JPH1129595A - 新規プロテアソーム阻害物質 - Google Patents
新規プロテアソーム阻害物質Info
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- JPH1129595A JPH1129595A JP10131697A JP13169798A JPH1129595A JP H1129595 A JPH1129595 A JP H1129595A JP 10131697 A JP10131697 A JP 10131697A JP 13169798 A JP13169798 A JP 13169798A JP H1129595 A JPH1129595 A JP H1129595A
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- compound
- tmc
- proteasome
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- compound tmc
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規プロテアソーム阻害物質又はその薬理的
に許容しうる塩及びその化合物を有効成分としてなる医
薬組成物を提供する。 【解決手段】 プロテアソーム阻害活性を有する式
（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理的に許容
しうる塩。
に許容しうる塩及びその化合物を有効成分としてなる医
薬組成物を提供する。 【解決手段】 プロテアソーム阻害活性を有する式
（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理的に許容
しうる塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロテアソーム阻
害活性を有する新規化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理
的に許容しうる塩、およびその製造法ならびにそれを有
効成分とする医薬組成物に関する。
害活性を有する新規化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理
的に許容しうる塩、およびその製造法ならびにそれを有
効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】２０Ｓプロテアソームは、約１５種のそ
れぞれ分子量２万〜３万のサブユニットから成る分子量
約７０万の巨大な蛋白質複合体である。２０Ｓプロテア
ソームは、３種のプロテアーゼ活性を示し、それぞれ切
断部位のＣ末端側が疎水性、塩基性または酸性アミノ酸
であるかによってキモトリプシン様活性、トリプシン様
活性またはペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性
と呼ばれている（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３５
７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年）；ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー〔Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ〕、第２０３巻、９〜２３頁、１９９２年；バイオケ
ミストリー〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２９巻、
１０２８９〜１０２９７頁、１９９０年；アーカイブス
・オブ・バイオケミストー・アンド・バイオフィジック
ス〔Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ〕、第２６８巻、１〜
８頁、１９８９年；ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２６４巻、１２２
１５〜１２２１９頁、１９８９年）。２０Ｓプロテアソ
ームの両端に制御サブユニット複合体が会合することに
よって、特徴的なダンベル型の２６Ｓプロテアソームが
形成される。２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン化さ
れた細胞内蛋白質をＡＴＰ依存的にペプチドやアミノ酸
に分解する（アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミ
ストリー〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第６１巻、７６１〜８０７頁、
１９９２年；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２０３巻、９〜２３
頁、１９９２年；ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３５
７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年）。ユビキチン−
プロテアソーム分解系は、標的となる蛋白質を非常に早
く認識し、分解するシステムであり、通常は短い半減期
の蛋白質の分解に関与する。
れぞれ分子量２万〜３万のサブユニットから成る分子量
約７０万の巨大な蛋白質複合体である。２０Ｓプロテア
ソームは、３種のプロテアーゼ活性を示し、それぞれ切
断部位のＣ末端側が疎水性、塩基性または酸性アミノ酸
であるかによってキモトリプシン様活性、トリプシン様
活性またはペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性
と呼ばれている（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３５
７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年）；ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー〔Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ〕、第２０３巻、９〜２３頁、１９９２年；バイオケ
ミストリー〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２９巻、
１０２８９〜１０２９７頁、１９９０年；アーカイブス
・オブ・バイオケミストー・アンド・バイオフィジック
ス〔Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ〕、第２６８巻、１〜
８頁、１９８９年；ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２６４巻、１２２
１５〜１２２１９頁、１９８９年）。２０Ｓプロテアソ
ームの両端に制御サブユニット複合体が会合することに
よって、特徴的なダンベル型の２６Ｓプロテアソームが
形成される。２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン化さ
れた細胞内蛋白質をＡＴＰ依存的にペプチドやアミノ酸
に分解する（アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミ
ストリー〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第６１巻、７６１〜８０７頁、
１９９２年；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２０３巻、９〜２３
頁、１９９２年；ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３５
７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年）。ユビキチン−
プロテアソーム分解系は、標的となる蛋白質を非常に早
く認識し、分解するシステムであり、通常は短い半減期
の蛋白質の分解に関与する。
【０００３】ユビキチン−プロテアソーム系は、炎症性
の転写因子ＮＦ−κＢの活性化に関与している。すなわ
ち、ＮＦ−κＢは細胞質内においてその阻害因子のＩ−
κＢと結合して不活性型として存在しているが、ＴＮＦ
−αなどのサイトカイン刺激によって、Ｉ−κＢが分解
され、ＮＦ−κＢは核内に移行し、各種遺伝子の転写を
促進する。ここで、Ｉ−κＢの分解はプロテアソームに
よることが知られている（国際公表番号：ＷＯ９５／２
５５３３）。また、プロテアソームは、ＮＦ−κＢの形
成にも関与している。すなわち、ＮＦ−κＢはｐ６５と
ｐ５０の２つのサブユニットから構成されているが、ｐ
５０はｐ１０５からプロセッシングされることによって
形成される。このプロセッシングにプロテアソームが関
与していることが知られている（国際公表番号：ＷＯ９
５／２５５３３）。したがって、プロテアソーム阻害剤
は、ＮＦ−κＢが病態形成に関与している関節リウマチ
などの炎症・免疫疾患の治療薬として有望である。
の転写因子ＮＦ−κＢの活性化に関与している。すなわ
ち、ＮＦ−κＢは細胞質内においてその阻害因子のＩ−
κＢと結合して不活性型として存在しているが、ＴＮＦ
−αなどのサイトカイン刺激によって、Ｉ−κＢが分解
され、ＮＦ−κＢは核内に移行し、各種遺伝子の転写を
促進する。ここで、Ｉ−κＢの分解はプロテアソームに
よることが知られている（国際公表番号：ＷＯ９５／２
５５３３）。また、プロテアソームは、ＮＦ−κＢの形
成にも関与している。すなわち、ＮＦ−κＢはｐ６５と
ｐ５０の２つのサブユニットから構成されているが、ｐ
５０はｐ１０５からプロセッシングされることによって
形成される。このプロセッシングにプロテアソームが関
与していることが知られている（国際公表番号：ＷＯ９
５／２５５３３）。したがって、プロテアソーム阻害剤
は、ＮＦ−κＢが病態形成に関与している関節リウマチ
などの炎症・免疫疾患の治療薬として有望である。
【０００４】ユビキチン−プロテアソーム系は、ＭＨＣ
−Ｉ抗原提示に関与している（国際公表番号：ＷＯ９４
／１７８１６）。すなわち、抗原提示細胞において、プ
ロテアソームは抗原蛋白質をＭＨＣ−Ｉに結合する抗原
ペプチドに分解する。したがって、プロテアソーム阻害
剤は、自己免疫疾患や組織移植における拒絶反応に有効
な治療薬となる可能性がある。
−Ｉ抗原提示に関与している（国際公表番号：ＷＯ９４
／１７８１６）。すなわち、抗原提示細胞において、プ
ロテアソームは抗原蛋白質をＭＨＣ−Ｉに結合する抗原
ペプチドに分解する。したがって、プロテアソーム阻害
剤は、自己免疫疾患や組織移植における拒絶反応に有効
な治療薬となる可能性がある。
【０００５】ユビキチン−プロテアソーム系は、細胞周
期の制御に重要な役割を果たしているサイクリンの分解
に関与している（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３４
９巻、１３２〜１３８頁、１９９１年）。したがって、
プロテアソーム阻害剤は、細胞周期を停止させる機能を
有し、ガン、乾癬、再狭窄など細胞増殖を伴う疾患の治
療に有用であることが期待される。
期の制御に重要な役割を果たしているサイクリンの分解
に関与している（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、第３４
９巻、１３２〜１３８頁、１９９１年）。したがって、
プロテアソーム阻害剤は、細胞周期を停止させる機能を
有し、ガン、乾癬、再狭窄など細胞増殖を伴う疾患の治
療に有用であることが期待される。
【０００６】ユビキチン−プロテアソーム系は、癌抑制
蛋白質のｐ５３の分解に関与する（セル〔Ｃｅｌｌ〕、
第７５巻、４９５〜５０５頁、１９９３年）。ＤＮＡに
損傷を与える薬剤や放射線で細胞を処理すると、ｐ５３
が誘導されＧ１期で細胞周期は停止する。ガン細胞の多
くは、変異型ｐ５３を発現しており、上記のような処理
をしても細胞周期の停止が起こらず、ガン細胞は損傷を
受けやすい。プロテアソーム阻害剤を全身性に投与し、
正常細胞のｐ５３含量を高めれば、正常細胞の増殖を停
止させることができ、抗ガン剤による副作用を軽減でき
ることが期待される。
蛋白質のｐ５３の分解に関与する（セル〔Ｃｅｌｌ〕、
第７５巻、４９５〜５０５頁、１９９３年）。ＤＮＡに
損傷を与える薬剤や放射線で細胞を処理すると、ｐ５３
が誘導されＧ１期で細胞周期は停止する。ガン細胞の多
くは、変異型ｐ５３を発現しており、上記のような処理
をしても細胞周期の停止が起こらず、ガン細胞は損傷を
受けやすい。プロテアソーム阻害剤を全身性に投与し、
正常細胞のｐ５３含量を高めれば、正常細胞の増殖を停
止させることができ、抗ガン剤による副作用を軽減でき
ることが期待される。
【０００７】絶食、神経除去、ステロイド療法や発熱性
感染症にともなう、蛋白質分解の亢進は非リソゾーム性
のＡＴＰ依存性の蛋白質分解、すなわちプロテアソーム
による分解活性によることが知られている（米国特許番
号：第５６９３６１７号）。したがって、プロテアソー
ム阻害剤は、これら蛋白質分解亢進に基づく症状の軽減
に有用であることが期待される。
感染症にともなう、蛋白質分解の亢進は非リソゾーム性
のＡＴＰ依存性の蛋白質分解、すなわちプロテアソーム
による分解活性によることが知られている（米国特許番
号：第５６９３６１７号）。したがって、プロテアソー
ム阻害剤は、これら蛋白質分解亢進に基づく症状の軽減
に有用であることが期待される。
【０００８】これまでに、さまざまなプロテアソーム阻
害剤が報告されている（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、
第３５７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年；バイオケ
ミストリー〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２９巻、
１０２８９〜１０２９７頁、１９９０年；アーカイブス
・オブ・バイオケミストー・アンド・バイオフィジック
ス〔Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ〕、第２６８巻、１
〜８頁、１９８９年；ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２６４巻、１２
２１５〜１２２１９頁、１９８９年；ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー〔Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ〕、第２０３巻、９〜２３頁、１９９２年；米国特許
番号：第５６９３６１７号；国際公表番号：ＷＯ９５／
２５５３３；国際公表番号：ＷＯ９４／１７８１６；国
際公表番号：ＷＯ９６／１３２６６；国際公表番号：Ｗ
Ｏ９６／３２１０５）。しかしながら、プロテアソーム
特異的な阻害剤は、数少ない。
害剤が報告されている（ネーチャー〔Ｎａｔｕｒｅ〕、
第３５７巻、３７５〜３７９頁、１９９２年；バイオケ
ミストリー〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２９巻、
１０２８９〜１０２９７頁、１９９０年；アーカイブス
・オブ・バイオケミストー・アンド・バイオフィジック
ス〔Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ〕、第２６８巻、１
〜８頁、１９８９年；ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、第２６４巻、１２
２１５〜１２２１９頁、１９８９年；ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー〔Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ〕、第２０３巻、９〜２３頁、１９９２年；米国特許
番号：第５６９３６１７号；国際公表番号：ＷＯ９５／
２５５３３；国際公表番号：ＷＯ９４／１７８１６；国
際公表番号：ＷＯ９６／１３２６６；国際公表番号：Ｗ
Ｏ９６／３２１０５）。しかしながら、プロテアソーム
特異的な阻害剤は、数少ない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたプロ
テアソーム阻害活性を有する化合物または薬理的に許容
しうる塩、その製造法およびその有効成分とするプロテ
アソームが関与する疾患の予防および／または治療剤を
提供する。
テアソーム阻害活性を有する化合物または薬理的に許容
しうる塩、その製造法およびその有効成分とするプロテ
アソームが関与する疾患の予防および／または治療剤を
提供する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、主に土壌
より分離した微生物の培養物を検討したところ、アピオ
スポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属の微生物の培養液中に
プロテアソーム阻害活性を示す化合物が生産されること
を見出した。さらに、本化合物を当該培養液から採取
し、その物理化学的性質を検討して化学構造を決定し
た。その結果、本化合物は新規化合物であることが判明
したので、ＴＭＣ−９５Ａと命名した。
より分離した微生物の培養物を検討したところ、アピオ
スポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属の微生物の培養液中に
プロテアソーム阻害活性を示す化合物が生産されること
を見出した。さらに、本化合物を当該培養液から採取
し、その物理化学的性質を検討して化学構造を決定し
た。その結果、本化合物は新規化合物であることが判明
したので、ＴＭＣ−９５Ａと命名した。
【００１１】本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
【００１３】で示される化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその
薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【００１４】また、本発明は、化合物ＴＭＣ−９５Ａの
生産能を有するアピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属
又はアルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属す
る微生物を培養し、その培養物又は当該培養物の処理物
から化合物ＴＭＣ−９５Ａを採取することを特徴とする
化合物ＴＭＣ−９５Ａの製造法を提供するものである。
生産能を有するアピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属
又はアルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属す
る微生物を培養し、その培養物又は当該培養物の処理物
から化合物ＴＭＣ−９５Ａを採取することを特徴とする
化合物ＴＭＣ−９５Ａの製造法を提供するものである。
【００１５】さらに、本発明は、化合物ＴＭＣ−９５Ａ
又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組
成物を提供するものである。
又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組
成物を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の化合物ＴＭＣ−９５Ａお
よびその薬理的に許容しうる塩は、低濃度において選択
的にプロテアソームを阻害するため、プロテアソーム阻
害剤として用いることができ、プロテアソームが病態形
成に関わる疾患の予防・治療剤、とりわけ、慢性関節リ
ウマチの予防及び／又は治療剤として有用である。
よびその薬理的に許容しうる塩は、低濃度において選択
的にプロテアソームを阻害するため、プロテアソーム阻
害剤として用いることができ、プロテアソームが病態形
成に関わる疾患の予防・治療剤、とりわけ、慢性関節リ
ウマチの予防及び／又は治療剤として有用である。
【００１７】本発明において化合物ＴＭＣ−９５Ａを製
造するのに用いられる微生物としては、アピオスポラ
（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属又はアルスリニウム（Ａｒｔ
ｈｒｉｎｉｕｍ）属に属し、化合物ＴＭＣ−９５Ａを生
産する能力を有するものであれば、いずれのものであっ
てもよい。このような微生物の一例として、土壌から分
離したＦ２０６７株が挙げられる。本菌株の菌学的性質
は下記の通りである。
造するのに用いられる微生物としては、アピオスポラ
（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属又はアルスリニウム（Ａｒｔ
ｈｒｉｎｉｕｍ）属に属し、化合物ＴＭＣ−９５Ａを生
産する能力を有するものであれば、いずれのものであっ
てもよい。このような微生物の一例として、土壌から分
離したＦ２０６７株が挙げられる。本菌株の菌学的性質
は下記の通りである。
【００１８】三浦培地（ＬＣＡ）上でのコロニーは２５
℃、７日で薄く広がり、７０ｍｍに達する。光を照射す
ると分生子着生が良好となり、オリーブ茶（Ｔａｗｎｙ
Ｏｌｉｖｅ，ｂｒｏｗｎｉｓｈ ｏｌｉｖｅ ５Ｙ５
／４）を呈する。裏面はほとんど無色ないし淡褐色であ
る。可溶性色素は生産しない。
℃、７日で薄く広がり、７０ｍｍに達する。光を照射す
ると分生子着生が良好となり、オリーブ茶（Ｔａｗｎｙ
Ｏｌｉｖｅ，ｂｒｏｗｎｉｓｈ ｏｌｉｖｅ ５Ｙ５
／４）を呈する。裏面はほとんど無色ないし淡褐色であ
る。可溶性色素は生産しない。
【００１９】オートミール寒天（ＯＡ）上でのコロニー
の生育は旺盛で、２５℃、７日以内に７０ｍｍに達す
る。菌糸は綿毛状ないし縄状を呈し、分生子を形成する
と灰色（Ｂａｔｔｌｅｓｈｉｐ Ｇｒａｙ，ｍｅｄｉｕ
ｍ ｇｒａｙ Ｎ６／０）となる。裏面の色はオイスタ
ー（Ｏｙｓｔｅｒ，ｙｅｌｌｏｗｉｓｈ ｇｒａｙ ５
Ｙ７／２）である。
の生育は旺盛で、２５℃、７日以内に７０ｍｍに達す
る。菌糸は綿毛状ないし縄状を呈し、分生子を形成する
と灰色（Ｂａｔｔｌｅｓｈｉｐ Ｇｒａｙ，ｍｅｄｉｕ
ｍ ｇｒａｙ Ｎ６／０）となる。裏面の色はオイスタ
ー（Ｏｙｓｔｅｒ，ｙｅｌｌｏｗｉｓｈ ｇｒａｙ ５
Ｙ７／２）である。
【００２０】麦芽エキス寒天（ＭＥ）上での生育はＯＡ
上とほぼ同様で、縄状菌糸が顕著である。
上とほぼ同様で、縄状菌糸が顕著である。
【００２１】生育ｐＨは３〜１１で、至適ｐＨは４〜９
であった。
であった。
【００２２】生育温度範囲は４℃〜３２℃で、至適温度
は１５℃〜２５℃であった。
は１５℃〜２５℃であった。
【００２３】分生子柄母細胞はフラスコ型、５〜９．５
×２．５〜４．０μｍで、先端より幅１〜２μｍの分生
子柄が突出する。分生子はバソジック型で、分生子柄の
側面に密生する。典型的には凸レンズ形で暗褐色で、淡
色の発芽帯を赤道面上にもつ。直径６．０〜７．５μｍ
（平均６．５〜７．０μｍ、標準偏差０．４２）、側面
の厚さは４．５〜５．５μｍである。そのほか楕円形、
紡錘形、棍棒形の分生子も多く存在し、７．０〜１３．
５×４．５〜６．５μｍとなる。
×２．５〜４．０μｍで、先端より幅１〜２μｍの分生
子柄が突出する。分生子はバソジック型で、分生子柄の
側面に密生する。典型的には凸レンズ形で暗褐色で、淡
色の発芽帯を赤道面上にもつ。直径６．０〜７．５μｍ
（平均６．５〜７．０μｍ、標準偏差０．４２）、側面
の厚さは４．５〜５．５μｍである。そのほか楕円形、
紡錘形、棍棒形の分生子も多く存在し、７．０〜１３．
５×４．５〜６．５μｍとなる。
【００２４】本菌の分生子は、暗色凸レンズ形で、淡色
の発芽孔を赤道面上に持つことから、容易に他の属と区
別でき、アルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属と
判定された。本属はこれまでに約２０種が記載されてお
り、分生子の形状、大きさ、分生子柄の形態などで分類
されている（エリス著、デマチアセイアス・ハイフォミ
セテス〔Ｍ．Ｂ．Ｅｌｌｉｓ、Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕ
ｓ Ｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅｓ〕１９７１年）。Ｆ２０
６７株はその分生子が凸レンズ形であることから、アリ
スリニウム オイフォルビエ（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ
ｅｕｐｈｏｒｂｉａｅ）、Ａ．サッカリコーラ（Ａ．ｓ
ａｃｃｈａｒｉｃｏｌａ）、Ａ．ファエオスペマム
（Ａ．ｐｈａｅｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ａ．サッカリ
（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉ）、アリスリニウム ステイト
オブ アピオスポラ モンターニュ（Ａｒｔｈｒｉｎ
ｉｕｍ ｓｔａｔｅ ｏｆ Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍｏ
ｎｔａｇｎｅｉ）に近縁であることが判明した。このう
ち、Ａ．オイフォルビエ（Ａ．ｅｕｐｈｏｒｂｉａｅ）
は分生子の大きさが直径４．０〜５．５μｍと小さく、
Ａ．サッカリコーラ（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉｃｏｌａ）
とＡ．ファエオスペマム（Ａ．ｐｈａｅｏｓｐｅｒｍｕ
ｍ）は直径９〜１０μｍと大きい点で本菌と異なった。
また、Ａ．サッカリ（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉ）は分生子
柄に多数の褐色の隔壁をもつ。一方、アピオスポラ モ
ンターニュ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍｏｎｔａｇｎｅ
ｉ）は分生子柄が０．５μｍと細いが、分生子の大き
さ、分生子柄の隔壁が無色であるなど、重要な点で本菌
と一致した。
の発芽孔を赤道面上に持つことから、容易に他の属と区
別でき、アルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属と
判定された。本属はこれまでに約２０種が記載されてお
り、分生子の形状、大きさ、分生子柄の形態などで分類
されている（エリス著、デマチアセイアス・ハイフォミ
セテス〔Ｍ．Ｂ．Ｅｌｌｉｓ、Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕ
ｓ Ｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅｓ〕１９７１年）。Ｆ２０
６７株はその分生子が凸レンズ形であることから、アリ
スリニウム オイフォルビエ（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ
ｅｕｐｈｏｒｂｉａｅ）、Ａ．サッカリコーラ（Ａ．ｓ
ａｃｃｈａｒｉｃｏｌａ）、Ａ．ファエオスペマム
（Ａ．ｐｈａｅｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ａ．サッカリ
（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉ）、アリスリニウム ステイト
オブ アピオスポラ モンターニュ（Ａｒｔｈｒｉｎ
ｉｕｍ ｓｔａｔｅ ｏｆ Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍｏ
ｎｔａｇｎｅｉ）に近縁であることが判明した。このう
ち、Ａ．オイフォルビエ（Ａ．ｅｕｐｈｏｒｂｉａｅ）
は分生子の大きさが直径４．０〜５．５μｍと小さく、
Ａ．サッカリコーラ（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉｃｏｌａ）
とＡ．ファエオスペマム（Ａ．ｐｈａｅｏｓｐｅｒｍｕ
ｍ）は直径９〜１０μｍと大きい点で本菌と異なった。
また、Ａ．サッカリ（Ａ．ｓａｃｃｈａｒｉ）は分生子
柄に多数の褐色の隔壁をもつ。一方、アピオスポラ モ
ンターニュ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍｏｎｔａｇｎｅ
ｉ）は分生子柄が０．５μｍと細いが、分生子の大き
さ、分生子柄の隔壁が無色であるなど、重要な点で本菌
と一致した。
【００２５】以上の特徴から、Ｆ２０６７株をアピオス
ポラ モンターニュ サック（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍ
ｏｎｔａｇｎｅｉ Ｓａｃｃ．）と同定した。なお、ア
ピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属はアルスリニウム
（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属の有性世代（ｔｅｌｅｏｍ
ｏｒｐｈ）である。本菌株は、平成９年３月２６日に工
業技術院生命工学工業技術研究所に受託番号１６１５３
号（ＦＥＲＭ Ｐ−１６１５３）として寄託された。
ポラ モンターニュ サック（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ ｍ
ｏｎｔａｇｎｅｉ Ｓａｃｃ．）と同定した。なお、ア
ピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属はアルスリニウム
（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属の有性世代（ｔｅｌｅｏｍ
ｏｒｐｈ）である。本菌株は、平成９年３月２６日に工
業技術院生命工学工業技術研究所に受託番号１６１５３
号（ＦＥＲＭ Ｐ−１６１５３）として寄託された。
【００２６】Ｆ２０６７株は有性世代（ｔｅｌｅｏｍｏ
ｒｐｈ）が子嚢菌類アピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒ
ａ）属、無性世代（ａｎａｍｏｒｐｈ）が不完全糸状菌
アルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属するこ
とから、どちらの属のいかなる株も化合物ＴＭＣ−９５
Ａを生産する可能性がある。また、Ｆ２０６７株は、一
般の糸状菌同様、変異しやすい性質を有している。例え
ば、Ｆ２０６７株又は由来の突然変異株、形質接合株、
遺伝子組換え体であっても化合物ＴＭＣ−９５Ａを生産
する菌株はすべて本発明に使用できる。
ｒｐｈ）が子嚢菌類アピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒ
ａ）属、無性世代（ａｎａｍｏｒｐｈ）が不完全糸状菌
アルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属するこ
とから、どちらの属のいかなる株も化合物ＴＭＣ−９５
Ａを生産する可能性がある。また、Ｆ２０６７株は、一
般の糸状菌同様、変異しやすい性質を有している。例え
ば、Ｆ２０６７株又は由来の突然変異株、形質接合株、
遺伝子組換え体であっても化合物ＴＭＣ−９５Ａを生産
する菌株はすべて本発明に使用できる。
【００２７】本発明によって化合物ＴＭＣ−９５Ａを製
造するには、化合物ＴＭＣ−９５Ａの生産能を有するア
ピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属またはアルスリニ
ウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属する微生物を培養
し、その培養物又は当該培養物の処理物から化合物ＴＭ
Ｃ−９５Ａを採取すればよい。培養は、化合物ＴＭＣ−
９５Ａ生産菌を栄養源含有培地に接種して好気的に生育
させることにより実施できる。培地には、化合物ＴＭＣ
−９５Ａの製造の目的のためには、液体培地が好まし
い。この場合、培地のｐＨは、４〜８、とりわけ５〜７
程度とするのが好ましい。所望の化合物ＴＭＣ−９５Ａ
は、培養液中に生産される。
造するには、化合物ＴＭＣ−９５Ａの生産能を有するア
ピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属またはアルスリニ
ウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属する微生物を培養
し、その培養物又は当該培養物の処理物から化合物ＴＭ
Ｃ−９５Ａを採取すればよい。培養は、化合物ＴＭＣ−
９５Ａ生産菌を栄養源含有培地に接種して好気的に生育
させることにより実施できる。培地には、化合物ＴＭＣ
−９５Ａの製造の目的のためには、液体培地が好まし
い。この場合、培地のｐＨは、４〜８、とりわけ５〜７
程度とするのが好ましい。所望の化合物ＴＭＣ−９５Ａ
は、培養液中に生産される。
【００２８】本発明における培養物としては、例えば、
前記微生物の培養液又は生菌体などがあげられ、また、
当該培養物の処理物としては、例えば培養液の処理物
（培養上清など）もしくは菌体処理物があげられる。
前記微生物の培養液又は生菌体などがあげられ、また、
当該培養物の処理物としては、例えば培養液の処理物
（培養上清など）もしくは菌体処理物があげられる。
【００２９】栄養源としては、化合物ＴＭＣ−９５Ａ生
産菌が利用し、化合物ＴＭＣ−９５Ａの生産に役立つも
のであればよく、微生物の栄養源として使用しうる炭素
源と窒素源を使用することができる。このような栄養源
の例としては、たとえば、ペプトン、肉エキス、コーン
・スティープ・リカー、綿実粉、落花生粉、大豆粉、酵
母エキス、ＮＺ−アミン、カゼイン水解物、硝酸態ある
いはアンモニウム態窒素などの窒素源、および澱粉、グ
リセリン、スクロース、グルコース、ガラクトース、マ
ンノース、糖蜜などの炭水化物あるいは脂肪などの炭素
源があげられる。また、塩類や金属イオンを含む無機塩
類を適宜添加してもよい。培養温度は、生産菌が生育し
所望の物質が生産される範囲であれば特に限定はない
が、通常２０℃〜３５℃で好適に実施することができ
る。
産菌が利用し、化合物ＴＭＣ−９５Ａの生産に役立つも
のであればよく、微生物の栄養源として使用しうる炭素
源と窒素源を使用することができる。このような栄養源
の例としては、たとえば、ペプトン、肉エキス、コーン
・スティープ・リカー、綿実粉、落花生粉、大豆粉、酵
母エキス、ＮＺ−アミン、カゼイン水解物、硝酸態ある
いはアンモニウム態窒素などの窒素源、および澱粉、グ
リセリン、スクロース、グルコース、ガラクトース、マ
ンノース、糖蜜などの炭水化物あるいは脂肪などの炭素
源があげられる。また、塩類や金属イオンを含む無機塩
類を適宜添加してもよい。培養温度は、生産菌が生育し
所望の物質が生産される範囲であれば特に限定はない
が、通常２０℃〜３５℃で好適に実施することができ
る。
【００３０】培養物からの化合物ＴＭＣ−９５Ａの採取
は、培養物から生理活性物質を採取するのに通常用いら
れる方法により実施でき、たとえば菌体を除去した培養
上清を、シリカゲルクロマトグラフィ、イオン交換クロ
マトグラフィ、分配クロマトグラフィ、逆相クロマトグ
ラフィ、ゲル濾過クロマトグラフィなどのクロマトグラ
フィ法あるいはこれらを適宜組み合わせた方法により処
理することにより行うことができる。
は、培養物から生理活性物質を採取するのに通常用いら
れる方法により実施でき、たとえば菌体を除去した培養
上清を、シリカゲルクロマトグラフィ、イオン交換クロ
マトグラフィ、分配クロマトグラフィ、逆相クロマトグ
ラフィ、ゲル濾過クロマトグラフィなどのクロマトグラ
フィ法あるいはこれらを適宜組み合わせた方法により処
理することにより行うことができる。
【００３１】本発明の化合物は、遊離の形でも、また薬
理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用できる。か
かる薬理的に許容しうる塩としては、慣用の無毒性塩で
あればいずれのものでもよく、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の如き無機酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩又はトルエンスルホン酸塩等の如き
有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の如きアルカリ
金属塩、カルシウム塩等の如きアルカリ土類金属塩、及
びアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
の如きアミノ酸との塩等があげられる。
理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用できる。か
かる薬理的に許容しうる塩としては、慣用の無毒性塩で
あればいずれのものでもよく、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の如き無機酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩又はトルエンスルホン酸塩等の如き
有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の如きアルカリ
金属塩、カルシウム塩等の如きアルカリ土類金属塩、及
びアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
の如きアミノ酸との塩等があげられる。
【００３２】また、本発明の化合物ＴＭＣ−９５Ａ及び
その薬理的に許容しうる塩には、その分子内塩、付加物
や、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むも
のと解釈されるべきである。
その薬理的に許容しうる塩には、その分子内塩、付加物
や、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むも
のと解釈されるべきである。
【００３３】さらに、化合物ＴＭＣ−９５Ａは、骨格中
に不斉炭素を持つため異性体が存在しうるが、それらの
各異性体、およびそれらの混合物、さらにそれらの薬理
的に許容しうる塩も本発明に含まれる。
に不斉炭素を持つため異性体が存在しうるが、それらの
各異性体、およびそれらの混合物、さらにそれらの薬理
的に許容しうる塩も本発明に含まれる。
【００３４】本発明の化合物ＴＭＣ−９５Ａ及びその薬
理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を薬剤
として用いる場合は、エアゾール剤、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセ
ル剤、マイクロカプセル剤、座剤、注射剤、軟膏剤、シ
ロップ剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤など
の慣用の医薬製剤の形で、経口または非経口（静脈内、
筋肉内、皮内、皮下、腹空内または直腸内など）投与す
ることができる。
理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を薬剤
として用いる場合は、エアゾール剤、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセ
ル剤、マイクロカプセル剤、座剤、注射剤、軟膏剤、シ
ロップ剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤など
の慣用の医薬製剤の形で、経口または非経口（静脈内、
筋肉内、皮内、皮下、腹空内または直腸内など）投与す
ることができる。
【００３５】また、これら薬剤の添加剤としては、それ
ぞれの薬剤の治療効果を傷害せず、その薬剤の投与量に
おいて無害のものであればよく、慣用のものであればい
ずれも用いることができ、例えば、安定剤、緩衝剤、矯
味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助
剤、賦形剤、着色剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、粘稠
剤、湿潤剤、溶剤などを用いることができる。
ぞれの薬剤の治療効果を傷害せず、その薬剤の投与量に
おいて無害のものであればよく、慣用のものであればい
ずれも用いることができ、例えば、安定剤、緩衝剤、矯
味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助
剤、賦形剤、着色剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、粘稠
剤、湿潤剤、溶剤などを用いることができる。
【００３６】医薬製剤中の有効成分の量は、所望の治療
効果を生じるに足る量であればよく、たとえば経口また
は非経口で０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであ
り、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇであ
る。
効果を生じるに足る量であればよく、たとえば経口また
は非経口で０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであ
り、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇであ
る。
【００３７】
【実施例】本発明を以下の実験例および実施例によって
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００３８】実験例1 （化合物ＴＭＣ−９５Ａのプロ
テアソーム阻害活性） プロテアソームはヒト単球由来ＴＨＰ−１細胞から精製
した。プロテアソームの精製と活性測定は、生物化学実
験法３０蛋白質分解酵素Ｉ（学会出版センター、１７０
−２２３頁、１９９３年）とマイヤー〔Ｍｅｙｅｒ，
Ｓ．〕等の方法（フェブス・レターズ〔ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ〕、第４１３巻、３５４〜３５８頁、１９９
７年）に準じて行った。
テアソーム阻害活性） プロテアソームはヒト単球由来ＴＨＰ−１細胞から精製
した。プロテアソームの精製と活性測定は、生物化学実
験法３０蛋白質分解酵素Ｉ（学会出版センター、１７０
−２２３頁、１９９３年）とマイヤー〔Ｍｅｙｅｒ，
Ｓ．〕等の方法（フェブス・レターズ〔ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ〕、第４１３巻、３５４〜３５８頁、１９９
７年）に準じて行った。
【００３９】すなわち、９６穴プレートにアミノメチル
クマリン（以下、ＡＭＣとする）基質（２ｍＭ、ジメチ
ルスルフォキシド溶液）１０μｌ、０．２％ ＳＤＳ
２０μｌと検体溶液２０μｌを添加しておき、これに精
製したプロテアソーム（１分間に１〜５ｐｍｏｌｅのＡ
ＭＣを遊離する酵素量）を含む１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ （ｐＨ ８．０）、１ｍＭ ジチオスレイトー
ル溶液１５０μｌを添加して、３７℃にて反応を開始し
た。反応開始５分後から１５分後までの反応速度を遊離
したＡＭＣを経時的に蛍光光度計にて測定することによ
って求めた。基質としては、キモトリプシン様活性の測
定には、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａ
ＭＣを、トリプシン様活性の測定にはＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣを、ペプチジルグルタミルペプ
チド加水分解活性の測定にはＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｕ−ＡＭＣを、それぞれ使用した。
クマリン（以下、ＡＭＣとする）基質（２ｍＭ、ジメチ
ルスルフォキシド溶液）１０μｌ、０．２％ ＳＤＳ
２０μｌと検体溶液２０μｌを添加しておき、これに精
製したプロテアソーム（１分間に１〜５ｐｍｏｌｅのＡ
ＭＣを遊離する酵素量）を含む１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ （ｐＨ ８．０）、１ｍＭ ジチオスレイトー
ル溶液１５０μｌを添加して、３７℃にて反応を開始し
た。反応開始５分後から１５分後までの反応速度を遊離
したＡＭＣを経時的に蛍光光度計にて測定することによ
って求めた。基質としては、キモトリプシン様活性の測
定には、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａ
ＭＣを、トリプシン様活性の測定にはＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣを、ペプチジルグルタミルペプ
チド加水分解活性の測定にはＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｕ−ＡＭＣを、それぞれ使用した。
【００４０】化合物ＴＭＣ−９５Ａは、プロテアソーム
のキモトリプシン様活性、トリプシン様活性とペプチジ
ルグルタミルペプチド加水分解活性を濃度依存的に阻害
し、それぞれのＩＣ５０値は７．６ｎＭ、１６０ｎＭと
９５ｎＭであった。
のキモトリプシン様活性、トリプシン様活性とペプチジ
ルグルタミルペプチド加水分解活性を濃度依存的に阻害
し、それぞれのＩＣ５０値は７．６ｎＭ、１６０ｎＭと
９５ｎＭであった。
【００４１】化合物ＴＭＣ−９５Ａは、トリプシン、カ
テプシンＬ、ｍ−カルパインやグランザイムＢに対する
作用を検討した結果、これらのプロテアーゼを阻害せ
ず、特異性が高い化合物であることが判明した。
テプシンＬ、ｍ−カルパインやグランザイムＢに対する
作用を検討した結果、これらのプロテアーゼを阻害せ
ず、特異性が高い化合物であることが判明した。
【００４２】実験例２ （化合物ＴＭＣ−９５Ａのラッ
トアジュバント誘発関節炎における治療効果） Ｌｅｗｉｓ系ラット（６週齢、雌）の尾根部に流動パラ
フィンに懸濁した結核菌加熱死菌（Ｍ．ツバキュロシス
〔Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ〕 Ｈ３７Ｒａ［Ｄｉ
ｆｃｏ社製］）１．１ｍｇ／ｋｇを投与することによっ
て、関節炎を惹起した。化合物ＴＭＣ−９５Ａは、生理
食塩水に溶解し、結核菌加熱死菌投与日から試験終了ま
で２１日間、毎日１回、背部皮下に投与した。１回の投
与量は、０．２ｍｇ／ｋｇであった。
トアジュバント誘発関節炎における治療効果） Ｌｅｗｉｓ系ラット（６週齢、雌）の尾根部に流動パラ
フィンに懸濁した結核菌加熱死菌（Ｍ．ツバキュロシス
〔Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ〕 Ｈ３７Ｒａ［Ｄｉ
ｆｃｏ社製］）１．１ｍｇ／ｋｇを投与することによっ
て、関節炎を惹起した。化合物ＴＭＣ−９５Ａは、生理
食塩水に溶解し、結核菌加熱死菌投与日から試験終了ま
で２１日間、毎日１回、背部皮下に投与した。１回の投
与量は、０．２ｍｇ／ｋｇであった。
【００４３】足蹠が、どの程度腫脹したかを図１に示
す。なお、足蹠の体積は、足容積測定装置Ｐｌｅｔｈｙ
ｓｍｏｍｅｔｅｒ（ユニコム社製）を用いて測定した。
この図１から明らかなように、化合物ＴＭＣ−９５Ａは
アジュバント誘発関節炎の発症・進展を抑制した。
す。なお、足蹠の体積は、足容積測定装置Ｐｌｅｔｈｙ
ｓｍｏｍｅｔｅｒ（ユニコム社製）を用いて測定した。
この図１から明らかなように、化合物ＴＭＣ−９５Ａは
アジュバント誘発関節炎の発症・進展を抑制した。
【００４４】以上の結果から、化合物ＴＭＣ−９５Ａ
は、慢性関節リウマチなどのプロテアソームが病態形成
に関わっている疾患に対して予防・治療効果を示すこと
がわかる。
は、慢性関節リウマチなどのプロテアソームが病態形成
に関わっている疾患に対して予防・治療効果を示すこと
がわかる。
【００４５】実施例１ アピオスポラ モンターニュ Ｆ２０６７（Ａｐｉｏｓ
ｐｏｒａ ｍｏｎｔａｇｎｅｉ Ｆ２０６７；ＦＥＲＭ
Ｐ−１６１５３）株の分生子を７０ｍｌの種培地（ブ
ドウ糖１％、乳糖２．５％、脱脂小麦胚芽１％、コーン
スチープリカー０．５％、塩化ナトリウム０．５％、炭
酸カルシウム０．４％）を含む５００ｍｌ容の三角フラ
スコに植菌して、２７℃、２２０ｒｐｍにて５日間回転
振盪機上で培養した。得られた種培養を１ｍｌずつ種培
地と同一組成の本培養培地７０ｍｌを含む５００ｍｌ容
の三角フラスコ５０本に植菌して、２７℃、２２０ｒｐ
ｍにて回転振盪培養を行った。培養５日後に、化合物Ｔ
ＭＣ−９５Ａを含む培養液を取得した。
ｐｏｒａ ｍｏｎｔａｇｎｅｉ Ｆ２０６７；ＦＥＲＭ
Ｐ−１６１５３）株の分生子を７０ｍｌの種培地（ブ
ドウ糖１％、乳糖２．５％、脱脂小麦胚芽１％、コーン
スチープリカー０．５％、塩化ナトリウム０．５％、炭
酸カルシウム０．４％）を含む５００ｍｌ容の三角フラ
スコに植菌して、２７℃、２２０ｒｐｍにて５日間回転
振盪機上で培養した。得られた種培養を１ｍｌずつ種培
地と同一組成の本培養培地７０ｍｌを含む５００ｍｌ容
の三角フラスコ５０本に植菌して、２７℃、２２０ｒｐ
ｍにて回転振盪培養を行った。培養５日後に、化合物Ｔ
ＭＣ−９５Ａを含む培養液を取得した。
【００４６】実施例２ 実施例１と同様な操作によって調製した種培養をジャー
培養の種母として用いた。ジャー培養は、本培養培地１
８Ｌ（グルコース１．０％、デキストリン５．０％、脱
脂小麦胚芽１．０％、コーンスチープリカー０．５％、
塩化ナトリウム０．５％、炭酸カルシウム０．４％、消
泡剤［ＣＣ−４３８、日本油脂社製］０．１％）を含む
３０Ｌジャーファーメンターに、種母１８０ｍｌを植菌
して、２７℃、通気量９Ｌ／ｍｉｎ（０．５ＶＶＭ）、
圧力０．５ｋｇ／ｃｍ2・Ｇ、３５０ｒｐｍで培養し
た。培養開始５日後に、化合物ＴＭＣ−９５Ａを含む培
養液を取得した。
培養の種母として用いた。ジャー培養は、本培養培地１
８Ｌ（グルコース１．０％、デキストリン５．０％、脱
脂小麦胚芽１．０％、コーンスチープリカー０．５％、
塩化ナトリウム０．５％、炭酸カルシウム０．４％、消
泡剤［ＣＣ−４３８、日本油脂社製］０．１％）を含む
３０Ｌジャーファーメンターに、種母１８０ｍｌを植菌
して、２７℃、通気量９Ｌ／ｍｉｎ（０．５ＶＶＭ）、
圧力０．５ｋｇ／ｃｍ2・Ｇ、３５０ｒｐｍで培養し
た。培養開始５日後に、化合物ＴＭＣ−９５Ａを含む培
養液を取得した。
【００４７】実施例３ 実施例２で得られた培養液２９．５Ｌを水１７．５Ｌで
希釈した後、遠心分離して（３０００ｒｐｍ）、菌体と
水層に分離した。得られた水層４０Ｌを、水に懸濁した
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）８００ｍｌの
塔にかけ、１０％アセトン水溶液３Ｌで洗浄後、６０％
アセトン水溶液３Ｌで溶出した。得られた溶出液を０．
９Ｌに減圧濃縮後、ｎ−ブタノール０．４５Ｌで２回抽
出した。得られた抽出液を１０ｍｌに減圧濃縮後、ｎ−
ヘキサン０．５Ｌに滴下し、生じた沈殿物を減圧乾固し
て黒褐色の固体２．７６ｇを得た。
希釈した後、遠心分離して（３０００ｒｐｍ）、菌体と
水層に分離した。得られた水層４０Ｌを、水に懸濁した
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）８００ｍｌの
塔にかけ、１０％アセトン水溶液３Ｌで洗浄後、６０％
アセトン水溶液３Ｌで溶出した。得られた溶出液を０．
９Ｌに減圧濃縮後、ｎ−ブタノール０．４５Ｌで２回抽
出した。得られた抽出液を１０ｍｌに減圧濃縮後、ｎ−
ヘキサン０．５Ｌに滴下し、生じた沈殿物を減圧乾固し
て黒褐色の固体２．７６ｇを得た。
【００４８】得られた黒褐色の固体を少量の塩化メチレ
ンとメタノールの混液（１：１）に懸濁後、塩化メチレ
ンに懸濁したシリカゲル（和光純薬工業社製Ｗａｋｏｇ
ｅｌＣ−２００、４４ｍｍ×４３０ｍｍ）の塔に負荷し
た。塔を１．０Ｌの塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレ
ンとメタノールの混液（９：１）２．５Ｌで展開溶出し
た。溶出液はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）でモニターして、化合物ＴＭＣ−９５Ａを含むフラ
クションを集め減圧下濃縮乾固して、淡黄色粉末４３８
ｍｇを得た。
ンとメタノールの混液（１：１）に懸濁後、塩化メチレ
ンに懸濁したシリカゲル（和光純薬工業社製Ｗａｋｏｇ
ｅｌＣ−２００、４４ｍｍ×４３０ｍｍ）の塔に負荷し
た。塔を１．０Ｌの塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレ
ンとメタノールの混液（９：１）２．５Ｌで展開溶出し
た。溶出液はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）でモニターして、化合物ＴＭＣ−９５Ａを含むフラ
クションを集め減圧下濃縮乾固して、淡黄色粉末４３８
ｍｇを得た。
【００４９】得られた淡黄色粉末を少量のジメチルスル
ホキシドに溶解し、この溶液を２８％アセトニトリルを
含有する水溶液に懸濁した逆相系シリカゲル（ワイエム
シー社製ＹＭＣ−ＧＥＬ ＯＤＳ（Ａ６０）、２２ｍｍ
×２３０ｍｍ）カラムに付した。カラムを同一溶剤１．
４Ｌで展開溶出し、溶出液を分析用逆相系高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターして、化合物Ｔ
ＭＣ−９５Ａを含むフラクションを分取し、減圧下濃縮
乾固して、淡黄色粉末３１４ｍｇを得た。
ホキシドに溶解し、この溶液を２８％アセトニトリルを
含有する水溶液に懸濁した逆相系シリカゲル（ワイエム
シー社製ＹＭＣ−ＧＥＬ ＯＤＳ（Ａ６０）、２２ｍｍ
×２３０ｍｍ）カラムに付した。カラムを同一溶剤１．
４Ｌで展開溶出し、溶出液を分析用逆相系高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターして、化合物Ｔ
ＭＣ−９５Ａを含むフラクションを分取し、減圧下濃縮
乾固して、淡黄色粉末３１４ｍｇを得た。
【００５０】得られた淡黄色粉末を少量のジメチルスル
ホキシドに溶解後、分取用高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ワイエムシー社製ＹＭＣＰａｃｋ Ｄ−ＯＤ
Ｓ−５−Ｂ ３０ｍｍ×２５０ｍｍ、溶媒：２８％アセ
トニトリルを含有する水溶液、流速：２５ｍｌ／分）を
使用して精製した。化合物ＴＭＣ−９５Ａを含む活性画
分を集め、減圧下濃縮乾固した。化合物ＴＭＣ−９５Ａ
を含む粉末を少量の塩化メチレンとメタノールの混液
（１：１）に溶解後、あらかじめ塩化メチレンとメタノ
ールの混液（１：１）で平衡化したセファデックスＬＨ
−２０（ファルマシア社製、２２ｍｍ×４４０ｍｍ）の
カラムにかけ、同一溶剤でゲル濾過し、活性画分を減圧
濃縮して化合物ＴＭＣ−９５Ａ ７８．７ｍｇを白色粉
末として得た。
ホキシドに溶解後、分取用高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ワイエムシー社製ＹＭＣＰａｃｋ Ｄ−ＯＤ
Ｓ−５−Ｂ ３０ｍｍ×２５０ｍｍ、溶媒：２８％アセ
トニトリルを含有する水溶液、流速：２５ｍｌ／分）を
使用して精製した。化合物ＴＭＣ−９５Ａを含む活性画
分を集め、減圧下濃縮乾固した。化合物ＴＭＣ−９５Ａ
を含む粉末を少量の塩化メチレンとメタノールの混液
（１：１）に溶解後、あらかじめ塩化メチレンとメタノ
ールの混液（１：１）で平衡化したセファデックスＬＨ
−２０（ファルマシア社製、２２ｍｍ×４４０ｍｍ）の
カラムにかけ、同一溶剤でゲル濾過し、活性画分を減圧
濃縮して化合物ＴＭＣ−９５Ａ ７８．７ｍｇを白色粉
末として得た。
【００５１】本発明の化合物ＴＭＣ−９５Ａの物理化学
的性状は以下の通りである。
的性状は以下の通りである。
【００５２】 （Ｉ）物質の性状 ： 白色粉末 （２）分子量 ： ｍ／ｚ ６７９（Ｍ＋Ｈ、ＦＡＢマ
スのスペクトルによる） （３）分子式 ： Ｃ33Ｈ38Ｎ6Ｏ10 （４）比旋光度 ： ［α］23 D＝＋１０２゜（ｃ＝
０．５４、メタノール） （５）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λｍ
ａｘ，ｎｍ（ｌｏｇε）： ２０６（４．５９），２２
２（４．６３），２９４（３．７４）（図２参照） （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ打錠）ｃｍ-1 ：
３３８０、３０６０、２９７０、２９３５、２８７
５、１７２０、１６６０、１５１５、１４４５、１４２
０、１２６５、１２３０、１２００、１１４０、１１２
０、１０７５、７６０（図３参照） （７）1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6、内部標準；テトラメチルシラン）δ ｐｐ
ｍ ： ０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．０１（３Ｈ，
ｄ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｄ
ｄ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ）、２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、３．０６（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．３８（１Ｈ，
ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ）、４．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、
４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｄ）、６．１
９（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１
Ｈ，ｄｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ，ｔ）、７．１７（１Ｈ，
ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、
９．０１（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）、９．３
５（１Ｈ，ｓ）（図４参照） （８）13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6、内部標準；テトラメチルシラン）δ ｐｐ
ｍ ： １１．０（ｑ）、１１．２（ｑ）、１４．５
（ｑ）、２４．８（ｔ）、３６．５（ｔ）、３６．６
（ｔ）、３９．７（ｄ）、４９．５（ｄ）、５１．６
（ｄ）、５４．４（ｄ）、７５．１（ｄ）、７７．５
（ｓ）、１０５．０（ｄ）、１１５．０（ｄ）、１２
０．４（ｄ）、１２０．４（ｓ）、１２２．３（ｄ）、
１２２．９（ｓ）、１２４．９（ｄ）、１２５．０
（ｓ）、１２９．１（ｓ）、１２９．８（ｄ）、１３
０．７（ｄ）、１３２．９（ｄ）、１３９．９（ｓ）、
１５３．１（ｓ）、１５８．８（ｓ）、１６７．２
（ｓ）、１７０．１（ｓ）、１７０．１（ｓ）、１７
０．３（ｓ）、１７７．９（ｓ）、２０１．３（ｓ）
（図５参照） （９）溶解度 ： メタノール、エタノール、ブタノー
ル等のアルコール類、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸、ピリジンに易溶。酢酸エチル、水に可溶。ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンに不溶。
スのスペクトルによる） （３）分子式 ： Ｃ33Ｈ38Ｎ6Ｏ10 （４）比旋光度 ： ［α］23 D＝＋１０２゜（ｃ＝
０．５４、メタノール） （５）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λｍ
ａｘ，ｎｍ（ｌｏｇε）： ２０６（４．５９），２２
２（４．６３），２９４（３．７４）（図２参照） （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ打錠）ｃｍ-1 ：
３３８０、３０６０、２９７０、２９３５、２８７
５、１７２０、１６６０、１５１５、１４４５、１４２
０、１２６５、１２３０、１２００、１１４０、１１２
０、１０７５、７６０（図３参照） （７）1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6、内部標準；テトラメチルシラン）δ ｐｐ
ｍ ： ０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．０１（３Ｈ，
ｄ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｄ
ｄ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ）、２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、３．０６（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．３８（１Ｈ，
ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ）、４．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、
４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｄ）、６．１
９（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１
Ｈ，ｄｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ，ｔ）、７．１７（１Ｈ，
ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、
９．０１（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）、９．３
５（１Ｈ，ｓ）（図４参照） （８）13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6、内部標準；テトラメチルシラン）δ ｐｐ
ｍ ： １１．０（ｑ）、１１．２（ｑ）、１４．５
（ｑ）、２４．８（ｔ）、３６．５（ｔ）、３６．６
（ｔ）、３９．７（ｄ）、４９．５（ｄ）、５１．６
（ｄ）、５４．４（ｄ）、７５．１（ｄ）、７７．５
（ｓ）、１０５．０（ｄ）、１１５．０（ｄ）、１２
０．４（ｄ）、１２０．４（ｓ）、１２２．３（ｄ）、
１２２．９（ｓ）、１２４．９（ｄ）、１２５．０
（ｓ）、１２９．１（ｓ）、１２９．８（ｄ）、１３
０．７（ｄ）、１３２．９（ｄ）、１３９．９（ｓ）、
１５３．１（ｓ）、１５８．８（ｓ）、１６７．２
（ｓ）、１７０．１（ｓ）、１７０．１（ｓ）、１７
０．３（ｓ）、１７７．９（ｓ）、２０１．３（ｓ）
（図５参照） （９）溶解度 ： メタノール、エタノール、ブタノー
ル等のアルコール類、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸、ピリジンに易溶。酢酸エチル、水に可溶。ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンに不溶。
【００５３】（１０）呈色反応 ： ヨウ素、硫酸に陽
性。ニンヒドリンに陰性。
性。ニンヒドリンに陰性。
【００５４】（１１）薄層クロマトグラフィー ： 吸
着剤；シリカゲル（メルク社製、キーゼルゲル６０使
用）、展開溶媒；塩化メチレン：メタノール（５：
１）、Ｒｆ＝０．３６。
着剤；シリカゲル（メルク社製、キーゼルゲル６０使
用）、展開溶媒；塩化メチレン：メタノール（５：
１）、Ｒｆ＝０．３６。
【００５５】
配列番号：１ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Leu Leu Val Tyr 1 4
【図１】化合物ＴＭＣ−９５Ａのラットアジュバント誘
発関節炎に対する抑制効果を示す。 Ｃｏｎｔｒｏｌ（−）：結核加熱死菌を投与しなかった
対照群 Ｃｏｎｔｒｏｌ（＋）：結核加熱死菌を投与した対照群
発関節炎に対する抑制効果を示す。 Ｃｏｎｔｒｏｌ（−）：結核加熱死菌を投与しなかった
対照群 Ｃｏｎｔｒｏｌ（＋）：結核加熱死菌を投与した対照群
【図２】化合物ＴＭＣ−９５Ａの紫外部吸収スペクトル
を示す。
を示す。
【図３】化合物ＴＭＣ−９５Ａの赤外部吸収スペクトル
を示す。
を示す。
【図４】化合物ＴＭＣ−９５Ａの1Ｈ核磁気共鳴スペク
トル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中で測定）を示
す。
トル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中で測定）を示
す。
【図５】化合物ＴＭＣ−９５Ａの13Ｃ核磁気共鳴スペク
トル（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中で測定）を示
す。
トル（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中で測定）を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＸ ＡＤＡ ＡＢＹ ＡＤＰ ＡＣＤ ＡＥＤ ＡＣＳ Ｃ０７Ｋ 1/16 ＡＤＡ Ｃ１２Ｎ 9/99 ＡＤＰ Ｃ１２Ｐ 21/02 ＡＥＤ //(Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 村上 隆章 大阪府大阪市淀川区加島３−13−31 田辺 製薬加島寮 (72)発明者 西尾 真樹 東京都大田区西蒲田２丁目10番２号
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理的に許容
しうる塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物ＴＭＣ−９５Ａの
生産能を有するアピオスポラ（Ａｐｉｏｓｐｏｒａ）属
又はアルスリニウム（Ａｒｔｈｒｉｎｉｕｍ）属に属す
る微生物を培養し、その培養物又は当該培養物の処理物
から化合物ＴＭＣ−９５Ａを採取することを特徴とする
化合物ＴＭＣ−９５Ａの製造法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化２】 で示される化合物ＴＭＣ−９５Ａ又はその薬理的に許容
しうる塩を有効成分とする医薬組成物。 - 【請求項４】 プロテアソーム阻害剤である請求項３記
載の医薬組成物。 - 【請求項５】 慢性関節リウマチの予防及び／又は治療
剤である請求項３記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10131697A JPH1129595A (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | 新規プロテアソーム阻害物質 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12460697 | 1997-05-15 | ||
| JP9-124606 | 1997-05-15 | ||
| JP10131697A JPH1129595A (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | 新規プロテアソーム阻害物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1129595A true JPH1129595A (ja) | 1999-02-02 |
| JPH1129595A5 JPH1129595A5 (ja) | 2005-09-29 |
Family
ID=26461263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10131697A Abandoned JPH1129595A (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | 新規プロテアソーム阻害物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1129595A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002081501A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Crystals of proteasome-nhibitor complex |
| WO2006105811A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Centre National De La Recherche Scientifique | Compounds useful as modulators of the proteasome activity |
| JP2015508058A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-16 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 鼻咽頭癌の治療方法 |
| JP2015508059A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-16 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 癌の治療方法 |
-
1998
- 1998-05-14 JP JP10131697A patent/JPH1129595A/ja not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002081501A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Crystals of proteasome-nhibitor complex |
| WO2006105811A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Centre National De La Recherche Scientifique | Compounds useful as modulators of the proteasome activity |
| JP2015508058A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-16 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 鼻咽頭癌の治療方法 |
| JP2015508059A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-16 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 癌の治療方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050422 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050422 |
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| A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20070528 |