g加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析
出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ
水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出
し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出
し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81／19、
トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は99
%e.e.の菊酸が4.02g(収率40.2%)得られた。

【００３５】（実施例５）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−
Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプ
ロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05m
mol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)
を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃
にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴
下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25
℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスク
ロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジア
ゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝
61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘ
キサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分
取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール
5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分
解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成
するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィ
ーで分析した。トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体
の光学純度は68%e.e.であった。アルカリ加水分解して
得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス
／シス比＝95／5）を重量比４６：５４の割合で混合す
ると、トランス/シス比=78/22、トランス体の光学純度
は24%e.e.、シス体の光学純度は59%e.e.となる。この混
合された菊酸に対し、トルエンを約１０重量倍加えて攪
拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−ト
リル）エチルアミン（分割剤）を菊酸の約0.69モル倍加
え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾
取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解す
る。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫
酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留
去するとトランス／シス比＝約78／22、トランス体の光
学純度は約95%e.e.,シス体の光学純度は約99%e.e.の菊
酸を収率約46%で得ることができる。

【００３６】（実施例６）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−
Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−
ブトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）プロパノール32.3
3mg(0.055mmol)とから調製した銅錯体32.47mg(0.05mmo
l)を使用し、実施例５に準拠して行った。菊酸エチルエ
ステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量す
ると1.64gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は83.
7%，トランス/シス比＝57/43であった。反応混合物より
2,5-ジメチルー2,4ーヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を
留去した後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１
時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−
メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステ
ルをガスクロマトグラフィーで分析した。トランス体の
光学純度は86%e.e.,シス体の光学純度は84%e.e.であっ
た。アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッ
チなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比
５１：４９の割合で混合すると、トランス/シス比=76/2
4、トランス体の光学純度は33%e.e.、シス体の光学純度
は76%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエ
ンを約10重量倍加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−
フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）
を菊酸の約0.68モル倍加え加熱溶解し、室温まで冷却し
た後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛
性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤
を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエン
で抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約
72／28、トランス体の光学純度は約95%e.e.,シス体の光
学純度は約99%e.e.の菊酸を収率約51%で得ることができ
る。

【００３７】（比較例１）ラセミ菊酸（トランス／シス
比=75/25）100gに対し、トルエン390gを加えて攪拌溶解
し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）
エチルアミン（分割剤）47.0gを加え加熱溶解し、室温
まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄
後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエ
ンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした
後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス
／シス比＝80/20、トランス体の光学純度は96%e.e.,シ
ス体の光学純度は98%e.e.の菊酸が20.8g(収率20.8%)得
られた。

【００３８】（実施例７）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.0
5mmol）、ビス[2-[4(R)-フェニル−５，５−ジメチル-2
-オキサゾリン]]メタン19.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチ
ル５ml加えた後、室温にて10分攪拌した。この後2,5−
ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)をさらに添
加した後，25℃にてジアゾ酢酸（t-ブチル）1.41g(10mm
ol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸t-ブチル滴下
終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸t-ブチル
エステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量
すると1.86gであり，ジアゾ酢酸t-ブチルに対する収率
は83.1%，トランス/シス比＝85/15であった。反応混合
物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30
mmHg)を留去した後，濃縮液を液体クロマトグラフィー
で光学純度を測定するとトランス体の光学純度は86%e.
e.,シス体の光学純度は67%e.e.であった。菊酸ｔ−ブチ
ルをトリフルオロ酢酸で分解して得られる菊酸とトラン
スリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を
重量比60：40の割合で混合すると、トランス/シス比=89
/11、トランス体の光学純度は49%e.e.、シス体の光学純
度は48%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トル
エンを約10重量倍を加えて攪拌溶解し、次いで（S）−
α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）を菊酸
の約1.0モル倍、水を菊酸に対し8重量%加えて加熱溶解
し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエ
ンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次い
で、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸
性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去すると
トランス／シス比＝約98／2、トランス体の光学純度約9
6%e.e.の菊酸を収率約57%で得ることができる。

【００３９】（実施例８）窒素置換された５０mlシュレ
ンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−
Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプ
ロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05m
mol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)
を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃
にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴
下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25
℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスク
ロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジア
ゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝
61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘ
キサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分
取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール
5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分
解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成
するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィ
ーで分析した。トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体
の光学純度は68%e.e.であった。アルカリ加水分解して
得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス
／シス比＝95／5）を重量比43：57の割合で混合する
と、トランス/シス比=80/20、トランス体の光学純度は2
3%e.e.、シス体の光学純度は74%e.e.となる。この混合
された菊酸に対し、トルエンを菊酸の約7重量倍を加え
て攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−
エチルアミン（分割剤）を菊酸の約1.0モル倍、水を菊
酸に対し8重量%加えて加熱溶解し、室温まで冷却した
後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性
ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を
抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで
抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約98
／2、トランス体の光学純度約96%e.e.の菊酸を収率約40
%で得ることができる。

【００４０】（比較例２）ラセミ菊酸（トランス／シス
比=79/21）16.3gに対し、トルエン65.0gを加えて攪拌溶
解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルア
ミン（分割剤）16.0g、および水1.3gを加えて加熱溶解
し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエ
ンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次い
で、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸
性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去すると
トランス／シス比＝98/2、トランス体の光学純度は97%
e.e.,シス体の光学純度は73%e.e.の菊酸の菊酸が4.13g
(収率25.3%)得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 51/487 Ｃ０７Ｃ 51/487 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 藤田 邦彦 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トランス体比率50%以上かつ光学純度が 10
   %e.e.以上である菊酸を光学活性有機アミンを作用させ
   て光学分割することを特徴とする光学活性な菊酸の製造
   方法。
2. 【請求項２】トランス体比率60-95%かつ光学純度が15-9
   0%e.e.である菊酸を用いる請求項１記載の光学活性な菊
   酸の製造方法。
3. 【請求項３】光学分割剤が一般式（１） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
   ラルキル基またはアリール基を示し、Ｘ、Ｙはそれぞれ
   水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
   ルコキシ基を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
   す。）で示される光学活性有機アミンまたは一般式
   （２） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
   ラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ₃は炭素数１−
   ６のアルキル基を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
   す。）で示される光学活性有機アミンまたは一般式
   （３） （式中、Ｒ₄はナフチル基、シクロヘキシル基；または
   ハロゲン、ニトロ、低級アルキル基もしくは低級アルコ
   キシで置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ₅
   は低級アルキル基または低級アルキル基で置換されてい
   てもよいベンジル基を表わす。Ｒ₆は、Ｒ₅が低級アルキ
   ル基である場合はp-ヒドロキシフェニル基または2-ヒド
   ロキシ-3-低級アルコキシフェニル基を表わし、Ｒ₅が低
   級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基である
   場合はp-ヒドロキシフェニル基を表わす。＊は不斉炭素
   であることを表わす。）で示される光学活性有機アミン
   または、一般式（４） （式中、Ｒ₁，Ｒ₂はそれぞれ水素原子、アルキル基、ア
   ラルキル基、アリール基を示す。＊は不斉炭素であるこ
   とを表わす。）で示される光学活性有機アミンである請
   求項１記載の光学活性な菊酸の製造方法。
4. 【請求項４】不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチル−
   ２，４−ヘキサジエンと一般式（５） N₂CHC0₂R₇ （５） （式中、Ｒ₇は炭素数１−６のアルキル基またはシクロ
   アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
   とを反応させて光学活性な菊酸エステル類を製造し（シ
   クロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解に
   よって菊酸とし（分解工程）、つづいて前記一般式
   （１）、一般式（２）、一般式（３）または、一般式
   （４）から選ばれる少なくとも一つの光学活性有機アミ
   ンを用いて光学分割（光学分割工程）することを特徴と
   する光学活性な菊酸の製造方法。
5. 【請求項５】不斉銅錯体の配位子が一般式（６） （式中、Ｒ₈、Ｒ₉は相異なり、置換されていてもよいフ
   ェニル基または水素原子を示し、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は水素原
   子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていても
   よいフェニル基またはアラルキル基を示し、あるいはＲ
   ₁₀とＲ₁₁が結合して環状アルキレン基を形成していても
   よい。Ｒ₁₂は水素原子またはアルキル基を示す。）で示
   される光学活性なビスオキサゾリン化合物である請求項
   ４記載の製造方法。
6. 【請求項６】不斉銅錯体の配位子が一般式（７） （式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄はそれぞれアルキル基、アラルキル
   基またはアリール基を示し、Ｚは水素原子、ハロゲン原
   子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基またはア
   リール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
   で示される光学活性なサリチリデンアミノアルコール化
   合物である請求項４記載の製造方法。
7. 【請求項７】不斉銅錯体の配位子が一般式（８） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｍ
   は１〜３の整数を示す。＊は不斉炭素であることを表わ
   す。）で示される光学活性なエチレンジアミン化合物で
   ある請求項４記載の製造方法。