JPH09503996A

JPH09503996A - 勃起不能の治療のためのピラゾロピリミジノン類

Info

Publication number: JPH09503996A
Application number: JP7501234A
Authority: JP
Inventors: エリス，ピーター; テレット，ニコラス・ケネス
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-06-09
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 1997-04-22
Anticipated expiration: 2014-07-26
Also published as: IL121836A; NO309227B3; RU2373938C2; HUT73420A; AU676571C; IL109873A; US6469012B1; CN1124926A; GR3026520T3; DE69408981T2; ATE163852T1; NO20000702L; NO321622B1; ES2113656T3; NO20000703L; NO954757D0; NO20000703D0; DK0702555T3; NO325558B1; CZ324295A3

Abstract

(57)【要約】下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用；前記処置のための医薬組成物；及び前記雄性動物の前記医薬組成物又は前記化合物若しくは塩のいずれかでの前記処置の方法。〔式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₅シクロアルキルであり；Ｒ²はＨ；場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；Ｒ³は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；又はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ⁴は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル；Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル又は（Ｃ₂〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷；ハロ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されたピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されたピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹はＨ；場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ¹²はＨ；場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；置換Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕

Description

【発明の詳細な説明】勃起不能の治療のためのピラゾロピリミジノン類この発明は、勃起不能の治療のための一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの使用に関する。勃起不能とは、文字通り、雄性における性交能力の欠如と定義することができ、陰茎勃起又は射精又はその両方を達成できないことを包含する。より具体的には、勃起不能又は勃起機能不全を、性交に十分な勃起を得ること又は持続することができないことと定義することができる。その有病率は、５０歳までの男性人口の２〜７％で、これは年齢と共に増加しており、５５〜８０歳では１８〜７５％であると報告されている。例えば、米国だけをとっても、一千万人の勃起不能男性がいると見積もられており、その大多数は心因性というよりはむしろ器質性の問題からのものである。ヒトにおける十分に管理された臨床試験の報告は殆どなく、しかも経口投与薬品の効能は低い。多くの種類の薬品で陰茎勃起を誘発することが示されているが、それらは陰茎の中に直接に、例えば、尿道内又は海綿体内（i.c.）に注射した後に効果がでるに過ぎず、しかも勃起機能不全用には承認されていない。今日の医学的治療は、血管作用性物質の i.c．注射を基礎としており、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、パパベリン及びプロスタグランジンＥ₁で単独で又はそれらの組み合わせのいずれかで良好な結果が報告されているが、これら薬品の幾つかを i.c．投与すると、陰茎の痛み、陰茎強直及び線維増多が伴う。カリウム通路開放物質（potassium channel opener）（ＫＣＯ）及び血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）も i.c．で活性であることが示されているが、コスト及び安定性の問題が後者の開発を制限している。i.c．ルートに代わるものは、陰茎に適用される三硝酸グリセリル（ＧＴＮ）パッチ剤の使用である。これは、有効であることが示されているが患者及びパートナーの双方に副作用をもたらす。薬学的介入に代わる一般的なものとして、勃起の達成を補助するために種々の陰茎人工装具が用いられている。短期間成功率は良好であるが、特に糖尿病男性において感染及び虚血の問題がこのタイプの処置を第一線の治療法というよりむしろ最後の選択にしている。本発明の化合物は、それらの環状アデノシン３’，５’−モノリン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰＰＤＥ）の阻害とは対照的に、環状グアノシン３’，５’−モノリン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）の強力な阻害物質である。この選択的な酵素阻害性が高いｃＧＭＰレベルをもたらし、それがＥＰ −Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４において前記化合物について既に開示された用途、即ち、安定性、不安定性及び変種（プリンズメタル型）アンギーナ、高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全、アテローム硬化症、血管開存性が減少した状態、例えば、経皮経管冠動脈形成後（ＰＴＣＡ後）状態、末梢血管病、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、及び消化管運動の障害により特徴付けられる疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における用途の基礎を提供する。意外にも、今回、これら開示した化合物が勃起機能不全の治療に有用であることが分かった。更に、これら化合物は経口投与でき、それにより i.c．投与に伴う欠点を取り除くことができる。かくして、本発明は、下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用に関する。〔式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₅ シクロアルキルであり；Ｒ²はＨ；場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり：Ｒ³は場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；又はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ⁴は場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（Ｃ₂〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷；ハロ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸は場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³ Ｒ¹⁴で置換されており；Ｒ¹¹はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ¹²はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｎ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴ ＮＯＣ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕上の定義においては、特に断らない限り、３又は４以上の炭素原子を有するアルキル基、４又は５以上の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基、３の炭素原子を有するアルコキシ基及び４の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の不斉中心を有するので、それらは鏡像体又はジアステレオマーとして存在することができる。更に、アルケニル基を含有する式（Ｉ）の一定の化合物は、シス異性体としてもトランス異性体としても存在できる。それぞれの場合において、本発明は混合物及び分離した個別の異性体のいずれをも包含する。また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体としても存在できるので、本発明は混合物及び分離した個別の互変異性体のいずれをも包含する。塩基中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の如き無機酸、有機カルボン酸、又は有機スルホン酸で形成された無毒の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物は、塩基と薬学的に許容できる金属塩、特に無毒のアルカリ金属塩も提供することができる。例には、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、Ｒ¹がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³がＣ₂〜Ｃ₃アルキル又はアリルであり；Ｒ⁴ が場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたアセチル；場合によりＮＲ⁵ Ｒ⁶で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ⁷；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷ がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁸がメチル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されており；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂ 〜Ｃ₃アルキル；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³ 及びＲ¹⁴がそれぞれ独立にＨ又はメチルであるグループである。式（Ｉ）の化合物のより好ましいグループは、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、２ −ピリジル、１−イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵ 及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又は２−メチル−１− イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり：Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹² ）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ₂であるグループである。式（Ｉ）の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がｎ−プロピルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴ がＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がメチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒドロキシエチルであるグループである。本発明の特別に好ましい個々の化合物には、次のものが含まれる：５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３− ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン− ７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル −３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］ −２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１ −メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩、それらの製造方法、それらのｃＧＭＰＰＤＥ及びｃＡＭＰＰＤＥ阻害活性を測定する in vitro 試験方法、それらの医薬組成物及びヒトに使用するための投与ルートは、ＥＰ−Ａ −０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４に記載されている。ヒト海綿体の弛緩が陰茎の勃起をもたらすのであるが、それの環状ヌクレオチドＰＤＥを単離しそして特徴付ける目的で予備検討を行った。基質特異性、活性化物質への応答、及び阻害物質感受性の検討を行って、ヒト海綿体が明確に異なる３種のＰＤＥ酵素を含有することが証明された。方法新鮮な凍結ヒト陰茎をＩＩＡＭ（ペンシルバニア州）から入手した。組織を室温で解凍し、その陰茎から海綿体を切り分けて約２〜４ｇの組織を得て以下の単離手順を行った。２５０ｍＭショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する氷冷した等張性緩衝液，ｐＨ７．２（３５ｍｌ）中で組織を粗く切り刻み、その混合液を Silverson 混合／乳化機で短時間（１分間）処理した。ホモジナイザー管を用いてテフロン製乳棒で均質物を調製して、１００，０００×ｇ、４℃での６０分間の遠心分離により可溶性画分を調製した。１０ｍｌの高速度上澄み液を、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する緩衝液，ｐＨ７．２（クロマトグラフィー緩衝液）で平衡にした Pharmacia Mono Q アニオン交換カラム（１ｍｌ床容量）に適用した。次いで、このカラムを５床容量のクロマトグラフィー緩衝液で洗浄した後、０〜５００ｍＭの連続勾配のＮａＣｌ（総容量３５ｍｌ）を用いてＰＤＥを溶出させ、１ｍｌの画分を集めた。５００ｎＭｃＧＭＰ又は５００ｎＭｃＡＭＰを基質として用い、カラム画分をＰＤＥ活性についてアッセイした。ｃＡＭＰＰＤＥ活性も１μＭ未標識ｃＧＭＰの存在下で測定し、選択した画分のＰＤＥ活性を１０ｍＭＣａＣｌ₂及び１０ユニット／ｍｌウシ脳カルモジュリンの存在下で測定した。適切な画分をプールしてこの検討の間４℃で保存した。全体を通して５００ｎＭの基質濃度を用いて阻害検討を行った。全阻害物質をＤＭＳＯに溶かし、濃度−応答曲線を３×１０^-10〜１×１０^-4Ｍの範囲で半対数増加率（half log increments）で描いた。バイオスタット（biostat）のアルゴリズムに適合するＳ字曲線を用いてＩＣ₅₀を計算した。結果ヒト海綿体可溶性ＰＤＥを３つの明確に異なる活性画分に分けた。第１画分、つまり画分Ｉ（溶出順に名付けた）は存在する主要なＰＤＥに該当し、基質としてのｃＧＭＰに非常に選択性である。この画分は、カルシウム／カルモジュリンによる刺激に非感受性であることが分かり、ＰＤＥ_vとして分類した。画分IIはｃＧＭＰ及びｃＡＭＰを加水分解するが、この後者の活性はｃＧＭＰの存在下で刺激され、ＰＤＥ_IIとして分類される。一方、画分IIIはｃＡＭＰ選択性でありそしてこの活性はｃＧＭＰの存在下で阻害され、ＰＤＥ_III活性と一致する。この組織中に存在するＰＤＥイソ酵素を更に特徴付けるために、種々の阻害物質を用いて検討を行った。画分Ｉ及びIIでの阻害検討をｃＧＭＰを基質として用いて行った一方、画分IIIでの検討ではｃＡＭＰを用いた。これら検討で、画分ＩがＰＤＥ_vに該当することが確認され、画分IIIがＰＤＥ_IIIとして明確に同定された。画分II（ＰＤＥ_II）は試験した全ての阻害物質に比較的非感受性であった。要するに、上の検討でヒト海綿体組織中の３種のＰＤＥイソ酵素が同定されたのである。主要なＰＤＥがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ_vである一方で、ｃＧＭＰで刺激されるｃＡＭＰＰＤＥ_II及びｃＧＭＰで阻害されるｃＡＭＰＰＤＥ_IIIも存在する。本発明の化合物を in vitro で試験してそれがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ_vの強力で選択的な阻害物質であることが分かった。例えば、本発明の特別に好ましい化合物のうちの１種はＰＤＥ_v酵素に対してＩＣ₅₀＝６．８ｎＭを有するが、ＰＤＥ_II及びＰＤＥ_III酵素に対してはそれぞれＩＣ₅₀＝＞１００μＭと３４μＭの弱い阻害活性を示すに過ぎない。かくして、海綿体組織の弛緩及びその結果としての陰茎の勃起は、おそらく前記組織内でのｃＧＭＰレベルの増加により、つまり本発明の化合物のＰＤＥ阻害プロフィールによって媒介されるのであろう。更に、ラット及びイヌで試験した本発明のどの化合物も、３ｍｇ／ｋｇまでの静脈内（i.v.）投与及び経口（p.o.）投与の両方で、有害な急性毒性の如何なる明白な兆候も示さなかった。マウスでは、１００ｍｇ／ｋｇまでの i.v. 投与後でも一匹も死ななかった。特別に好ましい一定の化合物は、ラットへの１０ｍｇ／ｋｇまでの及びイヌへの２０ｍｇ／ｋｇまでの慢性 p.o. 投与で中毒作用を示さなかった。ヒトでは、特別に好ましい一定の化合物をボランティアに一回又は複数回経口投与して試験した。更に、患者で検討を行ったが、これまでのところでは特別に好ましい化合物のうちの１種が勃起不能男性の陰茎勃起を誘発することが確認された。本発明の化合物を主に勃起機能不全又は雄性性的機能不全の治療について説明してきたが、それらは陰核障害に関連するオルガスムス不全を含む雌性性的機能不全の治療にも有用である。一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が、最も便利でしかも i.c. 投与に伴う欠点を回避できるので好ましいルートである。典型的な男性についての好ましい投与処方は、５〜７５ｍｇの化合物を毎日３回投与する処方である。受容者が経口投与後に嚥下障害又は薬品吸収の機能障害を起こす場合は、その薬品を非経口投与、例えば、舌下又は口内投与してもよい。獣医学的用途には、式（Ｉ）の化合物又はその無毒な塩が通常の獣医学的常套手段に従って好適に許容できる製剤として投与され、獣医師が特定の雄性動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定することになる。かくして、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を包含する。更に、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法が提供される。本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。更なる側面においては、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物の勃起機能不全の治療のための使用を包含する。本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。更には、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用を包含する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月４日【補正内容】英文明細書第１１頁および１２頁の差し替え（日本語明細書第９頁第１９行〜第１０頁末行）獣医学的用途には、式（Ｉ）の化合物又はその無毒な塩が通常の獣医学的常套手段に従って好適に許容できる製剤として投与され、獣医師が特定の雄性動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定することになる。かくして、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を包含する。更に、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法が提供される。本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。更なる側面においては、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性の勃起機能不全の経口治療のための使用を包含する。本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するために男性を経口処置する方法であって、経口有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。更には、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用を包含する。英文請求の範囲の第１７頁の差し替え（請求項６〜１１）６．ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物。７．ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法。８．勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法。９．ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性の勃起機能不全の経口治療のための使用。 10．勃起機能不全を治療又は予防するために男性を処置する方法であって、経口有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む経口措置方法。 11．ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性における勃起機能不全の治療的又は予防的な経口処置のための医薬品の製造のための使用。【手続補正書】【提出日】１９９５年１２月２２日【補正内容】請求の範囲を次の通り補正する。『１．下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物：〔式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₅ シクロアルキルであり；Ｒ²はＨ；場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり：Ｒ³は場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；又はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ⁴は場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（Ｃ₂〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷；ハロ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸は場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³ Ｒ¹⁴で置換されており；Ｒ¹¹はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ¹²はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｎ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴ ＮＯＣ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルである〕。２．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁ 〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³がＣ₂〜Ｃ₃アルキル又はアリルであり；Ｒ⁴が場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたアセチル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル叉はイミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており：Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁸がメチル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 又はＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換され；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂ 〜Ｃ₃アルキル；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³ 及びＲ¹⁴がそれぞれ独立にＨ又はメチルである、請求項１記載の組成物。３．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₃ アルキルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵ Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、２−ピリジル、１ −イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（R¹¹）−ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ₂である、請求項２記載の組成物。４．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がｎ−プロピルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹ がメチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、メチル、２−プロピル又は２ −ヒドロキシエチルである、請求項３記載の組成物。５．式（Ｉ）の化合物が下記のものから選ばれる、請求項４記載の組成物：５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３ −ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン −７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６− ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］− １−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン。６．ｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤又は薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置を経口的に行うための医薬組成物。７．下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、雌性動物における性機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物：〔式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₅ シクロアルキルであり；Ｒ²はＨ；場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；Ｒ³場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；又はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ⁴は場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（Ｃ₂〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷；ハロ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸は場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³ Ｒ¹⁴で置換されており；Ｒ¹¹はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ¹²はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｎ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴ ＮＯＣ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルである〕。８．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁ 〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³がＣ₂〜Ｃ₃アルキル又はアリルであり；Ｒ⁴が場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたアセチル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ ；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁸がメチル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換され；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴がそれぞれ独立にＨ又はメチルである、請求項７記載の組成物。９．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₃ アルキルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵ Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、２−ピリジル、１ −イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（R¹¹）−ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ₂である、請求項８記載の組成物。１０．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がｎ−プロピルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＯＣＨ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４− Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がメチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項９記載の組成物。１１．式（Ｉ）の化合物が下記のものから選ばれる、請求項１０記載の組成物：５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３ −ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン −７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ビラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］− １−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン。１２．経口投与組成物である、請求項１〜５および７〜１１のいずれか１項記載の組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者テレット，ニコラス・ケネスイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内【要約の続き】されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³ Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；置換Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルキルである。〕

Claims

【特許請求の範囲】１．下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用。〔式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₅ シクロアルキルであり；Ｒ²はＨ；場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル；又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；Ｒ³は場合によりＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；又はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ⁴は場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された（Ｃ₂〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷；ハロ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸は場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³ Ｒ¹⁴で置換されており：Ｒ¹¹はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ¹²はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｎ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル；（Ｒ¹³Ｒ¹⁴ ＮＯＣ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立にＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ；又は（ヒドロキシ）Ｃ₂Ｃ₄アルキルである。〕２．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁ 〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³がＣ₂〜Ｃ₃アルキル又はアリルであり；Ｒ⁴が場合によりＯＨ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶又はＣＯ₂Ｒ⁷で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたアセチル；場合によりＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸；ＳＯ₂ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ¹¹ ）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁸がメチル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵ Ｒ⁶であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ¹³ Ｒ¹⁴又はＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換され；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ₂〜Ｃ₃アルキル；ＣＳＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＣ（ＮＨ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；そしてＲ¹³ 及びＲ¹⁴がそれぞれ独立にＨ又はメチルである、請求項１記載の使用。３．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₃ アルキルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ₂ＮＲ⁵ Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、２−ピリジル、１ −イミダゾリル又は１−メチル-２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（R¹¹）−ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ₂である、請求項２記載の使用。４．式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²がｎ−プロピルであり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ⁴がＣＯＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ¹¹）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ（Ｒ¹²）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ¹¹がメチル又はアセチルであり；そしてＲ¹²がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項３記載の使用。５．式（Ｉ）の化合物が下記のものから選ばれる、請求項４記載の使用。５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３ −ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン −７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６− ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］− １−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン。６．ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物。７．ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法。８．勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法。９．ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物の勃起機能不全の治療のための使用。 10．勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法。 11．ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用。