JPH11322713A - 置換三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害し、敗
血症ショックなどの症状を処置できる新規な三環系化合
物を提供する。 【解決手段】 カルバゾール環を有する化合物およびそ
れを含有する医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この出願は、１９９８年４月
１７日出願の米国特許出願第０９／０６２３２８号の恩
恵を特許請求するものである。本発明は、敗血症ショッ
クのような状態のための、ｓＰＬＡ₂により媒介される
脂肪酸の放出の阻害に役立つ、新規な置換三環式有機化
合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ₂
（以後「ｓＰＬＡ₂」と称する）の構造および生理学的
性質は、二つの論文、即ちThe Journal of Biological
Chemistry、２６４巻No.10、４月５日号、5335-5338
頁、1989、ジェフリー・J.セイルハマー；ワルデマー・
プルザンスキ；ピーター・ヴァダス；シェリー・プラン
ト；ジュディ・A.ミラー；ジーン・クロス；およびロリ
ン・K.ジョンソンによる「慢性関節リウマチ関節液に存
在するホスホリパーゼＡ₂のクローニングおよび組換え
発現」；およびThe Journal of Biological Chemistr
y、２６４巻No.10、４月５日号、5768-5775頁、1989、
ルース・M.クレイマー；キャスリン・へシオン；ベリト
・ヨハンセン；グレッチェン・へイエス；ポーラ・マク
グレイ；E.ピンチャング・チョウ；リチャード・ティザ
ード；およびR.ブレイク・ペピンスキーによる「ヒト非
膵臓性ホスホリパーゼＡ₂の構造および性質」に、詳細
に記載されており、これらの内容は引用して本明細書の
一部とする。

【０００３】ｓＰＬＡ₂は、膜の燐脂質を加水分解する
アラキドン酸カスケードの律速酵素であると信じられて
いる。したがって、ｓＰＬＡ₂により媒介される脂肪酸
（例えばアラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発
することが重要である。このような化合物は、ｓＰＬＡ
₂の過剰生産により誘発されそして／または維持される
状態、例えば敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵
炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、慢性関節リウマチ等の一般的処置における価値があ
るであろう。ｓＰＬＡ₂により誘発される疾病のための
新たな化合物および処置を開発することが望ましい。

【０００４】ヒトｓＰＬＡ₂により媒介される脂肪酸の
放出の阻害に有効な三環式化合物は、下記の一般式Ｉ：

【化１】 ［式中、Ｚはシクロへキセニル、またはフェニルであ
り、Ｒ²⁰は、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）［ここで、
（ａ）は、-(Ｃ₅−Ｃ₂₀)アルキル、-(Ｃ₅−Ｃ₂₀)アルケ
ニル、-(Ｃ₅−Ｃ₂₀)アルキニル、炭素環基、またはヘテ
ロ環基であり、（ｂ）は、個別に選ばれる１またはそれ
以上の非妨害性置換基で置換されている（ａ）の成員で
あり、（ｃ）は、基−(Ｌ)−Ｒ⁸⁰［式中、(Ｌ)−は、炭
素、水素、酸素、窒素、および硫黄から選ばれる１ない
し１２個の原子を有する二価の結合基であり［ここで−
(Ｌ)−における原子の組み合わせは、（ｉ）炭素および
水素のみ、（ii）１個の硫黄のみ、（iii）１個の酸素
のみ、（iv）１または２個の窒素および水素のみ、
（ｖ）炭素、水素、および１個の硫黄のみ、ならびに
（vi）炭素、水素、および酸素のみ、より成る群から選
ばれる］、Ｒ⁸⁰は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基で
ある］である］から選ばれ；Ｒ²¹は、ｆが１−３である
非妨害性置換基であり；Ｒ¹は−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨ₂、
または−ＣＯＮＨ₂であり；Ｒ^{2 ’}は、−ＯＨ、および−
Ｏ(ＣＨ₂)_tＲ^{5 ’}［式中、Ｒ^{5 ’}はＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰−ＮＨＳＯ₂Ｒ^{1 5}；
−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵［式中、Ｒ¹⁵は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アル
キルまたは−ＣＦ₃である］、フェニルまたは−ＣＯ₂Ｈ
もしくは−ＣＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルで置換されたフェ
ニル、および−(Ｌａ)−(酸性基）［式中、−(Ｌａ)−
は、酸リンカーの長さが１ないし７である酸リンカーで
ある］であり、そしてｔは１−５である］より成る群か
ら選ばれ；Ｒ^{3 ’}は、非妨害性置換基、炭素環基、非妨
害性置換基で置換された炭素環基、ヘテロ環基、および
非妨害性置換基で置換されたヘテロ環基、から選ばれ
る］で示される化合物、またはその製薬的に許容される
ラセミ化合物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プ
ロドラッグ誘導体または塩である。

【０００５】本発明に包含される式Ｉの化合物は、［９
−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾ
ール−４−イル］オキシ酢酸、｛９−[(フェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸、｛９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カ
ルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９
−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−[(３−トリ
フルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、
｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム
塩、｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバ
モイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウ
ム塩、｛９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メ
チル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸、ナトリウム塩、[９−ベンジル−５−カルバモ
イル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキシ酢
酸、[９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル]オキシ酢酸、[９−[(シクロ
ペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル]オキシ酢酸、またはその製薬的に許容されるラ
セミ化合物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロ
ドラッグ誘導体または塩、より成る群から選ばれる。

【０００６】本発明はまた、［９−ベンジル−５−カル
バモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキ
シ酢酸、｛９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル
−カルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−[(３−
フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ
ール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−[(３−クロロフェ
ニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸、｛９−[(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、｛９−[(２−メチルフ
ェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、｛９−[(３−メチル
フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、｛９−[(３−トリ
フルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイル
カルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、
[９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバ
ゾール−４−イル]オキシ酢酸、[９−[(シクロヘキシ
ル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル]オキシ酢酸、および[９−[(シクロペンチル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]オキシ酢
酸、より成る群から選ばれる化合物を、１またはそれ以
上の製薬的に許容される希釈剤、担体および賦形剤と共
に含む薬用製剤である。

【０００７】本発明はさらに、ｓＰＬＡ₂を阻害する方
法であって、係る処置を必要とする哺乳動物に、［９−
ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾー
ル−４−イル］オキシ酢酸、｛９−[(フェニル)メチル]
−５−カルバモイル−カルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸、｛９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カ
ルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９
−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−[(３−トリ
フルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、
｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム
塩、｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバ
モイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウ
ム塩、｛９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メ
チル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸、ナトリウム塩、[９−ベンジル−５−カルバモ
イル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキシ酢
酸、[９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル]オキシ酢酸、および[９−
[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ
ール−４−イル]オキシ酢酸、より成る群から選ばれる
化合物の治療的有効量を投与することを含む方法であ
る。

【０００８】本発明のさらなる態様によれば、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物において、ｓＰＬＡ₂を選
択的に阻害する方法であって、当該哺乳動物に、［９−
ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾー
ル−４−イル］オキシ酢酸、｛９−[(フェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸、｛９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カル
バモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−
[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−[(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、｛９
−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、
｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリウム
塩、｛９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸、ナトリウム塩、[９−ベンジル−５−カルバモイ
ル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキシ酢酸、
[９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル]オキシ酢酸、および[９−[(シク
ロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル]オキシ酢酸、より成る群から選ばれる化合物
の治療的有効量を投与することを含む方法が提供され
る。

【０００９】本発明はさらに、係る処置を必要とする哺
乳動物に、式Ｉの化合物の治療的有効量を、ｓＰＬＡ₂
により媒介される脂肪酸の放出を阻害し、それによりア
ラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害ま
たは防止するに充分な量で投与することを含む、炎症性
疾患、例えば敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵
炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、卒中、急性気管
支炎、慢性気管支炎、急性気管支梢炎、慢性気管支梢
炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ライ
テル症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎（enterapa
thric spondylitis）、若年性関節症または若年性強直
性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染後関節炎、
淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌
性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」
に伴う関節炎、結節性多発動脈炎、過敏脈管炎、ルージ
ェネック肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛症、関節細胞動
脈炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、非関節リウ
マチ、滑液嚢炎、腱鞘炎、上顆炎（テニス肘）、手根管
症候群、反復使用損傷（タイピング）、種々の型の関節
炎、神経障害性関節疾患（シャルコーおよび関節）、出
血性関節症(hemarthrosic)、ヘノッホ−シェーンライン
紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、或る
種の疾病に伴う関節炎、サルコイロシス（surcoilosi
s）、血色素症、鎌状赤血球症およびその他のヘモグロ
ビン病、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、上
皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、Beha
t病、全身性紅斑性狼瘡、または再発する多発性軟骨炎
および関連疾患の処置における薬物としての使用のため
の、［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロ
カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、｛９−[(フェニ
ル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸Ｉ、｛９−[(３−フルオロフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸、｛９−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カル
バモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、｛９−
[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カル
バモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナトリ
ウム塩、｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カ
ルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナト
リウム塩、｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−
カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸、ナ
トリウム塩、｛９−[(３−トリフルオロメトキシフェニ
ル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸、ナトリウム塩、[９−ベンジル−５−カ
ルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキ
シ酢酸、[９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバ
モイルカルバゾール−４−イル]オキシ酢酸、および[９
−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
ゾール−４−イル]オキシ酢酸、より成る群から選ばれ
る化合物を提供する。

【００１０】本発明の他の目的、特徴および利点は、以
下の記載および上記特許請求の範囲から明らかとなるで
あろう。定義 本明細書中使用される「アルキル」という語は、別途定
義の無い限り、単独でまたは他の置換基の一部として、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、第三級ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル等のよう
な直鎖または分枝鎖一価炭化水素基を意味する。「アル
キル」という語は、−(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキル、−(Ｃ₁−Ｃ
₄)アルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−(Ｃ₅−Ｃ₁₄)ア
ルキル、および−(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキルを包含する。

【００１１】本明細書中使用される「アルケニル」とい
う語は、少なくとも１個の二重結合を有するオレフィン
系不飽和分枝または直鎖基を表す。このような基の例
は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−
ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘ
キセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプ
テニル、５−へプテニル、６−へプテニルのような基、
ならびに直鎖および分枝鎖のジエン類およびトリエン類
を包含する。

【００１２】「アルキニル」という語は、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニルのような基、ならびにジ−およびトリ−イン類を指
す。「ハロ」という語は、クロロ、フルオロ、プロモま
たはヨードを意味する。本明細書中使用される「−(Ｃ₁
−Ｃ₄)アルコキシ」という語は、酸素原子によって分子
の残部に結合した、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の
ような基を指す。

【００１３】「フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル」という語
は、鎖が分枝の残部に結合している、フェニル環に結合
した１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキル基を指す。典型的なフェニルアルキル基は、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル
イソプロピル、およびフェニルブチルを包含する。「−
(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ」という語は、硫黄原子によっ
て分子の残部に結合している１ないし４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝アルキル鎖を定義する。典型的な
−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオ等を包含する。

【００１４】「−(Ｃ₃−Ｃ₁₄)シクロアルキル」という
語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、
シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシ
ル等のような基を包含する。「−(Ｃ₃−Ｃ₁₄)シクロア
ルキル」という語は−(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルを包含
する。

【００１５】「ヘテロ環基」という語は、５ないし１４
の環上原子を持ち窒素、酸素または硫黄より成る群から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む単環式または
多環式、飽和または不飽和、置換または非置換ヘテロ環
式核から誘導される基を指す。典型的なヘテロ環基は、
ピリジル、チエニル、フルオレニル、ピロリル、フラニ
ル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニ
ルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、
カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベン
ゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフテネイル、ジ
ベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(１．２
−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリ
ル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリ
ジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピ
リミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１,
３,５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、およびキノキサリニルである。

【００１６】「炭素環基」という語は、環を形成する原
子（水素以外）が炭素原子のみである、飽和または不飽
和、置換または非置換の５ないし１４員環の有機核から
誘導される基を指す。典型的な炭素環基は、シクロアル
キル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボ
ルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジ
フェニルエチレニル、フェニルシクロへキセニル、アセ
ナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ジ
ベンジリルならびに式(bb)：

【化２】 ［式中、ｎは１ないし８の整数である］で示される関連
ジベンジリル同族体である。

【００１７】「非妨害性置換基」という語は、三環式核
（式IIIで示される）上の１、２、３、７および／また
は８位での置換に好適な基、および上に定義されたヘテ
ロ環基および炭素環基上での置換に好適な基を指す。例
となる非妨害性基は、水素、−(Ｃ₁−Ｃ₁₄)アルキル、
−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキニル、−
(Ｃ₇−Ｃ₁₂)アラルキル、−(Ｃ₇−Ｃ₁₂)アルカリル、−
(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、−(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルケ
ニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、
−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニルオキ
シ、−(Ｃ₂−Ｃ ₆)アルキニルオキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)ア
ルコキシアルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルコキシアルキル
オキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボニル、−(Ｃ₁−
Ｃ₁₂)アルキルカルボニルアミノ、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルコ
キシアミノ、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシアミノカルボニ
ル、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルアミノ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アル
キルチオ、−(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルチオカルボニル、−
(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルフィニル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ
ルスルホニル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)ハロアルコキシ、−(Ｃ₁−
Ｃ₆)ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)ハロアルキ
ル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ₂)_nＣ
Ｎ、−(ＣＨ₂)_nＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル)、−(ＣＨ₂)_nＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、フェニルチオ；−(ＣＯＮＨＳＯ₂)Ｒ
¹⁵［式中、Ｒ¹⁵は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである］；−Ｃ
Ｆ₃、ナフチルまたは−(ＣＨ₂)_sフェニル［式中、ｓは
０−５である］；−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ピリ
ジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カルバミル、カルボキ
シル、カルバルコキシ、−(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈ、シアノ、
シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazi
de)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ
₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、フリル、チオ
フェニル、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ
⁹Ｒ¹⁰、−ＮＣＨＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＯＲ⁹、−Ｓ
Ｒ⁹、ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ⁹、テトラゾリル、または−(Ｃ₁−Ｃ
₆)アルキルで置換されたテトラゾリル、フェニルまたは
−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニル、−(ＣＨ₂)_nＯＳｉ(Ｃ₁
−Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルカルボニル
［式中、ｎは１から８までであり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は個
別に水素、−ＣＦ₃、フェニル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ
ル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニルまたは−フェニル
(Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである］である。

【００１８】「酸性基」という語は、適当な連結原子
（以後「酸リンカー」と定義する）を介して三環式核に
結合している場合、水素結合が可能なプロトン供与体と
して働く有機基を意味する。例としての酸性基は以下の
通りである：

【化３】

【化４】 ［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ⁸⁹は金属または−
(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキルであり、そしてＲ⁹⁹は水素または
−(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキルである］。

【００１９】「酸リンカー」という語は、−(Ｌａ)−で
表される二価の連結基を指し、一般的関係： （三環式核）−（Ｌａ）−酸性基 で三環式核の５または６位を酸性基に結合させる機能を
有する。

【００２０】「酸リンカーの長さ」という語は、三環式
核の５または６位を酸性基と連結する連結基−(Ｌａ)−
の最も短い鎖中の原子の数（水素を除く）を指す。−
(Ｌａ)−中の炭素環式環の存在は、算出されたその炭素
環式環の直径にほぼ相当する原子の数とみなされる。し
たがって、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサ
ン環は、−(Ｌａ)−の長さを算出する際、２原子と数え
られる。例となる酸リンカー基は、

【化５】 ［式中、ｔは１ないし５であり、Ｑは基−(ＣＨ₂)−、
−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、そしてＲ
⁸⁴およびＲ⁸⁵は各々個別に水素、−(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキ
ル、アリール、−(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルカリル、−(Ｃ₁−Ｃ
₁₀)アラルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、および
ハロであり、ｔが１である時、基(a)、(b)、(c)および
(d)はそれぞれ酸リンカーの長さが３、３、２および２
である］である。

【００２１】当業者は、中央の五員環にある二重結合の
位置が、以下に示すように窒素原子の位置に依存するこ
とが理解できるであろう。

【化６】 上の三環式化合物の塩は、本発明のさらなる態様であ
る。本発明化合物が酸性の官能基を有する例において
は、親化合物よりさらに水溶性が高く生理学的に好適な
様々な塩を形成することができる。代表的な製薬的に許
容される塩には、アルカリおよびアルカリ土類塩、例え
ばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム等が包含されるが、これらに限
定される訳ではない。塩類は、溶液状態の酸を塩基で処
理することにより、または酸をイオン交換樹脂に暴露す
ることにより、遊離酸から簡便に製造する。

【００２２】本発明に係る化合物の、比較的非毒性の無
機および有機塩基付加塩、例えば、本発明化合物と塩を
形成するに充分な塩基性を有する含窒素塩基から誘導さ
れる、アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミ
ンカチオンは、製薬的に許容される塩類の定義に包含さ
れる（例えば、S.M.バージ等、「Pharmaceutical Salt
s」、J.Phar.Sci.、66巻1-19頁(1977)を参照された
い）。

【００２３】本発明化合物はキラル中心を持ち得、光学
活性な形で存在し得る。Ｒ−およびＳ−異性体およびラ
セミ混合物がこの発明に包含される。個々の立体異性体
は、既に分割された不斉中心を含む出発物質との立体特
異的反応を用いる既知の方法によって、またはこれに代
わり、既知の方法を用いる立体異性体の混合物を後で分
割することによって、製造することができる。

【００２４】プロドラッグとは、化学的または代謝的に
開裂し得る基を持ち、加溶媒分解によりまたは生理学的
条件下で、インビボで薬学上活性な本発明化合物にな
る、本発明化合物の誘導体である。本発明化合物の誘導
体は、酸および塩基誘導体型の両方において活性を持つ
が、しばしば酸誘導体型が、溶解度、組織適合性、また
は哺乳動物での遅延放出で利点を表す（H.ブンドガー
ド、Design of Prodrugs、7-9頁、21-24頁、エルセヴィ
ア、アムステルダム、1985を参照されたい）。プロドラ
ッグは、酸誘導体、例えば、親の酸性化合物と適当なア
ルコールとの反応により製造されるエステル、または、
親の酸化合物と適当なアミンとの反応により製造される
アミドを包含する。単純な脂肪族エステル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル）または、本発明化合物上に付随
する酸性基から誘導される芳香族エステルは、好ましい
プロドラッグである。その他の好ましいエステルには、
モルホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミドお
よびジエチルアミノカルボニルメトキシが包含される。
幾つかの場合には、(アシルオキシ)アルキルエステルま
たは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル
といった二重エステル型のプロドラッグの製造が望まし
い。

【００２５】「酸保護基」という語は、酸基がその分子
内の他の官能基上で行われる反応に参加することを防
ぎ、それでいて取り除くことが望まれる時に除去するこ
とができる基を指すために、合成有機化学で頻繁に使用
されることから、本明細書中で使用する。このような基
は、T.W.グリーンによる「有機合成における保護基」
（ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、ニューヨーク、
1981）の５章に記載されており、その全体を引用して本
明細書の一部とする。

【００２６】酸保護基の例は、酸基のエステルまたはア
ミド誘導体、例えばメチル、メトキシメチル、メチル−
チオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、アリール、
エチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−メチルチオ
エチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、トリフェニルメ
チル、ジフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、
またはｏ−ニトロアニリドを包含する。好ましい酸保護
基はメチルである。

【００２７】Ｚがシクロへキセンである式Ｉの化合物
は、以下の反応式Ｉ(a)-(b)およびIIに従って製造す
る：反応式Ｉ（ａ）

【化７】 ［式中、Ｒ¹は−ＮＨ₂であり、Ｒ^3(a)はＨ、−Ｏ(Ｃ₁−
Ｃ₄)アルキル、ハロ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、フェニ
ル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニル；(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ
ル、ハロ、または−ＣＦ₃で置換されたフェニル；−Ｃ
Ｈ₂ＯＳｉ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、フリル、チオフェニ
ル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)ア
ルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ
(Ｃ₁−Ｃ₆)アルケニル；または−(ＣＨ₂)_nＲ⁸［式中、
Ｒ⁸はＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフ
ェニル［式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は個別に水素、−ＣＦ₃、
フェニル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ
ルフェニルまたは−フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであ
る］であり、ｎは１ないし８である］であり；Ｒ¹が−
ＮＨＮＨ₂である時、Ｒ^3(a)はＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄)アル
キル、ハロ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、フェニル、−(Ｃ₁
−Ｃ₄)アルキルフェニル；(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ハロ、
または−ＣＦ₃で置換されたフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ
(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ₁−
Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁
−Ｃ₆)アルキル、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)ア
ルケニル；または−(ＣＨ₂)_nＲ⁸［式中、Ｒ⁸はＨ、−Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニル［式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰
は個別に水素、−ＣＦ₃、フェニル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アル
キル、−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニルまたは−フェニル
(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルである］であり、ｎは１ないし８で
ある］であり；Ｒ^2(a)は−ＯＣＨ₃または−ＯＨであ
る］。

【００２８】適当に置換されたニトロベンゼン(1)は、
Ｐｄ／Ｃの存在下に、好ましくは室温で、水素のような
還元剤で処理することにより、アニリン(2)に還元する
ことができる。

【００２９】適当に置換されたアルデヒドおよびシアン
化水素化硼素ナトリウムのようなアルキル化剤を使用
し、約０ないし20℃の温度で化合物(2)をＮ−アルキル
化して、(3)を生成する。別法として、適当に置換され
たハロゲン化ベンジルを最初のアルキル化工程に使用す
ることもできる。得られた中間体を、好ましくは約80℃
の温度で２−カルベトキシ−６−ブロモシクロへキサノ
ンで処理することにより、またはヘキサメチルジシラジ
ドカリウムおよびブロモケトエステルで処理することに
より、さらにＮ−アルキル化する。

【００３０】生成物(4)を、ベンゼン中のＺｎＣｌ₂と共
に約１ないし２日間、好ましくは80℃で還流することに
より、テトラヒドロカルバゾール(5)に環化する(Ref
1)。化合物(5)を、約100℃の温度でヒドラジンで処理す
ることによりヒドラジド(6)に、またはベンゼン中のメ
チルクロロアルミニウムアミドで処理することによりア
ミド(7)に変換する(Ref2)。別法として、(7)は、(6)を
ラネーニッケル活性触媒で処理することにより生成する
こともできる。

【００３１】Ｒ３(a)が、

【化８】 である時、アミドへの変換がこの方法でも達成されるこ
とが容易に理解できるであろう。

【００３２】化合物(6)および(7)は、三臭化硼素または
チオエトキシドナトリウムのような脱アルキル化剤によ
り、好ましくは０℃ないし室温で脱アルキル化して、Ｒ
^2(a)が−ＯＨである化合物(7)を得ることができ、次い
でこれは、水素化ナトリウムのような塩基およびＢｒ
(ＣＨ₂)_mＲ⁵［式中、Ｒ⁵は上記定義によるカルボキシラ
ートまたはホスホン酸ジエステルもしくはニトリルであ
る］のようなアルキル化剤で再アルキル化することによ
り、さらに化合物(9)に変換できる。カルボン酸へのＲ²
の変換は、水性塩基での処理によって達成できる。Ｒ²
がニトリルである時、テトラゾールへの変換は、トリブ
チル錫アジドと反応させることにより達成でき、または
カルボキサミドへの変換は、塩基性過酸化水素と反応さ
せることにより達成できる。Ｒ²がホスホン酸ジエステ
ルである時、酸への変換は、臭化トリメチルシリルのよ
うな脱アルキル化剤と反応させることにより達成するこ
とができる。モノエステルは、このジエステルを水性塩
基と反応させることにより取得できる。

【００３３】Ｒ²およびＲ³が共にメトキシである時、10
0℃でジメチルホルムアミド中のエタンチオールナトリ
ウムで処理することにより、選択的脱メチル化を達成す
ることができる。

【００３４】Ref1：M.ジュリア；J.レンジ、「酸テトラ
ヒドロ−１,２,３,４−カルバゾール−または−４の製
造」、Bull.Soc.Chim.France、1962、2262-2263。 Ref2：J.I.レヴィン；E.テュロス；S.M.ウェインレブ、
「エステルからアミドへのアルミニウムにより仲介され
る変換の代替法」、Syn.Comm.、1982、12、989-993。

【００３５】中間体(5)の別途合成を、以下の式Ｉ(b)に
示す：反応式Ｉ（ｂ）

【化９】 ［式中、ＰＧは保護基であり；Ｒ^3aは上記式１に定義の
通りである］。

【００３６】アニリン(2)は、重炭酸ナトリウムの存在
下に、ジメチルホルムアミド中の２−カルベトキシ−６
−ブロモシクロへキサノンで8-24時間50℃でＮ−アルキ
ル化する。好ましい保護基は、メチル、カルボナート、
およびシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルを包
含する。反応生成物(4')は、上記式Ｉ(a)に記載の条件
下に、ベンゼン中のＺｎＣｌ₂を用いて(5')に環化す
る。(5)を生成する(5')のＮ−アルキル化は、ジメチル
ホルムアミド中の適当なハロゲン化アルキルおよび水素
化ナトリウムによる、室温、4-8時間の処理により、達
成する。

【００３７】反応式ＩＩ

【化１０】 ［Ｒ^3(a)は式Ｉに定義の通りである］

【００３８】上記式Ｉで論じたとおり、カルバゾール
(5)を、水性塩基で処理することにより、好ましくは室
温ないし約100℃でカルボン酸(10)に加水分解する。次
いでこの中間体を、例えば塩化オキサリルおよびジメチ
ルホルムアミドを利用して酸塩化物に変換し、次に(S)
または(R)−４−アルキル−２−オキサゾリジンのリチ
ウム塩と約-75℃の温度でさらに反応させて(11a)および
(11b)を得、これらをクロマトグラフィーにより分離す
る。

【００３９】このジアステレオマーを、約０℃ないし室
温で酸化ベンジルリチウムで短時間処理することによ
り、対応するベンジルエステルのエナンチオマーに変換
する(Ref3)。次に、エステル(12)を、好ましくはメチル
クロロアルミニウムアミドで処理することにより（Ref
2、上記）、または、例えば上記のように水素および炭
素上パラジウムを用いて水素化して酸を生成し、次いで
ジフェニルホスホリルアジドのようなアシルアジドと反
応させ、続いてアンモニアで処理することにより、(7)
に変換する。上の式Ｉに記載の方法を用いて、化合物(9
a)または(9b)が得られる。

【００４０】Ref3：D.A.エヴァンズ；M.D.エニス；D.J.
マートレ、「キラルなイミドエノラートの非対称的アル
キル化反応。α置換されたカルボン酸誘導体のエナンチ
オ選択的合成への実際的アプローチ」、J.Am.Chem.So
c.、1982、104、1737-1738。

【００４１】Ｚがフェニルである式Ｉの化合物は、下の
式III(a)-(g)に従って製造することができる。反応式ＩＩＩ（ａ）

【化１１】

【００４２】１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
−４−カルボキサミドまたは４−カルボキシヒドラジド
(13)を、Ｐｄ／Ｃの存在下にカルビトールのような溶媒
中で還流することにより脱水素化して、カルバゾール−
４−カルボキサミドを生成する。別法として、ジオキサ
ンのような適当な溶媒中、(13)をＤＤＱで処理してカル
バゾール(14)を得ることもできる。

【００４３】置換基のパターンにもよるが、上記のよう
な酸化は窒素の脱アルキル化を産むかも知れない。例え
ば、Ｒ³が８位でメチルにより置換されている場合、酸
化は窒素の脱アルキル化を招くが、これを、上の式Ｉ
(a)に記載のような適当なハロゲン化アルキルおよび水
素化ナトリウムで処理することにより再アルキル化して
所望生成物(14)を製造することができる。

【００４４】中間体および最終生成物は、常法、例えば
溶媒を濃縮し、続いて残留物を水洗し、次いでクロマト
グラフィーまたは再結晶といった常套的技術による精製
によって、分離精製することができる。

【００４５】出発物質は市販品が入手可能であるか、ま
たは入手可能な市販の出発物質から既知の技術によって
容易に製造できるという事が、当業者には容易に理解で
きるであろう。本発明に係る化合物の製造に使用される
他の全ての反応体は、市販品が入手可能である。

【００４６】反応式ＩＩＩ（ｂ）

【化１２】 反応式ＩＩＩ（ｂ）続き

【化１３】 Ｘが好ましくは塩素、臭素または沃素であり、保護基が
好ましくは−ＣＨ₃である安息香酸誘導体(16)は、サカ
モト等、Chem.Pharm.Bull.、35(5)、1823-1828(1987)の一
般条件の下に、酸の存在下で塩化錫(II)のような還元剤
で還元して、対応するアニリン(25)とする。

【００４７】別法として、非妨害性溶媒、例えば水、エ
タノール、および／またはテトラヒドロフラン中、炭酸
ナトリウムのような塩基の存在下に、亜ジチオン酸ナト
リウムで還元すると、出発物質(16)が得られる。

【００４８】別法として、非妨害性溶媒、好ましくは酢
酸エチル中、炭素上に支持したスルフィド化白金触媒
で、１ないし60気圧の水素で水素化することにより還元
すると、出発物質(16)が生成する。反応は、約０ないし
100℃の温度、好ましくは周囲温度で実施し、条件によ
るが約１ないし48時間で実質上完了する。

【００４９】アニリン(25)およびジオン(15)は、約10な
いし150℃の温度の脱水条件の下に、トルエン、ベンゼ
ン、または塩化メチレンのような非妨害性溶媒と共に、
または無しで、例えばイイダ等の一般法(Ref5)を用い
て、脱水条件下に縮合させる。この工程で生成した水
は、蒸留、ディーン−スターク装置による共沸除去、ま
たは分子篩、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸
ナトリウム等のような乾燥剤の添加によって除去するこ
とができる。

【００５０】この工程は、触媒量の酸、例えばｐ−トル
エンスルホン酸またはメタンスルホン酸を使用してまた
は使用せずに実施できる。好適な触媒のその他の例は、
塩酸、フェニルスルホン酸、塩化カルシウム、および酢
酸を包含する。

【００５１】その他の好適な溶媒は、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、１,１,２,
２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、キシレン類、および四塩化炭素を包含する。

【００５２】この方法の縮合は、好ましくは、約100な
いし150℃の温度でうまく実施され、得られる水は、窒
素またはアルゴンのような不活性ガスの気流で蒸留する
ことにより除去する。反応は約30分ないし24時間で実質
上完結する。

【００５３】次いで中間体(26)は、アセトニトリル、ト
リエチルアミン、またはトルエンのような非妨害性溶媒
中、約25ないし200℃の温度で、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂またはＰ
ｄ(ＰＰｈ₃)₄等のようなパラジウム触媒、ホスフィン、
好ましくはトリアルキル−またはトリアリールホスフィ
ン、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリル
ホスフィン、もしくはトリシクロヘキシルホスフィン
等、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、もしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、
容易に環化することができる。

【００５４】その他の好適な溶媒の例は、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、またはジメ
チルホルムアミドを包含する。その他の好適なパラジウ
ム触媒の例は、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)Ｃｌ₂、Ｐｄ(ＯＣＯＣ
Ｆ₃)₂、[(ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄)₃Ｐ]₂ＰｄＣｌ₂、[(ＣＨ₃ＣＨ₂)
₃Ｐ]₂ＰｄＣｌ₂、[(Ｃ₆Ｈ₁₁)₃Ｐ]₂ＰｄＣｌ₂、および
[(Ｃ₆Ｈ₅)₃Ｐ]₂ＰｄＢｒ₂を包含する。その他の好適な
ホスフィン類の例は、トリイソプロピルホスフィン、ト
リエチルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、
１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、１,３−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１,４−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを包含する。

【００５５】その他の好適な塩基の例は、トリプロピル
アミン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、１,５
−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０]ノナ−
５−エン（ＤＢＮ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
および重炭酸カリウムを包含する。

【００５６】この方法の環化は、好ましくは、溶媒とし
てのアセトニトリルおよび塩基としてのトリエチルアミ
ン中で、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホ
スフィン、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパ
ン、またはトリシクロヘキシルホスフィンのいずれかの
存在下で、触媒としての酢酸パラジウム(II)と共に、約
50ないし150℃の温度で実施する。この反応は約１時間
ないし14日間で実質上完了する。

【００５７】これとは別に、好ましい環化の方法は、中
間体(26)を、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下に、
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような溶媒中で、
trans−ジ(μ−アセタート)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリ
ルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)のようなパラ
ダサイクル触媒を用いて１２０−１４０℃で反応させる
ことから成る。

【００５８】中間体(19)は、塩基の存在下にアルキル化
剤ＸＣＨ₂Ｒ⁴［式中、Ｘはハロである］でアルキル化し
て(20)を生成することができる。好適な塩基は、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化リチウム、およびトリトンＢ（水酸化Ｎ−
ベンジルトリメチルアンモニウム）を包含する。

【００５９】反応は、クラウンエーテルの存在下で実施
することもしないこともある。炭酸カリウムおよびトリ
トンＢが好ましい。アルキル化剤の量は重要でないが、
反応は、出発物質に対し過剰のハロゲン化アルキルを使
用すると最も良好に達成される。

【００６０】触媒量のヨウ化物、例えば沃化ナトリウム
または沃化リチウムを反応混合物に添加してもしなくて
もよい。反応は、好ましくは有機溶媒、例えばアセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ま
たはアセトニトリル中で実施する。その他の好適な溶媒
には、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、およ
びｔ−ブチルメチルエーテルが包含される。

【００６１】反応は、約-10ないし100℃の温度、好まし
くは周囲温度で実施し、条件にもよるが約１ないし48時
間で実質上完結する。所望により、臭化テトラブチルア
ンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムのよう
な相転移試薬を使用することができる。

【００６２】中間体(20)は、非妨害性溶媒中、２,３−
ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンで酸
化することによって脱水素化し、(21)を生成することが
できる。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、
およびｔ−ブチルメチルエーテルを包含する。トルエ
ン、ベンゼン、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン
が好ましい溶媒である。反応は、約０ないし120℃で実
施する。50ないし120℃の温度が好ましい。条件にもよ
るが、反応は約１ないし48時間で実質上完結する。

【００６３】中間体(21)は、非妨害性溶媒の存在下にア
ンモニアでアミノ化して(22)を生成することができる。
アンモニアは、気体アンモニアまたはアンモニウム塩、
例えば水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフ
ルオロ酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等の形であ
ってよい。好適な溶媒は、エタノール、メタノール、プ
ロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、および水を包含する。濃水酸化アンモニウム水お
よびテトラヒドロフランまたはメタノールの混合物が、
この工程のために好ましい。反応は、約20ないし100℃
の温度で実施する。50から60℃までの温度が好ましい。
条件にもよるが、反応は約１ないし48時間で実質上完結
する。

【００６４】(22)のアルキル化を、非妨害性溶媒中、塩
基の存在下に、式ＸＣＨ₂Ｒ⁹［式中、Ｘはハロであり、
Ｒ⁷⁰は−ＣＯ₂Ｒ⁷¹、−ＳＯ₃Ｒ⁷¹、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｒ⁷¹)₂、または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁷¹)Ｈ［式中、Ｒ⁷¹は酸保
護基またはプロドラッグ機能である］である］で示され
るアルキル化剤で処理することによって達成して、(23)
を生成させる。ブロモ酢酸メチルおよびブロモ酢酸ｔ−
ブチルが、好ましいアルキル化剤である。

【００６５】好適な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム、およびトリトンＢ（水酸化Ｎ−ベンジルトリメチル
アンモニウム）を包含する。反応は、クラウンエーテル
の存在下で実施することもしないこともある。炭酸セシ
ウムおよびトリトンＢが好ましい。

【００６６】アルキル化剤の量は重要でないが、反応
は、出発物質に対し過剰のハロゲン化アルキルを使用す
ると最も良好に達成される。反応は、好ましくは有機溶
媒、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはアセトニトリル中で実施する。そ
の他の好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトン、およびｔ−ブチルメチルエーテルが包含さ
れる。

【００６７】反応は、約-10から100℃までの温度、好ま
しくは周囲温度で実施し、条件にもよるが約１ないし48
時間で実質上完結する。所望により、臭化テトラブチル
アンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムのよ
うな相転移試薬を使用することができる。

【００６８】中間体(23)は、所望により塩基または酸で
加水分解して所望生成物(24)を生成することができ、所
望により塩化することができる。(23)の加水分解は、塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水性炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム、水
性炭酸リチウム、水性重炭酸カリウム、水性重炭酸ナト
リウム、水性重炭酸リチウム、好ましくは水酸化ナトリ
ウム、および低級アルコール溶媒、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等を使用して達成する。
その他の好適な溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、およびジオキサンを包含する。

【００６９】別法として、酸保護基は、非妨害性溶媒を
使用して、または使用せずに、トリフルオロ酢酸および
塩酸のような有機および無機酸によって除去することが
できる。好適な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、およびアセトンを包含する。ｔ−ブ
チルエステル類は、好ましくは、希釈しないトリフルオ
ロ酢酸によって除去される。反応は、約-10から100℃ま
での温度、好ましくは周囲温度で実施し、条件にもよる
が約１ないし48時間で実質上完結する。

【００７０】出発物質(16)は、化合物(15)を、非妨害性
溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシド中、塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは
炭酸ナトリウムの存在下に、ハロゲン化アルキル＝ＸＰ
Ｇ［式中、Ｘはハロであり、ＰＧは酸保護基である］で
エステル化することにより製造する。好ましいハロゲン
化アルキルは沃化メチルである。反応は、約０から100
℃までの温度、好ましくは周囲温度で実施し、条件にも
よるが約１ないし48時間で実質上完結する。

【００７１】別法として、出発物質(16)は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイ
ミダゾールのような脱水触媒の存在下で、アルコールＨ
ＯＰＧ［式中、ＰＧは酸保護基である］を用いる縮合に
より製造することができる。

【００７２】さらに、米国特許第４８８５３３８号およ
び日本公開特許公報０５２８６９１２（１９９３年１１
月、平成）は、２−フルオロ−５−メトキシアニリン誘
導体の製造方法を教示している。

【００７３】反応式ＩＩＩ（ｃ）

【化１４】 ［Ｒは図式III(b)に定義の通りであり、Ｒ^3(a)は、上の
図式Ｉ(a)に定義の通りであり、そして、Ｘはハロであ
る］

【００７４】安息香酸誘導体(16)（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ま
たはＩ）および硼酸誘導体(27)（市販品が入手可能であ
るか、または市販の出発物質から既知の方法により容易
に製造できる）を、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール
のような不活性溶媒中、Ｐｄ(Ｐｈ₃Ｐ)₄のような白金触
媒、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、ミヤウ
ラ等(Ref8a)またはトレコート等(Ref8b)の一般法の下で
縮合させて、化合物(28)を得る。

【００７５】化合物(28)は、カドゴン等(Ref6)の一般法
に従い、亜リン酸トリアルキルもしくはトリアリールま
たはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィン、例
えば亜リン酸トリエチルもしくはトリフェニルホスフィ
ンで処理することにより、カルバゾール生成物(29)に変
換する。

【００７６】化合物(29)は、トルエン、ジメチルホルム
アミド、またはジメチルスルホキシドのような非妨害性
溶媒中、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下で適当なハロゲン化置換アルキルもしく
はアリールＸＣＨ₂Ｒ⁴でＮ−アルキル化して、カルバゾ
ール(30)を得る。

【００７７】化合物(30)は、０ないし110℃の間の温度
で、水またはアルコールのような不活性溶媒中、三臭化
硼素またはチオエトキシドナトリウム、引き続き酢酸ア
ンモニウムのようなアンモニウム塩またはアンモニアで
処理することにより、または、トルエンのような不活性
溶媒中、メチルクロロアルミニウムアミドで処理するこ
とにより、対応するアミド(22)に変換する。

【００７８】Ｒ^3(a)が８位でクロロにより置換されてい
る場合、三臭化硼素による(30)の脱アルキル化は、上記
のように窒素の脱ベンジル化をもたらす。アルキル化は
二段階の工程で容易に達成される。まず、テトラヒドロ
フラン中の水素化ナトリウムを用いて、ブロモ酢酸メチ
ルのような酢酸ハロアルキルで処理することによりＯ−
アルキル化を行い、その後、ジメトキシホルムアミド
中、例えば水素化ナトリウムのような塩基および適当に
置換したハロゲン化アルキルまたはアリールを用いてＮ
−アルキル化を行う。化合物(22)は、先に上記の図式II
I(b)で記載したように、カルバゾール生成物(24)に変換
することができる。

【００７９】所望のプロドラッグへの変換は、例えば第
一または第二ハロゲン化物での処理によりエステルプロ
ドラッグを製造するといったように、当業者に既知の技
術により達成することができる。

【００８０】反応式ＩＩＩ（ｄ）

【化１５】

【００８１】別法として、エタノールのような非妨害性
溶媒中、１ないし60気圧、０ないし60℃の温度で、化合
物(28)のニトロ基を、炭素上パラジウムの存在下に水素
のような還元剤で還元すると、対応するアニリン(32)が
得られる。化合物(32)は、トレコート等(Ref8b)により
記載された一般法に従って、カルバゾール(29)に変換す
る。このアニリンを、硫酸および亜硝酸ナトリウム、引
き続きアジドナトリウムで処理すると、中間体のアジド
が生成し、これをトルエンのような不活性溶媒中で加熱
することによりカルバゾール(29)に環化する。化合物(2
9)は、先に式III(b)およびIII(c)で記載したようにカル
バゾール生成物(24)に変換する。

【００８２】参考文献： ８）ａ．N.ミヤウラ等、Synth.Commun.、11、513(1981)。 ｂ．F.トレコート等、Tetrahedron、51、11743 6)。 ６）J.カドゴン等、J.Chem.Soc.、4831(1965)。

【００８３】反応式ＩＩＩ（ｅ）

【化１６】

【００８４】非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフラン中で、三水素化アルミニウムのような還元剤を
用いて(40)の還元を行う。好ましくはこの反応は、室温
で窒素のような不活性雰囲気下に実施する。スルホニル
化は、トリエチルアミンのような酸捕捉剤の存在下に、
適当なアシル化剤を用いて行うことができる。

【００８５】反応式ＩＩＩ（ｆ）

【化１７】

【００８６】二段階ワンポット工程で、上の図式Ｉ(a)
に記載のように製造した中間体(50)をまず、カルボニル
ジイミダゾールのような活性化剤で活性化する。この反
応は、好ましくは非プロトン性極性または非極性溶媒、
例えばテトラヒドロフラン中で実施する。活性化された
中間体でのアシル化は、塩基、好ましくはジアザビシク
ロウンデセンの存在下に、Ｈ₂ＮＳＯＲ¹⁵と反応させる
ことにより達成する。

【００８７】反応式ＩＩＩ（ｇ）

【化１８】 ［ＰＧは酸保護基であり；Ｒ²²は、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキ
シ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル (Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁
−Ｃ₆)アルケニルである］

【００８８】出発物質(20)は、非プロトン性極性溶媒、
好ましくは無水ＤＭＦ中、窒素雰囲気下に周囲温度でＮ
ａＨのような塩基を用いて、ハロゲン化アルキルまたは
ハロゲン化アルケニルでＯ−アルキル化する。シクロへ
キセノン官能性からフェノール官能性への芳香族化の工
程は、１,４−ジオキサンまたはＤＭＦのような無水溶
媒中、ベンゼンスルフィン酸メチルの存在下にＮａＨの
ような塩基でテトラヒドロカルバゾール中間体(60)を処
理してケトスルホキシド誘導体を形成させることによっ
て実施できる。約100℃で1-2時間加熱すると、このケト
スルホキシド誘導体(60)はフェノール誘導体(61)に変換
する。エステル(61)からアミド(62)への変換は、テトラ
ヒドロフランのような非プロトン性極性溶媒中の(61)の
溶液を気体アンモニアで処理することにより達成するこ
とができる。例えばブロモ酢酸メチルでの(62)のフェノ
ール性Ｏ−アルキル化は、無水ＤＭＦ中、周囲温度で、
塩基としてのＣｓ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃を用いて実施
し、(63)を生成させることができる。所望生成物(64)
は、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ溶液中、塩基としてのＬ
ｉＯＨまたはＮａＯＨを50℃で1-2時間使用して、エス
テル(63)の塩基性加水分解から誘導することができる。

【００８９】Ｒ²²が−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)
アルケニルである時、二重結合の水素化は、ＴＨＦ中の
(63)を、水素雰囲気下に触媒としてＰｔＯ₂を使用して
処理することにより実施できる。次いで、上の図式III
(g)に記載されるように、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ溶
液中、塩基としてＬｉＯＨまたはＮａＯＨを50℃で1-2
時間使用してエステル(63)を塩基性加水分解することか
ら、所望生成物が誘導できる。

【００９０】以下の略語のリストを実施例および製造例
で使用する。 ＨＣｌ ＝ 塩酸 ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン Ｅｔ₂Ｏ ＝ ジエチルエーテル Ｈ₂Ｏ ＝ 水 ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム ＥｔＯＨ ＝ エタノール Ｎａ₂ＳＯ₄ ＝ 硫酸ナトリウム ＮａＨＣＯ₃ ＝ 重炭酸ナトリウム セライト ＝ 珪藻土 ＣＨ₂Ｃｌ₂ ＝ 塩化メチレン Ｈ₂ＳＯ₄ ＝ 硫酸 ＭｅＯＨ ＝ メタノール Ｒｈ／Ａｌ₂Ｏ₃ ＝ アルミナ上ロジウム ＤＤＱ ＝ ２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４− ベンゾキノン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＮａＨ ＝ 水素化ナトリウム ＮＨ₄ＯＨ ＝ 水酸化アンモニウム ＬｉＯＨ ＝ 水酸化リチウム ＮＨ₃ ＝ アンモニア Ｃｓ₂ＣＯ₃ ＝ 炭酸セシウム ＮＨ₄ＯＡｃ ＝ 酢酸アンモニウム

【００９１】以下の中間体の製造例および最終生成物の
実施例は、本発明に係る化合物の製造をさらに説明する
ものである。実施例は例示であるに過ぎず、いかなる意
味においても本発明の範囲を限定するものでない。

【００９２】製造例１ ２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸からの５−カルボメト
キシ−１,２−ジヒド ロ−９Ｈ−カルバゾール−４
(３Ｈ)−オンの製造

【化１９】 ａ）２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル ＤＭＦ100mL中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸(28.4
g、115.0mM)、ヨードメタン(18.0g、127mM)、および炭酸
カリウム(19.0g、137.4mM)の溶液を、室温で72時間攪拌
した。混合物を1.5LのＨ₂Ｏ中に注いだ。得られた沈澱
を濾過により集め、減圧乾燥して、２−ブロモ−３−ニ
トロ安息香酸メチル28.79g(96%)を白色固体として得
た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），７．９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），７．７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），および３．９（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）２９５０，１７３８，１５４１，１４３５，１３
６４，１２９８，および１１４２。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ
２５９，２６１。 元素分析（Ｃ₈Ｈ₆ＮＯ₄Ｂｒとして）： 計算値： Ｃ，３６．９５；Ｈ，２．３３；Ｎ，５．３９。 実測値： Ｃ，３７．１４；Ｈ，２．３７，Ｎ，５．４５。

【００９３】ｂ）２−ブロモ−３−アミノ安息香酸メチ
ル 酢酸エチル25mL中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メ
チル(0.20g、0.77mM)および炭素上３％スルフィド化白金
0.1gの溶液に、室温で24時間気体水素を通した。セライ
トで濾過することにより触媒を除去した。濾液を濃縮す
ると２−ブロモ−３−アミノ安息香酸メチル0.175g(99
%)が黄色油状物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃） δ ７．１５，（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），６．８，
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），および３．９５
（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３５５０，
３３８０，２９８０，２９００，１７２９，１６１３，
１４６５，１４５１，１４３４，１３２４，１２６６，
および１０２５。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ２３０，２３
２。 元素分析（Ｃ₈Ｈ₈ＮＯ₂Ｂｒとして）： 計算値： Ｃ，４１．７７；Ｈ，３．５１；Ｎ，６．０９。 実測値 Ｃ，４２．０１；Ｈ，３．２９；Ｎ，６．００。

【００９４】ｂ)' 別法により、以下のように２−ブロ
モ−３−アミノ安息香酸メチルを製造することができ
る：濃塩酸30mL中の塩化錫(II)(15.0g、76.1mM)の溶液
を、エタノール90mL中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香
酸メチル(4.0g、15.4mM)の溶液に、15-30℃で１時間かけ
て徐々に加えた。次に混合物を50-60℃で15分間加熱し
た。混合物を室温に冷却し、温度を30-35℃に維持しつ
つ固体水酸化ナトリウムを徐々に添加することにより、
アルカリ性とした。得られた混合物をクロロホルムで３
回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し濃縮すると、全ての点で上記の接触
水素化より誘導された物質と同一の２−ブロモ−３−ア
ミノ安息香酸メチル3.51g(99%)が黄色油状物として得ら
れた。

【００９５】ｃ）３−(３−カルボメトキシ−２−ブロ
モアニリノ)シクロヘキサ−２−エン−１−オン ２−ブロモ−３−アミノ安息香酸メチル(13.2g、60.0mM)
および１,３−シクロへキサンジオン(8.4g、75mM)の混合
物を、窒素気流下に125℃で４時間加熱した。得られた
固体をシリカゲルＨＰＬＣ（塩化メチレン／酢酸エチル
で溶離）により精製すると、３−(３−カルボメトキシ
−２−ブロモアニリノ)シクロヘキサ−２−エン−１−
オン17.2g(88%)が黄褐色泡状物として得られた。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｓ，１
Ｈ），７．６−７．４（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），および
１．９（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３４
００，３００４，２９５４，１７３２，１６０７，１５
８８，１５７３，１５１３，１４６４，１４３６，１４
１２，１３０８，１２４９，１１７７，および１１４
４。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２，３２４，３２６。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｂｒとして）： 計算値： Ｃ，５１．８５；Ｈ，４．３２；Ｎ，４．３２。 実測値： Ｃ，５３．６０；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．０９。

【００９６】ｄ）５−カルボメトキシ−１,２−ジヒド
ロ−９Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン アセトニトリル120mLに入れた３−(３−カルボメトキシ
−２−ブロモアニリノ)シクロヘキサ−２−エン−１−
オン(15.8g、48.8mM)、酢酸パラジウム(1.12g、5.0mM)、
トリ−ｏ−トリルホスフィン(3.1g、10.0mM)、およびト
リエチルアミン(6.3g、62.0mM)の懸濁液を８時間加熱還
流した。溶媒を減圧除去した。残留物を塩化メチレンに
溶解し、１Ｎ ＨＣｌで２回、Ｈ₂Ｏで２回、飽和ブライ
ンで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮して、薄茶色泡状物17ｇを得た。シリカゲルＨ
ＰＬＣ（塩化メチレン／酢酸エチルの勾配により溶離）
により精製すると、３−(３−カルボメトキシ−２−ク
ロロアニリノ)シクロヘキサ−２−エン−１−オンから
誘導された上記物質と同一の５−カルボメトキシ−１,
２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン9.
2g(78%)が黄色固体として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） δ ７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２５−７．１（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），および２．１
（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４２，２４４。

【００９７】実施例１ ｛９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ
ール−４−イル}オキシ酢酸ナトリウム塩の製造

【化２０】 Ａ．９−[(フェニル)メチル]−５−カルボメトキシ−
１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オン ＤＭＦ15mLに入れた５−カルボメトキシ−１,２−ジヒ
ドロ−９Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン(300mg、1.2
3mM)、臭化ベンジル(210mg、1.23mM)、および炭酸カリウ
ム(170mg、1.23mM)の懸濁液を室温で６時間攪拌した。混
合物をＨ₂Ｏ80mLで希釈し、冷蔵庫で冷却した。得られ
た白色沈澱を濾過により集め、Ｈ₂Ｏで洗浄し、減圧乾
燥して９−[(フェニル)メチル]−５−カルボメトキシ−
１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オン325mg(7
9%)を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），７．４５−７．０（ｍ，
７Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），および２．２（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４２１，１７２６，１６７６，１
６３６，１４７３，１４５０，１４３５，１２８８，１
１２２，７６４，７４５，および７０６。ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ３３４。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７５．６８；Ｈ，５．７１；Ｎ，４．２０ 実測値： Ｃ，７０．８５；Ｈ，５．５３；Ｎ，４．４９。

【００９８】Ｂ．９−[(フェニル)メチル]−４−ヒドロ
キシ−５−カルボメトキシ カルバゾール （ａ）トルエン25mL中の９−[(フェニル)メチル]−５−
カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３
Ｈ)−オン(1.5g、4.5mM)および２,３−ジクロロ−５,６
−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(1.12g、5.0mM)の溶液
を80-90℃で６時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチルで溶
離）により直接精製すると、９−[(フェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール420
mg(28%)が黄色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２５
（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．０（ｍ，８
Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６（ｓ，
２Ｈ），および３．８（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃，ｃｍ^-1）１７２３，１６８５，１６２１，１５９
７，１５６８，１４９６，１４５３，１４４２，１３９
２，１２８６，１２６７，１１５６，および１１３８。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３０，３３２。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．１３；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．２３。 実測値： Ｃ，７５．９０；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．４６。

【００９９】（ｂ）ジオキサン29mL中の９−[(フェニ
ル)メチル]−５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカ
ルバゾール−４(３Ｈ)−オン(2.87g、8.61mM)の溶液に、
鉱油中の60％水素化ナトリウム(0.79g、19.8mM)を加え
た。反応を８分間攪拌し、次いでベンゼンスルフィン酸
メチル(1.80mL、13.8mM)を加えた。反応をさらに1.5時間
攪拌し、次にジオキサン43mLおよび酢酸1.13mLで希釈し
た。混合物を１時間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和
ＮａＨＣＯ₃で２回、次いでブラインで抽出した。乾燥
(ＮａＳＯ₄)後、減圧で蒸発して4.90gを得た。混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／塩化
メチレンで溶離）により精製すると、９−[(フェニル)
メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カル
バゾール2.31g(81%)が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２５
（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．０（ｍ，８
Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６（ｓ，
２Ｈ），および３．８（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃，ｃｍ^-1）１７２３，１６８５，１６２１，１５９
７，１５６８，１４９６，１４５３，１４４２，１３９
２，１２８６，１２６７，１１５６，および１１３８。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３０，３３２。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．１３；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．２３。 実測値： Ｃ，７５．９０；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．４６。

【０１００】Ｃ．９−[(フェニル)メチル]−４−ヒドロ
キシ−５−カルバモイル カルバゾール ＭｅＯＨ４mLおよび濃水酸化アンモニウム水40mLに入れ
た９−[(フェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カル
ボメトキシ カルバゾール(200mg、0.6mM)の溶液を、40-5
0℃で30時間超音波処理した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層を酢酸
エチルで３回抽出した。合した有機抽出物を飽和ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／酢酸エチルの勾配で溶離）により精製
すると、９−[(フェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−５
−カルバモイル カルバゾール50mg(26%)が白色固体とし
て得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｌ０．５，
（ｓ，１Ｈ），８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８
Ｈｚ），７．５−７．１（ｍ，９Ｈ），６．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），および５．８（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４２８，３１９８，３０６３，１
６３１，１５９９，１５７９，１５６２，１４９６，１
４４２，１３３０，１２６１，１２１５，７７５，およ
び６９７。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１５，３１７。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂として）： 計算値： Ｃ，７５．９５；Ｈ，５．０６；Ｎ，８，８６ 実測値： Ｃ，７４．８８；Ｈ，５．４０；Ｎ，７，７８

【０１０１】Ｄ．｛９−[(フェニル)メチル]−５−カル
バモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 メチルエ
ステル ＤＭＦ20mL中の９−[(フェニル)メチル]−４−ヒドロキ
シ−５−カルバモイルカルバゾール(70mg、0.22mM)の溶
液に、０℃で40％メタノール性トリトンＢ(0.11mL、0.24
mM)を加えた。15分後、ブロモ酢酸メチル(70mg、0.44mM)
を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合
物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、および
飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留物を、９−[(フェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール45mg
(0.14mM[計0.36mM])を使用した同様の操作から誘導した
粗製物質と合した。合した残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製する
と、｛９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸 メチルエステル76mg(5
4%)が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７，６５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
４−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７
（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），および３．７５
（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３６７，３２
００，１７６０，１６４３，１５７９，１４９６，１４
５２，１４２７，１２１６，１１５７，７７２，および
７１６。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３８８。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として）： 計算値： Ｃ，７１．１３；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．２２。 実測値： Ｃ，７０．７７；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．７９。

【０１０２】Ｅ．｛９−[(フェニル)メチル]−５−カル
バモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 ナトリウ
ム塩 エタノール３mLに入れた｛９−[(フェニル)メチル]−５
−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 メ
チルエステル(10.1mg、0.025mM)および１Ｎ ＮａＯＨ 0.
025mL(0.025mM)の溶液を、25℃で16時間攪拌した。得ら
れた白色沈澱を濾過により集め、少量のＥｔＯＨで洗浄
し、次いで減圧乾燥すると、{９−[(フェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸 ナトリウム塩7.1mg(70%)が白色粉末として得られ
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．０５（ｍ，１１Ｈ），
６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７５（ｓ，２
Ｈ），および４．３（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ
^-1）３４７１，１６５７，１６１５，１５９１，１４９
６，１４５３，１４１２，１３３０，１２７２，および
１１５１。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７３，３７５，３９
７。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₄Ｎａとして）： 計算値 Ｃ，６６．６７；Ｈ，４．２９；Ｎ，７．０７。 実測値 Ｃ，６６．７５；Ｈ，４．５５；Ｎ，６．８３。

【０１０３】実施例２ ［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル]オ
キシ酢酸の製造 Ａ．（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−エチルカ
ルボナートの製造 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液65.4mL中の２−クロロ−４
−フルオロフェノール19.16gの溶液を氷浴で冷却し、ク
ロロ蟻酸エチル16.3mLで一滴ずつ処理した。室温で一夜
攪拌した後、この二相の反応混合物を水100mLで希釈
し、ペンタン／エーテルの１：１混合物300mLで抽出し
た。抽出物を0.02Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回、水、
次いでブラインで洗浄した。乾燥および蒸発後、副題の
化合物27.63g(97%)が得られた。 ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ７．２
３−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．
４，２．７，１Ｈ）；４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１，２
Ｈ）；１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

【０１０４】Ｂ．（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニ
トロフェニル)−エチルカルボナートの製造 ジクロロメタン60mL中の（２−クロロ−４−フルオロフ
ェニル)−エチルカルボナート27.63gの溶液を氷浴で冷
却し、発煙硝酸(90%)および濃硫酸の１：２混合物31.86
gで一滴ずつ処理した。反応を室温で２時間攪拌し、次
いで氷で冷却し、さらに4.5gの同じニトロ化混合物で処
理した。反応を室温で一夜攪拌し、氷水200mL中に注
ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を水、次い
でブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
すると、副題の化合物33.01g(99%)が得られた。mp50-51
℃。 元素分析 計算値： Ｃ ４１．０１；Ｈ ２．６８；Ｎ ５．３１；Ｃｌ １３．４５ 実測値： Ｃ ４１．０３；Ｈ ２．５９；Ｎ ５．３８；Ｃｌ １３．７１

【０１０５】Ｃ．２−クロロ−４−フルオロ−５−ニト
ロアニソールの製造 ジメチルホルムアミド100mL中の（２−クロロ−４−フ
ルオロ−５−ニトロフェニル)−エチルカルボナート15.
0gの溶液を、炭酸セシウム18.6g、ヨードメタン7.1mL、
およびメタノール７mLで処理し、室温で一夜攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、エーテルで２回抽出した。抽出
物を水で２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、副題の化合物11.4gを得た。m
p69-70℃。Ex.57、C。 元素分析 計算値： Ｃ ４０．９０；Ｈ ２．４５；Ｎ ６．８１；Ｃｌ １７．２５ 実測値： Ｃ ４１．２０；Ｈ ２．４８；Ｎ ６．７０；Ｃｌ １７．４４

【０１０６】Ｄ．２−フルオロ−５−メトキシアニリン
の製造 エタノール90mLおよびトリエチルアミン５mL中の２−ク
ロロ−４−フルオロ−５−ニトロアニソール5.63gの溶
液を、５％炭素上パラジウム1.0gを使用し、平方インチ
当たり60ポンドで４時間室温で水素化した。触媒を濾去
し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム中でスラ
リー化し、シリカゲルの栓で濾過し、次いで蒸発させ
た。この残留物をヘキサン／クロロホルム混合物を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーに付し、副題化合物2.
77g(72%)を得た。mp253-254℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ６．８８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９，１Ｈ）；６．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４，３．０，１Ｈ）；６．２０（ｄｔ，Ｊ
＝８．９，３．２，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；
３．７２（ｂｒ，２Ｈ）。

【０１０７】Ｅ．Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−５−メ
トキシアニリンの製造 この方法は、ティーツェおよびグロート、Chem.Ber.、12
6(12)、2733(1993)の方法に倣った。メタノール48mL中の
２−フルオロ−５−メトキシアニリン2.73gおよびベン
ズアルデヒド2.67gの溶液を塩化亜鉛3.43gで処理し、次
いで氷浴で冷却した。シアン化水素化硼素ナトリウム
(1.58g)を30分間かけて室温で少量ずつ加え、反応を室
温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液40mLでスラリー化し、次いでエ
ーテルで２回抽出した。抽出物を水、次いでブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物
をヘキサンから再結晶して2.61gを得、母液を２０：１
のヘキサン／エーテルを使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付すと、さらに1.4gの副題化合物(90%)が得
られた。mp56-58℃。 元素分析 計算値： Ｃ ７２．７１；Ｈ ６．１０；Ｎ ６．０６ 実測値： Ｃ ７２．５１；Ｈ ６．０６；Ｎ ５．９９

【０１０８】Ｆ．９−ベンジル−５−メトキシ−８−フ
ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４
−カルボン酸エチルの製造 乾燥テトラヒドロフラン20mL中のＮ−ベンジル−２−フ
ルオロ−５−メトキシアニリン0.62gの溶液を氷浴で冷
却し、トルエン中の0.5Mビス(トリメチルシリル)アミド
カリウム11.3mLで処理した。30分間攪拌した後、テトラ
ヒドロフラン４mL中の２−カルボエトキシ−６−ブロモ
シクロへキサノン（シーハムおよびミュマウ、JACS、72、
2127(1950)）0.74gを加え、反応を２時間かけて徐々に
室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停
止させ、エーテルで２回抽出した。抽出物を水、次いで
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。この残留物をヘキサン／エーテル混合物を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−アルキル化中
間体のジアステレオマー0.796g(74%)を得た。この混合
物を、塩化亜鉛0.99gと共にベンゼン20mL中で一夜還流
した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌ25mLおよ
び酢酸エチル25mLに分配し、次いで酢酸エチルで今一度
抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、副題化合物0.734g
(96%)が得られた。 ＥＳＩＭＳ m/e382(Ｍ⁺＋１)。 元素分析 計算値: Ｃ ７２．４２；Ｈ ６．３４；Ｎ ３．６７ 実測値: Ｃ ７２．２０；Ｈ ６．２６；Ｎ ３．７０

【０１０９】Ｇ．９−ベンジル−５−メトキシ−８−フ
ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４
−カルボキサミドの製造 ９−ベンジル−５−メトキシ−８−フルオロ−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エ
チル(0.722g)を実施例49、Ｃ部の記載と同様に処理し、
ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して、副題化合物0.482g(72%)を
得た。 ＥＳＩＭＳ m/e353(Ｍ⁺＋１）。 元素分析 計算値: Ｃ ７１．５７；Ｈ ６．０１；Ｎ ７．９５ 実測値: Ｃ ７１．４２；Ｈ ５．８３；Ｎ ７．７５

【０１１０】Ｈ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−
８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾー
ル−５−イル］オキシ酢酸メチルエステルの製造 ９−ベンジル−５−メトキシ−８−フルオロ−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミ
ド(0.170g)を、実施例49、Ｄ部の記載と同様に変換し、
ジクロロメタン中メタノール0-1％を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、副題化合物85mg(50%)を
得た。 mp183-185℃。 元素分析 計算値: Ｃ ６７．３１；Ｈ ５．６５；Ｎ ６．８２ 実測値: Ｃ ６７．５８；Ｈ ５．４８；Ｎ ６．９５

【０１１１】Ｉ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−
８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾー
ル−５−イル］オキシ酢酸の製造 ［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］
オキシ酢酸メチルエステル(71mg)を、実施例50、Ｄ部の
記載と同様に加水分解して、表題化合物65mgを得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３９７（Ｍ⁺＋１），３９５（Ｍ⁺
−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）： δ １
３．０３（ｂｒ，１Ｈ）；７．３１−７．１９（ｍ，３
Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；６．９５
（ｂｒ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；
６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．９，１Ｈ）；６．
２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ）；５．３９
（ＡＢｑ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；３．９２
（ｂｒ，１Ｈ）；２．７１（ｍ，１Ｈ）；２．４４
（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，
２Ｈ）。

【０１１２】実施例３ ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカル
バゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造 Ａ．９−ベンジル−５−カルバモイル−４−メトキシ−
１−フルオロカルバゾールの製造 窒素雰囲気下の乾燥ジオキサン13mL中の９−ベンジル−
５−メトキシ−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロカルバゾール−４−カルボキサミド0.458gの溶液を
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキ
ノン0.59gで処理し、１時間還流した。反応混合物を冷
却し、濾過し、沈澱をジオキサン15mLで洗浄した。濾液
および洗液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、
水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。この残留物をジクロロメタン／0-2％メ
タノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、副題化合物0.45gを得た。 ＥＳＩＭＳ m/e349(Ｍ⁺＋１）。 元素分析 計算値： Ｃ ７２．４２；Ｈ ４．９２；Ｎ ８．０４ 実測値： Ｃ ７２．３５；Ｈ ４．８１；Ｎ ７．８８

【０１１３】Ｂ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸メチ
ルエステルの製造 ジクロロメタン25mL中の９−ベンジル−５−カルバモイ
ル−４−メトキシ−１−フルオロカルバゾール0.45gの
溶液を氷浴で冷却し、ジクロロメタン中の1.0M三臭化硼
素溶液12mLで一滴ずつ処理した。反応を２時間かけて徐
々に室温まで温め、次に氷中に注ぐことにより反応停止
させ、次いで１Ｎ ＨＣｌ50mLを加えた。混合物をジク
ロロメタン(3x200mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、脱メチル化された中間体0.35
g(78%)を得た。この中間体(0.215g)を実施例ＧＨ１、Ｄ
部と同様にアルキル化および精製すると、副題化合物0.
166g(64%)が得られた。mp190-191℃。 元素分析 計算値： Ｃ ６７．９７；Ｈ ４．７１；Ｎ ６．８９ 実測値： Ｃ ６７．８１；Ｈ ４．９４；Ｎ ６．９６

【０１１４】Ｃ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸の製
造 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカル
バゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステル(56mg)
を、実施例50、Ｄ部の記載と同様に加水分解および単離
すると、表題化合物54mgが得られた。 ＦＤＭＳ ｍ／ｅ ３９２（Ｍ⁺）；ＥＳＩＭＳ ｍ／
ｅ ３９３（Ｍ⁺＋１），３９１（Ｍ⁺−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）： δ １
２．９２（ｂｒ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．
４５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３９（ｂｒ，１
Ｈ）；７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ）；７．１２
（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，１
Ｈ）；５．７７（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）。 元素分析 計算値： Ｃ ６７．３４；Ｈ ４．３７；Ｎ ７．１４ 実測値： Ｃ ６６．９２；Ｈ ４．４９；Ｎ ６．７７

【０１１５】実施例４ ｛９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモ
イルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸の製造

【化２１】 Ａ．９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルボ
メトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−
オン 40％メタノール性トリトンＢ(2.06mL、4.53mM)を、ＤＭ
Ｆ５mL中の５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロ−９
Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン(930.0mg、3.82mM)の
溶液に、０℃で徐々に滴加した。５分後、３−フルオロ
ベンジルクロリド(664.0mg、4.59mM)を加え、得られた混
合物を０℃で３時間、次いで室温で２０時間攪拌した。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３
回、Ｈ₂Ｏで３回、飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／酢酸エチル勾配で溶離）により精製すると、９−
[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルボメトキシ
−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オン502.3
mg(37%)が黄色泡状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７．４−７．２（ｍ，
４Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），
５．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），および２．３（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ
₃，ｃｍ^-1）３０５０，２９５０，１７２５，１６５
４，１４６４，１４５１，１４４０，１２８８および１
１１９。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５０，３５２。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｆとして）： 計算値： Ｃ， ７１．７８；Ｈ， ５．１６；Ｎ， ３．９９。 実測値： Ｃ， ７２．００；Ｈ， ４．９５；Ｎ， ４．１１。

【０１１６】Ｂ．９−[(３−フルオロフェニル)メチル]
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール トルエン20mL中の９−[(３−フルオロフェニル)メチル]
−５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール
−４(３Ｈ)−オン(434.0mg、1.23mM)および２,３−ジク
ロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(324.0m
g、1.42mM)の溶液を70-80℃で５時間攪拌した。混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンで
溶離）により直接精製して、９−[(３−フルオロフェニ
ル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カ
ルバゾール137.0mg(32%)を黄色泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２（ｓ，
１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），お
よび３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃ
ｍ^-1）３２００（ｂｒ），１６８７，１５９７，１４５
２，１４４２，１２８５，および１２６７。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ ３４８，３５０。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＮＯ₃Ｆとして）： 計算値： Ｃ，７２．２０；Ｈ，４．６２；Ｎ，４．０１。 実測値： Ｃ，７２．３０；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．０４。

【０１１７】Ｃ．９−[(３−フルオロフェニル)メチル]
−４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール THF５mLおよび濃水酸化アンモニウム水20mLに入れた９
−[(３−フルオロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−
５−カルボメトキシ カルバゾール(130.8mg、0.37mM)の
溶液を40-50℃で５時間超音波処理した。混合物を酢酸
エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。
水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を
飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル勾配で溶離）によ
り精製すると、９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール57.4m
g(45%)が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５（ｓ，
１Ｈ），８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），
７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１５−
７．０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），および５．７（ｓ，２
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３４３１，３２００
（ｂｒ），１６２８，１６１４，１６００，１５８０，
１５４６，１４８８，１４４８，１３２９，１２６１，
および７７６。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３３，３３５。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｆとして）： 計算値： Ｃ，７１．８５；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．３８。 実測値： Ｃ，７４．４５；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．４８。

【０１１８】Ｄ．｛９−[(３−フルオロフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 tert−ブチルエステル 40％メタノール性トリトンＢ(0.086mL、0.19mM)を、ＤＭ
Ｆ３mL中の９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−４−
ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール(51.9mg、
0.155mM)の溶液に、室温で加えた。３分後、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル(87.8mg、0.44mM)を加え、得られた混合物を
室温で５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈
し、Ｈ₂Ｏで４回、そして飽和ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／酢酸エチル勾配で溶離）により精製すると、｛９−
[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 tert−ブチルエステ
ル44.0m(63%)が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−６．８（ｍ，１０Ｈ），
６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７（ｓ，２
Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），および１．４５（ｓ，９
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３４５０，３４０
０，１７４６，１６７４，１５９２，１４５７，１３６
９，および１１５１。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４４８。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｆとして）： 計算値： Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．２５。 実測値： Ｃ，６９．３５；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．２３。

【０１１９】Ｅ．｛９−[(３−フルオロフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 トリフルオロ酢酸２mL中の｛９−[(３−フルオロフェニ
ル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸 tert−ブチルエステル(40.0mg、0.089mM)
の溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残留物をエチルエーテルで磨砕し、次いで減圧乾燥
すると、｛９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−
カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸35.0m
g(100%)が白色粉末として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．２５（ｍ，５Ｈ），
７．２−６．８（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），５．７（ｓ，２Ｈ），および４．８（ｓ，２
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４２３，３４００，１
７３６，１６３７，１６１５，１５８９，１４９９，１
４８７，１４５０，１４３６，１３３１，１２５０，お
よび１１５６。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９１，３９３。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₄Ｆとして）： 計算値： Ｃ ６７．３４；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．１４。 実測値： Ｃ ６７．６３；Ｈ，４．２２；Ｎ，７．３５。

【０１２０】実施例５ ｛９−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸の製造

【化２２】 Ａ．９−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルボメ
トキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オ
ン ５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバ
ゾール−４(３Ｈ)−オン(527.0mg、2.17mM)、臭化３−ク
ロロベンジル(802.2mg、3.90mM)、触媒量の沃化ナトリウ
ム(約１mg)、および炭酸カリウム(500.0mg、3.62mM)の懸
濁液を室温で１５０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、Ｈ₂Ｏで５回、飽和ブラインで１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／酢酸エチル勾配で溶離）により精製すると、９−
[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルボメトキシ−
１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オン537.1mg
(67%)が黄色泡状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７．５−７．２（ｍ，
５Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），
５．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），および２．３（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ
₃，ｃｍ^-1）３０５０，２９５０，１７２５，１６５
４，１４６４，１４４４，１４３２，１２８８および１
１２０。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６６，３６８，３７
０。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｃｌとして）： 計算値： Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．８１。 実測値： Ｃ，６８．６１；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．７０。

【０１２１】Ｂ．９−[(３−クロロフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール トルエン50mL中の９−[(３−クロロフェニル)メチル]−
５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−
４(３Ｈ)−オン(480.5mg、1.31mM)および２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(325.7mg、
1.43mM)の溶液を70-80℃で３時間攪拌した。混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンで溶
離）により直接精製して、９−[(３−クロロフェニル)
メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバ
ゾール172.6mg(36%)を黄色泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １０．４（ｓ，１
Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．
３−７．１（ｍ，３Ｈ），６．９−６．７（ｍ，３
Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），および４．１５（ｓ，３
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３２００（ｂｒ），
１６８４，１５９８，１４４２，１４２８，１３３１，
１２８５，および１２６７。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６
４，３６６，３６８。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＮＯ₃Ｃｌとして）： 計算値： Ｃ，６８．９５；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．８３。 実測値： Ｃ，６９．２３；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．８８。

【０１２２】Ｃ．９−[(３−クロロフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール ＴＨＦ５mLおよび濃水酸化アンモニウム水20mLに入れた
９−[(３−クロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−
５−カルボメトキシ カルバゾール(156.2mg、0.43mM)の
溶液を40-50℃で５時間超音波処理した。混合物を酢酸
エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。
水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を
飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル勾配で溶離）によ
り精製すると、９−[(３−クロロフェニル)メチル]−４
−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール69.7mg
(47%)が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５（ｓ，
１Ｈ），８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．２
（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．
９５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
および５．７（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ³，ｃ
ｍ^-1）３４３３，３２０２（ｂｒ），１６３０，１６０
０，１５８０，１５６４，１４３３，１３３０，１２６
１，および７７６。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４９，３５
１，３５３。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌとして）： 計算値： Ｃ，６８．４８；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．９９。 実測値： Ｃ，６８．６４；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．９３。

【０１２３】Ｄ．｛９−[(３−クロロフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸 tert−ブチルエステル 40％メタノール性トリトンＢ(0.053mL、0.12mM)を、ＤＭ
Ｆ２mL中の９−[(３−クロロフェニル)メチル]−４−ヒ
ドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール(33.2mg、0.1
2mM)の溶液に、室温で加えた。３分後、ブロモ酢酸ｔ−
ブチル(53.8mg、0.27mM)を加え、得られた混合物を室温
で20時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂
Ｏで４回、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル勾
配で溶離）により精製すると、｛９−[(３−クロロフェ
ニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸 tert−ブチルエステル42.1mg(95%)が白
色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） d ７．６，（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−６．８（ｍ，１０Ｈ），
６．５５，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７（ｓ，２
Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），および１．４５（ｓ，９
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ ₃，ｃｍ^-1）３４５０，３４０
０，１７４４，１６７６，１５９１，１４５７，１３６
９，および１１５０。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４６４，４
６６。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌとして）： 計算値： Ｃ，６７．１７；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．０３。 実測値： Ｃ，６７．１７；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．９７。

【０１２４】Ｅ．｛９−[(３−クロロフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸 トリフルオロ酢酸２mL中の｛９−[(３−クロロフェニ
ル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸 tert−ブチルエステル(35.6mg、0.077mM)
の溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残留物を酢酸エチルで磨砕し、次いで減圧乾燥する
と、{９−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−カルバ
モイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸31.4mg(100
%)が白色粉末として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．２５（ｍ，７Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０（ｂｒ ｔ，
１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７
（ｓ，２Ｈ），および４．８（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ^-1）３４５６，３４１６，３３３５，１７３
５，１６３８，１６１７，１５８０，１４９９，１４５
２，１４３１，１４３１，１３２９，１２５５，１１５
７，７７２，７６４，および７１７。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｅ ４０７，４０９，４１１。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ_{1 7}Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌとして）： 計算値： Ｃ，６４．６３；Ｈ，４．１９；Ｎ，６．８５。 実測値： Ｃ，６４．５５；Ｈ，４．１２；Ｎ，６．７４。

【０１２５】実施例６ ｛９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５
−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 ナ
トリウム塩の製造

【化２３】 Ａ．９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−
５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−
４(３Ｈ)−オン 40％メタノール性トリトンＢ(2.18mL、4.8mM)を、ＤＭＦ
10mL中の５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロ−９Ｈ
−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン（973mg、4.0mM)の溶液
に、-10℃で徐々に滴加した。30分後、３−(トリフルオ
ロメチル)ベンジルクロリド(1.53g、6.0mM)および沃化ナ
トリウム(900mg、6.0mM)を加え、得られた混合物を室温
で25時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂
Ｏで５回、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、そ
して飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エ
チル勾配で溶離）により精製すると、９−[(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルボメトキシ−
１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オン1.02g(6
3%)が黄褐色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．４５−７．２（ｍ，５Ｈ），７．０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４（ｓ，２Ｈ），４．
０５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），および２．２
（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）１７２７および
１６５２。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４００，４０２。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｆ₃として）： 計算値： Ｃ，６５．８３；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．４９；Ｆ，１４．２０。 実測値： Ｃ，６５．６３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．３９；Ｆ，１４．１４。

【０１２６】Ｂ．９−[(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カ
ルバゾール トルエン25mL中の９−[(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)メチル]−５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカ
ルバゾール−４(３Ｈ)−オン(1.21g、3.00mM)および２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン
(764mg、3.3mM)の溶液を80-90℃で７時間攪拌した。混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ンで溶離）により直接精製して、９−[(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カル
ボメトキシ カルバゾール340.0mg(28%)を黄色固体とし
て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １０．３５（ｓ，１
Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．
３（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），および
４．１（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３３
７８および１７１２。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８，
００。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＮＯ₃Ｆ₃として）： 計算値： Ｃ，６６．１７；Ｈ，４．０４；Ｎ，３．５１。 実測値： Ｃ，６６．９９；Ｈ，４．１２；Ｎ，３．５３；Ｆ。

【０１２７】Ｃ．９−[(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カル
バゾール ＴＨＦ５mLおよび濃水酸化アンモニウム水20mLに入れた
９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−４−
ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール(250mg、
0.625mM)の溶液を40-50℃で30時間超音波処理した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸
性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有
機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル勾配で
溶離）により精製すると、９−[(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−５−カルバモイ
ル カルバゾール120mg(50%)が白色固体として得られ
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５（ｓ，
１Ｈ），８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−
７．５（ｍ，５Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），および５．８（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３４２９，３２０６，および１６３０。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ ３８３，３８５。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として）： 計算値： Ｃ，６５．６２；Ｈ，３．９３；Ｎ，７．２９。 実測値： Ｃ，６７．５０；Ｈ，４．００；Ｎ，７．１９。

【０１２８】Ｄ．｛９−[(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸メチルエステル 40％メタノール性トリトンＢ(0.18mL、0.4mM)を、ＤＭＦ
５mL中の９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチ
ル]−４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール
(115mg、0.3mM)の溶液に、室温で加えた。15分後、ブロ
モ酢酸メチル(95mg、0.6mM)を加え、得られた混合物を室
温で22時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈
し、Ｈ₂Ｏで４回、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、そして飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製
すると、{９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 メチルエステル120mg(88%)が白色固体として得ら
れた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７．５−７．２（ｍ，
７Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），６．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２
Ｈ），および３．９（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ
^-1）１７６３および１６７３。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４
５７。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄Ｆ₃として）： 計算値： Ｃ，６３．１６；Ｈ，４．２０；Ｎ，６．１４。 実測値： Ｃ，６１．３７；Ｈ，４．１９；Ｎ，５．７７。

【０１２９】Ｅ．｛９−[(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
ル}オキシ酢酸ナトリウム塩 エタノール８mL中の｛９−[(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸 メチルエステル(91mg、0.153mM)および
１Ｎ ＮａＯＨ0.22mL(0.22mM)の溶液を25℃で17時間攪
拌した。エタノールを減圧で除去した。得られた白色沈
澱を濾過により集め、少量のＥｔＯＨおよびジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、｛９−[(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸ナトリウム塩75mg(81%)
が白色粉末として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６５（ｓ，
１Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），５．７５（ｓ，２Ｈ），および４．３（ｓ，２
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^{- 1}）１６６５および１６１
８。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４１，４４３。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ_{1 6}Ｎ₂Ｏ₄Ｆ₃Ｎａとして）： 計算値： Ｃ，５９．４９；Ｈ，３．４７；Ｎ，６．０３。 実測値： Ｃ，６０．６９；Ｈ，３．７８；Ｎ，５．７５。

【０１３０】実施例７ ｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸ナトリウム塩の
製造

【化２４】 Ａ．９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルボメ
トキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オ
ン ＤＭＦ20mL中の５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロ
−９Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン(870mg、3.58m
M)、ａ−ブロモ−ｏ−キシレン(662mg、3.58mM)、および
炭酸カリウム(500mg、3.61mM)の懸濁液を室温で20時間攪
拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび飽
和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮すると、９−[(２−メチルフェニル)メチ
ル]−５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾー
ル−４(３Ｈ)−オン1.21g(98%)が暗色油状物として得ら
れた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５−７．２
（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２
Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），および２．１（ｍ，２
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３０１０，２９５
２，１７２４，１６７１，１６５３，１６０４，１４６
０，１４４４，１２９０，１１７４，および１１２２。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４８．５。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ_{2 1}ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．０８；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．０３。 実測値： Ｃ，７３．３３；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．３０。

【０１３１】Ｂ．９−[(２−メチルフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール トルエン70mL中の９−[(２−メチルフェニル)メチル]−
５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−
４(３Ｈ)−オン(1.2g、3.5mM)および２,３−ジクロロ−
５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(800mg、3.6mM)
の溶液を80-90℃で５時間攪拌した。混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンで溶離）に
より直接精製して、９−[(２−メチルフェニル)メチル]
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール2
60mg(22%)を黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） d １０．２５（ｓ，
１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．１（ｍ，４
Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），６．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６５
（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），および２．５
（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２００，１６
７２，１４４０，１４２６，１３３２，１３０２，１２
６５，１２１６，１１４１，７６１，７４９，および７
１８。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４４，３４６。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．５２；Ｈ，５．５１；Ｎ，４．０６。 実測値： Ｃ，７６．４４；Ｈ，５．６６；Ｎ，３．９４。

【０１３２】Ｃ．９−[(２−メチルフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール ＴＨＦ10mLおよび濃水酸化アンモニウム水30mLに入れた
９−[(２−メチルフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−
５−カルボメトキシ カルバゾール(260mg、0.75mM)の溶
液を40-50℃で５時間超音波処理した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水
層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物をＨ
₂Ｏおよび飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶
離）により精製すると、９−[(２−メチルフェニル)メ
チル]−４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾー
ル90mg(36%)が黄褐色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） d １０．５（ｓ，１
Ｈ），８．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），
７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７
（ｓ，２Ｈ），および２．５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ^-1）３４５１，３１９１，１６２７，１６０
０，１５８４，１５６２，１４３５，１３２９，１３２
２，１２６３，および７７４。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
２９，３３１。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として）： 計算値： Ｃ，７６．３６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．４８。 実測値： Ｃ，７５．６６；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．０７。

【０１３３】Ｄ．｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸メチルエステル 40％メタノール性トリトンＢ(0.45mL、0.99mM)を、ＤＭ
Ｆ８mL中の９−[(２−メチルフェニル)メチル]−４−ヒ
ドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール(80mg、0.24m
M)の溶液に、室温で加えた。３分後、ブロモ酢酸メチル
(115mg、0.72mM)を加え、得られた混合物を室温で48時間
攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１Ｎ
ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、そして飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）
により精製すると、{９−[(２−メチルフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 メチルエステル80mg(82%)が白色固体として得られ
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，９Ｈ），６．９
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），および２．５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３６７，３１５３，１７６０，１
７４０，１６７２，１６４４，１６１９，１５９１，１
５７８，１４９８，１４５６，１４２５，１３２７，１
２００，１１５３，１１０９，１１００，および７７
７。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４０２。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄として）： 計算値： Ｃ，７１．６４；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．９６。 実測値： Ｃ，７１．５１；Ｈ，５．５６；Ｎ，６．６７。

【０１３４】Ｅ．｛９−[(２−メチルフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸ナトリウム塩 エタノール５mL中の｛９−[(２−メチルフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 メチルエステル(15.5mg、0.039mM)および１Ｎ Ｎａ
ＯＨ0.04mL(0.04mM)の懸濁液を25℃で24時間攪拌した。
得られた白色沈澱を濾過により集め、少量のＥｔＯＨで
洗浄し、次いで減圧乾燥すると、｛９−[(２−メチルフ
ェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸 ナトリウム塩10mg(63%)が白色粉末と
して得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．５−７．０（ｍ，７Ｈ），６．９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６（ｓ，２Ｈ），４．
３５（ｓ，２Ｈ），および２．５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３９０，１６５６，１６１３，１
５９５，１５７３，１４９８，１４５５，１４０８，１
３２５，１３３２，および７１９。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
３８７，３８９。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄として）： 計算値： Ｃ，６７．３２；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．８３。 実測値： Ｃ，６４．７２；Ｈ，４．４４；Ｎ，６．４０。

【０１３５】実施例８ ｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 ナトリウム塩の
製造

【化２５】 Ａ．９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルボメ
トキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−４(３Ｈ)−オ
ン ＤＭＦ20mL中の５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロ
−９Ｈ−カルバゾール−４(３Ｈ)−オン(870mg、3.58m
M)、ａ−ブロモ−ｍ−キシレン(662mg、3.58mM)、および
炭酸カリウム(500mg、3.61mM)の懸濁液を室温で16時間攪
拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび飽
和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮すると、９−[(３−メチルフェニル)メチ
ル]−５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾー
ル−４(３Ｈ)−オン1.18g(95%)が暗色油状物として得ら
れた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），７．３−７．１
（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．
０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，
３Ｈ），および２．１（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃，ｃｍ^-1）３０１０，２９５３，１７２４，１６５
２，１６０５，１４６５，１４４２，１２２８，１１７
４，および１１１９。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４８．
５。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．０８；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．０３。 実測値： Ｃ，７４．５３；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．６８。

【０１３６】Ｂ．９−[(３−メチルフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール トルエン70mL中の９−[(３−メチルフェニル)メチル]−
５−カルボメトキシ−１,２−ジヒドロカルバゾール−
４(３Ｈ)−オン(1.18g、3.4mM)および２,３−ジクロロ−
５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(800mg、3.6mM)
の溶液を80-90℃で６時間攪拌した。混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンで溶離）に
より直接精製して、９−[(３−メチルフェニル)メチル]
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ カルバゾール3
00mg(26%)を黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２（ｓ，
１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２−７．０（ｍ，４Ｈ），６．９（ｍ，
２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６
（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），および２．２
（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２００，１６
７３，１５９６，１４４０，１４２６，１３９４，１２
６５，１２１６，１１５２，７５０，７１１，および６
９４。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４４，３４６。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７６．５２；Ｈ，５．５１；Ｎ，４．０６。 実測値： Ｃ，７６．２２；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．９７。

【０１３７】Ｃ．９−[(３−メチルフェニル)メチル]−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール ＴＨＦ10mLおよび濃水酸化アンモニウム水30mLに入れた
９−[(３−メチルフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−
５−カルボメトキシ カルバゾール(300mg、0.87mM)の溶
液を40-50℃で５時間超音波処理した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水
層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物をＨ
₂Ｏおよび飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶
離）により精製すると、９−[(３−メチルフェニル)メ
チル]−４−ヒドロキシ−５−カルバモイル カルバゾー
ル114mg(40%)が灰白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５（ｓ，
１Ｈ），８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），
７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１５−７．０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６５
（ｓ，２Ｈ），および２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ，ｃｍ^-1）３４３４，３２０３，１６２９，１５９
９，１５７９，１５５２，１４４３，１３３０，１２６
２，１２１４，および７７６。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
２９，３３１。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として）： 計算値： Ｃ，７６．３６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．４８。 実測値： Ｃ，７７．５６；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．２６。

【０１３８】Ｄ．｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸メチルエステル 40％メタノール性トリトンＢ(0.45mL、0.99mM)を、ＤＭ
Ｆ８mL中の９−[(３−メチルフェニル)メチル]−４−ヒ
ドロキシ−５−カルバモイル カルバゾール(100mg、0.30
mM)の溶液に、室温で加えた。３分後、ブロモ酢酸メチ
ル(115mg、0.72mM)を加え、得られた混合物を室温で24時
間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ
₂Ｏ、そして飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製
すると、{９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カ
ルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢酸 メチル
エステル80mg(66%)が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
４５−７．０（ｍ，８Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６５
（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），および２．２（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ
^-1）３３６７，３１５７，１７６０，１６４２，１５８
９，１４９９，１４５５，１４２４，１３２８，１２１
６，１１５１，１１０２，７７２，および７１４。ＭＳ
（ＦＤ）ｍ／ｅ ４０２。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄として）： 計算値： Ｃ，７１．６４；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．９６。 実測値： Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．６６。

【０１３９】Ｅ．｛９−[(３−メチルフェニル)メチル]
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸 ナトリウム塩 エタノール５mL中の｛９−[(３−メチルフェニル)メチ
ル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸 メチルエステル(15.8mg、0.039mM)および１Ｎ Ｎａ
ＯＨ0.04mL(0.04mM)の懸濁液を25℃で24時間攪拌した。
得られた白色沈澱を濾過により集め、少量のＥｔＯＨで
洗浄し、次いで減圧乾燥すると、{９−[(３−メチルフ
ェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸 ナトリウム塩10mg(62%)が白色粉末と
して得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．０（ｍ，９Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６（ｓ，２Ｈ），４．３５
（ｓ，２Ｈ），および２．２（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ^-1）３３９０，１６５６，１６１３，１５９
５，１５７３，１４９８，１４５５，１４０８，１３２
５，１３３２，および７１９。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
８７，３８９。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄Ｎａとして）： 計算値： Ｃ，６７．３２；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．８３。 実測値： Ｃ，６１．２０；Ｈ，４．６４；Ｎ，６．０６。

【０１４０】実施例９ ｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
シ酢酸ナトリウム塩の製造

【化２６】 Ａ．９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ル］−５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロカルバゾ
ール−４（３Ｈ）−オン ５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバ
ゾール−４（３Ｈ）−オン（９３５ｍｇ、３．８５ｍ
Ｍ）、３−トリフルオロメトキシベンジル・ブロミド
（１．０ｇ、３．９３ｍＭ）および炭酸カリウム（５３
１ｍｇ、３．８５ｍＭ）のＤＭＦ２０ｍｌ中懸濁液を室
温にて１７時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希
釈し、水および飽和ブライン（飽和塩水）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、９−
［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５
−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４
（３Ｈ）−オン１．６ｇ（１００％）を泡沫物質として
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１ および ８Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ Ｊ
＝８Ｈｚ），７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６（ｓ，２Ｈ），３．
８（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，
２Ｈ），および ２．１（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣｌ
₃，ｃｍ^-1）１７２９，１６４７，１４３９，１２５
９，１１７６，および１１１６。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４１８。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＮＯ₄Ｆ₃として） 計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，４．３２；Ｎ，３．３６。 実測値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．３１。

【０１４１】Ｂ．９−［（３−トリフルオロメトキシフ
ェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキ
シカルバゾール ９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］
−５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロカルバゾール
−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ、１．８ｍＭ）および
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン（４９０ｍｇ、２．１６ｍＭ）のトルエン７０ｍ
ｌ中溶液を還流温度にて６時間攪拌した。この混合物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
にて溶出）により直接精製し、９−［（３−トリフルオ
ロメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−
カルボメトキシカルバゾール３００ｍｇ（４０％）を黄
色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２５（ｓ，
１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−
７．０（ｍ，８Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），５．７（ｓ，２Ｈ），および３．８５（ｓ，３
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ ^-1）３２００，１６７３，１
４４１，１２６８，１２１７，１１７３，および７５
３。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４１４，４１６。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＮＯ₃Ｆ₃として） 計算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，３．８６；Ｎ，３．３７。 実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，３．９９；Ｎ，３．４３。

【０１４２】Ｃ．９−［（３−トリフルオロメトキシフ
ェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−カルバモイル
カルバゾール ９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール
（２６０ｍｇ、０．６２ｍＭ）のＴＨＦ１０ｍｌおよび
水酸化アンモニウムの濃水溶液３０ｍｌ中溶液を１３２
時間激しく攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈
し、５Ｎ塩酸によりｐＨ１にまで酸性化した。すいそう
を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をまとめ、水
および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
のグラジエント（勾配溶液）にて溶出）により精製し、
９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］
−４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール１５
０ｍｇ（６０％）をオフホワイト色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５（ｓ，１
Ｈ），８．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および８Ｈｚ），
７．５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），および５．６５（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ^-1）３４３１，３２０３，１６２９，１６０
１，１５８０，１５４８，１４４６，１３３０，１２６
１，１２１５，および７７７。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ
３９９，４０１。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として） 計算値：Ｃ，６３．００；Ｈ，３．７５；Ｎ，７．０。 実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．０７；Ｎ，６．８４。

【０１４３】Ｄ．｛９−［（３−トリフルオロメトキシ
フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル｝オキシ酢酸メチルエステル ９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］
−４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール（１
１５ｍｇ、０．２８ｍＭ）のＤＭＦ８ｍｌ溶液に４０％
メタノール性トリトンＢ（０．１５ｍｌ、０．３４ｍ
Ｍ）を室温にて加えた。３分後、ブロモ酢酸メチル（６
５ｍｇ、０．４１ｍＭ）を加え、得られた混合物を室温
にて２３時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈
し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルにて溶
出）により精製し、｛９−［（３−トリフルオロメトキ
シフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール
−４−イル｝オキシ酢酸メチルエステル１１２ｍｇ（８
３％）を白色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
５−７．０（ｍ，９Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），５．７（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），およ
び３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４
８８，３１４１，１７６３，１６７４，１５０１，１４
４４，１２６９，１２１５，１１７８，１１０２，７７
２，および７１４。ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４７２。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅Ｆ₃として） 計算値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．９３。 実測値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．１７；Ｎ，５．８１。

【０１４４】Ｅ．｛９−［（３−トリフルオロメトキシ
フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩 ｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
シ酢酸メチルエステル（２２．４ｍｇ、０．０４７ｍ
Ｍ）および１Ｎ水酸化ナトリウム０．０６５ｍｌ（０．
０６５ｍＭ）のエタｍｌ中懸濁液を２５℃にて２４時間
攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をエタノール中に
懸濁した。得られた白色沈澱物を濾取し、少量のエタノ
ールで洗浄し、次いで減圧乾燥し、９−［（３−トリフ
ルオロメトキシフェニル）メチル］−５−カルバモイル
カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩９ｍ
ｇ（４１％）を白色粉末として得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５７，４５９。

【０１４５】実施例１０ ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバ
ゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造 Ａ．５−カルバモイル−４−メトキシ−１−メチルカル
バゾール ９−ベンジル−５−メトキシ−８−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミ
ド０．８０５ｇのカルビトール２４ｍｌ溶液を５％パラ
ジウム−炭素１．１ｇで処理し、空気に曝しつつ６時間
還流した。冷却後、得られた溶液をセライトパッドで濾
過し、そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液をエー
テルで希釈し、４回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中、０−４％メタノールを使用）に
かけ、脱ベンジル化カルバゾール体０．１６６ｇ（２８
％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ２５５（Ｍ⁺＋１），２５３（Ｍ⁺
−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ
８．１３（ｂｒ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１，
１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．３２
（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．
８，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；５．
６８（ｂｒ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．５０
（ｓ，３Ｈ）。

【０１４６】Ｂ．９−ベンジル−５−カルバモイル−４
−メトキシ−１−メチルカルバゾールの製造 ５−カルバモイル−４−メトキシ−１−メチルカルバゾ
ール０．１４８ｇのジメチルホルムアミド１．１ｍｌ溶
液をジメチルホルムアミド０．４ｍｌ中水素化ナトリウ
ム０．０２６ｇに加え、室温にて６０分攪拌した。次い
で、ベンジルブロマイド（０．０７６ｍｌ）を加え、反
応物を一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム溶液２０ｍｌ中に注加し、酢酸エチルで２回抽出
した。抽出液を水洗し、次いでブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をヘ
キサンですすぎ、ジクロロメタンに溶解し、濾過し、濃
縮し、副標題の化合物０．２１ｇを得た。 ＦＤＭＳ ｍ／ｅ ３４４（Ｍ⁺） 元素分析 計算値：Ｃ ７６．７２；Ｈ ５．８５；Ｎ ８．１３ 実測値：Ｃ ７５．２０；Ｈ ６．１９；Ｎ ７．５４

【０１４７】Ｃ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸メチル
エステル ９−ベンジル−５−カルバモイル−４−メトキシ−１−
メチルカルバゾール０．２３ｇのジメチルホルムアミド
４ｍｌ溶液をエタンチオラート・ナトリウム溶液（水素
化ナトリウムの６０％分散液０．１１６ｇおよびエタン
チオール０．２２ｍｌから窒素雰囲気下に調製）１ｍｌ
に加え、１５時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷
却し、それを１Ｎ塩酸に注加し、酢酸エチルで２回抽出
した。抽出液を水洗し、次いでブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１％メ
タノールを使用）にかけ、脱メチル化中間体０．１４６
ｇ（６６％）を得た。この中間体０．１４６ｇのジメチ
ルホルムアミド１．５ｍｌ用駅をジメチルホルムアミド
０．５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）０．
０２１ｇに加えた。室温にて１０分攪拌後、ブロモ酢酸
メチル０．０５４ｍｌを加えた。室温にて５時間攪拌
後、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで２回抽出
した。抽出液を水洗し、次いでブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−２％メ
タノールを使用）にかけ、副標題の化合物０．１０ｇ
（５６％）を得た。 融点２２８−２３０℃ ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ４０３
（Ｍ⁺＋１） 元素分析 計算値：Ｃ ７１．６３；Ｈ ５．５１；Ｎ ６．９６ 実測値：Ｃ ７１．３４；Ｈ ５．６０；Ｎ ６．７０

【０１４８】Ｄ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバ
ゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステル３２ｍｇ
（０．０７９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ
およびメタノール３．５ｍｌ中のスラリーを２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液０．３ｍｌで処理し、室温にて一晩攪
拌した。溶媒を留去し、残留物を１：１酢酸エチル／テ
トラヒドロフランおよび０．２Ｎ塩酸溶液に分配した。
１：１酢酸エチル／テトラヒドロフランでさらに抽出し
た後、抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。 融点（ｍｐ．）２５３−２５４℃。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ
３８９（Ｍ⁺＋１），３８７（Ｍ⁺−１） ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）： δ １２．８３（ｂ
ｒ，１Ｈ）；７．７５（ｂｒ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，
Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．４１−７．３４（ｍ，２
Ｈ）；７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．０７
（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）；
６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；５．８９（ｓ，２
Ｈ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）。

【０１４９】実施例１１ ［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イ
ル］オキシ酢酸の製造 Ａ．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−エチル−
カーボネートの製造 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６５．４ｍｌ中、２−クロ
ロ−４−フルオロフェノール１９．１６ｇの溶液を氷浴
中で冷却し、クロロギ酸メチル１６．３ｍｌを滴加して
これを処理した。室温にて一晩攪拌した後、２相の反応
混合物を水１００ｍｌで希釈し、１：１ペンタン／エー
テル混液３００ｍｌで抽出した。抽出液を０．０２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液、水、次いでブラインで３回洗浄し
た。乾燥し、留去した後、副標題の化合物２７．６３ｇ
（９７％）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．２３−
７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．４，
２．７，１Ｈ）；４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；
１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

【０１５０】Ｂ．（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−エチル−カーボネートの製造 （２−クロロ−４−フルオロフェニル）−エチル−カー
ボネート２７．６３ｇのジクロロメタン６０ｍｌ中溶液
を氷浴中で冷却し、発煙硝酸（９０％）および濃硫酸
１：２混液３１．８６ｇを滴加してこれを処理した。こ
の反応物を室温にて２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却
し、同じ硝酸混合物を４．５ｇさらに用いてこれを処理
した。反応混合物を一晩室温にて攪拌し、氷水２００ｍ
ｌ中に注加し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液
を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、副標題化合物３３．０１ｇ（９９％）を
得た。 融点：５０−５１℃ 元素分析 計算値：Ｃ ４１．０１；Ｈ ２．６８；Ｎ ５．３１；Ｃｌ １３．４５ 実測値：Ｃ ４１．０３；Ｈ ２．５９；Ｎ ５．３８；Ｃｌ １３．７１

【０１５１】Ｃ．２−クロロ−４−フルオロ−５−ニト
ロアニソールの製造 （２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−
エチル−カーボネート１５．０ｇのジメチルホルムアミ
ド１００ｍｌ中溶液を炭酸セシウム１８．６ｇ、ヨード
メタン７．１ｍｌおよびメタノール７ｍｌで処理し、室
温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水中に注加し、
エーテルで２回抽出した。抽出液を水、次いでブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、副標
題化合物１１．４ｇを得た。 融点：６９−７０℃ Ｅｘ．５７，Ｃ 元素分析 計算値：Ｃ ４０．９０；Ｈ ２．４５；Ｎ ６．８１；Ｃｌ １７．２５ 実測値：Ｃ ４１．２０；Ｈ ２．４８；Ｎ ６．７０；Ｃｌ １７．４４

【０１５２】Ｄ．２−フルオロ−５−メトキシアニリン ２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロアニソール５．
６３ｇのエタノール９０ｍｌおよびトリエチルアミン５
ｍｌ中溶液を室温、６０ポンド／平方インチにて、５％
パラジウム−炭素１．０ｇを４時間用いて水素添加反応
させた。触媒を濾別し、溶媒を留去した。得られた残留
物をクロロホルム中でスラリー化し、シリカゲルのプラ
グで濾過して、次いで留去した。この残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム混液
を使用）にかけ、副標題の化合物２．７７ｇ（７２％）
を得た。 融点：２５３−２５４℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ６．８８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９，１Ｈ）；６．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４，３．０，１Ｈ）；６．２０（ｄｔ，Ｊ
＝８．９，３．２，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；
３．７２（ｂｒ，２Ｈ）。

【０１５３】Ｅ．Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−５−メ
トキシアニリン この操作はTietze and Grote, Chem Ber. 126(12), 273
3(1993)に沿って行った。２−フルオロ−５−メトキシ
アニリン２．７３ｇおよびベンズアルデヒド２．６７ｇ
のメタノール４８ｍｌ中溶液を塩化亜鉛３．４３ｇで処
理し、次いで氷浴中にて冷却した。水素化シアノホウ素
ナトリウム（１．５８ｇ）を少量づつ３０分かけて室温
にて加え、反応物を室温にて５時間攪拌した。溶媒を留
去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ｍｌ中に
てスラリー化し、次いでエーテルで抽出した。抽出液を
水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶化して副標
題の化合物２．６１ｇを得、母液をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（２０：１ヘキサン／エーテルを使用）に
かけ、副標題化合物を別に１．４ｇ得た（９０％）。 融点：５６−５８℃ 元素分析 計算値：Ｃ ７２．７１；Ｈ ６．１０；Ｎ ６．０６ 実測値：Ｃ ７２．５１；Ｈ ６．０６；Ｎ ５．９９

【０１５４】Ｆ．９−ベンジル−５−メトキシ−８−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
４−カルボン酸エチル Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−５−メトキシアニリン
０．６２ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を氷
浴中で冷却し、トルエン中０．５Ｍビス（トリメチルシ
リル）アミドカリウム１１．３ｍｌで処理した。３０分
攪拌後、テトラヒドロフラン４ｍｌ中２−カルボエトキ
シ−６−ブロモシクロヘキサノン（Sheehan and Mumaw,
JACS, 72, 2127(1950))を加え、反応物を２時間かけて
ゆっくりと室温にまで暖めた。飽和塩化アンモニウム溶
液によって反応をクエンチし、エーテルで２回抽出し
た。抽出液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサンから再結
晶化して２．６１ｇを得、母液をシリカゲルのクロマト
グラフィー（ヘキサン／エーテルを使用）にかけ、Ｎ−
アルキル化中間体のジアステレオマー０．７９６ｇ（７
４％）を得た。この混合物を塩化亜鉛０．９９ｇを含む
ベンゼン２０ｍｌ中にて一晩還流させた。溶媒を留去
し、残留物を１Ｎ塩酸２５ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍ
ｌに分配し、次いで酢酸エチルで１回以上抽出した。有
機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、副標題の化合物０．７３４ｇ（９６
％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３８２（Ｍ⁺＋１） 元素分析 計算値：Ｃ ７２．４２；Ｈ ６．３４；Ｎ ３．６７ 実測値：Ｃ ７２．２０；Ｈ ６．２６；Ｎ ３．７０

【０１５５】Ｇ．９−ベンジル−５−メトキシ−８−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
４−カルボキサミド ９−ベンジル−５−メトキシ−８−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エ
チル（０．７２２ｇ）を実施例４９、Ｃ項と同様に処理
し、ジクロロメタン中１％メタノールを使用してシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、副標題の化合物０．
４８２ｇ（７２％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３５３（Ｍ⁺＋１） 元素分析 計算値：Ｃ ７１．５７；Ｈ ６．０１；Ｎ ７．９５ 実測値：Ｃ ７１．４２；Ｈ ５．８３；Ｎ ７．７５

【０１５６】Ｈ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−５−イル］オキシ酢酸メチルエステルの製造 ９−ベンジル−５−メトキシ−８−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミ
ド（０．１７０ｇ）を実施例４９、Ｄ項と同様にして変
換し、ジクロロメタン中０−１％メタノールを使用して
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物
８５ｍｇ（５０％）を得た。 融点：１８３−１８５℃ 元素分析 計算値：Ｃ ６７．３１；Ｈ ５．６５；Ｎ ６．８２ 実測値：Ｃ ６７．５８；Ｈ ５．４８；Ｎ ６．９５

【０１５７】Ｉ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−５−イル］オキシ酢酸の製造 ［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イ
ル］オキシ酢酸メチルエステル（７１ｍｇ）を実施例５
０、Ｄ項と同様にして加水分解し、標題化合物６５ｍｇ
を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３９７（Ｍ⁺＋１），３９５（Ｍ⁺
−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）： d
１３．０３（ｂｒ，１Ｈ）；７．３１−７．１９
（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；
６．９５（ｂｒ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝３．８，
１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，Ｊ＝ｌ２．４，３．９，１
Ｈ）；６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ）；
５．３９（ＡＢｑ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；
３．９２（ｂｒ，１Ｈ）；２．７１（ｍ，１Ｈ）；２．
４４（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．７６
（ｍ，２Ｈ）。

【０１５８】実施例１２ ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバ
ゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造 Ａ．９−ベンジル−５−カルバモイル−４−メトキシ−
１−クロロカルバゾールの製造 ９−ベンジル−５−メトキシ−８−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミ
ドの溶液を実施例５１、Ａ項と同様にして酸化し、ジク
ロロメタン／０−１％メタノールを使用してシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、副標題の化合物０．６６
ｇ（６７％）を得た。 ＦＤＭＳ ｍ／ｅ ３６４（Ｍ⁺） 元素分析 計算値：Ｃ ６９．１４；Ｈ ４．７０；Ｎ ７．６８；Ｃｌ ９．７２ 実測値：Ｃ ６９．４０；Ｈ ４．６４；Ｎ ７．４９；Ｃｌ ９．９８

【０１５９】Ｂ．５−カルバモイル−４−ヒドロキシ−
１−クロロカルバゾールの製造 ９−ベンジル−５−カルバモイル−４−メトキシ−１−
クロロカルバゾール０．６６ｇのジクロロメタン４０ｍ
ｌ中溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン中１．０Ｍ
三臭化ホウ素１４ｍｌを滴加してこれを処理した。反応
物を２時間かけてゆっくりと室温にまで暖め、次いで氷
中に注加して１Ｎ塩酸５０ｍｌを加えることで反応をク
エンチした。混合物をジクロロメタン（３ｘ２００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。水相は沈澱物を示し、次いで
酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し濃縮し、副標題化合物０．２８７ｇを
得た。最初の残留物をジクロロメタン中０．５％メタノ
ールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
副標題化合物を別に９３ｍｇ得た。（総収率８０％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ２５９（Ｍ⁺−１） ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ） δ １１．７９（ｓ，
１Ｈ）；１０．７６（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｂｒｓ，
１Ｈ）；８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，
Ｊ＝４．６，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝４．２，２
Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．５４
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）。

【０１６０】Ｃ．［５−カルバモイル−１−クロロカル
バゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステルの製造 ５−カルバモイル−４−ヒドロキシ−１−クロロカルバ
ゾール０．２８ｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ中溶液を
テトラヒドロフラン１ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中
６０％）０．０４３ｇに加え、室温にて６０分攪拌し
た。次いで、ブロモ酢酸メチル（０．１１ｍｌ）を加
え、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を塩化アンモニ
ウムの飽和溶液２０ｍｌに注加し、次いで酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を水、次いでブラインで先嬢し、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで２：１ク
ロロホルム／酢酸エチルを使用）にかけ、副標題化合物
０．１６ｇ（４５％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３３３（Ｍ⁺＋１），３３５（Ｍ⁺
＋３），３３１（Ｍ⁺−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ
⁶−ＤＭＳＯ） d １１．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５６
（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．５０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）；７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；
６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２
Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）。

【０１６１】Ｄ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸メチル
エステルの製造 ［５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イ
ル］オキシ酢酸メチルエステル７８ｍｇの乾燥ジメチル
ホルムアミド０．８ｍｌ中溶液をジメチルホルムアミド
０．２ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１０ｍ
ｇに加え、Ｃ₁−Ｃ₅分間攪拌した。次いで、ベンジルブ
ロミド（０．０３１ｍｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し
た。この反応混合物を水中に注加し、１Ｎ塩酸溶液１ｍ
ｌを用いて酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出
液を水（３ｘ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−２％メタノ
ールを使用）にかけ、副標題化合物４０ｍｇを得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ４２３（Ｍ⁺＋１） ４２５（Ｍ⁺
＋３） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： d
７．４３−７．２２（ｍ，７Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝
７．３，２Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；
６．０５（ｓ，２Ｈ）；５．８０（ｂｒ，２Ｈ）；４．
８８（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０１６２】Ｅ．［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバ
ゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステル（１５ｍ
ｇ）を実施例５０、Ｄ項と同様にして加水分解し、標題
化合物１４ｍｇを得た。 融点２４０−２℃ ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ４０９（Ｍ⁺＋１）、４１１（Ｍ⁺
＋３）、４０７（Ｍ⁺−１） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）： δ １
２．９４（ｂｒ，１Ｈ）；７．７０（ｂｒ，１Ｈ）；
７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ
＝７．８，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．２８−
７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２，１
Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；６．６
（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．０８（ｓ，２Ｈ）；
４．８３（ｓ，２Ｈ）。

【０１６３】実施例１３ ［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造

【化２７】 Ａ．９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルボメ
トキシ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４（３Ｈ）−
オン ５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバ
ゾール−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏ
ｌ）、触媒量のＮａＩ（約１０ｍｇ）およびＫ ₂ＣＯ
₃（１．１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ中
懸濁液（０℃）をシクロヘキシルメチル・ブロミド
（０．６３１ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。環
境温度にて一晩攪拌後、シクロヘキシルメチル・ブロミ
ド０．６３ｍｌをさらに加え、得られた混合物を６０℃
にて３０分加熱した。この混合物を水（３０ｍｌ）中に
注加し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機
相をまとめ、それを水洗し（４ｘ５０ｍｌ）、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮した。得られ
た残留物をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー
（２０％−４０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント
で溶出）にて精製し、９−［（シクロヘキシル）メチ
ル］−５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロカルバゾ
ール−４（３Ｈ）−オン１．３６ｇ（４．０１ｍｍｏ
ｌ；９７％）を白色泡沫物質として得た。 ＩＲ （ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３０１１，２９３２，２
８５７，１７２５，１６４９，１４６９，１４４６，１
２８８および１１２０。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３４０
（Ｍ＋１），４５３（Ｍ＋ＡｃＯ^-）。 ＦＡＢ ＭＲＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₃として）計
算値：３４０．１９１３；実測値：３４０．１９１６
（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₃として） 計算値：Ｃ，７４．３１；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３。 実測値：Ｃ，７２．６５；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．７０。

【０１６４】Ｂ．９−［（シクロヘキシル）メチル］−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール ９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルボメトキ
シ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４（３Ｈ）−オン
（１．１６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８５
３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中溶液
を８０℃にて３時間加熱した。この混合物を直接、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで
溶出）にて精製し、９−［（シクロヘキシル）メチル］
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール２
５９ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ；２２％）を黄色油状物
質として得、これはゆっくりと固化した。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３３８（Ｍ＋１）、３３６（Ｍ
−１）。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₃として） 計算値：Ｃ ７４．７５；Ｈ，６．８７；Ｎ，４．１５。 実測値：Ｃ ７４．９５；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．４２。

【０１６５】Ｃ．９−［（シクロヘキシル）メチル］−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール ９−［（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−
５−カルボメトキシカルバゾール（２０５ｍｇ、０．６
０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌおよび濃水酸化ナトリウ
ム溶液２０ｍｌ中溶液を窒素ガス気流で処理し、飽和さ
せた。反応容器を封栓し、混合物を攪拌下に３５℃に加
熱し、ＴＬＣが出発物質が完全に消費されたことを示す
までそれを続行した（２０時間）。ＴＨＦを留去し、水
相を濾過した。緑色固形沈澱物をＴＨＦに溶解し、シリ
カゲルのラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレンで
溶出）にかけた。得られた泡沫物質をエーテルでトリチ
ュレートし、標題化合物１３８ｇ（７０％）をオフホワ
イト色の固形物として得た。 ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１８，３２００，３１３
１，１６２９，１６００，１４４３，１２６１，７７
８。 ＦＡＢ ＭＲＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂として）計
算値：３２３．１７６０；実測値：３２３．１７６０
（Ｍ＋１）。

【０１６６】Ｄ．［９−［（シクロヘキシル）メチル］
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
酸メチルエステル ９−［（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−
５−カルバモイルカルバゾール（６０ｍｇ、０．１８６
ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１５０ｍｇ、０．４６０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ中混合物をブロモ酢酸メチル
（０．０２３ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）で処理した。
この反応物を２時間環境温度で攪拌し、次いで酢酸エチ
ルおよび水（各１０ｍｌ）で希釈した。水相を固体塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出（２ｘ１０ｍ
ｌ）した。有機相をまとめ、水洗し（２ｘ２５ｍｌ）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮し
た。粗製の残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（０％−９０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジ
エントで溶出）で精製し、次いでジエチルエーテル／酢
酸エチルでトリチュレートし、標題化合物４５ｍｇ
（０．１１４ｍｍｏｌ；６１％）をオフホワイト色の固
形物として得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）、３７８（Ｍ
＋Ｈ−ＮＨ₃）、４５３（Ｍ＋ＡｃＯ^-）。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄・３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．０１。 実測値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．０９。

【０１６７】Ｅ．［９−［（シクロヘキシル）メチル］
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
酸 ［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステル
（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．３ｍｌ
およびメタノール０．１ｍｌ中スラリーを１ＮＬｉＯＨ
水溶液（０．１ｍｍｏｌ）０．１ｍｌで処理し、混合物
を室温にて２時間攪拌した。この反応物を０．２Ｎ塩酸
で酸性にし、有機相を減圧下に除去した。白色沈澱物を
水相と濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、標題の酸化
合物１６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ；８３％）を白色粉
末として得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）、３６４（Ｍ
＋Ｈ−ＮＨ₃）、３７９（Ｍ−１）。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．３６。 実測値：Ｃ，６９．３４；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．２９。

【０１６８】実施例１４ ［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸の製造

【化２８】 Ａ．９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルボメ
トキシ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４（３Ｈ）−
オン ５−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバ
ゾール−４（３Ｈ）−オン（８２０ｍｇ、３．３７ｍｍ
ｏｌ）、触媒量のＮａＩ（約１０ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃
（９３０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍｌ中懸
濁液をシクロペンチルメチル・クロライド（ＪＯＣ，１
９６４，２９，４２１−４２３；４００ｍｇ、３．３７
ｍｍｏｌ）で処理した。環境温度にて一晩攪拌後、シク
ロペンチルメチル・クロライド８００ｍｇおよびＮａＩ
（１ｇ）をさらに加え、得られた混合物を８０℃にて一
晩加熱した。シクロペンチルメチル・クロライド８００
ｍｇおよびＣｓ₂ＣＯ₃（２．２ｇ）をさらに加え、得ら
れた反応混合物を８０℃にて２４時間加熱した。シクロ
ペンチルメチル・クロライド１．６ｇをさらに加え、得
られた反応混合物を８０℃にて３日間加熱した。この混
合物を水（３０ｍｌ）中に注加し、酢酸エチル（３ｘ１
０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮した。得られた残留
物をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１０％
−４０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）
にて精製し、９−［（シクロペンチル）メチル］−５−
カルボメトキシ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４
（３Ｈ）−オン７７５ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ；７１
％）を褐色泡沫物質として得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３２６（Ｍ＋１）、３８４（Ｍ
＋ＡｃＯ^-） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₃として） 計算値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．３０。 実測値：Ｃ，７４．１２；Ｈ，７．２１；Ｎ，４．４５。

【０１６９】Ｂ．９−［（シクロペンチル）メチル］−
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール ９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルボメトキ
シ−１，２−ジヒドロカルバゾール−４（３Ｈ）−オン
（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５６
０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中溶液
を８０℃にて３時間加熱した。この混合物を直接、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで
溶出）にて精製し、９−［（シクロペンチル）メチル］
−４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール１
４０ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ；１９％）を黄色油状物
質として得、これはゆっくりと固化した。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋１）、３２２（Ｍ
−１）。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．２６。 実測値：Ｃ，７３．１９；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．４０。

【０１７０】Ｃ．９−［（シクロペンチル）メチル］−
４−ヒドロキシ−５−カルバモイルカルバゾール ９−［（シクロペンチルペンチル）メチル］−４−ヒド
ロキシ−５−カルボメトキシカルバゾール（１１０ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌおよび濃水酸化
ナトリウム溶液２０ｍｌ中溶液を窒素ガス気流で処理
し、飽和させた。反応容器を封栓し、混合物を攪拌下に
３５℃に加熱し、ＴＬＣが出発物質が完全に消費された
ことを示すまでそれを続行した（２０時間）。ＴＨＦを
留去し、水相を濾過した。得られた固形物をエーテルで
トリチュレートし、標題化合物５０ｍｇ（０．１６２；
４８％）を緑がかった白色の固形物として得た。 ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１６，３１９９，３１２
６，１６３０，１５９９．１４４２，１２６２，７７
８。 ＦＡＢ ＭＲＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂として）計
算値：３０９．１６０３；実測値：３０９．１６０７
（Ｍ＋１）。

【０１７１】Ｄ．［９−［（シクロペンチル）メチル］
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
酸メチルエステル ９−［（シクロペンチル）メチル］−４−ヒドロキシ−
５−カルバモイルカルバゾール（４５ｍｇ、０．１４６
ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１２０ｍｇ、０．３６５
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ中混合物をブロモ酢酸メチル
（０．０１８ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。こ
の反応物を２時間環境温度で攪拌し、次いで酢酸エチル
および水（各１０ｍｌ）で希釈した。水相を固体塩化ナ
トリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出（２ｘ１０ｍ
ｌ）した。有機相をまとめ、水洗し（２ｘ２５ｍｌ）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮し
た。粗製の残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（０％−１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラ
ジエントで溶出）で精製し、次いでジエチルエーテル／
酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物２６ｍｇ
（０．０６８３ｍｍｏｌ；４７％）を黄褐色固形物とし
て得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）、３６４（Ｍ
＋Ｈ−ＮＨ₃）、４３９（Ｍ＋ＡｃＯ^-）。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄・０．１Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，６．３８；Ｎ，７．３３。 実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．３９；Ｎ，７．４１。

【０１７２】Ｅ．［９−［（シクロペンチル）メチル］
−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
酸 ［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイ
ルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸メチルエステル
（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．３ｍｌ
およびメタノール０．１ｍｌ中スラリーを１Ｎ ＬｉＯ
Ｈ水溶液（０．１ｍｍｏｌ）０．１ｍｌで処理し、混合
物を室温にて２時間攪拌した。この反応物を０．２Ｎ塩
酸で酸性にし、有機相を減圧下に除去した。白色沈澱物
を水相と濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、標題の酸
化合物１５ｍｇ（０．０４０９ｍｍｏｌ；６３％）を白
色粉末として得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３６７（Ｍ＋１）、３５０（Ｍ
＋Ｈ−ＮＨ₃）、３６５（Ｍ−１）。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄・０．３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．５３。 実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．７０。

【０１７３】本明細書に記載の化合物は、アラキドン酸
またはアラキドン酸カスケードにおいてアラキドン酸よ
り下流にある５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナ
ーゼなどの他の活性物質のアンタゴニストとしては作用
せず、基本的にはヒトｓＰＬＡ₂を直接阻害することに
より、有益な治療効果を奏することができると考えられ
る。ｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸放出を阻害するための
本発明の方法は、［９−ベンジル−５−カルバモイル−
１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル｝オキシ酢酸、｛９−［（３−フル
オロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾー
ル−４−イル｝オキシ酢酸、｛９−［（３−クロロフェ
ニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル｝オキシ酢酸、｛９−［（３−トリフルオロメチル
フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−［（２−メ
チルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾー
ル−４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−［（３
−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバ
ゾール−４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−
［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５
−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸ナ
トリウム塩、［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−
クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、［９−
［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル］オキシ酢酸、［９−［（シクロペ
ンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル］オキシ酢酸、またはその製薬的に許容される塩
の中から選ばれる式（Ｉ）で示される化合物の治療学的
有効量をｓＰＬＡ₂に接触させることを特徴とする。

【０１７４】本発明の化合物は、敗血症ショック、成人
呼吸困難症候群、膵臓炎、トラウマ（外傷）、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、および慢性関節リウマチの病的
効果を軽減するために哺乳動物（例えばヒト）を処置す
る方法に使用できる；ここに本発明方法は、治療学的有
効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する。「治療
学的有効量」とはｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害
することによりアラキドン酸カスケードおよびその有害
な産物を阻害または抑制するに充分な量である。ｓＰＬ
Ａ₂を阻害するのに必要な本発明化合物の治療的量は体
液をサンプリングし、常法によりｓＰＬＡ₂量を検定す
ることにより容易に決定することができる。

【０１７５】本明細書では、処置するヒトまたは動物を
「哺乳動物（哺乳類）」として記載しており、最も好ま
しい被検体はヒトであると考えられる。しかし、非ヒト
動物の中枢神経系における副作用状態は現在研究が始め
られたばかりであり、この処置の幾つかの例が使用でき
るようになることに留意すべきである。従って、本発明
化合物を非ヒト動物に使用することも包含している。他
の動物に対する投与量範囲は本質的にヒトに投与する量
と全く異なっており、従って記載している投与量範囲は
再度計算されるべきであることは理解されよう。例え
ば、小さいイヌは通常のヒトサイズの１／１０に過ぎ
ず、従って使用する用量はより少なくする必要があろ
う。特定の非ヒト動物に対する有効量は、ヒトについて
以下記載する方法と同じ方法により決定され、獣医師は
このような決定に充分に慣れている。

【０１７６】既述のように、本発明の化合物はｓＰＬＡ
₂媒介性の脂肪酸、例えばアラキドン酸の放出を阻害す
るのに有用である。「阻害」なる用語は本発明化合物に
よる、ｓＰＬＡ₂により開始される脂肪酸放出の予防ま
たは治療上の有意な減少を意味する。「製薬的に許容さ
れる」とは担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の構成
成分と適合しなければならず、服用者に害を与えないこ
とを意味する。

【０１７７】一般に、本発明の化合物はいかなる重篤な
副作用をも生起させずに有効な成績を一般にあげる用量
を投与するのが最も望ましく、単一の投与単位で投与し
てもよく、または要すれば、１日に適当な回数で投与す
る通常のサブユニットに投与量を分割することもでき
る。本発明にしたがって治療または予防効果を得るため
に投与される化合物の具体的投与量は当然ながら、例え
ば投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答性、処
置される状態および患者の症状の重篤度などの患者に関
連する特有の状況に基づいて決定される。典型的な１日
投与量は本発明活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５
０ｍｇ／体重ｋｇの無毒性服用レベルを含有する。

【０１７８】好ましくは、医薬製剤は単位投与剤型であ
る。単位投与剤型はカプセル剤または錠剤自体でありう
るし、あるいはこれらの適当数でありうる。組成物の単
位投与における活性成分量はその特定の関連処置にした
がって約０．１〜約１０００ミリグラムの間で変化、調
整することができる。患者の年齢および状態に応じて投
与量に定まったバリエーションを設けることが必要であ
ることが認識されよう。投与量は投与の経路にも依存す
る。

【０１７９】「慢性」状態とはゆっくりと進行し、長く
続く悪化症状を意味する。慢性と診断され疾患が続く場
合にはそのように処置する。「急性」状態は短い疾患増
悪の後に緩解期間がくる。急性状態では、症状の発症時
に化合物を投与し、症状は消失したなら投与を止める。
膵臓炎、トラウマ（外傷）誘発性ショック、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、および慢性関節リウマチは急性
症状または慢性症状として起きる。従って、このような
症状の処置は急性および慢性の形態の両者を包含する。
他方、敗血症ショックおよび成人呼吸困難症候群は診断
されれば処置される急性症状である。

【０１８０】本化合物は経口、エアロゾル、直腸、経
皮、皮下、静脈、筋肉内および鼻腔内などのさまざまな
経路によって投与できる。本発明の医薬製剤は本発明化
合物の治療学的有効量を製薬的に許容されるそのための
担体または希釈剤と一緒にする（例えば、混合する）こ
とによって調製する。本医薬製剤は、周知であり容易に
入手可能な成分を用い、既知の手法によって調製する。
本発明組成物の製造の際は、活性成分を通常、担体と混
合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サ
シエ剤、ペーパー剤または他のコンテナ剤型の担体中に
封入することができる。担体が希釈剤として働く場合、
それはビヒクルとして働く固形、半固形または液状物質
であり、例えば活性化合物を１０重量％まで含有する錠
剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物
として、または液状培質中）または軟膏剤の剤型とする
ことができる。本発明の化合物は好ましくは、投与前に
製剤化する。

【０１８１】医薬製剤には当分野において既知の適当な
いくつかの担体を用いることができる。そのような製剤
において、担体は固形物、液状物、あるいは固形物およ
び液状物の混合物でありうる。固形剤形の製剤としては
粉末剤、錠剤およびカプセル剤がある。固形の担体は香
料、滑沢剤、溶液化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤
および被包物質としても働くことができる１つまたはそ
れ以上の物質であってよい。経口投与用の錠剤は炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムのような適当な賦形剤をトウモロコシ、デンプンも
しくはアルギン酸のような崩壊剤、ならびに／またはゼ
ラチンもしくはアカシア、ならびにステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸もしくはタルクのような潤沢剤を
いっしょに含有するものとすることができる。粉末剤
中、担体は細く分割した固形物であり、これは細く分割
した活性成分との混合物となる。錠剤中、活性成分を必
要とされる適当な割合の結合特性を有する担体と混合
し、これを所望の形および大きさにまとめる。粉末剤お
よび錠剤は好ましくは本発明の新規化合物である活性成
分を約１〜９９重量パーセントで含有する。適当な固形
の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、
デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融
解ロウおよびココアバターである。

【０１８２】無菌の液状剤形製剤は懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤およびエリキシル剤などである。活性成分は製薬
的に許容される担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒また
は両者の混液中に溶解または懸濁することができる。多
くは活性成分を適当な有機溶媒、例えば水性プロピレン
グリコールに溶解できる。他の組成物は細分割した活性
成分を水性デンプンもしくはカルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウム溶液中または適当な油状物中へ拡散させ
ることによって得られる。以下に挙げた医薬製剤例１〜
８は単に本発明を例示するためのものであり、いかなる
意味においても本発明の範囲を限定するためのものでは
ない。「活性成分」とは式（Ｉ）で示される化合物また
はその製薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロド
ラッグを表す。

【０１８３】製剤例１ ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を使用して調製す
る： 用量 （ｍｇ／カプセル） 実施例１の化合物 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 総量 ４６０ｍｇ

【０１８４】製剤例２ 錠剤を以下の成分を使用して調製する： 用量 （ｍｇ／錠） 実施例２の化合物 ２５０ 微結晶セルロース ４００ フュームド二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 総量 ６６５ｍｇ 上記成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を圧縮成形
する。

【０１８５】製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液剤を調製する： 重量 実施例３の化合物 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 総量 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填
装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製容
器に取り、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バ
ルブユニットを容器に取り付ける。

【０１８６】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含有する各錠剤を以下のようにして
調製する： 実施例４の化合物 ６０ｍｇ デンプン ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ カルボキシメチルデンプン・ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 総量 １５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピ
ロリドンの水溶液を得られた粉末と混合し、次いでこの
混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このよ
うにして調製した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メ
ッシュ米国ふるいに通す。次いでこの顆粒に、前もって
Ｎｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキ
シメチルデンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクを加え、混合した後、錠剤成形装置に
て圧縮し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を作成する。

【０１８７】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含有する各カプセル剤を以下のよう
にして調製する： 実施例５の化合物 ８０ｍｇ デンプン ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 総量 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに
通し、２００ｍｇ量のゼラチン硬カプセルに充填する。

【０１８８】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含有する各坐剤を以下のようにし
て調製する： 実施例６の化合物 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ 総量 ２，２２５ｍｇ 活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、前も
って必要最低限の加熱で融解させておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いでこの混合物を名目２ｇ容量
の坐剤の鋳型に注ぎ、冷却する。

【０１８９】製剤例７ 用量５ｍlにつき活性成分５０ｍｇを含有する各懸濁剤
を以下のようにして調製する： 実施例７の化合物 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロース・ナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍl 安息香酸溶液 ０．１０ｍl 香料 適量 着色料 適量 純水を用いて総量５ｍlとする 活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと
混合し、なめらかなペーストの剤型にする。安息香酸溶
液、香料および着色料を一部の水で希釈し、撹拌しなが
ら加える。次いで充分な水を加え、必要量を作成する。

【０１９０】製剤例８ 静脈内製剤を以下のようにして調製する： 実施例８の化合物 １００ｍｇ 等張塩類 １，０００ｍl 一般に、上記成分の溶液を１分間に１ｍlの速度で患者
に静脈投与する。

【０１９１】分析実験 検定例１ 以下の色素産生分析手法により、組換えヒト分泌型ホス
ホリパーゼＡ₂の阻害物質を同定し評価した。本明細書
に記載した分析法は９６穴マイクロタイタープレートを
用いる高容量スクリーニング用に合わせたものである。
この分析方法の一般的記述は文献「Analysis of Human
Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Pho
sphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of Sp
ectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterpl
ate Reader」、Laure J. Reynolds、Lori L. Hughes お
よび Edward A. Dennis、Analytical Biochemistry, 20
4,pp. 190-197, 1992 （ここに開示の内容は引用によっ
て本明細書中に包含される）に見られる： 試薬： 反応緩衝液 − ＣａＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏ （１．４７ｇ／l） ＫＣｌ （７．４５５ｇ／l） ウシ血清アルブミン（脂肪酸を含まない） （１ｇ／l） （Ｓｉｇｍａ Ａ−７０３０、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｓｔ ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ，ＵＳＡの製品） トリス塩酸 （３．９４ｇ／l） ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）

【０１９２】酵素緩衝液 − ０．０５ ＮａＯＡｃ．３Ｈ₂Ｏ、ｐＨ４．５ ０．２ ＮａＣｌ 酢酸でｐＨ４．５に調整 ＤＴＮＢ − ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息
香酸 ラセミ ジヘプタノイル チオ−ＰＣ １，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン・ラセミ体 トリトン Ｘ−１００^TM（反応緩衝液で６．２４９ｍｇ
／ｍl、すなわち１０μＭに調製） トリトン Ｘ−１００^TMはＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、3747 N. Meridian Road, Rockfor
d, Illinois 61101から供給されているポリオキシエチ
レン非イオン性界面活性剤である

【０１９３】反応混合物 − １００ｍｇ／ｍlの濃度でクロロホルム中に加えたラセ
ミ ジヘプタノイル チオ ＰＣの測定量を乾固させ、１
０ｍＭトリトンＸ−１００^TM非イオン性界面活性剤水溶
液に再溶解する。反応緩衝液、次いでＤＴＮＢをこの溶
液に加え、反応混合物を得た。これにより得られた反応
混合物は、ｐＨ７．５緩衝水溶液中、１ｍＭジヘプタノ
イル チオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍトリトンＸ−１０
０^TM界面活性剤および０．１２ｍｍＤＴＮＢを含有す
る。

【０１９４】分析手法 １．反応混合物０．２ｍlをすべてのウェルに加える； ２．試験化合物（または溶媒のみ）１０μｌを適当なウ
ェルに加え、２０秒混合する； ３．ｓＰＬＡ₂５０ナノグラム（１０μｌ）を適当なウ
ェルに加える； ４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションす
る； ５．ウェルの４０５ナノメートルでの吸収を自動プレー
ト読み取り機で読み取る。

【０１９５】すべての化合物について３回試験した。通
常、化合物は最終濃度５μｇ／ｍlで試験した。化合物
が４０５ナノメートルで測定して、阻害効果のない対照
反応に比べ、４０％阻害またはそれ以上を示した場合
に、この化合物は活性があると考えた。４０５ナノメー
トルで発色しないことは阻害の証拠である。最初に活性
があると見いだされた化合物を再び検定し、活性がある
ことを確認し、充分に活性がある場合には、そのＩＣ₅₀
値を求めた。典型的には、そのＩＣ₅₀値は（以下の表１
参照）この反応における最終濃度が４５μｇ／ｍl〜
０．３５μｇ／ｍlの範囲の値をとるように試験化合物
を連続２倍希釈することによって求めた。より強い阻害
物質はより多くの希釈を必要とした。すべての場合にお
いて、阻害効果のない対照反応に対し、阻害物質を含む
酵素反応によって生じる、４０５ナノメートルで測定の
阻害パーセントを求めた。それぞれの標品は３回滴定
し、得られた値を平均し、プロットおよびＩＣ₅₀値の計
算に用いた。ＩＣ₅₀は濃度の対数を１０〜９０％阻害範
囲の阻害値に対してプロットすることによって求めた。
本発明化合物を検定例１にて使用し、それが１００μＭ
よりも少ない濃度で有効であることが判明した。

【０１９６】検定例２ 方法 Male Hartley系統モルモット（５００−７００ｇ）を頚
部脱臼により殺し、心臓および肺をそのまま取り出し、
曝気（９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂）クレブス緩衝液（Krebs
buffer）に入れた。肺下葉の外縁と平行する無傷の実質
性セグメント（８ｘ４ｘ２５ｍｍ）切片から背面胸膜細
片（４ｘ１ｘ２５ｍｍ）を切除した。１つの組織サンプ
ルとなる１つの下葉から得た２つの隣接する胸膜切片を
いずれかの末端で結び、個々に金属支持棒と結合させ
た。１つの棒をＧｒａｓｓ力変換トランスデューサーモ
デルＦＴＯ３Ｃ（Grass Medical Instruments Co. ,Qui
ncy,MA, USAの製品）と結んだ。等尺性張力の変化をモ
ニターおよび熱レコーダー（Modular Instrument, Malv
ern, PAの製品）に表示させた。すべての組織を、３７
℃に維持させた１０ｍｌジャケット付き組織浴に入れ
た。その組織浴を持続的に曝気させ、以下の組成の改変
クレブス溶液を加えた：（ミリモル濃度）ＮａＣｌ，１
１８．２；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ，２．
５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ，１．２；ＮａＨＣＯ₃，２
４．８；ＫＨ₂ＰＯ４，１．０；およびデキストロー
ス，１０．０。反対の肺葉から得た胸膜細片を対実験と
して使用した。張力／応答曲線から作成した予備データ
は、休止張力８００ｍｇが最適であることを示した。浴
液を定期的に取り替えつつ組織を４５分間平衡化した。

【０１９７】累積濃度−応答曲線 まず、組織にＫＣｌ（４０ｍＭ）を３回チャレンジし、
組織生存性を試験し、一定の応答を得た。ＫＣｌに対す
る最大応答を記録した後、組織を洗浄し、基準線に復帰
させてから、次ぎのチャレンジを行った。前の濃度は組
織に接触させたままにして、組織浴中のアゴニスト（ｓ
ＰＬＡ₂）濃度を片−ｌｏｇ₁₀だけ増大させ、胸膜細片
から累積濃度−応答曲線を得た（参考１、前掲）。先行
する濃度がプラトーな収縮到達を引き起こした後にアゴ
ニスト濃度を増大させた。各組織から１つの濃度−応答
曲線を得た。種々の動物から得られる組織間のばらつき
を最小にするため、収縮応答は最終的ＫＣｌチャレンジ
によって得られる最大の応答に対するパーセンテイジと
して表した。ｓＰＬＡ₂の収縮作用に対する種々の薬物
の効果を試験する際には、ｓＰＬＡ₂濃度−応答曲線を
開始する３０分前に、化合物およびそのそれぞれのビヒ
クルを組織に加えた。

【０１９８】統計分析 種々の実験から得たデータをプールし、最大ＫＣｌ応答
に対するパーセンテイジ（平均±Ｓ.Ｅ.）として表し
た。Waud(1976), Equation 26, p.163に記載されている
方法（参考２）と同様の統計的非線形モデリング法を使
用し、濃度誘導曲線の薬物誘導性の右側シフトを評価す
るため、同時に曲線を分析した。このモデルは４つのパ
ラメーターを含んでいる： 各曲線について同じと見な
した最大組織応答、対照曲線のＥＤ₅₀、曲線の勾配、お
よび同等の応答を得るのにアゴニストが２倍量必要とな
るアンタゴニストの濃度、ｐＡ₂。Schild勾配はWaud(19
76),Equation 26, p.163に記載されている方法（参考
２）と同様の統計的非線形モデリング法を使用し、１と
決定された。１に等しいSchild勾配はこのモデルが累積
アンタゴニストの想定と符号していることを示してい
る。従って、ｐＡ₂は、阻害物質の解離定数である見か
けのＫ_Bと解釈することができる。最大応答に対する薬
物誘導化抑制を評価するため、ｓＰＬＡ₂応答（１０μ
ｇ／ｍｌ）を薬物の存在または不存在下に測定し、各組
織対について抑制％を計算した。抑制活性の代表値を以
下に示す。

【０１９９】参考１−Van,J.M.: 累積用量−応答曲
線。ＩＩ．単離した器官における用量−応答曲線を作成
し、薬物パラメーターを評価するための手法。Arch.In
t. Pharmacodyn.Ther., 143:299-330, 1963。 参考２−Waud, D.: 用量−応答相関性の分析。Advance
s in General and Cellular Pharmacology Narahashi
編, Bianchi 1:145-178, 1976。 本発明の化合物を検定例２で使用し、濃度２０μＭ以下
で有効であることが判明した。

【０２００】検定例３ ｓＰＬＡ₂トランスジェニックマウス検定材料および方法 この試験に使用したマウスは成熟した６−８月齢のＺｎ
ＳＯ₄刺激したヘミ（半）接合系統２６０８ａトランス
ジェニックマウスである。この系統のトランスジェニッ
クマウスは肝臓および他の組織にてヒトｓＰＬＡ₂を発
現し、ＺｎＳＯ₄で最大に刺激した場合、約１７３±１
０ｎｇ／ｍｌのｓＰＬＡ₂循環レベルに通常達する（Fox
et al., 1996）。このマウスを一定湿度および温度で
飼育し、自由に食事と水を摂らせた。動物室の明りは１
２時間の明／暗サイクルを維持し、すべての実験を早朝
の明期間の日中、同じ時間に行った。

【０２０１】静脈内試験では、化合物またはビヒクルの
用量０．１５ｍｌを尾静脈にＩＶボーラスとして投与し
た。ビヒクルには１−５％ジメチルスルホキシド、１−
５％エタノールおよび１０−３０％ポリエチレングリコ
ール３００を水中に含ませ、これらの成分の濃度を化合
物の溶解性に応じて調整した。薬物またはビヒクルを投
与する前、およびその３０分、２および４時間後にマウ
スの眼窩後方から採血した。６匹のうち３匹を各用量に
ついて使用した。３ｍＭデオキシコール酸ナトリウムお
よび１ｍＭ１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリンを利用する改変ホスファチ
ジルコリン／デオキシコリン混合ミセル検定（Fox et a
l. 1996, Schadlich, et al., 1987）によって、血清中
のｓＰＬＡ₂触媒活性を検定した。経口試験のため、化
合物を、水中１−５％エタノール／１０−３０％ポリエ
チレングリコール３００に溶解、または水中５％デキス
トロースに懸濁し、それを経口的強制栄養によって投与
した。血清を眼窩後方から調製し、上記のようにしてｓ
ＰＬＡ₂触媒活性について検定した。

【０２０２】参考 Fox,N., M.Song, J.Schrementi, J.D.Sharp, D.L. Whit
e, D.W.Snyder, L.W.Hartley, D.G.Carlson, N.J.Bach,
R.D.Dillard, S.E.Draheim, J.L.Bobbitt, L.Fisher
およびE.D.Mihelich. 1996。Eur.J.Pharmacol. 308:19
5。Schadlich,H.R., M.Buchler, およびH.G.Beger, 198
7, J.Clin.Chem.Clin. Biochem. 25,505。本発明の化合
物を検定例３にて試験し、それらが有効であることが判
明した。上記のように特定の態様によって本発明を説明
したが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載
する発明の範囲の限定を意図するものでない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ ６３１ ６３１Ｃ ６４３ ６４３Ｄ ６４３ 31/40 ６０５ 31/40 ６０５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ニコラス・ジェイムズ・バック アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、サウス・メリディアン・ ストリート7215番 (72)発明者 ジョリー・アン・バスティアン アメリカ合衆国46107インディアナ州ビー チ・グローブ、モーニング・サン・レイン 1028番 (72)発明者 ナンシー・ケイ・ハーン アメリカ合衆国46228インディアナ州イン ディアナポリス、サマーズワース・レイン 3610番 (72)発明者 リチャード・ワルツ・ハーパー アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・メリディアン・ ストリート3025番、アパートメント806 (72)発明者 ゲイリー・アラン・ハイト アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、サウス・アズベリー・ス トリート4305番 (72)発明者 マイケル・ディーン・キニック アメリカ合衆国46217インディアナ州サウ ス・インディアナポリス、サウスクリー ク・ドライブ343番 (72)発明者 ホ−シェン・リン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 リチャード・ジェイムズ・ロンチャリッチ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、コール・ポーター・レイン4760番 (72)発明者 ジョン・マクニール・マクギル・ザ・サー ド アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、アーデン・プレイス2254番 (72)発明者 エドワード・デイビッド・ミヘリッチ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 ジョン・マイケル・モリン・ジュニア アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、ローズローン・アベニュー ９番 (72)発明者 マイケル・リロイ・フィリップス アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、サウスクリーク・コート 8754番 (72)発明者 マイケル・エンリコ・リチェット アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5832番 (72)発明者 ダニエル・ジョン・サル アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、リージャー・レイン376番 (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 (72)発明者 リチャード・ウォルター・シェビッツ アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ハーフムーン・レイン 6053番 (72)発明者 ロバート・セオドア・バシレフ アメリカ合衆国46228インディアナ州イン ディアナポリス、チェリー・レイン4651番

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１
   −フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、｛９
   −［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾ
   ール−４−イル］オキシ酢酸、｛９−［（３−フルオロ
   フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−
   ４−イル｝オキシ酢酸、｛９−［（３−クロロフェニ
   ル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ
   ル｝オキシ酢酸、｛９−［（３−トリフルオロメチルフ
   ェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４
   −イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−［（２−メチ
   ルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール
   −４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−［（３−
   メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾ
   ール−４−イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、｛９−
   ［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５
   −カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸ナ
   トリウム塩、［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−
   クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、［９−
   ［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカル
   バゾール−４−イル］オキシ酢酸、および［９−［（シ
   クロペンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾー
   ル−４−イル］オキシ酢酸の中から選ばれる化合物、ま
   たはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変
   異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
2. 【請求項２】 ｛９−［（フェニル）メチル］−５−カ
   ルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、また
   はその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異
   性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−１
   −フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、また
   はその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異
   性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である
   請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｛９−［（３−フルオロフェニル）メチ
   ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
   シ酢酸、またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒
   和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体ま
   たは塩である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｛９−［（３−クロロフェニル）メチ
   ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
   シ酢酸、またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒
   和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体ま
   たは塩である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｛９−［（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、またはその製薬的に許
   容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性
   体、プロドラッグ誘導体または塩である請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 ｛９−［（２−メチルフェニル）メチ
   ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
   シ酢酸ナトリウム塩、またはその製薬的に許容されるラ
   セミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラ
   ッグ誘導体または塩である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｛９−［（３−メチルフェニル）メチ
   ル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキ
   シ酢酸ナトリウム塩、またはその製薬的に許容されるラ
   セミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラ
   ッグ誘導体または塩である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 ｛９−［（３−トリフルオロメトキシフ
   ェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４
   −イル｝オキシ酢酸ナトリウム塩、またはその製薬的に
   許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性
   体、プロドラッグ誘導体または塩である請求項１記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 ［９−ベンジル−５−カルバモイル−
    １−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、また
    はその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異
    性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である
    請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ［９−［（シクロヘキシル）メチル］
    −５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
    酸、またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和
    物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体また
    は塩である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ［９−［（シクロペンチル）メチル］
    −５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢
    酸、またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和
    物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体また
    は塩である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 プロドラッグ誘導体がメチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、モルホリノエチ
    ル、またはジエチルグリコールアミドエステル体であ
    る、請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ナトリウム塩である請求項１から１２
    までのいずれかに記載の化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１から１２までのいずれかに記
    載の化合物を製薬的に許容される担体または希釈剤とと
    もに含有する医薬製剤。
16. 【請求項１６】 請求項１から１２までのいずれかに記
    載の化合物を製薬的に許容される担体または希釈剤とと
    もに含有する、ｓＰＬＡ₂に関連する症状の処置に適し
    た医薬製剤。
17. 【請求項１７】 ｓＰＬＡ₂を阻害することが必要な哺
    乳動物におけるｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法であ
    って、そのような哺乳動物に請求項１から１２までのい
    ずれかに記載の化合物の治療学的有効量を投与すること
    を特徴とする方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物がヒトである請求項１７記載
    の方法。
19. 【請求項１９】 ｓＰＬＡ₂に関連する疾患の病的作用
    を軽減する方法であって、ｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放
    出を阻害することによりアラキドン酸カスケードおよび
    その有害産物を阻害または予防するに充分な量の請求項
    １から１２までのいずれかに記載の化合物をそのような
    処置を必要としている哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
20. 【請求項２０】 ｓＰＬＡ₂に関連する疾患の病的作用
    を軽減するための医薬の製造における、そのような処置
    を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与するこ
    とを特徴とする、請求項１から１２までのいずれかに記
    載の化合物の使用。
21. 【請求項２１】 請求項１から１２までのいずれかに記
    載の化合物をｓＰＬＡ₂に接触させることを特徴とす
    る、ｓＰＬＡ₂を阻害する方法。
22. 【請求項２２】 敗血症、敗血症ショック、慢性関節リ
    ウマチ、変形性関節症、発作、アポトーシス、喘息、慢
    性気管支炎、急性気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾
    患または膵臓炎を処置する方法であって、そのような処
    置を必要としている被験者に治療学的有効量の請求項１
    から１２までのいずれかに記載の化合物を投与すること
    を特徴とする方法。
23. 【請求項２３】 敗血症、敗血症ショック、成人呼吸困
    難症候群、膵臓炎、トラウマ（外傷）誘発性ショック、
    気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢
    胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性
    細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊
    椎関節症（spondylarthropathris）、強直性脊椎炎、ラ
    イター症候群、乾癬性関節炎、腸疾患性脊椎炎（entera
    pathric spondylitis）、若年性関節症または若年性強
    直性脊椎炎、反応性関節症、感染または感染後関節炎、
    淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌
    性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管症候群」に
    付随する関節炎、結節性多発性動脈炎、高感受性脈管
    炎、Luegenec's 肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛、側
    頭動脈炎（joint cell arteritis）、カルシウム結晶沈
    着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、滑液包炎、腱鞘
    炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、反復利
    用性損傷（タイピング）、種々の形態の関節症、神経障
    害性関節疾患（シャルコおよび関節）、関節血症（関節
    血症性）、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥厚性骨
    関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患に付随する関
    節炎、サルコイロシス（surcoilosis）、血色素症、鎌
    状赤血球病および他の異常血色素症、高リポ蛋白血症、
    低γ-グロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大
    症、家族性地中海熱、ベハット（Behat）病、全身性エ
    リテマトーデス、または再発性多発性軟骨炎、および関
    連疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要
    としている被験者に治療学的有効量の請求項１から１２
    までのいずれかに記載の化合物を投与することを特徴と
    する方法。