CZ284946B6 - Použití pyrazolopyrimidinů - Google Patents
Použití pyrazolopyrimidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284946B6 CZ284946B6 CZ953242A CZ324295A CZ284946B6 CZ 284946 B6 CZ284946 B6 CZ 284946B6 CZ 953242 A CZ953242 A CZ 953242A CZ 324295 A CZ324295 A CZ 324295A CZ 284946 B6 CZ284946 B6 CZ 284946B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- optionally substituted
- hydrogen
- propyl
- Prior art date
Links
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 title claims description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 11
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RIFGMSHSTNMHMS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 RIFGMSHSTNMHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KJNPWJXQKXPDMR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NN(C2=C1N=C(NC2=O)C3=CC=CC(=C3OCCC)C4=CC(=CC=C4)C(=O)CN5CCOCC5)C Chemical compound CCCC1=NN(C2=C1N=C(NC2=O)C3=CC=CC(=C3OCCC)C4=CC(=CC=C4)C(=O)CN5CCOCC5)C KJNPWJXQKXPDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 claims 1
- XDNSCZKMWRMOCL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN1)C)C=1NCC2=C(N1)C(=NN2C)CCC Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN1)C)C=1NCC2=C(N1)C(=NN2C)CCC XDNSCZKMWRMOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 5
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)C)CC1 OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Hydroponics (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je použití pyrazolopyrimidinonů I, kde R.sup.1.n. je H, alkyl s 1 až 3 C, perfluoralkyl s 1 -3 C nebo cykloalkyl se 3 - 5 C; R.sup.2.n. je H, alkyl s 1 - 6 C, který je popř. subst. cykloalkylem se 3 - 6 C; perfluoralkylem s 1 - 3 C nebo cykloalkylem se 3 -6 C; R.sup.3.n. je alkyl s 1 - 6 C, která je popř. subst. cykloalkylem se 3 - 6 C; perfluoralkylem s 1 - 6 C nebo cykloalkylem se 3 - 5 C; alkenylem se 3 - 6 C nebo alkinylem se 3 - 6 C; R.sup.4.n. je alkyl s 1 - 4 C, který je popř. subst. OH, NR.sup.5.n.R.sup.6.n., CN, CONR.sup.5.n.R.sup.6.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.7.n.; alkenyl se 2 - 4 C, který je popř. subst. CN, CONR.sup.5.n.R.sup.6.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.7.n.; alkanoyl se 2 - 4 C, který je popř. subst. NR.sup.5.n.R.sup.6.n.; hydroxyalkyl se 2 - 4 C, který je popř. subst. NR.sup.5.n.R.sup.6.n.; alkoxyalkyl se 2 - 3 C v alkoxylu a 1 - 2 C v alkylu, kterážto skupina je popř. subst. OH nebo NR.sup.5.n.R.sup.6.n.; CONR.sup.5.n.R.sup.6.n.; CO.sub.2.n.R.sup.7.n.; haloŕ
Description
Použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE a obecně použití inhibitorů cGMP PDE pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE a obecně použití inhibitorů cGMP PDE pro výrobu léčiv pro kurativní nebo profylaktickou léčbu erektilní dysfunkce u samců zvířat, včetně mužů a také pro kurativní nebo profylaktickou léčbu samičí sexuální dysfunkce.
Dosavadní stav techniky
Impotence je doslovně definována jako chybějící síla, která mužům znemožňuje kopulaci a může zahrnovat neschopnost dosažení penilní erekce nebo ejakulace nebo obojího. Konkrétněji je možno erektilní impotenci nebo dysfunkci definovat jako neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci potřebnou pro pohlavní styk. Tvrdí se, že v mužské populaci do 50 let trpí impotencí 2 až Ί % mužů, přičemž tento podíl se s věkem zvyšuje a že zasahuje 18 až 75 % mužů ve věku od 55 do 80 let. Odhaduje se například, že v samotných USA je asi 10 milionů impotentních mužů, z nichž většina trpí problémy organického, spíše než psychogenního původu.
Zprávy o dobře řízených klinických pokusech na mužích jsou řídké a účinnost orálně podávaných léčiv je nízká. Přestože bylo ukázáno, že mnoho různých léčiv indukuje penilní erekci, tyto látky jsou účinné pouze po přímé injekci do penisu, například za použití intraurethrálního nebo intrakavemosálního (i.c.) podání a nejsou schváleny pro použití při erektilní dysfunkci. Současná léčba je založena na i.c. injekcích vasoaktivních látek a tvrdí se, že bylo dobrých výsledků dosaženo s fenoxybenzaminem, fentolaminem, papaverinem a prostaglandinem E], ať již samotnými nebo ve vzájemných kombinacích. S i.c. podáváním některých z těchto činidel je však spojena bolest, priapismus afibrosa penisu. Za účinné jsou také považovány látky otevírající draslíkové kanály (KCO) a vasoaktivní intestinální polypeptidy (VIP) při i.c. podání, ale vývoj těchto látek je omezen cenou a stálostí. Alternativní přístup k i.c. podávání spočívá v použití glyceryltrinitrátových (GTN) náplastí na penis. Ty se ukázalo být účinné, ale mají za následek vedlejší účinky jak u pacienta, tak u jeho partnera.
Jako obecnou alternativu k farmakologické intervenci je možno uvést různé penilní protézy, kterých se používá pro dosažení erekce. Z krátkodobého hlediska je tato alternativa úspěšná, ale problémy s infekcí a ischemií, zejména u diabetických mužů, činí z tohoto typu léčby alternativu, k níž se pacienti uchylují nakonec a nepředstavuje prvotně aplikovanou léčbu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitory cyklický guanosin 3',5'-monofosfát fosfodiesteras (cGMP PDE) v kontrastu k jejich inhibici cyklický adenosin 3',5-monofosfát fosfodiesteras (cAMP PDE). Tato selektivní inhibice enzymu vede ke zvýšené hladině cGMP, která poskytuje základ pro užitečné účinky těchto sloučenin, které již byly popsány v EP-A-0 463 756 a EP-A-0 526 004, totiž při léčbě stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertense, pulmonámí hypertense, kongestivního srdečního selhání, atherosklerosy, stavů snížené průchodnosti cév, například po perkutánní transluminální koronární angioplastice (postPTCA), periferní vaskulámí choroby, mrtvice, bronchitis, alergického asthma, chronického asthma, alergické rhinitis, glaukomu a chorob charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev, například syndromu podráždění střev (IBS).
S překvapením se nyní zjistilo, že tyto zveřejněné sloučeniny jsou užitečné při léčbě erektilní dysfunkce. Kromě toho je lze podávat orálně, čímž se odstraní nevýhody spojené s i.c. podáváním.
- 1 CZ 284946 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE obecného vzorce I
(I) kde
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NR5R6, kyanoskupinou, skupinou CONR5R6 nebo skupinou CO2R7; alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku která je popřípadě substituována kyanoskupinou, skupinou CONR5R6 nebo skupinou CO2R7; alkanoylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR3R6; hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; alkoxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kterážto skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo skupinou NR5R6, skupinu CONR5R6, skupinu CO2R7; halogen, skupinu NR5R6; skupinu NHSO2NR5R6; skupinu NHSO2R8; skupinu SO2NR9R10; nebo fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, thienylskupinu nebo triazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou, R5a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4-N(R“)piperazinylskupinu nebo imidazolylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována methylskupinou nebo hydroxyskupinou;
R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
o
R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6;
R9 a R10 dohromady společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4-N(R12) piperazinylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou NR13R14 nebo skupinou CONR13R14;
-2CZ 284946 B6
R11 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou; hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atomy uhlíku; nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R12 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; hydroxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; (R13R14N)alkylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; (Rl3R14NOC) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu CONR13R14; skupinu CSNR13R14; nebo skupinu C(NH)NR13R14; a
Rl3a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků obsahujících některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu erektilní dysfunkce u samců zvířat, včetně mužů.
Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku, alkenylové skupiny aalkinylové skupiny obsahující 4 nebo více atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku a alkanoylové skupiny obsahující 4 atomy uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou se tedy vyskytovat ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů. Kromě toho některé sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkenylové skupiny, mohou existovat ve formě cis-isomerů nebo trans-isomerů. Ve všech případech zahrnuje vynález jak směsi, tak oddělené jednotlivé isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat v tautomemích formách a do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak směsi, tak oddělené jednotlivé tautomery.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické centrum, je například možno uvést netoxické adiční soli vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, s organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také poskytovat farmaceuticky vhodné soli kovů, zejména netoxické soli s alkalickými kovy. Jako jejich příklady je možno uvést soli sodné a draselné.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje alkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku nebo allylskupinu. R4 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NR5R6, kyanoskupinou, skupinou CONR5R6 nebo skupinou CO2R7; acetylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; hydroxyethylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; ethoxymethylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo skupinou NR5R6, skupinu CH=CHCN; skupinu CH=CHCONR5R6; skupinu CH=CHCO2R7; skupinu CONR5R6; karboxyskupinu; brom; skupinu NR’R6; skupinu NHSO2NR5R6; skupinu NHSO2R8; skupinu SO2NR9R10; nebo pyridylskupinu nebo imidazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou; R5a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4-N(R11)piperazinylskupinu nebo imidazolylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována methylskupinou nebo hydroxyskupinou; R7 představuje atom vodíku nebo terč, butylskupinu; R8 představuje methylskupinu nebo skupinu
-3CZ 284946 B6
CH2CH2CH2NR5R6; R9 a R10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu nebo 4-N(R12)piperazinylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována skupinou NR13R14 nebo skupinou CONRI3R14; R11 představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CSNR13R14; nebo skupinu C(NH)NR13R14; a R13a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu. R2 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje ethylskupinu, npropylskupinu nebo allylskupinu; R4 představuje skupinu CH2NR5R6, COCH2NR5R6, CH(OH)CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2OH, CH2OCH2CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, CONR5Ř6, COOH, Br, NHSO2NR5R6,
NHSO2CH2CH2CH2NR5R6 nebo SO2NR9R10, 2-pyridylskupinu, 1-imidazolylskupinu nebo 1methyl-2-imidazolylskupinu; R5a R6 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu, 4-hydroxypiperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4N(R)piperazinylskupinu nebo 2-methyl-l-imidazolylskupinu; R7 představuje atom vodíku nebo terč, butylskupinu; R9 a R10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 4-karbamoylpiperidinoskupinu nebo 4-N(R12)piperazinylskupinu; R11 představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylskupinu nebo skupinu CSNH2.
Skupinu sloučenin obecného vzorce I, které se dává obzvláštní přednost, tvoří sloučeniny, kde R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu. R2 představuje n-propylskupinu; R3 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo allylskupinu; R4 představuje skupinu vzorce COCH2NR5R6, CONR5R6 nebo SO2NR9R10 nebo l-methyl-2-imidazolylskupinu; R5a R6 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu nebo 4-N(R”)piperazinylskupinu; R9 a R10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 4N(R12)piperazinylskupinu; R11 představuje methylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, methylskupinu, 2-propylskupinu nebo 2-hydroxyethylskupinu.
Jako jednotlivé sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést
5-(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on;
5-(5-morfolinoacetylfenyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyIsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazo lo [4,3—d] pyrimidin-7-on;
5-[2-allyloxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{2-ethoxy-5-[4-(2-propyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl}-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-(2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-(5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-methyl-3-n-propyll,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
-4CZ 284946 B6
5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a
5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, způsoby jejich výroby, in vitro zkušební metody pro stanovení jejich inhibičního účinku cGMP PDE acAMP PDE, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsoby jejich podávání člověku jsou popsány v EP-A-0 463 756 a EP-A-0 526 004.
Předběžný výzkum byl prováděn s ohledem na izolaci a charakterizaci cyklický nukleotid fosfodiesteras v humánním korpus cavemosum, jehož relaxace vede k penilní erekci. Studie substrátové specificky, odpovědi na aktivátory a citlivosti vůči inhibitorům ukázaly, že humánní korpus kavemosum obsahuje tři rozdílné PDE enzymy.
Metody
Čerstvě zmrazený humánní penis byl získán z IIAM (Pennsylvania, USA). Tkáň byla rozmražena při teplotě místnosti, z penisu byl vyříznut corpus cavemosum, a tak bylo získáno přibližně 2 až 4 g tkáně, která byla podrobena následujícímu izolačnímu protokolu. Tkáň byla nahrubo nařezána v ledově chladném isotonickém pufru (35 ml) s obsahem sacharosy (250 mM), kyseliny ethylendiamintetraoctové (1 mM), PMSF (0,5 mM) aHEPES (20 mM) opH 7,2 a směs byla krátce (po dobu 1 minuty) zpracovávána v Silversenově mísiči a emulgátoru. Vzniklá směs byla dále zhomogenizována v homogenizačních zkumavkách za použití teflonovových tlouků. Ze vzniklých homogenátů byly odděleny rozpustné frakce centrifugací při 100 OOOx g po dobu 60 minut při 4 °C. 10 ml supematantu získaného při vysokootáčkovém odstřeďování bylo naneseno na sloupec anexové pryskyřice Pharmacia Mono Q (objem lože 1 ml), který byl ekvilibrován s pufrem s obsahem EDTA (1 mM), PMSF (0,5 mM) aHEPES (20 mM) opH 7,2 (chromatografický pufr). Potom byl sloupec promyt 5 objemy lože chromatografíckého pufru a fosfodiesterasy byly eluovány za použití kontinuálního gradientu od 0 do 500 mM roztoku chloridu sodného (celkový objem 35 ml). Byly sbírány jednomililitrové frakce.
Frakce ze sloupce byly zkoušeny na aktivitu PDE pomocí 500 nM cGMP nebo 500 nM cAMP, jako substrátu. cAMP PDE aktivita byla též stanovena za přítomnosti 1 μΜ neznačeného cGMP a PDE aktivita zvolených frakcí byla stanovena za přítomnosti 10 mM chloridu vápenatého acalmodulinu z hovězího mozku při koncentraci lOj/ml. Vhodné frakce byly spojeny a skladovány v průběhu studie při 4 °C.
Inhibiční studie byly prováděny vždy za použití koncentrace substrátu 500 nM. Všechny inhibitory byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu a byly zkonstruovány křivky závislosti odpovědi na koncentraci v rozmezí od 3xl0’10 do lxlO^M se semilogaritmickými přírůstky. Hodnoty IC50 byly vypočteny za použití sigmoidální křivky vyhovující algoritmu biostatu.
Výsledky
Rozpustné fosfodiesterasy (PDE) z humánního corpus cavemosum byly rozděleny do tří rozdílných frakcí podle aktivity. První frakce (I, označená tímto způsobem podle pořadí, v němž byla eluována) představuje hlavní PDE, která je přítomna a která je vysoce selektivní pro cGMP, jako substrát. Tato frakce je na základě provedených zjištění necitlivá vůči stimulaci vápníkem/calmodulinem a byla klasifikována jako PDEv- Frakce II hydrolyzuje cGMP a cAMP, přičemž její hydrolytická účinnost na cAMP je stimulována za přítomnosti cGMP. Tato frakce
-5CZ 284946 B6 byla klasifikována jako PDEn. Frakce III je selektivní vůči cAMP a tato aktivita je inhibována za přítomnosti cGMP, což je konsistentní s aktivitou PDEm.
Pro další charakterizaci PDE isoenzymů přítomných v tkáni byly provedeny studie za použití různých inhibitorů. Studie s inhibitory za použití frakcí 1 a 11 byly provedeny s cGMP, jako substrátem, zatímco při studiích frakce III bylo použito cAMP. Tyto studie potvrdily, že frakce I odpovídá PDEV, zatímco frakce III byla jasně identifikována jako PDEin a frakce II (PDEn) byla relativně necitlivá vůči všem zkoušeným inhibitorům.
Je možno shrnout, že při výše popsaném výzkumu byly v tkáni humánního corpus cavemosum identifikovány tři PDE isoenzymy. Převládá zde fosfodiesterasa, kterou je cGMP specifická PDEV, a je zde také také přítomna cGMP-stimulovaná cAMP PDEn a cGMP-inhibovaná cAMP PDEm.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny in vitro a přitom se zjistilo, že jsou silnými a selektivními inhibitory cGMP-specifícké PDEV. Tak například jedna ze sloučenin podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, vykazuje hodnotu IC50 = 6,8 nM proti enzymu PDEV, ale pouze slabou inhibiční účinnost proti enzymům PDEn (IC50 = nad 100 μΜ) a PDEm (IC5o = nad 34 μΜ). Relaxace tkáně corpus cavemosum a z ní vyplývající penilní erekce je, jak se předpokládá zprostředkována zvýšením hladiny cGMP v této tkáni prostřednictvím PDE inbibičního profilu sloučenin podle vynálezu.
Hodnoty IC5o pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A (identifikace sloučeniny je provedena v tabulce B).
Tabulka A
| Sloučenina číslo (UK) | IC50(nM) |
| 92,480 | 4,0 (3,6) |
| 103,320 | 9,4 (5,7) |
| 106,005 | 2,9 (2,5) |
| 106,312 | 1,1 (0,5) |
| 111,273 | 6,4 (4,0) |
| 114,542 | 2,0(1,8) |
| 114,748 | 9,1 (4,9) |
-6CZ 284946 B6
Tabulka B
Sloučenina UK-92,480 (jejíž hodnota IC50 je 4,0 nM je extrémně důležitá sloučenina, která se v současné době nachází ve fázi III. klinických zkoušek.
Žádná ze sloučenin podle vynálezu nevykázala při intravenosním (i.v.) a orálním (p.o.) zkoušení na krysách a psech až do dávky 3 mg/kg otevřené známky nepříznivé akutní toxicity. U myší 10 nedošlo k žádné mortalitě po dávkách až do 100 mg/kg i.v. Určité sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost nevykázaly žádné toxické účinky při chronickém podávání krysám p.o. až do dávky 10 mg/kg a psům, až do dávky 20 mg/kg.
Určité sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost, byly také zkoušeny orálně na mužských 15 dobrovolnících, a to jak za použití studie s jednorázovou dávkou, tak studie sdávkovacím režimem zahrnujícím podání více dávek. Při studiích na pacientech, které byly až dosud provedeny, se potvrdilo, že jedna ze sloučenin, kterým se dává obzvláštní přednost, indukuje penilní erekci u impotentních mužů.
Přestože jsou sloučeniny podle vynálezu určeny především pro léčbu erektilní dysfunkce nebo samčí sexuální dysfunkce, mohou být také užitečné při léčbě samičí sexuální dysfunkce, zahrnující orgasmickou dysfunkci, která má vztah ke klitorálním poruchám.
Přednostním způsobem podávání sloučenin podle vynálezu mužům je orální podávání, které nejvíce vyhovuje a není spojeno s nevýhodami charakteristickými pro i.c. podávání. Přednostní dávkovači režim pro typického muže je 5 až 75 mg sloučeniny 3x denně. V případech, kdy příjemce trpí poruchami polykání nebo zhoršenou absorpcí léčiva po orálním podání, se také může toto léčivo podávat parenterálně, například sublinguálně nebo bukálně.
V případě veterinárního použiti se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxické soli mohou podávat ve formě vhodných prostředků, v souladu s obvyklou veterinární praxí. Nejvhodnější dávkovači režim a způsob podávání stanoví pro konkrétního zvířecího samce veterinář.
Předmětem vynálezu je dále také obecně použití inhibitoru cGMP PDE nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou orální léčbu erektilní dysfunkce u mužů.
Konečně je předmětem vynálezu také použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE obecného vzorce I definovaných výše nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků obsahujících některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu samičí sexuální dysfunkce.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE obecného vzorce I (I) kdeR1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku;R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo-8CZ 284946 B6 cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NR5R6, kyanoskupinou, skupinou CONR’R6 nebo skupinou CO2R7; alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována kyanoskupinou, skupinou CONR5R6 nebo skupinou CO2R7; alkanoylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; alkoxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové ž části, přičemž tato skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo skupinou NR5R6; skupinu CONR5R6; skupinu CO2R7; halogen; skupinu NR5R6; skupinu NHSO2NR5R6; skupinu NHSO2R8; skupinu SO2NR9R10; nebo fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu thienylskupinu nebo triazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou;R5a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4-N(R11)piperazinylskupinu nebo imidazolylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována methylskupinou nebo hydroxyskupinou;R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R8 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6;R9 a R10 dohromady společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4-N(Rl2)piperazinylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou NRI3R14 nebo skupinou CONR13R14;R11 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou; hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atomy uhlíku; nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R12 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; hydroxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; (Rl3R14N)alkylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; (R13R14NOC)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu CONR13R14; skupinu CSNR13R14; nebo skupinu C(NH)NR13R14; aR13a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků obsahujících některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu erektilní dysfunkce u samců zvířat, včetně mužů.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž je sloučeninou obecného vzorce I sloučenina, kde R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje alkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku nebo allylskupinu; R4 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NR5R6, kyanoskupinou, skupinou CONR’R6 nebo skupinou CO2R7;-9CZ 284946 B6 acetylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; hydroxyethylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; ethoxymethylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo skupinou NR5R6; skupinu CH=CHCN; skupinu CH=CHCONR5R6; skupinu CH=CHCO2R7; skupinu CONR5R6; karboxyskupinu; brom; skupinu NR5R6; skupinu NHSO2NR5R6; skupinu NHSO2R8; skupinu SO2NR9R10; nebo pyridylskupinu nebo imidazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou; R5a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4N(R“)piperazinylskupinu nebo imidazolylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována methylskupinou nebo hydroxyskupinou; R7 představuje atom vodíku nebo terč.butylskupinu; R8 představuje methylskupinu nebo skupinu CH2CH2CH2NR5R6; R9 aR10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu nebo 4N(R12)piperazinylskupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována skupinou NR13R14 nebo skupinou CONR13R14; R11 představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu, 2hydroxyethylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CSNR13R14; nebo skupinu C(NH)NR13R14; R13a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu.
- 3. Použití podle nároku 2, při němž je sloučeninou obecného vzorce I sloučenina, kde R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo allylskupinu; R4 představuje skupinu CH2NR5R6, COCH2NR5R6, CH(OH)CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2OH, CH2OCH2CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, ČONR5R6, COOH, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2CH2CH2CH2NR5R6 nebo SO2NR9R10, 2-pyridylskupinu, 1-imidazolylskupinu nebo l-methyl-2-imidazolylskupinu; R5a R6 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu, 4-hydroxypiperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4-N(Rn)piperazinylskupinu nebo 2-methyl-l-imidazolylskupinu; R7 představuje atom vodíku nebo terc.butylskupinu; R9 a R10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 4-karbamoylpiperidinoskupinu nebo 4-N(RI2)piperazinylskupinu; Rlt představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylskupinu nebo skupinu CSNH2.
- 4. Použití podle nároku 3, při němž je sloučeninou obecného vzorce I sloučenina, kde R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, R2 představuje n-propylskupinu; R3 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo allylskupinu; R4 představuje skupinu vzorce COCH2NR5R6, CONR5R6 nebo SO2NR9R10 nebo l-methyl-2-imidazolylskupinu; R5a R6 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu nebo 4-N(Rll)piperazinylskupinu; R9 a R10 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 4N(R12)piperazinylskupinu; R11 představuje methylskupinu nebo acetylskupinu; R12 představuje atom vodíku, methylskupinu, 2-propylskupinu nebo 2-hydroxyethylskupinu.
- 5. Použití podle nároku 4, při němž je sloučenina obecného vzorce I zvolena ze souboru zahrnujícího5-(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on;5-(5-morfolinoacetylfenyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;- 10CZ 284946 B65-[2-allyloxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;5-{2-ethoxy-5-[4-(2-propyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl)}-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;5-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl}-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;5-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-methyl-3-n-propyll,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrim id in-7-on.
- 6. Použití inhibitoru cGMP PDE nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou orální léčbu erektilní dysfunkce u mužů.
- 7. Použití inhibitoru cGMP PDE nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z těchto látek podle nároku 6, kde inhibitorem cGMP PDE je inhibitor cGMP PDEV.
- 8. Použití pyrazolopyrimidinonových inhibitorů cGMP PDE obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků obsahujících některou z těchto látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu samičí sexuální dysfunkce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939311920A GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ324295A3 CZ324295A3 (en) | 1996-07-17 |
| CZ284946B6 true CZ284946B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=10736901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953242A CZ284946B6 (cs) | 1993-06-09 | 1994-05-13 | Použití pyrazolopyrimidinů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6469012B1 (cs) |
| EP (1) | EP0702555B1 (cs) |
| JP (4) | JP2925034B2 (cs) |
| KR (2) | KR100262926B1 (cs) |
| CN (2) | CN1742731B (cs) |
| AT (1) | ATE163852T1 (cs) |
| AU (1) | AU676571C (cs) |
| CA (1) | CA2163446C (cs) |
| CY (1) | CY2099B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284946B6 (cs) |
| DE (1) | DE69408981T2 (cs) |
| DK (1) | DK0702555T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP941102A (cs) |
| ES (1) | ES2113656T3 (cs) |
| FI (1) | FI955911A7 (cs) |
| GB (2) | GB9311920D0 (cs) |
| GR (1) | GR3026520T3 (cs) |
| HU (1) | HU227877B1 (cs) |
| IL (3) | IL121836A (cs) |
| LV (1) | LV12269B (cs) |
| MY (1) | MY111446A (cs) |
| NO (3) | NO309227B3 (cs) |
| NZ (2) | NZ314110A (cs) |
| PL (1) | PL311948A1 (cs) |
| RU (1) | RU2373938C9 (cs) |
| TW (1) | TW292971B (cs) |
| WO (1) | WO1994028902A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA944018B (cs) |
Families Citing this family (246)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060222647A1 (en) * | 1993-05-27 | 2006-10-05 | Beavo Joseph A | Methods and compositions for modulating the activity of PDE5 |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| BR9709230A (pt) * | 1996-05-10 | 1999-08-10 | Icos Corp | Composto |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| DE19642284A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen |
| US6723719B1 (en) * | 1997-04-25 | 2004-04-20 | Pfizer Inc | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3′,5′—monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction |
| WO1998053819A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for erection failure |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| CA2295595A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US20020025969A1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-02-28 | Wolf-Georg Forssmann | Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
| US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
| US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| US6127363A (en) * | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6156753A (en) * | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| JP2003525845A (ja) * | 1997-10-28 | 2003-09-02 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 |
| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| CA2306837C (en) | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Vivus, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| CA2395558C (en) * | 1997-11-12 | 2007-07-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Intermediates for 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| CA2314993A1 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Pfizer Products Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| TW542719B (en) * | 1998-02-23 | 2003-07-21 | Pfizer Res & Dev | Method of treating impotence due to spinal cord injury |
| RS50011B (sr) * | 1998-04-20 | 2008-09-29 | Pfizer Inc., | Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera |
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| US6426084B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-30 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| MXPA00010254A (es) * | 1998-05-01 | 2002-08-06 | R Cutler Neal | Tratamiento de disfuncion sexual en ciertos grupos de pacientes. |
| US6132753A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6110489A (en) * | 1998-05-01 | 2000-08-29 | Cutler; Neal R. | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6541487B1 (en) | 1998-05-01 | 2003-04-01 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | PDE III inhibitors for treating sexual dysfunction |
| US6194433B1 (en) | 1998-10-05 | 2001-02-27 | Neal R. Cutler | Sexual dysfunction in females |
| US6187790B1 (en) | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
| US6132757A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| AU4068599A (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| EP0967284A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-29 | Pfizer Limited | Phosphodiesterases |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| CA2335736A1 (en) | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Lavipharm Laboratories, Inc. | A device and method for the treatment of erectile dysfunction |
| US7087240B1 (en) | 1998-06-25 | 2006-08-08 | Lavipharm Laboratories Inc. | Device and method for the treatment of erectile dysfunction |
| WO2000000199A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of sildenafil citrate |
| DE19837067A1 (de) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| PT1109814E (pt) * | 1998-09-04 | 2004-08-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-heterociclil pirazol¬4,3-d|pirimidina-7-onas para o tratamento da disfuncao erectil masculina |
| JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
| WO2000020033A1 (en) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Tablets immediately disintegrating in the oral cavity |
| JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| RU2220145C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2003-12-27 | Донг А Фарм. Ко., Лтд. | Производные пиразолопиримидинона для лечения импотенции и способ их получения |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6225315B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
| GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6455564B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
| AU3210500A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-07 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Controlling heart rate or blood pressure in patients co-medicated with phosphodiesterase inhibitors for treatment of impotence |
| AU3724400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| AU765128B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US6214849B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-04-10 | Lupin Laboratories Limited | Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunction or for enhancement of sexual function in mammals including humans |
| ES2187234A1 (es) * | 1999-04-30 | 2003-05-16 | Lilly Icos Llc | Forma de dosificacion oral para tratar la disfuncion sexual. |
| US6451807B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
| US7258850B2 (en) * | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US6242444B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-06-05 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing And Medical Equipment Co., Ltd. | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU5204800A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The | Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine |
| US6303135B1 (en) | 1999-07-08 | 2001-10-16 | Neal R. Cutler | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| IL130968A (en) | 1999-07-15 | 2002-12-01 | Shmuel Simon | Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| DE19944161A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
| CN1374953A (zh) | 1999-09-16 | 2002-10-16 | 田边制药株式会社 | 含氮的6－员芳香环化合物 |
| US6436944B1 (en) | 1999-09-30 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| HK1049834A1 (zh) | 1999-10-11 | 2003-05-30 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
| US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| MXPA02006240A (es) | 1999-12-24 | 2003-01-28 | Bayer Ag | Nuevas imidazo[1,3,5,) triazinonas y su uso. |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| DE10010067A1 (de) | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
| US7019136B2 (en) | 2000-04-07 | 2006-03-28 | Novartis, Ag | 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors |
| GB0008694D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| CN1657523A (zh) | 2000-04-28 | 2005-08-24 | 田边制药株式会社 | 环状化合物 |
| US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| WO2001087888A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use |
| UA74826C2 (en) | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| US6730786B2 (en) * | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| DE10031585A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| AU2001276403A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-21 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Use of inhibitors to multidrug resistance protein 5 (mrp5) to enhance intracellular levels of cyclic nucleotides |
| BRPI0003386B8 (pt) * | 2000-08-08 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| WO2002016364A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Lg Life Sciences Ltd. | Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| CN1264574C (zh) | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| GB0025782D0 (en) * | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
| US6548508B2 (en) * | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| DE60005024T2 (de) * | 2000-10-23 | 2004-06-24 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and Medical Equipment Co. Ltd. | Verwendung von Sulfadiazin und Sulfadimidine zur Behandlung der erektilen Dysfunktion |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| SE0004780D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Jordanian Pharmaceutical Mfg & | Novel compunds |
| JP3940290B2 (ja) * | 2000-12-22 | 2007-07-04 | ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド | 新規化合物 |
| JP2004525890A (ja) * | 2001-02-02 | 2004-08-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはチエノピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤 |
| NZ527585A (en) | 2001-02-15 | 2005-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| JP4166991B2 (ja) | 2001-02-26 | 2008-10-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 |
| US6784185B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-08-31 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| WO2002074312A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Pfizer Limited | Pyrazolo`4,3-d.pyrimidinone compounds as cgmp pde inhibitors |
| US20040014099A1 (en) * | 2001-03-19 | 2004-01-22 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment |
| WO2004028341A2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-08 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment |
| US20030054531A1 (en) * | 2001-03-19 | 2003-03-20 | Decode Genetics Ehf, | Human stroke gene |
| US20050164220A1 (en) * | 2001-03-19 | 2005-07-28 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for human stroke: method of treatment |
| US6794387B2 (en) | 2001-03-28 | 2004-09-21 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| KR100393160B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2003-07-31 | 한국과학기술연구원 | 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도 |
| EP1404336A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-04-07 | Sampad Bhattacharya | Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis |
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| ATE395349T1 (de) | 2001-08-28 | 2008-05-15 | Schering Corp | Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren |
| EP1790652A1 (en) * | 2001-08-28 | 2007-05-30 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors |
| US20030087963A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| CA2465893A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| HU228316B1 (en) * | 2001-12-13 | 2013-03-28 | Daiichi Sankyo Company | Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity |
| US7645878B2 (en) | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| JP2005529933A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビター多形体 |
| SI1509525T1 (sl) | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| DE60317684T4 (de) | 2002-06-19 | 2011-06-22 | Janssen Pharmaceutica N.V., 2340 | SUBSTITUIERTE 2,4-DIHYDROPYRROLOc3,4BÜCHINOLIN-9-ONDERIVATE, DIE SICH ALS PHOSPHODIESTERASEINHIBITOREN EIGNEN |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| DE10325813B4 (de) | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| JP2007501866A (ja) * | 2003-06-13 | 2007-02-01 | マイクロバイア インコーポレイテッド | 胃腸疾患の治療のための方法および組成物 |
| US20070135352A1 (en) * | 2003-10-13 | 2007-06-14 | Michael Jemec | Use of lh for generating libido and reaching orgasm in female subjects |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| JPWO2005053790A1 (ja) * | 2003-12-02 | 2007-06-28 | 株式会社白寿生科学研究所 | 非薬理的な生殖機能の制御方法及びその装置 |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| US9050365B2 (en) * | 2004-04-19 | 2015-06-09 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| EP1750766B1 (en) | 2004-05-11 | 2013-07-03 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US20060030574A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| BRPI0514410A (pt) * | 2004-08-23 | 2008-06-10 | Mannkind Corp | fornecimento pulmonar de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 |
| CN100347174C (zh) * | 2004-09-10 | 2007-11-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 |
| EP1802277B1 (de) | 2004-10-18 | 2010-01-13 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| US20060235005A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Oak Labs, Corp. | Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia |
| UA84688C2 (uk) * | 2005-04-15 | 2008-11-25 | Виктор Павлович Кутняк | Засіб для лікування еректильної дисфункції |
| RU2336878C2 (ru) * | 2005-05-16 | 2008-10-27 | Виктор Павлович Кутняк | Средство для лечения эректильной дисфункции |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| JP2009509984A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-12 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 泌尿器系障害の処置用のｐｄｅ阻害剤およびそれらの組合せ |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| CN1966506A (zh) | 2005-11-17 | 2007-05-23 | 上海特化医药科技有限公司 | 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20080027072A1 (en) * | 2006-04-20 | 2008-01-31 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of MC4 receptor activity |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| EP2026816B1 (en) * | 2006-05-15 | 2018-10-24 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP1925307A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| CN101563348B (zh) | 2006-12-21 | 2011-08-24 | 上海特化医药科技有限公司 | 西地那非的制备方法及其中间体 |
| CA2677690C (en) | 2007-02-12 | 2012-05-15 | James V. Winkler | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| CN101674728A (zh) | 2007-02-12 | 2010-03-17 | Dmi生物科学公司 | 降低曲马多的副作用 |
| US20080194529A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| MX2010011963A (es) | 2008-05-02 | 2010-12-06 | Gilead Sciences Inc | Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico. |
| EP2305237B1 (en) | 2008-05-14 | 2014-04-30 | SBI Pharmaceuticals Co., Ltd. | Therapeutic agent for male sterility |
| CN101747282A (zh) | 2008-12-10 | 2010-06-23 | 上海特化医药科技有限公司 | 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| MX339136B (es) | 2008-12-12 | 2016-05-13 | Rhein Siegfried Sa De Cv | Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla. |
| WO2010070617A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Inclusion complexes of alpha-cyclodextrin and sildenafil salt |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| RU2391095C1 (ru) * | 2009-02-05 | 2010-06-10 | Закрытое акционерное общество "Березовский фармацевтический завод" | Фармацевтическая композиция, включающая холина альфосцерат и гопантеновую кислоту (или ее соль), для лечения недостаточности кровообращения мозга и эректильной дисфункции |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US20100261737A1 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Method of Treating Erectile Dysfunction |
| AU2010261510A1 (en) | 2009-06-19 | 2012-02-09 | Nanoform Hungary Ltd. | Nanostructured Sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| US9913748B2 (en) | 2009-10-30 | 2018-03-13 | Avner Spector | Method and apparatus for treatment of erectile dysfunction with extracorporeal shockwaves |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| PL2604608T3 (pl) | 2009-11-27 | 2016-02-29 | Adverio Pharma Gmbh | Sposób wytwarzania {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]pirymidyn-5-ylo}metylokarbaminianu metylu |
| US8829049B2 (en) | 2009-12-21 | 2014-09-09 | Acef S.A. | Medicinal composition intended for the treatment of erectile dysfunction in mammals and use of the composition |
| UA109650C2 (xx) | 2010-02-27 | 2015-09-25 | Біс-арилзв'язані арилтриазолони та їх застосування | |
| ES2611187T3 (es) * | 2010-03-15 | 2017-05-05 | United Therapeutics Corporation | Tratamiento para hipertensión pulmonar |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| WO2012000634A1 (de) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Georg Bambach | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion |
| CN101891747B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-04-25 | 张南 | 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法 |
| TW201210584A (en) | 2010-08-18 | 2012-03-16 | Alcon Res Ltd | Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma |
| DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
| DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
| CN105920603B (zh) | 2010-12-29 | 2022-02-11 | 战略科学与技术有限责任公司 | 勃起功能障碍和其它适应症的治疗 |
| RS54189B1 (sr) | 2011-02-02 | 2015-12-31 | Novartis Ag | Postupci za korišćenje inibitora alk |
| RU2631597C2 (ru) | 2011-07-15 | 2017-09-25 | Нусерт Сайенсиз, Инк. | Композиции и способы модулирования метаболических путей |
| AT512084A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-05-15 | Univ Wien Tech | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
| US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| CA2864322C (en) | 2012-02-28 | 2016-08-09 | Seoul Pharma. Co., Ltd. | High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient |
| US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
| SG10201709195TA (en) | 2012-11-13 | 2017-12-28 | Nusirt Sciences Inc | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
| WO2014088326A1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | 주식회사 아리바이오 | 포스포디에스테라제 타입 5 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물 |
| KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
| MX2015010725A (es) | 2013-02-21 | 2016-05-31 | Adverio Pharma Gmbh | Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato. |
| CN105228627B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-13 | 纽斯尔特科学公司 | 亮氨酸和烟酸降低脂质水平 |
| KR20160119863A (ko) | 2014-02-27 | 2016-10-14 | 뉴서트 사이언시스, 인크. | 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 |
| SI3215498T1 (sl) | 2014-11-03 | 2018-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hidroksialkil-substituirani derivati feniltriazola in njihove uporabe |
| KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
| CN104650093B (zh) * | 2015-02-02 | 2017-01-25 | 王靖林 | 一种西地那非类似物的合成方法 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
| WO2018069316A2 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Transgene Sa | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| US10568847B2 (en) * | 2016-12-13 | 2020-02-25 | James J. Caprio | Compositions and methods for treatment of erectile dysfunction |
| US11986506B2 (en) | 2017-01-20 | 2024-05-21 | Laila Nutraceuticals | Dietary supplements for inhibiting PDE5 and increasing cGMP levels |
| WO2018234506A2 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Transgene Sa | PERSONALIZED VACCINE |
| WO2019007299A1 (zh) * | 2017-07-07 | 2019-01-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 |
| CA3093093A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Transgene | Parapoxvirus vectors |
| AU2019287549A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-28 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition |
| CN112955967A (zh) | 2018-06-14 | 2021-06-11 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法 |
| SE542968C2 (en) | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| US20220056481A1 (en) | 2018-12-28 | 2022-02-24 | Transgene | M2-defective poxvirus |
| CN113493459B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-12-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
| CN111732593A (zh) * | 2020-07-07 | 2020-10-02 | 黄泳华 | 哌嗪氧化物衍生物及其组合物、制备方法与用途 |
| CN115785101B (zh) * | 2022-11-23 | 2023-10-13 | 西安市食品药品检验所 | 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法 |
| KR20240117491A (ko) | 2023-01-25 | 2024-08-01 | 주식회사 아리바이오 | 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| JPS5310599A (en) | 1976-07-15 | 1978-01-31 | Harinton Ando Richiyaadoson In | Safety device for firearm |
| FR2547501A1 (fr) | 1983-06-15 | 1984-12-21 | Opochimiotherapie Lab | Excipient effervescent, sans alcalino-terreux, contenant des composes carbonates de l'arginine et un acide, et comprimes effervescents correspondants |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| EP0143357B1 (en) | 1983-10-31 | 1988-06-08 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Optical device and document reader using the same |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| IT1217190B (it) | 1988-04-22 | 1990-03-14 | Recordati Chem Pharm | Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| FR2649613B1 (fr) | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| JPH0344324A (ja) | 1989-07-13 | 1991-02-26 | Kazuoki Tsuchiya | 性機能賦活剤 |
| AU637873B2 (en) | 1990-01-22 | 1993-06-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | A method of treating erectile dysfunction |
| JP3044324B2 (ja) | 1990-02-15 | 2000-05-22 | サカタインクス株式会社 | すべり止めニス及びそれを用いたすべり止め加工方法並びにすべり止め加工を施した段ボールの製造方法 |
| US5270323A (en) | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5399581A (en) | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
| AU2300092A (en) * | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Nathan E. Scott | Prostaglandin e2 treatment of impotence |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5278192A (en) | 1992-07-02 | 1994-01-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition |
| US5891904A (en) | 1992-09-14 | 1999-04-06 | Wolf-Georg Forssmann | Use of inhibitors of phosphodiesterase IV |
| DE4230755A1 (de) | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5565466A (en) | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| CA2306837C (en) | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Vivus, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6613768B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-09-02 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
-
1993
- 1993-06-09 GB GB939311920A patent/GB9311920D0/en active Pending
- 1993-06-09 GB GB939301192A patent/GB9301192D0/en active Pending
-
1994
- 1994-05-13 CZ CZ953242A patent/CZ284946B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 NZ NZ314110A patent/NZ314110A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 CA CA002163446A patent/CA2163446C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 ES ES94916236T patent/ES2113656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 KR KR1019997001541A patent/KR100262926B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 CN CN011112603A patent/CN1742731B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 AU AU199467973A patent/AU676571C/xx active Active
- 1994-05-13 HU HU9501933A patent/HU227877B1/hu unknown
- 1994-05-13 RU RU96100543/63A patent/RU2373938C9/ru active IP Right Maintenance
- 1994-05-13 CN CN94192386A patent/CN1071118C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 JP JP7501234A patent/JP2925034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 AT AT94916236T patent/ATE163852T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 US US08/549,792 patent/US6469012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-13 EP EP94916236A patent/EP0702555B1/en not_active Revoked
- 1994-05-13 DE DE69408981T patent/DE69408981T2/de not_active Revoked
- 1994-05-13 WO PCT/EP1994/001580 patent/WO1994028902A1/en not_active Ceased
- 1994-05-13 DK DK94916236.6T patent/DK0702555T3/da active
- 1994-05-13 NZ NZ266463A patent/NZ266463A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 PL PL94311948A patent/PL311948A1/xx unknown
- 1994-05-14 TW TW083104365A patent/TW292971B/zh active
- 1994-06-02 IL IL12183694A patent/IL121836A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 IL IL10987394A patent/IL109873A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 MY MYPI94001445A patent/MY111446A/en unknown
- 1994-06-08 ZA ZA944018A patent/ZA944018B/xx unknown
- 1994-06-09 EC EC1994001102A patent/ECSP941102A/es unknown
-
1995
- 1995-11-24 NO NO19954757A patent/NO309227B3/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 FI FI955911A patent/FI955911A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-08 KR KR1019950705553A patent/KR960702751A/ko not_active Ceased
-
1997
- 1997-09-25 IL IL12183697A patent/IL121836A0/xx unknown
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400704T patent/GR3026520T3/el unknown
- 1998-08-11 CY CY9800022A patent/CY2099B1/xx unknown
-
1999
- 1999-01-29 JP JP11021945A patent/JPH11263728A/ja not_active Withdrawn
- 1999-01-29 JP JP11021939A patent/JPH11286444A/ja active Pending
- 1999-02-15 LV LVP-99-22A patent/LV12269B/en unknown
-
2000
- 2000-02-11 NO NO20000702A patent/NO325558B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 NO NO20000703A patent/NO321622B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/202,962 patent/US20030027824A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-17 JP JP2004270712A patent/JP2005097304A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284946B6 (cs) | Použití pyrazolopyrimidinů | |
| US6100270A (en) | Bicyclic heterocyclic compounds for the treatment of impotence | |
| US6300335B1 (en) | 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| SK13232002A3 (sk) | Použitie pyrido[3,2-e]-pyrazinónov ako inhibítorov fosfodiesterázy 5 na liečbu erektilnej dysfunkcie | |
| JP2002522388A (ja) | 性機能障害の治療のためのピリジノン | |
| US20020147199A1 (en) | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20100720 |