ES2226286T3 - Carbazales sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de spla2. - Google Patents
Carbazales sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de spla2.Info
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Abstract
SE REVELAN NUEVOS TRICICLICOS, JUNTO CON EL USO DE ESTOS COMPUESTOS PARA INHIBIR LA LIBERACION MEDIADA POR SPLA 2 DE ACIDOS GRASOS, PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES TALES COMO EL CHOQUE SEPTICO.
Description
Carbazoles sustituidos, procedimiento para su
preparación y su uso como inhibidores de sPLA_{2}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
orgánicos tricíclicos sustituidos, útiles para inhibir le liberación
de ácidos grasos, mediada por sPLA_{2}, en dolencias tales como
shock séptico.
La estructura y propiedades físicas de la
fosfolipasa A_{2} secretora humana, no pancreática, (denominada en
lo que sigue "sPLA_{2}") han sido descrita detalladamente en
dos artículos, a saber, Cloning and Recombinant Expression of
Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial
Fluid, por Seilhamer, Jeffrey J; Pruzanski, Waldemar; Vadas,
Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean y Johnson, Lorin
K.; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, nº. 10,
edición de 5 de abril de 1989, págs. 5335-5338; y
Structure and Properties of a Human
Non-pancreatic Phospholipasa A_{2}, por
Kramer, Ruth M; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes,
Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pinchang; Tizard, Richard, y
Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, vol.
264, nº. 10, edición de 5 de abril de 1989, págs.
5768-5775, cuyos contenidos se incorporan aquí por
referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima
limitativa de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que
hidroliza fosfolípidos de membrana. Así, es importante desarrollar
compuestos que limiten la liberación mediada por la sPLA_{2} de
ácidos grasos (por ejemplo, el ácido araquidónico). Tales compuestos
serían valiosos para el tratamiento general de dolencias inducidas
y/o mantenidas por la hiperproducción de sPLA, tales como shock
séptico, síndrome de distensión respiratoria en adultos,
pancreatitis, shock inducido por traumas, asma bronquial, rinitis
alérgica, artritis reumatoide, etc.
Es deseable desarrollar nuevos compuestos y
tratamientos para enfermedades inducidas por sPLA_{2}.
Los compuestos contemplados por esta invención se
seleccionan entre el grupo constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético,
o uno de sus racematos, solvatos tautómeros, isómeros ópticos,
derivados profármacos o sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención es también una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
en asociación con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Esta invención es también el uso de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-
oxiacético, ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxi-acético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético
para la manufactura de un medicamento para inhibir la sPLA_{2} en
un mamífero.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado entre
el grupo constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluoro-fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
para la manufactura de un medicamente para inhibir selectivamente la
sPLA_{2} en un mamífero.
Esta invención proporciona, además, un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
para uso como medicamento en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias tales como shock séptico, síndrome de distensión
respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por traumas,
asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis
quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica,
bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota,
artropatía espondilar, espondilitis anquilosante, síndrome de
Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica,
artropatía juvenil o espondilitis juvenil anquilosante, artropatía
reactiva, artritis infecciosa o derivada de infección, artritis
debida a gonococos, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis
por hongos, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis
asociada con "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa,
vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec,
polimialgina reumática, arteritis de células de unión, artropatía
por depósito de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no
articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista),
síndrome de túnel carpiano, lesiones por uso repetitivo
(mecanógrafos), formas varias de artritis, enfermedad neuropática de
articulaciones, hemartrosis (hemartrósica), púrpura de
Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica,
reticulo-histiocitosis multicéntrica, artritis
asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis,
enfermedad de células en hoz y otras hemoglobinapatías,
hiperlipo-proteinemia, hipogamaglobulinemia,
hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre familiar mediterránea,
enfermedad de Behat, lupuseritrematosis sistémica, o policondritis
recidiva y enfermedades afines, que comprende administrar a un
mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula I en cantidad suficiente para
inhibir o prevenir la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos
grasos, con lo que se inhibe o previene la cascada de ácido
araquidónico y sus productos perjudiciales.
Otros objetivos, rasgos y ventajas de la presente
invención se apreciarán al considerar la descripción siguiente y las
reivindicaciones anexas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos tricíclicos en consideración son un aspecto adicional de
la invención. En los casos en que los compuestos de la invención
poseen grupos funcionales ácidos, se pueden formar varias sales que
son más solubles en agua y más adecuadas fisiológicamente que el
compuesto madre. Entre las sales representativas farmacéuticamente
aceptables están incluidas, aunque no limitativamente, sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sales de litio,
sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, etc. Las sales se
preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido
en solución con una base, o exponiendo el ácido a una resina de
intercambio iónico.
En la definición de sales farmacéuticamente
aceptables están incluidas las sales de adición de bases inorgánicas
y orgánicas no tóxicas de los compuestos de la presente invención,
por ejemplo, de cationes amonio, amonio cuaternario y amina,
derivados de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar
sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S.M.
Berge y otros, Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci., 66:
1-99 (1077).
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros quirales y existir en formas ópticamente activas. Se
contemplan en esta invención los isómeros R y S y mezclas racémicas.
Se puede preparar un estereoisómero particular por métodos conocidos
usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que
contienen centros asimétricos ya resueltos o, alternativamente, por
resolución posterior de estereoisómeros usando métodos
conocidos.
Los profármacos son derivados de los compuestos
de la invención que tienen grupos escindibles química o
metabólicamente y que, mediante solvolisis o bajo condiciones
fisiológicas, se convierten en los compuestos de la invención que
son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los
compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas de ácido
y de base, pero, frecuentemente, la forma de derivado ácido ofrece
ventajas en cuanto a solubilidad, compatibilidad con tejidos o
liberación demorada en el organismo de un mamífero (véase Bungard.
H, Design of Predrugs, págs. 7-9, Elsevier,
Amsterdam 1985). Entre los profármacos están incluidos ésteres
preparados por reacción del compuesto ácido madre con un alcohol
adecuado. Son profármacos preferidos, ésteres alifáticos simples (de
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
s-butilo, t-butilo) derivados de
grupos ácidos pendientes en los compuestos de esta invención. Entre
otros ésteres preferidos están incluidos los de morfolinoetiloxi,
dietilglicolamida y dietilamino-carbonilmetoxi.
En los Ejemplos y Preparaciones se usan las
abreviaturas de la siguiente lista.
| HCl | Ácido clorhídrico |
| EtOAc | Acetato de etilo |
| DMF | Dimetlformamida |
| THF | Tetrahidrofurano |
| Et_{2}O | Dietil éter |
| H_{2}O | Agua |
| NaOH | Hidróxido sódico |
| EtOH | Etanol |
| Na_{2}SO_{4} | Sulfato sódico |
| NaHCO_{3} | Bicarbonato sódico |
| Celita | Tierra de diatomeas |
| CH_{2}Cl_{2} | Cloruro de metileno |
| H_{2}SO_{4} | Ácido sulfúrico |
| MeOH | Metanol |
| Rh/Al_{2}O_{3} | Rodio sobre alúmina |
| DDQ | 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona |
| TLC | Cromatografía de capa fina |
| NaH | Hidruro sódico |
| NH_{4}OH | Hidróxido amónico |
| LiOH | Hidróxido de litio |
| NH_{3} | Amoniaco |
| Cs_{2}CO_{3} | Carbonato de cesio |
| NH_{4}OAc | Acetato amónico |
Las siguientes preparaciones e intermedios de los
productos finales ilustran la preparación de los compuestos de esta
invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no limitan en forma
alguna la invención.
Preparación
1
Una solución de ácido
2-bromo-3-nitrobenzoico
(28,4 g, 115,0 mM), yodometano (18,0 g, 127 mM) y carbonato potásico
(19,0 g, 137,4 mM) en 100 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente
durante 72 h. La mezcla se vertió en 1,5 l de H_{2}O. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó en vacío,
obteniéndose 28,79 g (96%) de
2-bromo-3-nitrobenzoato
de metilo como un sólido blanco.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,3 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,7
(t, 1H, J = 8 Hz) y 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364,
1298 y 1142.
MS (FD) m/e 259, 261.
| Análisis elemental para C_{8}H_{6}NO_{4}Br: | |||
| Calculado: | C 36,95; | H 2,33; | N 5,39. |
| Hallado: | C 37,14; | H 2,37; | N 5,45. |
Se hizo pasar hidrógeno gas a través de una
solución de
2-bromo-3-nitrobenzoato
de metilo (0,20 g, 0,77 mM) y 0,1 g de sulfuro de platino al 3%
sobre carbón en 25 ml de acetato de etilo durante 24 h a temperatura
ambiente. Se eliminó el catalizador por filtración a través de
celita. La concentración del filtrado proporcionó 0,175 g (99%) de
2-bromo-3-aminobenzoato
de metilo como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,15 (t, 1H, J
= 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) y
3,95 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3550, 3380, 2980,
2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 y 1025.
MS (FD) m/e 230, 232.
\newpage
| Análisis elemental para C_{8}H_{8}NO_{2}Br: | |||
| Calculado: | C 41,77; | H 3,51; | N 6,09. |
| Hallado: | C 42,01; | N 3,29; | N 6,00. |
Se añadió lentamente una solución de cloruro
estannoso (15,0 g, 76,1 mM) en 30 ml de ácido clorhídrico
concentrado a una solución de
2-bromo-3-nitrobenzoato
de metilo (4,0 g, 15,4 mM) en 90 ml de etanol a
15-30ºC a lo largo de 1 h. La mezcla se calentó
luego a 50-60ºC durante 15 min. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente y se alcalinizó añadiendo hidróxido sódico
sólido, manteniendo la temperatura a 30-35ºC. La
mezcla resultante se sometió 3 veces a extracción con cloroformo.
Los extractos se lavaron con salmuera, se se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y la combinación se concentró en vacío,
obteniéndose 3,5 g (99%) de
2-bromo-3-aminobenzoato
de metilo como un aceite amarillo, idéntico en todo al material
derivado de la hidrogenación catalítica descrita antes.
Se calentó a 120ºC bajo corriente de nitrógeno,
durante 4 h, una mezcla de
2-bromo-3-aminobenzoato
de metilo (13,2 g, 60,0 mM) y 1,3-ciclohexanodiona
(8,4 g, 75 mM). El sólido resultante se purificó por HPLC sobre gel
de sílice (eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo),
obteniéndose 17,2 g (88%) de
3-(3-carbometoxi-2-bromo-
anilino)ciclohex-2-en-1-ona
como una espuma de color canela.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,75 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 4,65 (s,
1H), 3,85 (s, 3H), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,15 (t, 2H, J = 6 Hz) y
1,9 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3400, 3004, 2954,
1732, 1607, 1588, 1573, 1513, 1464, 1436, 1412, 1308, 1249, 1177 y
1144.
MS (ES) n/e 322, 324, 326.
| Análisis elemental para C_{14}H_{14}NO_{3}Br: | |||
| Calculado: | C 51,85; | H 4,32; | N 4,32. |
| Hallado: | C 53,60; | H 4,73; | N 4,09. |
Se calentó a reflujo durante 8 h una suspensión
de
3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)ciclohex-2-en-1-ona
(15,8 g, 48,8 mM), acetato de paladio (1,12 g, 5,0 mM),
tri-o-tolilfosfina (3,1 g, 10,0 mM)
y trietilamina (6,3 g, 62,0 mM) en 120 ml de acetonitrilo. El
disolvente se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en cloruro de
metileno, se lavó dos veces con HCl 1N, dos veces con H_{2}O, una
vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtró y se concentró, obteniéndose 17 g de una espuma de color
pardo claro. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (eluyendo
con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) dió 9,2 g
(78%) de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
como un sólido amarillo, idéntico al material derivado de
3-(3-carbometoxi-2-cloroanilino)ciclohex-2-en-1-ona,
descrito antes.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25-7,1 (m, 2H),
5,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4 (t, 2H), J = 6
Hz) y 2,1 (m, 2H).
MS (ES) m/e 242, 244.
Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas
una suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(300 mg, 1,23 mM), bromuro de bencilo (210 mg, 1,23 mM) y carbonato
potásico (170 mg, 1,23 mM) en 15 ml de DMF. La mezcla se diluyó con
80 ml de agua y se enfrió en nevera. El precipitado blanco
resultante se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó
en vacío, obteniéndose 325 mg (79%) de la
9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidro-carbazol-4-(3H)-ona
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45-7,0 (m, 7H),
5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J = 6
Hz) y 2,2 (m, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3421, 1726, 1676, 1636, 1473,
1450, 1435, 1288, 1122, 764, 745 y 706.
MS (ES) m/e 334.
| Análisis elemental para C_{21}H_{19}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 75,68; | H 5,71; | N 4,20. |
| Hallado: | C 70,85; | H 5,53; | N 4,49. |
(a). Una solución de
9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(1,5 g, 4,5 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(1,12 g, 5,0 mM) en 25 ml de tolueno se agitó a entre 80 y 90ºC
durante 6 h. La mezcla se purificó directamente mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro
de metileno/ acetato de etilo), obteniéndose 420 mg (28%) de
9-[(fenil)-metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s,
2H) y 3,8 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1723, 1685, 1621,
1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 y 1138.
MS (ES) m/e 330, 332.
| Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,13; | H 5,14; | N 4,23. |
| Hallado: | C 75,90; | H 5,20; | N 4,46. |
(b). A una solución de
9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(2,87 g, 8,61 mM) en 29 ml de dioxano se añadió hidruro sódico al
60% en ácido mineral (0,79 g, 19,8 mM). La mezcla de reacción se
agitó durante 8 min y luego se añadió bencenosulfinato de metilo
(1,80 ml, 13,8 mM). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h
más, luego se diluyó con 43 ml de dioxano y 1,13 ml de ácido
acético. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se diluyó con
acetato de etilo y se sometió a extracción dos veces con solución
saturada de NaHCO_{3} y luego con salmuera. Después de secar
(sulfato sódico), la evaporación en vacío dió 4,90 g. La mezcla se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo
con tolueno/cloruro de metileno), obteniéndose 2,31 g (81%) de
9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s,
2H) y 3,8 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1723, 1685, 1621,
1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 y 1138.
MS (ES) m/e 330, 332.
| Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,13; | H 5,14; | N 4,23. |
| Hallado: | C 75,90; | H 5,20; | N 4,46. |
Se sonicó durante 30 h a 40-50ºC
una solución de
9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(200 mg, 0,6 mM) en 4 ml de MeOH y 40 ml de hidróxido amónico acuoso
concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó
a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió tres veces a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos y la combinación se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo
con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose
50 mg (26%) de
9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,85 (dd,
1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,6 (d, 1H, J =
8 Hz) y 5,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3428, 3198, 3063, 1631, 1599,
1579, 1562, 1496, 1442, 1330, 1261, 775 y 697.
MS (ES) m/e 315, 317.
| Análisis elemental para C_{20}H_{16}N_{2}O_{2}: | |||
| Calculado: | C 75,95; | H 5,06; | N 8,86. |
| Hallado: | C 74,88; | H 5,40; | N 7,78. |
Se añadió Triton B metanólico al 40% (0,11 ml,
0,24 mM) a una solución de
9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(70 mg, 0,22 mM) en 20 ml de DMF a 0ºC. Después de 15 min, se añadió
bromoacetato de metilo (70 mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se
combinó con el material en bruto derivado de una tanda similar
utilizando 45 mg (0,14 mM [0,36 mM en total]) de
9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol.
Los residuos combinados se purificaron por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) y se obtuvieron
76 mg (54%) del éster metílico del ácido
9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,65
(d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s anc, 1H), 7,4-7,15 (m,
9H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9
(s, 2H) y 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}). 3367, 3200, 1760, 1643,
1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772 y 716.
MS (ES) m/e 388.
| Análisis para C_{23}H_{20}N_{2}O_{4}: | |||
| Calculado: | C 71,13; | H 5,15; | N 7,22. |
| Hallado: | C 70,77; | H 5,49; | N 6,79. |
Una solución del éster metílico del ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(10,1 mg, 0,025 mM) y 0,025 ml (0,025 mM) de NaOH 1 N en 3 ml de
etanol se agitó durante 16 h a 25ºC. El precipitado blanco
resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña
cantidad de EtOH y luego se secó en vacío, obteniéndose 7,1 mg (70%)
de la sal sódica del ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético
como polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,05 (m, 11H),
6,55 (d, 1H, J 8 Hz), 5,75 (s, 2H) y 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496,
1453, 1412, 1330, 1272 y 1151.
MS (ES) m/e 373, 375 y 397.
| Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}Na: | |||
| Calculado: | C 66,67; | H 4,29; | N 7,07. |
| Hallado: | C 66,75; | H 4,55; | N 6,83. |
Una solución de 19,16 g de
2-cloro-4-fluorofenol
en 65,4 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico se enfrió en
baño de hielo y se trató a gotas con 16,3 ml de cloroformiato de
etilo. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción, bifásica, se diluyó con 100 ml de agua y se sometió a
extracción con 300 ml de mezcla de pentano/
éter 1:1. El extracto se lavó tres veces con solución acuosa 0,02 N de hidróxido sódico, agua y luego salmuera. Después de secar y evaporar, se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo.
éter 1:1. El extracto se lavó tres veces con solución acuosa 0,02 N de hidróxido sódico, agua y luego salmuera. Después de secar y evaporar, se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 8,4, 2,7, 1H), 4,35
(q, J = 7,1, 2H), 1,40 (t, J = 7,1, 3H).
Se enfrió en baño de hielo una solución de
carbonato de
(2-cloro-4-fluorofenil)etilo
en 60 ml de diclorometano y se trató a gotas con 31,86 g de una
mezcla 1:2 de ácido nítrico fumante (90%) y ácido sulfúrico
concentrado. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente y luego se enfrió con hielo y se trató con
otros 4,5 g de la misma mezcla de nitración. La mezcla de reacción
se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en 200
ml de hielo y agua y se sometió a extracción dos veces con
diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, la combinación de extractos se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró, obteniéndose 33,01 g (99%) del compuesto
del subtítulo. p.f. 50-51ºC.
| Análisis elemental: | ||||
| Calculado: | C 41,01; | H 2,68; | N 5,31; | Cl 13,45. |
| Hallado: | C 41,03; | H 2,59; | N 5,38; | Cl 13,71. |
Una solución de 15,0 g de carbonato de
(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)etilo
en 100 ml de dimetilformamida se trató con 18,6 g de carbonato de
cesio, 7,1 ml de yodometano y 7 ml de metanol y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se sometió a extracción dos veces con éter. Los
extractos se lavaron dos veces con agua y luego con salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y la combinación se concentró,
obteniéndose 11,4 g del compuesto del subtítulo. p.f.
69-70ºC. Ej. 57, C.
| Análisis elemental | ||||
| Calculado: | C 40,90; | H 2,45; | N 6,81; | Cl 17,25 |
| Hallado: | C 41,20; | H 2,48; | N 6,70; | Cl 17,44. |
Una solución de 5,63 g de
2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol
en 90 ml de etanol y 5 ml de trietilamina se hidrogenó a temperatura
ambiente a una presión de 4,2 kg/cm^{2} con 1,0 g de paladio al 5%
sobre carbón durante 4 h. El catalizadoe se eliminó por filtración y
se evaporó el disolvente. El residuo se puso en suspensión en
cloroformo y la mezcla se filtró a través de un taco de gel de
sílice y luego se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando mezclas de hexano/cloroformo, obteniéndose 2,77 g
(77%) del compuesto del subtítulo. p.f.
253-254ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,88
(dd, J = 210,6, 8,9, 1H), 6,32 (dd, J = 7,4, 3,0, 1H), 6,20 (dt, J =
8,9, 3,2, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (anc, 2H).
Este procedimiento se realizó de conformidad con
el de Tietze y Grote, Chem. Ber. 126(12), 2733 (1993). Una
solución de 2,73 g de
2-fluoro-5-metoxianilina
y 2,67 g de benzaldehído en 48 ml de metanol se trató con 3,43 g de
cloruro de zinc y luego se enfrió en baño de hielo. Se añadió
cianoborohidruro sódico (1,58 g) en pequeñas porciones, a
temperatura ambiente a lo largo de 30 min, y la mezcla de reacción
se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se puso en suspensión en 40 ml de solución 1
N de hidróxido sódico y se sometió dos veces a extracción con éter.
Los extractos se lavaron con agua y luego con salmuera, la
combinación se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El
residuo se recristalizó en hexano, obteniéndose 2,61 g, y las aguas
madre se cromatografiaron sobre gel de sílice usando como eluyente
hexano/éter 20:1, obteniéndose otros 1,4 g del compuesto del
subtítulo (90%). p.f. 56-58ºC.
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 72,71; | H 6,10; | N 6,06. |
| Hallado: | C 72,51; | H 6,06; | N 5,99. |
Una solución de 0,62 g de
N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina
en 20 ml de tetrahidrofurano seco se enfrió en baño de hielo y se
trató con 11,3 ml de bis(trimetilsilil)amida potásica
0,5 M en tolueno. Después de agitar durante 30 min, se añadieron
0,74 g de
2-carboetoxi-6-bromociclohexano
(Sheehan y Mumaw, JACS, 72, 2127 (1950)) en 4 ml de
tetrahidrofurano y se dejó que la mezcla de reacción se calentara
lentamente a temperatura ambiente en dos horas. La reacción se apagó
con cloruro amónico saturado y la mezcla se sometió a extracción dos
veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y la combinación se
concentró. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con mezclas de hexano/éter, obteniéndose 0,796 g (74%) de
diastereómeros intermedios N-alquilados. Esta mezcla
se calentó a reflujo durante la noche en 20 ml de benceno con 0,99 g
de cloruro de zinc. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre 25 ml de HCl 1 N y 25 ml de acetato de etilo, luego
se sometió otra vez a extracción con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentró la combinación, obteniéndose 0,734
g (96%) del compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 382 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 72,42; | H 6,34; | N 3,67. |
| Hallado: | C 72,20; | H 6,26; | N 3,70. |
Se trató análogamente a lo descrito en el Ejemplo
49, parte C,
9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-4-carboxilato
de etilo (0,722 g) y se cromatografió sobre gel de sílice usando
metanol al 1% en diclorometano, obteniéndose 0,482 g (72%) del
compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 353 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 71,57; | H 6,01; | N 7,95. |
| Hallado: | C 71,42; | H 5,83; | N 7,75. |
Se convirtió análogamente a lo descrito en el
Ejemplo 49, parte D,
9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-4-carboxamida
(0,170 g) y se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al
0-1% en diclorometano, obteniéndose 85 mg (50%) del
compuesto del subtítulo. p.f. 183-185ºC.
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 67,31; | H 5,65; | N 6,82. |
| Hallado: | C 67,58; | H 5,48; | N 6,95 |
El éster metílico del ácido
[9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético
(71 mg) se hidrolizó análogamente a lo descrito en el Ejemplo 50,
parte D, obteniéndose 65 mg del compuesto del título.
EM-ESI m/e 397 (M^{+}+1). 395
(M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 13,03 (anc, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 6,97
(d, J = 7,4, 2H), 6,95 (anc, 1H), 6,70 (d, J = 3,8, 1H), 6,67 (dd, J
= 12,4, 3,9, 1H), 6,28 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H), 5,39 (ABq, 2H), 4,64
(s, 2H), 3,92 (anc, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (m, 2H),
1,76 (m, 2H).
Una solución de 0,458 g de
9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
en 13 ml de dioxano seco se trató, bajo nitrógeno, con 0,59 g de
2,3-
dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
y se mantuvo a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se
enfrió y se filtró, y el precipitado se lavó con 15 ml de dioxano.
El filtrado y las aguas de lavado se vertieron en solución saturada
de bicarbonato sódico y la mezcla se sometió a extracción tres veces
con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución saturada
de bicarbonato sódico, con agua y luego con salmuera; la combinación
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Este residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando
diclorometano/0-2% de metanol, obteniéndose 0,45 g
del compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 349 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 72,42; | H 4,92; | N 8,04. |
| Hallado: | C 72,35; | H 4,81; | N 7,88. |
Una solución de 0,45 g de
9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-fluorocarbazol
en 25 ml de diclorometano se enfrió en baño de hielo y se trató a
gotas con 12 ml de solución 1,0 M de tribromuro de boro en
diclorometano. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara
lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2 h y luego se apagó
vertiéndola en hielo y añadiendo seguidamente 50 ml de HCl 1 N. La
mezcla se sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml); los
extractos se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron,
obteniéndose 0,35 g (78%) del intermedio desmetilado. Este
intermedio (0,215 g) se alquiló y se purificó análogamente a lo
descrito en el Ejemplo GH1, parte D, obteniéndose 0,166 g (64%) del
compuesto del subtítulo. p.f. 190-191ºC.
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 67,97; | H 4,71; | N 6,78. |
| Hallado: | C 67,81; | H 4,94; | N 6,96. |
El éster metílico del ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético
(56 mg) se hidrolizó y aisló análogamente a como se ha descrito en
el Ejemplo 50, parte D, obteniéndose 54 mg del compuesto del
subtítulo.
FDMS m/e 392 (M^{+}). EM-ESI
m/e 393 (M^{+}+1), 391 (M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 12,92 (anc, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,39
(anc, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,2, 1H),
7,07 (d, J = 7,0, 2H), 6,51 (dd, J = 8,8, 2,7, 1H), 5,77 (s, 2H),
4,80 (s, 2H).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 67,34; | H 4,37; | N 7,14. |
| Hallado: | C 66,92; | H 4,49; | N 6,77. |
Se añadió a gotas lentamente solución metanólica
al 40% de Triton B (2,06 ml, 4,53 mM) a una solución de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(930,0 mg, 3,82 mM) en 5 ml de DMF a 0ºC. Después de 5 min, se
añadió cloruro de 3-fluorobencilo (664,0 mg, 4,59
mM) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 h, luego a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo, se lavó tres veces con HCl 1 N, tres veces con H_{2}O,
una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con gradiente
de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose 502,3 mg
(37%) de
9-[(3-fluoro-fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
como espuma amarilla.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,4-7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 5,35 (s,
2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J 0 = 6 Hz) y
2,3 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725,
1654, 1464, 1451, 1440, 1288 y 1119.
MS (ES) m/e 350, 352.
| Análisis elemental para C_{21},H_{18},NO_{3},F: | |||
| Calculado: | C 71,78; | H 5,16; | N 3,99. |
| Hallado: | C 72,00; | H 4,95; | N 4,11. |
Una solución de
9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(434,0 mg, 1,23 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(324,0 mg, 1,42 mM) en 20 ml de tolueno se agitó entre 78 y 80ºC
durante 5 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro de metileno), y se
obtuvieron 137,0 mg (32%) de
9-[(3-fluoro-fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,2 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 1H, J = 8), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,05-6,85 (m, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s,
2H) y 3,85 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 a, 1687, 1597,
1452, 1442, 1285 y 1267.
MS (ES) m/e 348, 350.
| Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}F: | |||
| Calculado: | C 72,20; | H 4,62; | N 4,01. |
| Hallado: | C 72,30; | H 4,66; | N 4,04. |
Una solución de
9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(130,8 mg, 0,37 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado se sonicó a 40-50ºC durante 5 h.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidifico a pH 1 con
HCl 5 N. La capa acuosa se sometió dos veces a extracción con
acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con gradiente
de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose 57,4 mg (45%)
de
9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbomoilcarbazol
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,8 (dd,
1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H),
7,15-7,0 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,7 (s, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3431, 3200 a, 1628,
1614, 1600, 1580, 1546, 1488, 1448, 1329, 1261 y 776.
MS (ES) m/e 333, 335.
| Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}F: | |||
| Calculado: | C 71,85; | H 4,52; | N 8,38. |
| Hallado: | C 74,45; | H 6,01; | N 8,48. |
Se añadió Triton B al 40% en metanol (0,086 ml,
0,19 mM) a una solución de
9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbomoilcarbazol
(51,9 mg, 0,155 mM) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después
de 3 min, se añadió bromoacetato de t-butilo (87,8
mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
cuatro veces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con gradiente
de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose 44,0 mg (63%)
del éster de t-butilo del ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbomoilcarbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 10H),
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H) y 1,45 (s, 9H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 3400, 1746,
1674, 1592, 1457, 1369 y 1151.
MS (FD) m/e 448.
\newpage
| Análisis elemental para C_{26}H_{25}N_{2}O_{4}F: | |||
| Calculado: | C 69,63; | H 5,62; | N 6,25. |
| Hallado: | C 69,35; | H 5,44; | N 6,23. |
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h una
solución del éster de t-butilo del ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbomoilcarbazol-4-il}oxiacético
(40 mg, 0,089 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. Se eliminó el
disolvente en vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo,
luego se secó en vacío y se obtuvieron 35,0 mg (100%) de ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbomoil-carbazol-4-il}oxiacético
como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 13,0 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,5-7,25 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, 4H),
6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) y 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615,
1589, 1499, 1487, 1450, 1436, 1331, 1250 y 1156.
MS (ES) m/e 391, 393.
| Análisis para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}F: | |||
| Calculado: | C 67,34; | H 4,37; | N 7,14. |
| Hallado: | C 67,63; | H 4,22; | N 7,35. |
Se agitó a temperatura ambiente durante 150 horas
una suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(527,0 mg, 2,17 mM), bromuro de clorobencilo (802,2 mg, 3,90 mM),
una cantidad catalítica de yoduro sódico (aprox. 1 mg) y carbonato
potásico (500,0 mg, 3,62 mM). La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó cinco veces con agua y una vez con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyendo con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo),
obteniéndose 537,1 mg (67%) de la
9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
como una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,5-7,2 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (s,
2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6 Hz) y
2,3 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725,
1654, 1464, 1444, 1432, 1288 y 1120.
MS (ES) m/e 366, 368, 370.
| Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}Cl: | |||
| Calculado: | C 68,57; | H 4,93; | N 3,81. |
| Hallado: | C 68,61; | H 4,92; | N 3,70. |
Una solución de
9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(480,5 mg, 1,31 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(325,7 mg, 1,43 mM) en 50 ml de tolueno se agitó a entre 70 y 80ºC
durante 3 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro de metileno),
obteniéndose 172,6 mg (36%) de
9-[(3-cloro-fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,4 (s, 1H),
8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (m, 2H),
7,3-7,1 (m, 3H), 6,9-6,7 (m, 3H),
5,55 (s, 2H) y 4,15 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 a, 1684, 1598,
1442, 1428, 1331, 1285 y 1267.
MS (ES) m/e 3264, 366, 368.
| Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}Cl: | |||
| Calculado: | C 68,95; | H 4,41; | N 3,83. |
| Hallado: | C 69,23; | H 4,52; | N 3,88. |
Se sonicó durante 5 h a 40-50ºC
una solución de 9-[(3-
clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(156,2 mg, 0,43 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se
acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió dos veces a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos y la combinación se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo
con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) y se
obtuvieron 69,7 mg (47%) de
9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,8 (dd,
1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,7 (s,
2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3433, 3202 a, 1630,
1600, 1580, 1564, 1433, 1330, 1261 y 776.
MS (ES) m/e 349, 351, 353.
| Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}Cl: | |||
| Calculado: | C 68,48; | H 4,31; | N 7,99. |
| Hallado: | C 68,64; | H 4,55; | N 7,93. |
Se añadió Triton B al 40% en metanol (0,053 ml,
0,12 mM) a una solución de
9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(33,2 mg, 0,12 mM) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de
3 min, se añadió bromoacetato de t-butilo (53,8 mg,
0,27 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
cuatro veces con agua y una vez con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (eluyendo con gradiente de cloruro de
metileno/acetato de etilo), obteniéndose 42,1 mg (95%) del éster de
t-butilo del ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxi-
acético como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 10H),
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H) y 1,45 (s, 9H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 3400, 1744,
1676, 1591, 1457, 1369 y 1150.
MS (FD) m/e 464, 466.
| Análisis elemental para C_{26}H_{25}N_{2}O_{4}Cl: | |||
| Calculado: | C 67,17; | H 5,42; | N 6,03. |
| Hallado: | C 67,17; | H 5,65; | N 5,97. |
Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas
una solución del éster de t-butilo del ácido {9-[(3-
clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(35,6 mg, 0,077 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. Se eliminó el
disolvente en vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y
luego se secó en vacío, obteniéndose 31,4 mg (100%) del ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético
como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 13,0 (s anc, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,4-7,25 (m, 7H), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (t anc,
1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) y 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638,
1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764 y
711.
MS (ES) m/e 407, 409, 411.
| Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}Cl: | |||
| Calculado: | C 64,63; | H 4,19; | N 6,85. |
| Hallado: | C 64,55; | H 4,12; | N 6,74. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente a gotas Triton B al 40% en
metanol (2,18 ml, 4,8 mM) a una solución de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(973 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF a -10ºC. Después de 30 min, se
añadieron cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo (1,53 g, 6,0
mM) y yoduro sódico (900 mg, 6,0 mM) y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó cinco veces con agua, HCl 1 N, agua,
solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se secó en vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con
gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose
1,02 g (63%) de la
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-di-hidrocarbazol-4(3H)-ona
como un sólido de color canela.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,6 (d, 1H, J =
8 Hz)), 7,45-7,2 (m, 5H), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4
(s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz)
y 2,2 (m, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 1727 y 1652.
MS (ES) m/e 400, 402.
| Análisis elemental para C_{22}H_{18}NO_{3}F_{3}: | ||||
| Calculado: | C 65,83; | H 4,52; | N 3,49; | F 14,20. |
| Hallado: | C 65,63; | H 4,58; | N 3,39; | F 14,14. |
Una solución de
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(1,21 g, 3,00 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(764 mg, 3,3 mM) en 25 ml de tolueno se agitó entre 80 y 90ºC
durante 7 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro de metileno),
obteniéndose 340,0 mg (28%) de
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H),
8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 6H), 7,05 d, 1H,
J = 8 Hz), 6,85 (m, 2H), 5,6 (s, 2H) y 4,1 (s, 3H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3378 y 1712.
MS (ES) m/e 398, 400.
| Análisis para C_{17}H_{16}NO_{3}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 66,17; | H 4,04; | N 3,51. |
| Hallado: | C 66,99; | H 4,12; | N 3,53; F. |
Se sonicó durante 30 h a 40-50ºC
una solución de
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi-carbazol
(250 mg, 0,625 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se
acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió tres veces a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos y la combinación se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo
con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo), obteniéndose
120 mg (50%) de
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,8 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7,6-7,5 (m, 5H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz)
y 5,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3429, 3206 y 1630.
MS (ES) m/e 383, 385.
| Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 65,62; | H 3,93; | N 7,29. |
| Hallado: | C 67,50; | H 4,00; | N 7,19. |
Se añadió Triton B al 40% en metanol (0,18 ml,
0,4 mM) a una solución de
9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(115 mg, 0,3 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de
15 min, se añadió bromoacetato de metilo (95 mg, 0,6 mM) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con
H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) y se obtuvieron 120 mg
(88%) del éster metílico del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)-
metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,5-7,2 (m, 7H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H,
J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (s anc, 1H), 6,0 (s anc, 1H),
5,55 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) y 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 1763 y 1673.
MS (ES) m/e 457.
| Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 63,16; | H 4,20; | N 6,14. |
| Hallado: | C 61,37; | H 4,19; | N 5,77. |
Se agitó durante 17 h a 25ºC una solución de
éster metílico del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(91 mg, 0,153 mM) y 0,22 ml (0,22 mM) de NaOH 1 N en 8 ml de etanol.
El etanol se eliminó en vacío. El precipitado blanco resultante se
recogió por filtración, se lavó con cantidades pequeñas de EtOH y
dietil éter y luego se secó en vacío, obteniéndose 75 mg (81%) de la
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxi-
acético como polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,65 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t,
1H, J = 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75
(s, 2H) y 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 1665 y 1618.
MS (ES) m/e 441, 443.
| Análisis elemental para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}F_{3}Na: | |||
| Calculado: | C 59,49; | H 3,47; | N 6,03. |
| Hallado: | C 60,69; | H 3,78; | N 5,75. |
Se agitó durante 20 h a temperatura ambiente una
suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(870 mg, 3,58 mM),
\alpha-bromo-o-xileno
(662 mg, 3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de
DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O
y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró, obteniéndose 1,21 g (98%) de
9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4-(3H)-ona
como un aceite oscuro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,5-7,2 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,0 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85
(s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) y 2,1 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3010, 2952, 1724,
1671, 1653, 1604, 1460, 1444, 1290, 1174 y 1122.
MS (ES) m/e 348,5.
| Análisis elemental para C_{22}H_{21}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,08; | H 6,05; | N 4,03. |
| Hallado: | C 73,33; | H 6,36; | N 4,30. |
Una solución de
9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(1,2 g, 3,5 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a
80-90ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó
directamente por cromatografía en columna con gel de sílice
(eluyendo con cloruro de metileno), obteniéndose 260 mg (22%) de
9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8
Hz), 6,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) y 2,5 (s,
3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1672, 1440, 1426, 1332,
1302, 1265, 1216, 1141, 761, 749 y 718.
MS (ES) m/e 344, 346.
\newpage
| Análisis elemental para C_{22}H_{19}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,52; | H 5,51; | N 4,06. |
| Hallado: | C 76,44; | H 5,66; | N 3,94. |
Una solución de
9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(260 mg, 0,75 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de solución acuosa
concentrada de hidróxido amónico se sonicó durante 5 h a
40-50ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y
se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió tres
veces a extracción con acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos y la combinación se lavó con H_{2}O y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice
(eluyendo con gradiente de hexanos/acetato de etilo), obteniéndose
90 mg (36%) de
9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,7 (m,
1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J
= 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H,
J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) y 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584,
1562, 1435, 1329, 1322, 1263 y 774.
MS (ES) m/e 329, 331.
| Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}: | |||
| Calculado: | C 76,36; | H 5,45; | N 8,48. |
| Hallado: | C 75,66; | H 5,79; | N 8,07. |
Se añadió Triton B metanólico al 40% (0,45 ml,
0,99 mM) a una solución de
9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(80 mg, 0,24 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3
min, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1
N, H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo),
obteniéndose 80 mg (82%) del éster metílico del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,56 (s anc, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,9 (t,
1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,8
(s, 3H) y 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3153, 1760, 1740, 1672,
1644, 1619, 1591, 1578, 1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1153, 1109,
1100 y 777.
MS (FD) m/e 402.
| Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}: | |||
| Calculado: | C 71,64; | H 5,47; | N 6,96. |
| Hallado: | C 71,51; | H 5,56; | N 6,67. |
Se agitó durante 24 horas a 25ºC una suspensión
de éster metílico del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(15,5 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de
etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración,
se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y luego se secó en vacío,
obteniéndose 10 mg (63%) de la sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxicético
como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,55 (s anc, 1H), 7,5-7,0 (m, 7H), 6,9 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,2
(d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) y 2,5 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573,
1498, 1455, 1408, 1325, 1332 y 719.
MS (ES) m/e 387, 389.
\newpage
| Análisis elemental para C_{21}H_{19}N_{2}O_{4}: | |||
| Calculado: | C 67,32; | H 4,63; | N 6,83. |
| Hallado: | C 64,72; | N 4,44; | N 6,40. |
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
una suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(870 mg, 3,58 mM),
\alpha-bromo-m-xileno
(662 mg, 3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de
DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O
y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró, obteniéndose 1,18 g (95%) de la
9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-
4-(3H)-ona como un aceite oscuro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,65 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,3-7,1 (m,
3H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz),
5,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) y
2,1 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3010, 2953, 1724,
1652, 1605, 1465, 1442, 1288, 1174 y 1119.
MS (ES) m/e 348,5.
| Análisis elemental para C_{22}H_{21}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,08; | H 6,05; | N 4,03. |
| Hallado: | C 74,53; | H 6,03; | N 3,68. |
Se agitó a 80-90ºC durante 6
horas una solución de
9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(1,18 g, 3,4 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno. La mezcla se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro
de metileno), obteniéndose 300 mg (26%) de
9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,9
(m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) y 2,2 (s,
3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1673, 1596, 1440, 1426,
1394, 1265, 1216, 1152, 750, 711 y 694.
MS (ES) m/e 344, 346.
| Análisis elemental para C_{22}H_{19}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 76,52; | H 5,51; | N 4,06. |
| Hallado: | C 76,22; | H 5,55; | N 3,97. |
Se sonicó durante 5 horas a
40-50ºC una solución de
9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(300 mg, 0,87 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se
acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió tres veces a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos y la combinación se lavó con H_{2}O y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyendo con gradiente de hexanos/acetato de etilo), obteniéndose
114 mg (40%) de
9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
como un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,8 (dd, 1H
J = 8 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,15-7,0 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d,
1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) y 2,25 (s,
3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3434, 3203, 1629, 1595, 1579,
1552, 1443, 1330, 1262, 1214 y 776.
MS /(ES) m/e 329, 331.
| Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}: | |||
| Calculado: | C 76,36; | H 5,45; | N 8,48. |
| Hallado: | C 77,56; | H 5,67; | N 8,26. |
Se añadió Triton B al 40% en metanol (0,45 ml,
0,99 mM) a una solución de
9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(100 mg, 0,30 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de
3 min, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyendo con acetato de etilo), obteniéndose 80 mg (66%) del
éster metílico del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s anc, 1H),
7,45-7,0 (m, 8H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H,
J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) y 2,2 (s,
3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589,
1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1151, 1102, 772 y 714.
MS (FD) m/e 402.
| Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}: | |||
| Calculado: | C 71,64; | H 5,47; | N 6,96. |
| Hallado: | C 71,01; | H 5,60; | N 6,66. |
Se agitó durante 24 horas a 25ºC una suspensión
del éster metílico del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(15,8 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de
etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración,
se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y luego se secó en vacío,
obteniéndose 10 mg (62%) de la sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 9H),
6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35
(s, 2H) y 2,2 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573,
1498, 1455, 1408, 1325, 1332 y 719.
MS (ES) m/e 387, 389.
| Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}Na: | |||
| Calculado: | C 67,32; | H 4,63; | N 6,83. |
| Hallado: | C 61,20; | H 4,64; | N 6,06. |
Se agitó a temperatura ambiente durante 17 h una
suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(935 mg, 3,85 mM), bromuro de
3-trifluorometoxibencilo (1,0 g, 3,93 mM) y
carbonato potásico (531 mg, 3,85 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró, obteniéndose 1,6 g (100%) de la
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
como una espuma.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,3-7,1 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s,
2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) y 2,1 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1729, 1647, 1439,
1259, 1176 y 1116.
MS (ES) m/e 418.
| Análisis elemental para C_{22}H_{18}NO_{4}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 63,31; | H 4,32; | N 3,36. |
| Hallado: | C 63,12; | H 4,35; | N 3,31. |
Se agitó a reflujo durante 6 horas una solución
de
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidro-carbazol-4(3H)-ona
(0,75 g, 1,8 mM) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(490 mg, 2,16 mM) en 70 ml de tolueno. La mezcla se purificó
directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con cloruro de metileno, y se obtuvieron 300 mg (40%) de
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,25
(s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 8H), 6,6
(d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) y 3,85 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1673, 1441, 1268, 1217,
1173 y 753.
MS (ES) m/e 414, 416.
| Análisis elemental para C_{22}H_{16}NO_{3}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 63,61; | H 3,86; | N 3,37. |
| Hallado: | C 63,40; | H 3,99; | N 3,43. |
Se agitó vigorosamente durante 132 horas una
solución de
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbo-metoxicarbazol
(260 mg, 0,62 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de hidróxido amónico
concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó
a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se sometió tres veces a
extracción con acetato de etilo. La combinación de los extractos
orgánicos se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (eluyendo con gradiente de
hexanos/acetato de etilo) y se obtuvieron 150 mg (60%) de
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil-carbazol
como un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s anc, 1H), 8,4 (s anc, 1H), 7,85 (dd,
1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-7,15 (m, 5H), 7,1 (d, 1H, J =
8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J
= 8 Hz) y 5,65 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3431, 3203, 1629, 1601, 1580,
1548, 1446, 1330, 1261, 1215 y 777.
MS (ES) m/e 399, 401.
| Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 63,00; | H 3,75; | N 7,0. |
| Hallado: | C 63,15; | H 4,07; | N 6,84. |
Se añadió Triton B al 40% en metanol (0,15 ml,
0,34 mM) a una solución de
9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(115 mg, 0,28 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de
3 min, se añadió bromoacetato de metilo (65 mg, 0,41 mM) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyendo con acetato de etilo), obteniéndose 112 mg (83%)
del éster metílico del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s anc, 1H),
7,5-7,0 (m, 9H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H),
4,9 (s, 2H) y 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm^{-1}) 3488, 3141, 1763, 1674, 1501,
1444, 1269, 1215, 1178, 1102, 772 y 714.
MS (FD) m/e 472.
| Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}: | |||
| Calculado: | C 61,02; | H 4,03; | N 5,93. |
| Hallado: | C 61,05; | H 4,17; | N 5,81. |
Se agitó durante 24 h a 25ºC una suspensión de
éster metílico del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(22,4 mg, 0,047 mM) y 0,065 ml (0,065 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de
etanol. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se puso en
suspensión en EtOH. El precipitado blanco resultante se recogió por
filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y luego se secó
en vacío, obteniéndose 9 mg (41%) de la sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-
5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
como polvo blanco.
MS (ES) m/e 457, 459.
Una solución de 0,805 g de
9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
en 24 ml de carbitol se trató con 1,1 g de paladio al 5% sobre
carbón y durante 6 h se mantuvo a reflujo abierto al aire. Después
de enfriarla, la solución se filtró a través de un taco de celita y
el taco se lavó con acetato de etilo. Se diluyeron los filtrados con
éter y se lavaron cuatro veces con agua, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando metanol de 0-4% en diclorometano,
obteniéndose 0,166 g (28%) de carbazol desbencilado.
EM-ESI m/e 255 (M^{+}+1), 253
(M^{+}-1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,13 (anc, 1H),
7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6, 1H), 7,32 (d, J = 7,2,
1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,68 (anc,
2H), 3,99 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Se añadió una solución de 0,148 g de
5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol
en 1,1 ml de dimetilformamida a 0,026 g de hidruro sódico (al 60% en
aceite mineral) en 0,4 ml de dimetilformamida y se agitó durante 60
min a temperatura ambiente. Se añadió luego bromuro de bencilo
(0,076 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se vertió en 20 ml de solución saturada de
cloruro amónico y luego se sometió a extracción dos veces con
acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El
residuo se enjuagó con hexano y se disolvió en diclorometano, se
filtró y se concentró, obteniéndose 0,21 g del compuesto del
subtítulo.
FDMS m/e 344 (M^{+}).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 76,72; | H 5,85; | N 8,13. |
| Hallado: | C 75,20; | H 6,19; | N 7,54. |
Se añadió una solución de 0,23 g de
9-bencil-5-carbamoil-1-metoxi-1-metilcarbazol
en 4 ml de dimetilformamida a 1 ml de solución de etanotiolato
sódico (preparado a partir de 0,116 g de una dispersión al 60% de
hidruro sódico y 0,22 ml de etanotiol bajo nitrógeno) y se calentó a
110ºC durante 15 min. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en
20 ml de HCl 1 N y se sometió dos veces a extracción con acetato de
etilo. Los extractos se lavaron dos veces con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
0-1% de metanol en diclorometano, obteniéndose 0,146
g (66%) del intermedio desmetilado. Se añadió una solución de 0,146
g de este intermedio en 1,5 ml de dimetilformamida a 0,021 g de
hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 0,5 ml de
dimetilformamida. Después de agitar durante 10 min a temperatura
ambiente, se añadieron 0,054 ml de bromoacetato de metilo. Después
de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se vertió en agua y se sometió a extracción dos veces con acetato de
etilo. Los extractos se lavaron con agua y luego con salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 0-2% de
metanol en diclorometano, obteniéndose 0,10 g (56%) del compuesto
del subtítulo. p.f. 228-230ºC.
EM-ESI m/e 403 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 71,63; | H 5,51; | N 6,96. |
| Hallado: | C 71,34; | H 5,60; | N 6,70. |
Una suspensión de 32 mg (0,0795 mmol) de éster
metílico del ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético
en 1 ml de tetrahidrofurano y 3,5 ml de metanol se trató con 0,3 ml
de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo
se repartió entre acetato de etilo/tetrahidrofurano 1:1 y solución
0,2 N de HCl. Después de otra extracción con acetato de
etilo/tetrahidrofurano 1:1, los extractos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron, obteniéndose
27 mg del compuesto del título. p.f. 253-254ºC.
EM-ESI m/e 389 (M^{+}+1), 387
(M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12,83 (anc, 1H), 7,75 (anc, 1H), 7,53 (d, J = 8,2, 1H),
7,41-7,34 (m, 2H), 7,28-7,17 (m,
3H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, J = 8,1, 1H), 5,89
(s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
Una solución de 19,16 g de
2-cloro-4-fluorofenol
en 65,4 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico se enfrió en
baño de hielo y se trató a gotas con 16,3 ml de cloroformiato de
etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la
mezcla de reacción, bifásica, se diluyó con 100 ml de agua y se
sometió a extracción con 300 ml de una mezcla 1:1 de pentano/éter.
El extracto se lavó tres veces con solución 0,02 N de hidróxido
sódico, agua y luego con salmuera. Después de secado y evaporación,
se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 8,4, 2,7, 1H), 4,35
(q, J = 7,1, 2H), 1,40 (t, J = 7,1, 3H).
Una solución de 27,63 g de carbonato de
(2-cloro-4-fluorofenil)etilo
en 60 ml de diclorometano se enfrió en baño de hielo y se trató a
gotas con 31,86 g de una mezcka 1:2 de ácido nítrico fumante (del
90%) y ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente, luego se enfrió con hielo y se
trato con otros 4,5 g de la misma mezcla de nitración. La mezcla de
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió
en 200 ml de hielo y agua y se sometió dos veces a extracción con
diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron,
obteniéndose 33,01 g (99%) del compuesto del subtítulo. p.f.
50-51ºC.
| Análisis elemental: | ||||
| Calculado: | C 41,01; | H 2,68; | N 5,31; | Cl 13,45. |
| Hallado: | C 41,03; | H 2,59; | N 5,38; | Cl 13,71. |
Una solución de 15,0 g de carbonato de
(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)etilo
en 100 ml de dimetilformamida se trató con 18,6 g de carbonato de
cesio, 7,1 ml de yodometano y 7 ml de metanol y se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se sometió a extracción dos veces con éter. Los extractos se
lavaron dos veces con agua y luego con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentró la combinación, obteniéndose 11,4 g
del compuesto del subtítulo. p.f. 69-70ºC. Ej. 57,
C.
| Análisis elemental: | ||||
| Calculado: | C 40,90: | H 2,45; | N 6,81; | Cl 17,25. |
| Hallado: | C 41,20; | H 2,48; | N 6,70; | Cl 17,44. |
Una solución de 5,63 g de
2-cloro-4-fluoro-5-anisol
en 90 ml de etanol y 5 ml de trietilamina se hidrogenó a temperatura
ambiente, bajo una presión de 4,2 kg/cm^{2} con 1,0 g de paladio
al 5% sobre carbón durante 4 h. El catalizador se eliminó por
filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se puso en
suspensión en cloroformo y se filtró a a través de un taco de gel de
sílice y luego se evaporó. Este residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando mezclas de hexano/cloroformo, obteniéndose 2,77 g
(72%) del compuesto del subtítulo. p.f.
253-254ºC.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88 (dd, J =
10,6, 8,9, 1H), 6,32 (dd, J = 7,4, 3,0, 1H), 6,20 (dt, J = 8,9, 3,2,
1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (anc, 2H).
Este procedimiento se ajustó al de Tietze y
Grote, Chem. Ber. 126(12), 2733 (1993). Una solución de 2,73
g de
2-fluoro-5-metoxianilina
y 2,67 g de benzaldehído en 48 ml de metanol se trató con 3,43 g de
cloruro de zinc y luego se enfrió en baño de hielo. Luego se añadió
a temperatura ambiente, en pequeñas porciones, cianoborohidruro
sódico (1,58 g) a lo largo de 30 min y la mezcla de reacción se
agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se puso en suspensión en 40 ml de solución 1
N de hidróxido sódico y luego se sometió dos veces a extracción con
éter. Los extractos se lavaron con agua y luego con salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y la combinación se concentró. El
residuo se recristalizó en hexano, obteniéndose 2,61 g, y las aguas
madre se cromatografiaron sobre gel de sílice usando hexano/éter
20:1, obteniéndose otros 1,4 g del compuesto del subtítulo (90%).
p.f. 56-58ºC
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 72,71; | H 6,10; | N 6,06. |
| Hallado: | C 72,51; | H 6,06; | N 5,99. |
Se enfrió en baño de hielo una solución de 0,62 g
de
N-bencil-2-fluoro-metoxianilina
en 20 ml de tetra-hidrofurano seco y se trató con
11,3 ml de bis(trimetilsilil)amida potásica 0,5 M en
tolueno. Después de agitar durante 30 min, se añadieron 0,74 g de
2-carboetoxi-6-bromociclohexanona
(Sheehan y Mumaw, JACS, 72, 2127 (1950)) en 4 ml de tetrahidrofurano
y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a
temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. La reacción se apagó con
solución saturada de cloruro amónico y se sometió dos veces a
extracción con éter. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y su combinación se
concentró. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con mezclas de hexano/éter, obteniéndose 0,796 g (74%) de
diastereómeros intermedios N-alquilados. Esta mezcla
se calentó a reflujo, durante la noche, en 20 ml de benceno con 0,99
g de cloruro de zinc. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre 25 ml de HCl 1 N y 25 ml de acetato de etilo y luego
se volvió a extraer una vez más con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y la combinación se concentró, obteniéndose 0,734
g (96%) del compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 382 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 72,42; | H 6,34; | N 3,67. |
| Hallado: | C 72,20; | H 6,26; | N 3,70. |
Se trató
9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato
de etilo (0,722 g) análogamente a lo descrito en el Ejemplo 49,
parte C, y se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 1%
en diclorometano, obteniéndose 0,482 g (72%) del compuesto del
subtítulo.
EM-ESI m/e 353 (M^{+}+1).
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 71,57; | H 6,01; | N 7,95. |
| Hallado: | C 71,42; | H 5,83; | N 7,75. |
Análogamente a como se ha descrito en el Ejemplo
49 parte D, se convirtió
9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
(0,170 g) y se cromatografió sobre gel de sílice usando
0-1% de metanol en diclorometano, obteniéndose 85 mg
(50%) del compuesto del subtítulo. p.f.
183-185ºC.
| Análisis elemental: | |||
| Calculado: | C 67,31; | H 5,65; | N 6,82. |
| Hallado: | C 67,58; | H 5,48; | N 6,95. |
Se hidrolizó el éster metílico del ácido
[9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético
(71 mg) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, parte D,
obteniéndose 65 mg del compuesto del título.
EM-ESI m/e 397 (M^{+}+1), 395
(M^{+}-1).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (anc, 1H),
7,31-7,19 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,4 2H), 6,95 (anc,
1H), 6,70 (d, J = 3,8, 1H), 6,67 (dd, J = 12,4, 3,9, 1H), 6,28 (dd,
J = 8,5, 2,6, 1H), 5,39 (ABq, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (anc, 1H),
2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Una solución de 1,0 g de
9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
se oxidó de manera análoga al Ejemplo 51, parte A, y se
cromatografió sobre gel de sílice usando de 0 a 1% de metanol en
diclorometano, obteniéndose 0,66 g (67%) del compuesto del
subtítulo.
FDMS m/e 364 (M^{+}).
| Análisis elemental: | ||||
| Calculado: | C 69,14; | H 4,70; | N 7,68; | Cl 9,72. |
| Hallado: | C 69,40; | H 4,64; | N 7,49; | Cl 9,98. |
Una solución de 0,66 g de
9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-clorocarbazol
en 40 ml de diclorometano se enfrió en baño de hielo y se trató a
gotas con 14 ml de solución 1,0 M de tribromuro de boro en
diclorometano. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara
lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y luego se
apagó vertiéndola en hielo y añadiendo luego 50 ml de HCl 1 N. La
mezcla se sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml) y los
extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron. Las capas acuosas presentaban un
precipitado y luego se sometió dos veces a extracción con acetato de
etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato magnésico y se
concentró, obteniéndose 0,287 g del compuesto del subtítulo. El
primer residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol
al 0,5% en diclorometano, obteniéndose otros 93 mg del compuesto del
subtítulo (rendimiento total, 80%).
EISMS m/e 259 (M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,79 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,87 (s anc, 1H), 8,41 (s
anc, 1H), 7,77 (t, J = 4,6, 1H), 7,48 (d, J = 4,2, 2H), 7,34 (d, J =
8,5, 1H), 6,54 (d, J = 8,5, 1H).
Se añadió una solución de 0,28 g de
5-carbamoil-4-hidroxi-1-clorocarbazol
en 6 ml de tetrahidrofurano a 0,043 g de hidruro sódico (al 60% en
aceite mineral) en 1 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 60
min a temperatura ambiente. Se añadió luego bromoacetato de nmetilo
(0,11 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se vertió en 20 ml de solución saturada de
cloruro amónico y luego se sometió dos veces a extracción con
acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo
y luego cloroformo/acetato de etilo 2:1, obteniéndose 0,16 g (45%)
del compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 333 (M^{+}+1), 335
(M^{+}+3), 331 (M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1, 1H), 7,50 (s anc, 1H),
7,43-7,35 (m, 2H), 7,18 (s anc, 1H), 7,06 (d, J =
7,8, 1H), 6,56 (d, J = 8,6, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Se añadió una solución de 78 mg del éster
metílico del ácido
[5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético
en 0,8 ml de dimetilformamida seca a 10 mg de hidruro sódico (al 60%
en aceite mineral) en 0,2 ml de dimetilformamida y se agitó durante
15 min. Se añadió luego bromuro de bencilo (0,031 ml) y la mezcla de
reacción se agitó duranta la noche. La mezcla de reacción se vertió
en agua y se acidificó con 1 ml de solución 1 N de HCl y se sometió
dos veces a extracción con acetato de etilo. Los extractos se
lavaron con agua (3 x) y luego con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 1% de metanol en diclorometano,
obteniéndose 40 mg del compuesto del subtítulo.
EM-ESI m/e 423 (M^{+}+1), 425
(M^{+}+3).
RMN (300 MHz,CDCl_{3}) \delta
7,43-7,22 (m, 7H), 7,06 (d, J = 7,3, 2H), 6,51 (d, J
= 8,6, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,80 (anc, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,83 (s,
3H).
Se hidrolizó el éster metílico del ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético
(15 mg) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, parte D y
se obtuvieron 14 mg del compuesto del título. p.f.
240-242ºC.
EM-ESI m/e 409 (M^{+}+1), 411
(M^{+}+3), 407 (M^{+}-1).
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12,94 (anc, 1H), 7,70 (anc, 1H), 7,61 (d, J = 8,3, 1H),
7,43 (t, J = 7,8, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28-7,19 (m,
3H), 7,13 (d, J = 7,2, 1H), 6,99 (d, J = 7,4, 2H), 6,63 (d, J = 8,6,
1H), 6,08 (s, 2H), 4,83 (s, 2H).
Se trató con bromuro de ciclohexilmetilo (0,631
ml, 4,52 mmol) una suspensión a 0ºC de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(1,0 g, 4,11 mmol), una cantidad catalítica de NaI (aprox. 10 mg) y
K_{2}CO_{3} (1,1 g, 8,22 mmol) en 10 ml de DMF. Después de
agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 0,63 ml
más de bromuro de ciclohexilmetilo y la mezcla resultante se calentó
a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en H_{2}O (30 ml) y se
sometió a extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se combinaron las capas
orgánicas y la combinación se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en vacío.
El residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice
(eluyendo con gradiente de 20% a 40% de EtOAc/hexanos), obteniéndose
1,36 g (4,01 mmol, 97%) de
9-[(ciclohexil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
como una espuma blanca.
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3011, 2932, 2857,
1725, 1649, 1469, 1446, 1288 y 1120.
MS (ES) m/e 340 (M^{+}+1), 453
(M+AcO^{-}).
FAB HRMS m/e.
| Análisis para C_{21}H_{26}NO_{3:} | |||
| Calculado: | C 74,31; | H 7,42; | N 4,13. |
| Hallado: | C 72,65; | H 7,39; | N 4,70. |
Una solución de
9-[(ciclohexil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(1,16 g, 3,42 mmol) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(853 mg, 3,76 mmol) en 20 ml de tolueno se calentó a 80ºC durante 3
horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose 259 mg (0,768 mmol, 22%) de
9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un aceite amarilllo que solidificó lentamente.
MS (ES) m/e 338 (M+1), 336
(M-1).
| Análisis elemental para C_{21}H_{23}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 74,75; | H 6,87; | N 4,15. |
| Hallado: | C 74,95; | H 6,99; | N 4,42. |
Una solución de
9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(205 mg, 0,608 mmol) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado se trató con una corriente de NH_{3} gas para
asegurar la saturación. Se taponó el recipiente de reacción y la
mezcla se calentó a 35ºC, agitando hasta que la TLC indicó que se
había consumido totalmente el material de partida (20 h). Se evaporó
el THF y se filtró la capa acuosa. El precipitado sólido verde se
disolvió en THF y se purificó por cromatografía radial sobre gel de
sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}). La espuma resultante se
trituró con éter, obteniéndose 138 mg (70%) del compuesto del título
como un sólido blancuzco.
IR (KBr, cm^{-1}) 3418, 3200, 3131, 1629, 1600,
1443, 1261, 778.
FAB EMAR m/e:
Calculado para C_{20}H_{23}N_{2}O_{2}:
323,1760. Hallado: 323,1770 (M+1).
Se trató con bromoacetato de metilo (0,023 ml,
0,242 mmol) una mezcla de
9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(60 mg, 0,186 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (150 mg, 0,460 mmol) en 2 ml
de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente y luego se diluyó con EtOAc y H_{2}O (10 ml de cada uno).
La capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se sometió a extracción
con EtOAc (2 x 10 ml). Se combinaron las capas orgánicas y la
combinación se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en vacío.
Mediante purificación del residuo en bruto por cromatografía rápida
sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 90% de
EtOAc/hexanos, seguida de trituración con Et_{2}O/EtOAc, se
obtuvieron 45 mg (0,114 mmol, 61%) del compuesto del título como un
sólido blancuzco.
MS (ES) m/e 395 (M+1), 378
(M+H-NH_{3}), 453 (M+AcO^{-}).
| Análisis elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}\cdot0,3H_{2}O: | |||
| Calculado: | C 69,08; | H 6,71; | N 7,01. |
| Hallado: | C 69,13; | H 6,71; | N 7,09. |
Se trató con 0,1 ml de LiOH acuoso 1 N (0,1 mmol)
una suspensión de éster metílico del ácido
{9-[(ciclohexil)-metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético
(20 mg, 0,051 mmol) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción
se acidificó con HCl 0,2 N y los compuestos orgánicos volátiles se
eliminaron en vacío. El precipitado blanco se separó por filtración
de la capa acuosa y se enjuagó con Et_{2}O, obteniéndose 16 mg
(0,042 mmol, 83%) del ácido del título como un polvo blanco.
MS (ES) m/e 381 (M+1), 364
(M+H-NH_{3}), 379 (M-1).
| Análisis elemental para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}: | |||
| Calculado: | C 69,46; | H 6,36; | N 7,36. |
| Hallado: | C 69,34; | H 6,35; | N 7,29. |
Una suspensión de
5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona
(820 g, 3,37 mmol), una cantidad catalítica de NaI (aprox. 10 mg) y
K_{2}CO_{3} (930 mg, 6,74) mmol) en 6 ml de DMF se trató con
cloruro de ciclopentilmetilo) (JOC, 1964, 29,
421-423; 400 mg, 3,37 mmol). Después de agitar
durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 800 mg más de
cloruro de ciclopentilmetilo y 1 g de NaI, y la mezcla resultante se
calentó a 80ºC durante la noche. Se añadieron 800 mg más de cloruro
de ciclopentilmetilo y 2,2 g de Cs_{2}CO_{3} y la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. Se añadió una cantidad
adicional de 1,6 g de cloruro de ciclopentilmetilo y la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 3 d. La mezcla de reacción se
vertió en H_{2}O (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
10 ml). La combinación de capas orgánicas se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El
residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice
(eluyendo con gradiente de 10% a 40% de EtOAc/hexanos), obteniéndose
775 mg (2,38 mmol, 71%) de
9-[(ciclopentil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
como una espuma parda.
EM (ES) m/e 326 (M+1), 384 (M+AcO^{-}).
| Análisis elemental para C_{20}H_{23}NO_{3}: | |||
| Calculado: | C 73,82; | H 7,12; | N 4,30. |
| Hallado: | C 74,12; | H 7,21; | N 4,45. |
Se calentó a 80ºC durante 3 h una solución de
9-[(ciclopentil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona
(730 mg, 2,24 mmol) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(560 mg, 2,47 mmol) en 20 ml de tolueno. La mezcla se purificó
directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyendo con CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 140 mg (0,433 mmol,
19%) de
9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
como un aceite amarillo que solidificó lentamente.
EM (ES) m/e 324 (M+1), 322
(M-1).
| Análisis elemental para C_{20}H_{21}NO_{3}\cdot0,3H_{2}O: | |||
| Calculado: | C 73,06; | H 6,62; | N 4,26. |
| Hallado: | C 73,19; | H 6,44; | N 4,40. |
Una solución de
9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol
(110 mg, 0,34 mmol) en 3 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico
acuoso concentrado se trató con una corriente de NH_{3} gas para
asegurar la saturación. Se taponó el recipiente de reacción y la
mezcla se calentó a 35ºC mientras que se agitaba hasta que la TLC
indicó que se había consumido completamente el material de partida
(20 h). Se evaporó el THF y se filtró la capa acuosa. El sólido
resultante se trituró con éter, obteniéndose 50 mg (0,162 mmol, 48%)
del compuesto del título como un sólido verdiblanco.
IR (KBr, cm^{-1}) 3416, 3199, 3126, 1630, 1599,
1442, 1262, 778.
FAB EMAR m/e, calculado para
C_{20}H_{21}N_{2}O_{2}: 309,1603; hallado: 309,1607
(M+1).
Una mezcla de
9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol
(45 mg, 0,146 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (120 mg, 0,365 mmol) en 2 ml
de DMF se trató con bromoacetato de metilo (0,018 ml, 0,19 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y
luego se diluyó con EtOAc y H_{2}O (10 ml de cada uno). La capa
acuosa se saturó con NaCl sólido y se sometió dos veces a extracción
con EtOAc (2 x 10 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó
con H_{2}O (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró en vacío. Después de purificar por
cromatografía ráp\muda sobre gel de sílice el residuo en bruto
(eluyendo con gradiente de 0% a 100% de EtOAc:hexanos) y triturar,
seguidamente, con Et_{2}O/EtOAc, se obtuvieron 26 mg (0,0683 mmol,
47%) del compuesto del título como un sólido.
MS (ES) m/e 381 (M+1), 364
(M+H-NH_{3}), 439 (M+AcO^{-}).
| Análisis elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}\cdot0,1H_{2}O: | |||
| Calculado: | C 69,13; | H 6,38; | N 7,33. |
| Hallado: | C 68,99; | H 6,39; | N 7,41. |
Se trató con 0,1 ml de LiOH acuoso 1 N (0,1 mmol)
una suspensión de éster metílico del ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético
(20 mg, 0,065 mmol) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se acidificó con HCl 0,2 N y los volátiles orgánicos se eliminaron
en vacío. El precipitado se separó de la capa acuosa por filtración
y se enjuagó con Et_{2}O, obteniéndose 15 mg (0,0409 mmol, 63%)
del ácido del título como un polvo blanco.
MS (ES) m/e 367 (M+1), 350
(M+H-NH_{3}), 365 (M-1).
| Ánalisis elemental para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}\cdot0,3H_{2}O: | |||
| Calculado: | C 67,84; | H 6,13; | N 7,53. |
| Hallado: | C 67,73; | H 5,97; | N 7,70. |
Se cree que los compuestos descritos en lo que
antecede alcanzan su beneficiosa acción terapéutica principalmente
por inhibición directa de la sPLA_{2} humana, y no por actuar como
antagonistas para el ácido araquidónico ni otros agentes activos
araquidónicos en la cascada del ácido arquidónico, tales como
5-lipogenasas, ciclooxigenasas, etc. El método para
inhibir la liberación, mediada por sPLA_{2}, de ácidos grasos
comprende el poner en contacto la sPLA_{2} con una cantidad
terapeúticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I)
seleccionado entre el grupo constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido {9-[(3-fluoro-
fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}-oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o su sal aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en un método para tratar un mamífero (por ejemplo, el hombre)
con el fin de aliviar los efectos patológicos de un choque séptico,
el síndrome de distensión respiratoria en adultos, pancreatitis,
traumas, asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumatoide;
método que comprende administrar a un mamífero un compuesto de
fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente efectiva. Una cantidad
"terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para
inhibir la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos grasos y sus
productos perjudiciales. La cantidad terapéutica de un compuesto de
la invención, necesaria para inhibir la sPLA_{2}, puede
determinarse fácilmente tomando una muestra de fluido corporal y
ensayando por métodos convencionales su contenido de sPLA_{2}.
A lo largo de este documento, la persona o animal
a tratar se describirá como un "mamífero" y ha de entenderse
que el sujeto más preferido es una persona. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que el estudio de las condiciones adversas del
sistema nervioso central en animales no humanos está ahora sólo en
sus comienzos y que, en algunos casos, tales tratamientos están
comenzando a usarse. Consecuentemente, se contempla el uso de los
presentes compuestos en animales no humanos. Se entenderá que los
intervalos de dosificación para otros animales serán,
necesariamente, bastante diferentes de las dosis administradas a
seres humanos y que, consecuentemente, deberán recalcularse los
intervalos de dosificación descritos. Por ejemplo, un perro pequeño
puede tener el tamaño de una décima parte del tamaño de una persona
típica y, por tanto, la dosis a usar para tal perro será de una
décima parte de la de la persona. La determinación de una cantidad
efectiva para un determinado animal no humano se realiza de la misma
manera que la descrita posteriormente para las personas, y los
veterinarios están muy habituados a realizar estas
determinaciones.
Como se ha indicado antes, los compuestos de esta
invención son útiles para inhibir la liberación mediada por
sPLA_{2} de ácidos grasos tales como el ácido araquidónico. El
término "inhibir" significa la prevención o la reducción
terapéuticamente significativa, por los compuestos de la invención,
de la liberación iniciada por la sPLA_{2}. Por
"farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo,
diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente
receptor.
Por lo general, lo más deseable es administrar
los compuestos de la invención a una dosis que generalmenmte
proporcione resultados efectivos sin causar efectos laterales
serios, y se pueden administrar bien como unidosis o, si se desea,
la dosis se puede dividir en subunidades convenientes que se
administran en momentos adecuados a lo largo del día.
Obviamente, la dosis específica a administrar de
un compuesto de acuerdo con esta invención para obtener efectos
terapéuticos o profilácticos estará determinada por las
circunstancias particulares del caso, incluidas, por ejemplo, la vía
de administración, la edad, peso y respuesta del paciente
individual, la dolencia que se está tratando y la severidad de los
síntomas del paciente. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel
no tóxico de un compuesto de esta invención de aproximadamente 0,01
mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica está
en forma de unidosis. La forma de la unidosis puede ser en sí una
cápsula o comprimido, o el número apropiado de cualquiera de éstas.
La cantidad de ingrediente activo en una unidosis de composición
puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular
implicado. Se podrá apreciar que puede ser necesario hacer
variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y
estado del paciente. La dosis dependerá también de la vía de
administración.
Un estado "crónico" significa un estado que
se deteriora con un progreso lento y prolongado. Como tal, se trata
cuando ha sido diagnosticado y el tratamiento continúa en el
transcurso de la enfermedad. Un estado "agudo" es una
exacerbación breve después de un período de remisión. En un episodio
agudo, se administra el compuesto al iniciarse los síntomas y deja
de administrarse cuando desaparecen los síntomas.
La pancreatitis, el shock inducido por traumas,
el asma bronquial, la rinitis alérgica y la artritis reumatoide
pueden presentarse como episodio agudo o episodio crónico. Así, el
tratamiento de estas dolencias se contempla tanto en forma aguda
como crónica. Por otra parte, el shock séptico y la distensión
respiratoria en adultos son dolencias agudas tratadas cuando se
diagnostican.
El compuesto se puede administrar por una
variedad de vías, incluidas las vías oral, mediante aerosoles,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención
junto con un vehículo o diluyente farmaceúticamente aceptable. Las
presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos
conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente
disponibles.
Al hacer las composiciones de la presente
invención, usualmente, el ingrediente activo se mezclará con un
vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un
vehículo que puede estar en forma de una cápsula, saquete, papel u
otro recipiente. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser
un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o
puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, losanges,
elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles
(como sólido o en medio líquido) o ungüento, que contiene, por
ejemplo, hasta como máximo 10% en peso del compuesto activo.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se formulan
antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede
usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En una
formulación así, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una
mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede
ser una o más sustancias sólidas que también pueden actuar como
agentes saboreadores, lubricantes, solubilizantes, agentes
suspensivos, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos y
material encapsulante.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes
desintegrantes tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o
agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y
agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico
o talco.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En
comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que
tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones
adecuadas y que está compactado a la forma y el tamaño deseados.
Preferiblemente, los polvos y comprimidos contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso del ingrediente
activo, que es un compuesto nuevo de esta invención. Son vehículos
sólidos adecuados, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metillcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de
fusión y manteca de cacao.
Entre las formulaciones en forma de líquido
estéril están incluidas suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires.
El ingrediente activo se puede disolver o poner
en suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como
agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos.
Se pueden hacer otras composiciones mezclando el ingrediente activo
finamente dividido en almidón acuoso o solución de
carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas 1 a 8 que siguen
son sólo ilustrativas y no limitan en forma alguna el ámbito de la
invención. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o profármacos
farmacéuticamente aceptables.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
ingredientes siguientes:
| Cantidad: mg/cápsula | ||
| Compuesto del Ejemplo 1 | 250 | |
| Almidón, seco | 100 | |
| Estearato magnésico | 10 | |
| Total | 460 | mg |
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
siguientes:
\newpage
| Cantitad: mg/comprimido | ||
| Compuesto del Ejemplo 2 | 250 | |
| Celulosa microcristalina | 400 | |
| Dióxido de silicio pirogénico | 10 | |
| Ácido esteárico | 5 | |
| Total | 665 | mg |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos, cada uno de un peso de 665 mg.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los componentes siguientes:
| Peso, mg | ||
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0,25 | |
| Etanol | 25,75 | |
| Propulsor 22 (clorodifluorometano) | 74,00 | |
| Total | 100,00 |
El componente activo se mezcla con el etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 2, enfriado a -30ºC, y
se pasa a un dispositivo de llenado. Se pasa luego la cantidad
requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el
resto disponible de propulsor. Se ajustan luego las unidades de
válvula al recipiente.
Formulación
4
Se preparan comprimidos como sigue, cada uno con
un contenido de 60 mg de ingrediente activo:
| Peso, mg | ||
| Compuesto del Ejemplo 4 | 60,0 | |
| Almidón | 45,0 | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 | |
| Polivinilpirrolidona (como solución acuosa al 10%) | 4,0 | |
| Carboximetilalmidón sódico | 4,5 | |
| Estearato magnésico | 0,5 | |
| Talco | 1,0 | |
| Total | 150,0 | mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezclan
íntimamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se
mezcla con el polvo resultante y la mezcla se hace pasar luego a
través de un tamiz de malla U.S. nº. 14. Los gránulos así producidos
se secan a 50ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S.
nº. 18. El carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el
talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de
malla U.S. nº. 60, se añaden luego a los gránulos que, después de
mezclarlos, se comprimen en una máquina compresora, obteniéndose
comprimidos de un peso de 150 mg cada uno.
Formulación
5
Se hacen como sigue cápsulas, cada una con un
contenido de 80 mg de ingrediente activo:
| Peso, mg | ||
| Compuesto del Ejemplo 5 | 80 | |
| Almidón | 59 | |
| Celulosa microcristalina | 59 | |
| Estearato magnésico | 2 | |
| Total | 200 | mg |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el
almidón y el estearato magnésico y se hacen pasar a través de un
tamiz de malla U.S. nº 45; con la mezcla se llenan cápsulas de
gelatina dura, cada una con 200 mg de la formulación.
Formulación
6
Se preparan como sigue supositorios, cada uno con
un contenido de 225 mg de ingrediente activo.
| Peso | ||
| Compuesto del Ejemplo 6 | 225 | |
| Trigicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 | |
| Total | 2.250 | mg |
El ingrediente activo se hace pasar a través de
un tamiz de malla U.S. nº. 60 y se pone en suspensión en los
triglicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos
usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte luego en un
molde para supositorios con una capacidad nominal de 2 g y se deja
enfriar.
Formulación
7
Se preparan como sigue suspensiones, cada una con
un contenido de 50 mg de ingrediente activo por 50 ml de dosis:
| Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 7 | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Agente saboreador | s.a. |
| Colorante | s.a. |
| Agua purificada hasta un total de | 5 ml |
Se hace pasar el ingrediente activo por un tamiz
de malla U.S. nº. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa y el
jarabe para formar una masa uniforme. La solución de ácido benzoico,
el agente saboreador y el colorante se diluyen con una parte del
agua y se añaden mientras que se agita. Se añade luego agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación intravenosa de
la manera siguiente:
| Compuesto del Ejemplo 8 | 100 mg |
| Solución fisiológica salina | 1.000 ml. |
Por lo general, la solución con los ingredientes
indicados se administra por vía intravenosa a un sujeto a la
velocidad de 1 ml por minuto.
Ejemplo de ensayo
1
El siguiente procedimiento de ensayo cromogénico
se usó para identificar y evaluar inhibidores de fosfolipasa A_{2}
recombinante humana secretada. El ensayo aquí descrito ha sido
adaptado para exploración de un gran volumen usando placas de
microtitulación de 96 pocillos. En el artículo Analysis of Human
Synovial Fluid Phopholipase A2 on Short Chain
Phosphatidylcoline-Mixed Micelles: Development of a
Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader,
por Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes y Edward A. Dennis,
Analytical Biochemistry, 204, págs. 190-197,
1992 (cuyo contenido se incorpora aquí por referencia) se encuentra
una descripción general de este método de ensayo.
| TAMPÓN DE REACCIÓN | ||
| CaCl_{2}\cdot2H_{2}O | 1,47 g/l | |
| KCl | 7,455 g/l | |
| Albúmina de suero bovino | ||
| \hskip0.3cm (exenta de ácidos grasos) | ||
| \hskip0.3cm (Sigma A-7030), producto de Sigma Chemical Co, St. Louis, MO | 1 g/l | |
| TRIS, HCl | 3,94 g/l | |
| pH (ajustado con NaOH) | 7,5 | |
| TAMPÓN DE ENZIMAS | ||
| 0,105 NaOAc\cdot3H_{2}O | pH 4,5 | |
| 0,2 NaCl | ||
| El pH se ajusta a 4,5 con ácido acético | ||
| DTNB | ||
| Ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico | ||
| DIHEPTANOILTIO-PC RACÉMICO | ||
| 1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racémica | ||
| TRITON X-100MC, preparado a 6,249 mg/ml en tampón de reacción para igualar a 10 \muM |
Triton X-100MC es
un detergente no iónico polioxietilénico suministrado por Pierce
Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois
61101.
Se concentra a sequedad un volumen medido de
diheptanoiltio-PC racémico suministrado en
cloroformo a una concentración de 100 mg/ml y se redisuelve en
solución acuosa 10 milimolar del detergente no iónico TRITON
X-100 MC. Se añade a la solución tampón de ensayo y
luego DTBN para que resulte la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción así obtenida contiene 1 mM
de sustrato de diheptanoiltio-PC, 0,29 mM del
detergente Triton X-100 MC y 12 mM de DTBM en
solución acuosa tamponada a pH 7,5.
1. Se añaden 0,2 ml de la mezcla de reacción a
todos los pocillos.
2. Se añaden 10 \mul de compuesto a ensayar (o
blanco de disolvente) a los pocillos adecuados, se mezcla durante 20
segundos.
3. Se añaden 50 nanogramos de sPLA_{2} (10
microlitros) a los pocillos adecuados.
4. Se incuba una placa a 40ºC durante 30 min.
5. Se lee la absorbancia de los pocillos a 405
nanómetros con un lector automático de placas.
Todos los compuestos se ensayaron por triplicado.
Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final
de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando
presentaban una inhibición de 40% o mayor en comparación con
reacciones de control no inhibidas al medir a 405 nanómetros. La
falta de desarrollo de color a 405 nanómetros evidenciaba
inhibición. Los compuestos que inicialmente revelaron ser activos se
volvieron a ensayar para confirmar su actividad y, si resultaban
suficientemente activos, se determinaron los valores de CI_{50}.
Típicamente, los valores de CI_{50} se determinaron diluyendo
serialmente dos veces el compuesto que se ensayaba de manera que su
concentración final fuera de 45 \mug/ml a 0,35 \mug/ml. Los
inhibidores más potentes requerían una dilución significativamente
mayor. En todos los casos, se determinó el porcentaje de inhibición,
medida a 405 nanómetros, generada por las reacciones enzimáticas que
contenían inhibidor en relación a las reacciones de control sin
inhibidor. Cada muestra se valoró por triplicado y los valores
obtenidos se promediaron para trazar y calcular los valores de
CI_{50}. Los valores de CI_{50} se determinaron representando el
log de la concentración frente a los valores de la inhibición en el
intervalo de 10 a 90% de inhibición.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron en el Ejemplo de Prueba 1 y se encontró que eran efectivos
a concentraciones de menos de 100 \muM.
Ejemplo de Ensayo
2
Cobayas macho de cepa Hartley
(500-700 g) se sacrificaron por dislocación cervical
y se extrajeron intactos sus pulmones y su corazón, que se pusieron
en tampón de Krebs aireados (95% de O_{2}:5% de CO_{2}). Se
diseccionaron tiras pleurales dorsales (4 x 1 x 25 mm) de segmentos
de parénquima intactos (8 x 4 x 25 cm), cortados paralelamente al
borde exterior de los lóbulos inferiores de pulmón. Dos tiras
pleurales adyacentes, obtenidas de un lóbulo individual y que
representaban una muestra de un solo tejido, se unieron en uno de
los extremos, independientemente conectadas a una varilla soporte
metálica. Una varilla se conectó a un transductor de Grass de
fuerza-desplazamiento modelo FRO3C, producto de
Grass Medical Instruments Co., Quincey, MA, USA). Los cambios de la
tensión isométrica se mostraron en un monitor y registrador térmico
(producto de Modular Instruments Co., Malvern, PA). Todos los
tejidos se pusieron en baños encamisados de tejidos mantenidos a
37ºC. Los baños de tejidos se aireaban continuamente y contenían una
solución de Krebs modificada con la siguiente composición
(molimolar): NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl_{2}\cdot2H_{2}O, 2,5;
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 1,2; NaHCO_{3}, 24,8;
KH_{2}PO_{4}, 1,0; dextrosa, 10,0. Para experimentos emparejados
se usaron tiras pleurales de los lóbulos opuestos del pulmón. Los
datos preliminares generados de las curvas de tensión/respuesta
demostraron que era óptima una tensión de reposo de 800 mg. Se dejó
que los tejidos se equilibraran durante 45 min según se cambiaba
periódicamente el fluido del baño.
Inicialmente, los tejidos se provocaron 3 veces
con KCl (50 mM) para ensayar la viabilidad y obtener una respuesta
consistente. Después de registrar la respuesta máxima al KCl, los
tejidos se lavaron y se dejó que volvieran a la linea de base antes
de la siguiente provocación. Se obtuvieron curvas acumulativas de
concentración-respuesta de tiras pleurales
aumentando la concentración de agonista (sPLA_{2}) en el baño de
tejido por incrementos de medio log_{10} mientras que la
concentración previa quedaba en contacto con los tejidos (Ref. 1).
La concentración de agonista se aumentó después de alcanzar la
meseta de la concentración provocada por la concentración
precedente. De cada tejido se obtuvo una curva de
concentración-respuesta. Para minimizar la
variabilidad entre tejidos obtenidos de diferentes animales, las
respuestas contráctiles se expresaron como porcentaje de la
respuesta máxima obtenida con la provocación final con KCl. Cuando
se estudiaban los efectos de varios fármacos sobre los efectos
contráctiles de la sPLA_{2}, los compuestos y sus respectivos
vehículos se añadieron a los tejidos 30 min antes de iniciar las
curvas de concentración de sPLA_{2}-respuesta.
Se reogieron los datos de diferentes experimentos
y se presentaron como porcentaje de las respuestas máximas al KCl
(media \pm d.e.). Para estimar los desplazamientos hacia la
derecha inducidos por el fármaco en las curvas de
concentración-respuesta, las curvas se analizaron
simultáneamente utilizando métodos estadísticos no lineales de
modelización, similares a los descritos por Waud (1976), ecuación
26, pág. 163 (Ref. 2). El modelo incluye 4 parámetros: la respuesta
máxima del tejido, que se supuso que era el mismo para cada curva;
la DE_{50} para la curva de control; la pendiente de las curvas, y
la pA_{2}, la concentración de antagonista que requiere un
aumentos de dos veces de agonista para lograr una respuesta
equivalente. Se determinó la pendiente de Schild, que resultó ser 1,
usando métodos estadísticos no lineales de modelización similares a
los descritos por Waud (1976), ecuación 27, pág. 164 (Ref. 2). La
pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es consistente
con los supuestos de un antagonista competitivo; por tanto, la
pA_{2} puede interpretarse como la K_{B} aparente, la constante
de dispociación del inhibidor.
Para estimar la supresión inducida por el fármaco
de las respuestas máximas, se determinaron las respuestas de
sPLA_{2} en ausencia y en presencia de fármaco y se calculó el
porcentaje de supresión para cada par de tejidos. En la Tabla 2
posterior se presentan ejemplos representativos de actividades
inhibidoras.
Ref. 1 - Van, J.M.: Cumulative
dose-response curves. II. Technique for the
making of dose-response curves in isolated organs
and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 143:229-330, 1963.
Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of
dose-response relationships, en Advances in
General and Cellular Pharmacology, eds. Narahashi, Bianchi
1:145-178, 1976.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 2 y se encontró que eran efectivos
a concentraciones por debajo de 20 \muM.
Ejemplo de Ensayo
3
Los ratones utilizados en estos estudios eran
ratones transgénicos hemozigóticos de la linea 2608^{a}, maduros,
de 6 a 8 meses de edad, estimulados con ZnSO_{4} (Fox y otros,
1996). Los ratones transgénicos de esta linea expresan sPLA_{2} en
el hígado y otros tejidos y típicamente alcanzan niveles de
sPLA_{2} en su circulación de aproximadamenmte 173 + 10 ng/ml
cuando se estimulan al máximo con ZnSO_{4} (Fox y otros, 1996).
Los ratones se alojaron bajo humedad y temperatura constantes y
recibían alimento y agua ad libitum. La iluminación de los animales
se mantuvo en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y todos los
experimentos se realizaron a la misma hora del día durante el
período de luz al principio de la mañana.
Para el ensayo intravenoso, los compuestos o el
vehículo se administraron como un bolo IV en la vena de la cola en
un volumen de 0,15 ml. El vehículo constaba de 1-5%
de dimetilsulfóxido, 1-5% de etanol y
10-30% de polietilenglicol 300 en H_{2}O; las
concentraciones de estos ingredientes se ajustaron de acuerdo con la
solubilidad del compuesto. La toma de sangre de los ratones se hizo
retroorbitalmente antes de la administración del fármaco o vehículo
y 30 min, 2 horas y 4 horas después de la administración. Para cada
dosis se usaron seis ratones. La actividad cataliítica de PLA_{2}
en el suero se ensayo según un ensayo modificado de micelas de
fosfatidilcolina/ desoxicolina mezcladas (Fox y otros, 1996,
Schadlich y otros, 1987) utilizando desoxicolato sódico 3 mM y
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
1 mM.
Para los ensayos orales, los compuestos se
disolvieron en 1-5% de etanol/10-30%
de polietilenglicol en 300 ml de H_{2}O, o se pusieron en
suspensión en dextrosa al 5% en H_{2}O y se administraron por toma
oral. Se preparó suero de sangre retroorbital y se determinó la
actividd catalítica de PLA_{2} como se ha indicado antes.
Fox, N., M. Song, J.
Schrementi, J.D. Sharp, D.L. White, D.W.
Snyder, L.W. Hartley, D.G. Carlson, N.J.
Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L.
Bobbitt, L. Fisher y E.D. Mihelich,
1996. Eur. J. Pharmacol. 308: 195.
Schadlich, H.R., M. Buchler y H.G.
Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25,
505.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 3 y se encontró que eran
efectivos.
Si bien la presente invención se ha ilustrado en
lo anterior en ciertas realizaciones específicas, ha de entenderse
que estos ejemplos específicos no limitan el alcance de la
invención, que se describe en las reivindicaciones anexas.
Claims (23)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(2-metil-fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético,
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]-oxiacético,
ácido
{9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoil-carbazol-4-il}oxiacético
y ácido
{9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonil-metoxi del farmacéuticamente
aceptable, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
{9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietil-aminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente
aceptable, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietil-aminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente
aceptable, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
{9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
{9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonil- metoxi del farmacéuticamente aceptable, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la
sal sódica del ácido
{9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilamino- carbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la
sal sódica del ácido
{9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilamino- carbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la
sal sódica del ácido
{9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilamino- carbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
[9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietil-aminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente
aceptable, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
[9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
ácido
[9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético,
o un racemato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico, un
derivado profármaco seleccionado entre éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, s-butilo,
t-butilo, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o
dietilaminocarbonilmetoxi del farmacéuticamente aceptable, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el derivado profármaco es un
éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
morfolinoetiloxi o dietilglicolamida.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y 10 a 12, en el que la sal es la sal
sódica.
15. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto
con un vehículo o diluyente para él farmacéuticamente aceptable.
16. Una formulación farmacéutica adaptada para el
tratamiento de una dolencia asociada con la inhibición de
sPLA_{2}, que contiene un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 junto con un vehículo o diluyente para él
farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 para la manufactura de un medicamente
para inhibir selectivamente la sPLA_{2} en un mamífero.
18. El uso de la reivindicación 17 en el que el
mamífero es una persona.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 en la manufactura de un medicamento
adaptado para la administración de tal compuesto en una cantidad
suficiente para inhibir la liberación, mediada por sPLA_{2}, de
ácidos grasos, y para inhibir o prevenir con ello la cascada del
ácido araquidónico y sus productos perjudiciales, para aliviar los
efectos patológicos de enfermedades relacionadas con la
sPLA_{2}.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la manufactura de un medicamento
para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas
con la sPLA_{2}.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la manufactura de un medicamento
adaptado para poner en contacto la sPLA_{2} con el mencionado
compuesto con el fin de inhibir la sPLA_{2}.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la manufactura de un medicamento
para el tratamiento de sepsis, shock séptico, artritis reumatoide,
osteoartritis, apoplejía, apoptosis, asma, bronquitis crónica,
bronquitis aguda, fibrosis quística, enfermedad intestinal
inflamatoria o pancreatitis.
23. El uso de la reivindicación 21 para aliviar
los efectos patológicos de la sepsis, shock séptico, síndrome
disneico agudo del adulto, pancreatitis, shock inducido por traumas,
asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis
quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica,
bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota,
artropatía espondilar, espondilitis anquilosante, síndrome de
Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapática, artropatía
juvenil o espondilitis juvenil anquilosante, artropatía reactiva,
artritis infecciosa o derivada de infección, artritis debida a
gonococos, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis por
hongos, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada
con "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis
por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia
reumática, arteritis de células articulares, artropatía por depósito
de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular,
bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome
de túnel carpiano, lesiones por uso repetitivo (mecanógrafos),
formas varias de artritis, enfermedad neuropática de articulaciones,
hemartrosis (hemartrósica), púrpura de
Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica,
reticulo-histiocitosis multicéntrica, artritis
asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis,
drepanocitosis y otras hemoglobinapatías,
hiperlipo-proteinemia, hipogamaglobulinemia,
hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre familiar mediterránea,
enfermedad de Behat, lupuseritematoso sistémico, o policondritis
recidiva; y enfermedades afines.
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