JPH11286444A - 女性の性機能不全のための治療剤 - Google Patents

女性の性機能不全のための治療剤

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JPH11286444A
JPH11286444A JP11021939A JP2193999A JPH11286444A JP H11286444 A JPH11286444 A JP H11286444A JP 11021939 A JP11021939 A JP 11021939A JP 2193999 A JP2193999 A JP 2193999A JP H11286444 A JPH11286444 A JP H11286444A
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alkyl
propyl
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JP11021939A
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English (en)
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Peter Ellis
エリス，ピーター
Nicholas Kenneth Terrett
テレット，ニコラス・ケネス
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ヒトを含む雌性動物における性機能不全の治
療的又は予防的処置のための医薬組成物；及び前記雌性
動物の前記医薬組成物又は前記化合物若しくは塩のいず
れかでの前記処置の方法を提供する。 【解決手段】下式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許容でき
るその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ1はＨ；Ｃ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり；
Ｒ2はＨ；場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1
〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ6シクロアル
キルであり；Ｒ3は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アル
キル；Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3〜Ｃ5シクロ
アルキルなどであり；Ｒ4は場合により置換されたＣ1〜
Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4アルケニル；Ｃ2〜Ｃ4アルカノ
イル； (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキルなどを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、性機能不全の治
療のための一連のピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−
７−オンの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】勃起不能とは、文字通り、雄性における
性交能力の欠如と定義することができ、陰茎勃起又は射
精又はその両方を達成できないことを包含する。より具
体的には、勃起不能又は勃起機能不全を、性交に十分な
勃起を得ること又は持続することができないことと定義
することができる。その有病率は、５０歳までの男性人
口の２〜７％で、これは年齢と共に増加しており、５５
〜８０歳では１８〜７５％であると報告されている。例
えば、米国だけをとっても、一千万人の勃起不能男性が
いると見積もられており、その大多数は心因性というよ
りはむしろ器質性の問題からのものである。
【０００３】ヒトにおける十分に管理された臨床試験の
報告は殆どなく、しかも経口投与薬品の効能は低い。多
くの種類の薬品で陰茎勃起を誘発することが示されてい
るが、それらは陰茎の中に直接に、例えば、尿道内又は
海綿体内 (i.c.) に注射した後に効果がでるに過ぎず、
しかも勃起機能不全用には承認されていない。今日の医
学的治療は、血管作用性物質の i.c. 注射を基礎として
おり、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、
パパベリン及びプロスタグランジンＥ1で単独で又はそ
れらの組み合わせのいずれかで良好な結果が報告されて
いるが、これら薬品の幾つかを i.c. 投与すると、陰茎
の痛み、陰茎強直及び線維増多が伴う。カリウム通路開
放物質 (potassium channel opener) (ＫＣＯ) 及び血
管作用性腸管ポリペプチド (ＶＩＰ) も i.c. で活性で
あることが示されているが、コスト及び安定性の問題が
後者の開発を制限している。i.c.ルートに代わるもの
は、陰茎に適用される三硝酸グリセリル (ＧＴＮ) パッ
チ剤の使用である。これは、有効であることが示されて
いるが患者及びパートナーの双方に副作用をもたらす。
【０００４】薬学的介入に代わる一般的なものとして、
勃起の達成を補助するために種々の陰茎人工装具が用い
られている。短期間成功率は良好であるが、特に糖尿病
男性において感染及び虚血の問題がこのタイプの処置を
第一線の治療法というよりむしろ最後の選択にしてい
る。
【０００５】本発明の化合物は、それらの環状アデノシ
ン３',５'−モノリン酸ホスホジエステラーゼ (ｃＡＭ
ＰＰＤＥ) の阻害とは対照的に、環状グアノシン３',
５'−モノリン酸ホスホジエステラーゼ (ｃＧＭＰＰＤ
Ｅ) の強力な阻害物質である。この選択的な酵素阻害性
が高いｃＧＭＰレベルをもたらし、それがＥＰ−Ａ−０
４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４において前
記化合物について既に開示された用途、即ち、安定性、
不安定性及び変種 (プリンズメタル型) アンギーナ、高
血圧、肺高血圧、鬱血性心不全、アテローム硬化症、血
管開存性が減少した状態、例えば、経皮経管冠動脈形成
後 (ＰＴＣＡ後) 状態、末梢血管病、卒中、気管支炎、
アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内
障、及び消化管運動の障害により特徴付けられる疾患、
例えば、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)の治療における用途
の基礎を提供する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】意外にも、今回、これ
ら開示した化合物が勃起機能不全の治療に有用であるこ
とが分かった。更に、これら化合物は経口投与でき、そ
れにより i.c. 投与に伴う欠点を取り除くことができ
る。かくして、本発明は、下式 (Ｉ) の化合物又は薬学
的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医
薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全
の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための
使用に関する。
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1はＨ；Ｃ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1
〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ5シクロアル
キルであり；Ｒ2はＨ；場合によりＣ3〜Ｃ6シクロアル
キルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフル
オロアルキル；又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；Ｒ
3は場合によりＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1
〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3〜
Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；又はＣ3〜Ｃ
6アルキニルであり；Ｒ4は場合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、
ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ4
アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7
で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル；場合によりＮＲ5Ｒ6
で置換されたＣ2〜Ｃ4アルカノイル；場合によりＮＲ5
Ｒ6で置換された (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキル；場
合によりＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換された (Ｃ2〜Ｃ3アル
コキシ) Ｃ1〜Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；
ハロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；
ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれも場合によりメチルで置換
されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾ
リルであり；Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ又はＣ1〜
Ｃ4アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素
原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル又はイミダゾリル基を形
成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換
されており；Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ8
は場合によりＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルで
あり；Ｒ9及びＲ10はそれらが結合している窒素原子と
一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−
Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し、この際この基は
場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ
Ｒ13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換されており；Ｒ11は
Ｈ；場合によりフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキ
ル； (ヒドロキシ)Ｃ2〜Ｃ3アルキル；又はＣ1〜Ｃ4ア
ルカノイルであり；Ｒ12はＨ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル； (Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (ヒドロキシ)
Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (Ｒ13Ｒ14Ｎ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル；
(Ｒ13Ｒ14ＮＯＣ) Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ
13Ｒ14；ＣＳＮＲ13Ｒ14；又はＣ (ＮＨ) ＮＲ13Ｒ14で
あり；そしてＲ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ；Ｃ1〜
Ｃ4アルキル； (Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)Ｃ2〜Ｃ4アルキ
ル；又は (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキルである。〕
【０００９】
【課題を解決するための手段】上の定義においては、特
に断らない限り、３又は４以上の炭素原子を有するアル
キル基、４又は５以上の炭素原子を有するアルケニル又
はアルキニル基、３の炭素原子を有するアルコキシ基及
び４の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であっ
ても分枝鎖であってもよい。ハロはフルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨードを意味する。
【００１０】式 (Ｉ) の化合物は１又は２以上の不斉中
心を有するので、それらは鏡像体又はジアステレオマー
として存在することができる。更に、アルケニル基を含
有する式 (Ｉ) の一定の化合物は、シス異性体としても
トランス異性体としても存在できる。それぞれの場合に
おいて、本発明は混合物及び分離した個別の異性体のい
ずれをも包含する。
【００１１】また、式 (Ｉ) の化合物は互変異性体とし
ても存在できるので、本発明は混合物及び分離した個別
の互変異性体のいずれをも包含する。塩基中心を含有す
る式 (Ｉ) の化合物の薬学的に許容できる塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の如き無機酸、
有機カルボン酸、又は有機スルホン酸で形成された無毒
の酸付加塩である。式 (Ｉ) の化合物は、塩基と薬学的
に許容できる金属塩、特に無毒のアルカリ金属塩も提供
することができる。例には、ナトリウム及びカリウム塩
が含まれる。
【００１２】式 (Ｉ) の化合物の好ましいグループは、
Ｒ1がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アル
キルであり；Ｒ3がＣ2〜Ｃ3アルキル又はアリルであ
り；Ｒ 4が場合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5
Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル；場合
によりＮＲ5Ｒ6で置換されたアセチル；場合によりＮＲ
5Ｒ6で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又
はＮＲ5Ｒ6で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｎ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7；Ｃ
ＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれも場
合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリル
であり；Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエ
チルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一
緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラ
ジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場
合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ7がＨ又
はｔ−ブチルであり；Ｒ8がメチル又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
ＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している
窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペ
ラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ13
Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換されており；Ｒ 11がＨ、
メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチル
であり；Ｒ12がＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル； (ヒドロキシ)
Ｃ2〜Ｃ3アルキル；ＣＳＮＲ13Ｒ14又はＣ (ＮＨ) ＮＲ
13Ｒ14であり；そしてＲ13及びＲ14がそれぞれ独立にＨ
又はメチルであるグループである。
【００１３】式 (Ｉ) の化合物のより好ましいグループ
は、Ｒ1がメチル又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アル
キルであり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピル又はアリルで
あり；Ｒ4がＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ
(ＯＨ) ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ 2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＮ (ＣＨ3)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ5Ｒ
6、ＣＯ2Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、２−ピリジ
ル、１−イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリ
ルであり；Ｒ5及びＲ6がそれらが結合している窒素原子
と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モル
ホリノ、４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル又は２−メチル
−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチ
ルであり；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素原
子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ
12)−ピペラジニル基を形成し；Ｒ11がＨ、メチル、ベ
ンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そ
してＲ12がＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、２−ヒドロキシエチ
ル又はＣＳＮＨ2であるグループである。
【００１４】式 (Ｉ) の化合物の特に好ましいグループ
は、Ｒ1がメチル又はエチルであり；Ｒ2がｎ−プロピル
であり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであ
り；Ｒ 4がＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｎ
Ｒ9Ｒ10又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5
及びＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒にモル
ホリノ又は４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル基を形成し；
Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒に
４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し；Ｒ11がメチ
ル又はアセチルであり；そしてＲ12がＨ、メチル、２−
プロピル又は２−ヒドロキシエチルであるグループであ
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の特別に好ましい個々の化
合物には、次のものが含まれる：５− (２−エトキシ−
５−モルホリノアセチルフェニル) −１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,
３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５− (５−モルホリノ
アセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル) −１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５− [２−エ
トキシ−５− (４−メチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジ
ン−７−オン；５− [２−アリルオキシ−５− (４−メ
チル−１−ピペラジニルスルホニル)フェニル] −１−
メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５−
｛２−エトキシ−５− [４− (２−プロピル) −１−ピ
ペラジニルスルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,
３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−
５− [４− (２−ヒドロキシエチル) −１−ピペラジニ
ルスルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ]
ピリミジン−７−オン；５−｛５− [４− (２−ヒドロ
キシエチル) −１−ピペラジニルスルホニル]−２−ｎ
−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピ
リミジン−７−オン；５− [２−エトキシ−５− (４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル) フェニル] −１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；及び
５− [２−エトキシ−５− (１−メチル−２−イミダゾ
リル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン。
【００１６】式 (Ｉ) の化合物及び薬学的に許容できる
それらの塩、それらの製造方法、それらのｃＧＭＰＰＤ
Ｅ及びｃＡＭＰＰＤＥ阻害活性を測定する in vitro 試
験方法、それらの医薬組成物及びヒトに使用するための
投与ルートは、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ
−０５２６００４に記載されている。
【００１７】ヒト海綿体の弛緩が陰茎の勃起をもたらす
のであるが、それの環状ヌクレオチドＰＤＥを単離しそ
して特徴付ける目的で予備検討を行った。基質特異性、
活性化物質への応答、及び阻害物質感受性の検討を行っ
て、ヒト海綿体が明確に異なる３種のＰＤＥ酵素を含有
することが証明された。方法 新鮮な凍結ヒト陰茎をＩＩＡＭ (ペンシルバニア州) か
ら入手した。組織を室温で解凍し、その陰茎から海綿体
を切り分けて約２〜４ｇの組織を得て以下の単離手順を
行った。２５０ｍＭショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、０.５ｍ
ＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する氷冷した
等張性緩衝液，ｐＨ７.２ (３５ｍｌ)中で組織を粗く切
り刻み、その混合液を Silverson混合／乳化機で短時間
(１分間) 処理した。ホモジナイザー管を用いてテフロ
ン製乳棒で均質物を調製して、１００,０００×ｇ、４
℃での６０分間の遠心分離により可溶性画分を調製し
た。１０ｍｌの高速度上澄み液を、１ｍＭＥＤＴＡ、
０.５ｍＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する
緩衝液，ｐＨ７.２ (クロマトグラフィー緩衝液) で平
衡にした Pharmacia Mono Q アニオン交換カラム (１ｍ
ｌ床容量) に適用した。次いで、このカラムを５床容量
のクロマトグラフィー緩衝液で洗浄した後、０〜５００
ｍＭの連続勾配のＮａＣｌ (総容量３５ｍｌ) を用いて
ＰＤＥを溶出させ、１ｍｌの画分を集めた。
【００１８】５００ｎＭｃＧＭＰ又は５００ｎＭｃＡＭ
Ｐを基質として用い、カラム画分をＰＤＥ活性について
アッセイした。ｃＡＭＰＰＤＥ活性も１μＭ未標識ｃＧ
ＭＰの存在下で測定し、選択した画分のＰＤＥ活性を１
０ｍＭＣａＣｌ2及び１０ユニット／ｍｌウシ脳カルモ
ジュリンの存在下で測定した。適切な画分をプールして
この検討の間４℃で保存した。
【００１９】全体を通して５００ｎＭの基質濃度を用い
て阻害検討を行った。全阻害物質をＤＭＳＯに溶かし、
濃度−応答曲線を３×１０-10〜１×１０-4Ｍの範囲で
半対数増加率 (half log increments)で描いた。バイオ
スタット (biostat)のアルゴリズムに適合するＳ字曲線
を用いてＩＣ50を計算した。結果 ヒト海綿体可溶性ＰＤＥを３つの明確に異なる活性画分
に分けた。第１画分、つまり画分Ｉ (溶出順に名付け
た) は存在する主要なＰＤＥに該当し、基質としてのｃ
ＧＭＰに非常に選択性である。この画分は、カルシウム
／カルモジュリンによる刺激に非感受性であることが分
かり、ＰＤＥVとして分類した。画分IIはｃＧＭＰ及び
ｃＡＭＰを加水分解するが、この後者の活性はｃＧＭＰ
の存在下で刺激され、ＰＤＥIIとして分類される。一
方、画分III はｃＡＭＰ選択性でありそしてこの活性は
ｃＧＭＰの存在下で阻害され、ＰＤＥIII活性と一致す
る。
【００２０】この組織中に存在するＰＤＥイソ酵素を更
に特徴付けるために、種々の阻害物質を用いて検討を行
った。画分Ｉ及びIIでの阻害検討をｃＧＭＰを基質とし
て用いて行った一方、画分III での検討ではｃＡＭＰを
用いた。これら検討で、画分ＩがＰＤＥVに該当するこ
とが確認され、画分III がＰＤＥIIIとして明確に同定
された。画分II (ＰＤＥII) は試験した全ての阻害物質
に比較的非感受性であった。
【００２１】要するに、上の検討でヒト海綿体組織中の
３種のＰＤＥイソ酵素が同定されたのである。主要なＰ
ＤＥがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥVである一方で、ｃＧＭＰ
で刺激されるｃＡＭＰＰＤＥII及びｃＧＭＰで阻害され
るｃＡＭＰＰＤＥIIIも存在する。
【００２２】本発明の化合物を in vitro で試験してそ
れがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥVの強力で選択的な阻害物質
であることが分かった。例えば、本発明の特別に好まし
い化合物のうちの１種はＰＤＥV酵素に対してＩＣ50＝
６.８ｎＭを有するが、ＰＤＥ II及びＰＤＥIII酵素に対
してはそれぞれＩＣ50＝＞１００μＭと３４μＭの弱い
阻害活性を示すに過ぎない。かくして、海綿体組織の弛
緩及びその結果としての陰茎の勃起は、おそらく前記組
織内でのｃＧＭＰレベルの増加により、つまり本発明の
化合物のＰＤＥ阻害プロフィールによって媒介されるの
であろう。
【００２３】更に、ラット及びイヌで試験した本発明の
どの化合物も、３ｍｇ／ｋｇまでの静脈内 (i.v.) 投与
及び経口 (p.o.) 投与の両方で、有害な急性毒性の如何
なる明白な兆候も示さなかった。マウスでは、１００ｍ
ｇ／ｋｇまでの i.v. 投与後でも一匹も死ななかった。
特別に好ましい一定の化合物は、ラットへの１０ｍｇ／
ｋｇまでの及びイヌへの２０ｍｇ／ｋｇまでの慢性 p.
o. 投与で中毒作用を示さなかった。
【００２４】ヒトでは、特別に好ましい一定の化合物を
ボランティアに一回又は複数回経口投与して試験した。
更に、患者で検討を行ったが、これまでのところでは特
別に好ましい化合物のうちの１種が勃起不能男性の陰茎
勃起を誘発することが確認された。
【００２５】本発明の化合物を主に勃起機能不全又は雄
性性的機能不全の治療について説明してきたが、それら
は陰核障害に関連するオルガスムス不全を含む雌性性的
機能不全の治療にも有用である。
【００２６】一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口
投与が、最も便利でしかも i.c. 投与に伴う欠点を回避
できるので好ましいルートである。典型的な男性につい
ての好ましい投与処方は、５〜７５ｍｇの化合物を毎日
３回投与する処方である。受容者が経口投与後に嚥下障
害又は薬品吸収の機能障害を起こす場合は、その薬品を
非経口投与、例えば、舌下又は口内投与してもよい。
【００２７】獣医学的用途には、式 (Ｉ) の化合物又は
その無毒な塩が通常の獣医学的常套手段に従って好適に
許容できる製剤として投与され、獣医師が特定の雄性動
物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定する
ことになる。
【００２８】かくして、本発明は、ヒトを含む雄性動物
における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための
医薬組成物であって、式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許
容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上
の担体と共に含む組成物を包含する。
【００２９】更に、ヒトを含む雄性動物における勃起機
能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であ
って、式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許容できるその塩
を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含
む組成物を製造する方法が提供される。
【００３０】本発明は、勃起機能不全を治療又は予防す
るためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、
前記雄性動物を有効量の式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に
許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組
成物で処置することを含む方法も提供する。
【００３１】更なる側面においては、本発明は、ｃＧＭ
ＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそ
れらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性
動物の勃起機能不全の治療のための使用を包含する。
【００３２】本発明は、勃起機能不全を治療又は予防す
るためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、
前記雄性動物を有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬
学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する
医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。
【００３３】更には、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物
質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを
含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃
起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製
造のための使用を包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テレット，ニコラス・ケネス イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と
    共に含む、雌性動物における性機能不全の治療的又は予
    防的処置のための医薬組成物： 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ；Ｃ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフ
    ルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり；
    Ｒ2はＨ；場合によりＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキ
    ル；又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；Ｒ3は場合に
    よりＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アル
    キル；Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3〜Ｃ5シクロ
    アルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；又はＣ3〜Ｃ6アルキニ
    ルであり；Ｒ4は場合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、Ｃ
    ＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換
    されたＣ2〜Ｃ4アルケニル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換
    されたＣ2〜Ｃ4アルカノイル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置
    換された (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキル；場合により
    ＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換された (Ｃ2〜Ｃ3アルコキシ)
    Ｃ1〜Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；Ｎ
    Ｒ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ
    9Ｒ10；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフ
    ェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであ
    り；Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキ
    ルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒
    にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ
    11) −ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この
    際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されてお
    り；Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ8は場合に
    よりＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ
    9及びＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒にピ
    ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ
    (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し、この際この基は場
    合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＮＲ
    13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換されており；Ｒ11は
    Ｈ；場合によりフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキ
    ル； (ヒドロキシ)Ｃ2〜Ｃ3アルキル；又はＣ1〜Ｃ4ア
    ルカノイルであり；Ｒ12はＨ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル； (Ｃ
    1〜Ｃ3アルコキシ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (ヒドロキシ)
    Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (Ｒ13Ｒ14Ｎ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル；
    (Ｒ13Ｒ14ＮＯＣ) Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ
    13Ｒ14；ＣＳＮＲ13Ｒ14；又はＣ (ＮＨ) ＮＲ13Ｒ14で
    あり；そしてＲ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ；Ｃ1〜
    Ｃ4アルキル； (Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)Ｃ2〜Ｃ4アルキ
    ル；又は (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキルである〕。
  2. 【請求項２】式 (Ｉ) の化合物において、Ｒ1がＨ、メ
    チル又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであ
    り；Ｒ3がＣ2〜Ｃ3アルキル又はアリルであり；Ｒ4が場
    合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ
    2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル；場合によりＮＲ5
    Ｒ6で置換されたアセチル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換
    されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ5Ｒ6
    で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝
    ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7；ＣＯＮＲ
    5Ｒ6；ＣＯ2Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；
    ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれも場合によ
    りメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであ
    り；Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチル
    であるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ11)−ピペラジニ
    ル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合に
    よりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ7がＨ又はｔ
    −ブチルであり；Ｒ8がメチル又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ
    5Ｒ6であり；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素
    原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジ
    ニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ13Ｒ14
    又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換され；Ｒ11がＨ、メチル、ベ
    ンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ
    12がＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル； (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ3ア
    ルキル；ＣＳＮＲ13Ｒ14又はＣ (ＮＨ) ＮＲ13Ｒ 14であ
    り；そしてＲ13及びＲ14がそれぞれ独立にＨ又はメチル
    である、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】式 (Ｉ) の化合物において、Ｒ1がメチル
    又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ3
    がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ4がＣＨ2
    ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ (ＯＨ) ＣＨ2ＮＲ
    5Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ
    Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ (Ｃ
    Ｈ3) 2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｈ、
    Ｂｒ、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
    ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、２−ピリジル、１−イミダ
    ゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5
    及びＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペ
    リジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−
    Ｎ (R11)−ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾ
    リル基を形成し；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ9及
    びＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カ
    ルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニ
    ル基を形成し；Ｒ11がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒド
    ロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ12がＨ、Ｃ
    1〜Ｃ3アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ2
    である、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】式 (Ｉ) の化合物において、Ｒ1がメチル
    又はエチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルであり；Ｒ3がエ
    チル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ4がＣＯＣＨ2
    ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10又は１−メチ
    ル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5及びＲ6がそれらが結
    合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ (Ｒ
    11) −ピペラジニル基を形成し；Ｒ9及びＲ10がそれら
    が結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ (Ｒ12) −ピペ
    ラジニル基を形成し；Ｒ11がメチル又はアセチルであ
    り；そしてＲ12がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒ
    ドロキシエチルである、請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】式 (Ｉ) の化合物が下記のものから選ばれ
    る、請求項４記載の組成物：５− (２−エトキシ−５−
    モルホリノアセチルフェニル) −１−メチル−３−ｎ−
    プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−
    ｄ] ピリミジン−７−オン；５− (５−モルホリノアセ
    チル−２−ｎ−プロポキシフェニル) −１−メチル−３
    −ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
    [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５− [２−エトキ
    シ−５− (４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル)
    フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−
    ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−
    ７−オン；５− [２−アリルオキシ−５− (４−メチル
    −１−ピペラジニルスルホニル)フェニル] −１−メチ
    ル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
    ゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；５−｛２−
    エトキシ−５− [４− (２−プロピル) −１−ピペラジ
    ニルスルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プ
    ロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−
    ｄ] ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−
    [４− (２−ヒドロキシエチル) −１−ピペラジニルス
    ルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル
    −１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリ
    ミジン−７−オン；５−｛５− [４− (２−ヒドロキシ
    エチル) −１−ピペラジニルスルホニル]−２−ｎ−プ
    ロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
    １,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミ
    ジン−７−オン；５− [２−エトキシ−５− (４−メチ
    ル−１−ピペラジニルカルボニル) フェニル] −１−メ
    チル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；及び５−
    [２−エトキシ−５− (１−メチル−２−イミダゾリル)
    フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−
    ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ]ピリミジン−７
    −オン。
  6. 【請求項６】経口投与組成物である、請求項１〜５のい
    ずれか１項記載の組成物。』
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