JPH11501014A - ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン - Google Patents

ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン

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JPH11501014A
JPH11501014A JP8525703A JP52570396A JPH11501014A JP H11501014 A JPH11501014 A JP H11501014A JP 8525703 A JP8525703 A JP 8525703A JP 52570396 A JP52570396 A JP 52570396A JP H11501014 A JPH11501014 A JP H11501014A
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cycloalkyl
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チャン，ウェイ
コズロウスキ，ジョセフ
ジー． バーガー，ジョエル
マッククエイド，ロバート
バーネット，アレン
シェーロック，マーガレット
トム，ウィング
デュガー，サンディープ
チェン，ライアン−ヨン
ダブリュー． クレイダー，ジョン
チャカラマニル，サミュエル
ワン，ユガン
ダブリュー． マコンビー，スチュアート
アール． タガット，ジャヤラム
エフ． バイス，スーザン
バカロ，ワイン
ジェイ． グリーン，マイケル
イー． ブローン，マーガレット
アスベロム，セオドロス
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）に従う、ジ-N-置換ピペラジン化合物または1,4-ジ-置換ピペラジン化合物（全ての異性体、塩、エステル、および溶媒化合物を包含する）（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ21、Ｒ27、Ｒ28、Ｘ、Ｙ、およびＺは本明細書中で定義した通りである）は、アルツハイマー病のような認識障害を処置するために有用なムスカリン様アンタゴニストである。薬学的組成物および調製方法もまた開示される。上記の式の化合物またはアセチルコリン放出を促進し得る他の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの相乗作用的な組み合わせもまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン様アンタゴニストとしての ベンジルピペリジンおよびピペラジン発明の背景 本発明は、認識障害の処置において有用であるジ-N-置換ピペラジンおよび1,4 -ジ-置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置 方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターと の組み合わせの使用に関する。 アルツハイマー病および他の認識障害は、最近多くの注目を集めてきたが、こ れらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。Melchiorreら（J.Med.Chem .(1993),36,3734-3737）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアン タゴナイズする化合物は、特にＭ１ムスカリン様レセプターに関して、認識障害 に対する活性を有するはずである。Baumgoldら（Eur.J.of Pharmacol.、251、(1 994)315-317）は、高度に選択的なｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして、3- α-クロロインペリアリン（3-α-Chloroimperialine）を開示する。 本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのｍ２選択性より もさらに高いｍ２選択性を有する、ジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペ リジンのクラスの発見に基づく。Logemannら（Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、2 86-296）は、特定のジ-N-置換ピペラジンを記載するが、これらは本発明の化合 物と異なる。さらに、Logemannらの化合物は、認識障害に対する活性を有するこ とを開示されていない。発明の要旨 本発明は、全ての異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、およ び溶媒化合物を包含する、構造式Ｉの化合物 に関し、 ここで、ＹおよびＺの一方はＮであり、そして他方はＮ、CH、またはC-アルキ ルであり； Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(S R5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO- 、 ｐ．２ 下 化学式 切りはり（６行） であり； Ｒは、 水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、２個までのアルキル 基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリー ルアルケニル、ベンジル、独立して選択される３個までのＲ3基で置換されるベ ンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、 ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホ ニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリー ルスルホニルであり、さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得；さ ら に加えて、ＸがＮではない場合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加 えて、ＲおよびＸは、結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、ｒは１ 〜４の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、NOAAは 天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、ｒが２〜 ４である場合、各NOAAは独立して選択される天然に存在するアミノ酸またはその エナンチオマーのペプチドであり； Ｒ1およびＲ21は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シク ロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカル ボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、 Ｈ、-OH、（ただし、Ｒ1およびＲ21は両方とも-OHではなく、そしてＹはＮでは ない）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシ アルキルからなる群から選択され；さらに、Ｒ1およびＲ21は一緒になって、以 下の基 を形成し得、さらに加えて、Ｒ1およびＲ21は、それらが付加する炭素原子と共 に、基 を形成し得、あるいは、Ｒ1およびＲ21は、それらが付加する炭素原子と共に、 ３個〜７個の炭素原子およびＳ、Ｏ、およびNHから選択される１つの基を含む飽 和ヘテロシクロ環を形成し得； Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、１個〜３個の独立して 選択されるＲ3基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2 〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒド ロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキ ル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキ ルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカ ルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル； アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカ ルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、 （ここで、Ｒ29は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルス ルホニル、アリールスルホニルである）、 （ここで、ＱはＯ、NOH、またはNO-アルキルである）、あるいは、Ｚが-CH-であ る場合、Ｒ2はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり 得； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ32、Ｒ24、およびＲ25は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベ ンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロ アルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシル オキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシ ル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH-アルキル、 -OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシ アルキル、またはモルホリノからなる群から選択され； 各Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、た だし、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｒ5基の両方はＨではあり得ず、 そしてさらに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘにおける２個のＲ5基 は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、ｐは２〜４の整数であり； Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリ ール、および本明細書中で定義されるＲ3およびＲ4で置換されるアリールからな る群から選択され； 各Ｒ8は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群か ら選択され、あるいは２つのＲ8基が結合してアルキレン基を形成し得； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり： Ｒ20は、Ｈ、フェニル、またはアルキルであり；そして Ｒ27およびＲ28は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキ ル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからな る群から選択され、さらにＲ27およびＲ28は結合して、アルキレン基を形成し得 る。 化合物の好ましい群では、ＹおよびＺはＮである。 化合物の他の好ましい群では、ＹはCHであり、そしてＺはＮである。 化合物の他の好ましい群では、Ｒは であり、そしてＸはＯ、SO、またはSO2である。 化合物の他の好ましい群では、Ｒ3およびＲ4はＨであり、そしてＲ1はシクロ アルキル、アルキル、またはCNでありかつＲ21はＨであるか、またはＲ1および Ｒ21が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。 化合物の他の好ましい群では、Ｒは、 であり、 ＸはＯ、SO、またはSO2であり、Ｒ3およびＲ4はＨであり、そしてＲ1はシクロ アルキル、アルキル、もしくはCNでありかつＲ21はＨであるか、またはＲ1およ びＲ21が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。 化合物の他の好ましい群では、ＹおよびＺはＮであり、Ｒ1はシクロアルキル 、アルキル、またはCNであり、Ｒ21はＨであり、そしてＲ2はシクロアルキルま たは である。 化合物の他の好ましい群では、ＹはCHであり、ＺはＮであり、Ｒ2はシクロア ルキルまたは である。 化合物の他の好ましい群では、Ｒ27およびＲ28の少なくとも１つはアルキルで ある。 化合物の他の好ましい群では、Ｒ27またはＲ28の一方はメチルであり、他方は 水素である。 化合物の他の好ましい群では、Ｒは である。 化合物の他の好ましい群は、式 で表される群であり、 ここで、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ27、およびＲ21は、以下の表 で定義される通りであるか、または構造式 または を有する。 式Ｉの好ましい化合物の他の群を以下の表に示す： （以下の表において、Ｒ2が置換シクロヘキシルである場合、置換位置は以下 のように番号付けされる）： 本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構 造式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物である。 本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認識障害および神経退化疾患 の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。 本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを 混合する工程を包含する薬学的組成物の製造のための方法を包含する。 本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。 本発明の別の局面は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせ た式Ｉの化合物を用いて、アルツハイマー病のような認識疾患または神経退化疾 患を処置する方法である。 本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと、アセチル コリン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４選択的ムスカリン 様アンタゴニスト）との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。 本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用 するための薬学的化合物を含む、認識障害を処置するためのキットであって、１ つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物またはアセチルコ リン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４選択的ムスカリン様 アンタゴニスト）を含み、そして第２の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア 中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、そしてそれらの組み合わ せた量は有効量である。図面の簡単な説明 図１は、覚醒ラットの皮質からのアセチルコリン（ACh）放出に対する、本発 明の化合物の腹腔内（i.p.）投与の用量に関連する効果を例示する。 図２は、腹腔内投与の後における、線条体（striatum）からのACh放出に対す る、図１と類似のプロットである。 図３は、覚醒ラットの線条体からのACh放出に対する、タクリン3mg/kg（腹腔 内投与）の効果を例示する。 図４は、本発明の化合物1mg/kg（腹腔内投与）に対する、図４と類似のプロッ トである。 図５は、タクリン3mg/kgと組み合わせた本発明の化合物1mg/kg（両方とも腹腔 内投与）に対する、図４と類似のプロットである。詳細な説明 別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義 が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用 語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の 定義は、「アルキル」および「アルコキシ」「ハロアルキル」などの「アルキル 」部分に適用される。 アルキルは、１個〜20個の炭素原子、より好ましくは１個〜８個の炭素原子を 有する、直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す。 アルケニルは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有し、２個〜15個の炭 素原子、より好ましくは２個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭 化水素鎖を表す。 アルキニルは、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、２個〜10個の炭 素原子、より好ましくは２個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭 化水素鎖を表す。 シクロアルキルは、３個〜12個の炭素原子を有する、飽和炭素環状の環を表す 。 シクロアルケニルは、５個〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭 素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環状の環を表す。 ビシクロアルキルは、５個〜12個の炭素原子を有する、ブリッジされた飽和炭 素環状の環を表す。 アシルは、次式の基を表し、 ここで、アルキルは前に定義した通りである。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。 アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。 ポリハロは、用語「ポリハロ」により改変された基への、少なくとも２つのハ ロ原子の置換を表す。 ヒドロキシグアニジノは、次式を有する基を表す。 アザビシクロは、４個〜８個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含 む、ブリッジされた飽和環を表す。 スルホニルは、式-SO2-の基を表す。 スルフィニルは、式-SO-の基を表す。 アルキレンは、-(CH2)q-の式を有する基を表し、ここで、ｑは１〜20の整数で ある。 天然に存在するアミノ酸（NOAA）は、アラニン（ala）、アルギニン（arg）、 アスパラギン（asn）、アスパラギン酸（asp）、システイン（cys）、グルタミ ン（gln）、グルタミン酸（glu）、グリシン（gly）、ヒスチジン（histadine） （his）、イソロイシン（ile）、ロイシン（leu）、リジン（lys）、メチオニン （met）、フェニルアラニン（phe）、プロリン（pro）、セリン（ser）、トレオ ニン（thr）、トリプトファン（trp）、チロシン（tyr）およびバリン（val）か らなる群から選択される酸を意味する。 窒素保護基（Prot）は、天然に存在するアミノ酸（またはそのエナンチオマー ）上の窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボ ベンジルオキシ（CBZ）、CH3OCO(CH2)9CO、およびt-ブトキシカルボニルである 。当然のことながら、任意の機能し得る窒素保護基が包含される。 変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、Ｘが-C(OR5)2-である場 合のＲ5）、２回以上現れる変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、 その変数に対する定義から選択され得る。 本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ21が同一ではない場合、Ｒ1が付着している不 斉炭素に基づく、少なくとも２つの立体配置で存在し得る。ＸがSOまたはC(OR5)2 である場合（２つのＲ5基が同一でない場合）、あるいはＲが-CR5=C=CR6である 場合、さらなる立体異性が存在する。あるいは、式Ｉについて、多数の他の立体 異性の可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内である 。 式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し 得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば 、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し 得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン 酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸 、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸で ある。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて 塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水 溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナ トリウムの希薄水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は 、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれの 塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はその それぞれの遊離の塩基の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって 生成され得る： ここで、Ｌ1は脱離基であり、そしてＬ2はＨまたはアルカリ金属であり、そし てＹ、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ27、およびＲ28は、上記で式Ｉについて 定義した通りであり、そしてＸはＯ、SO、またはSO2である。 プロセスＡは、好ましくはニートあるいは溶媒（例えば、DMF、DMSO、または アセトニトリル）中で、０℃〜110℃の範囲の温度で、約１時間〜24時間の期間 、行われる。Ｌ1が塩化物脱離基であることが好ましいが、他の脱離基（例えば 、ブロミドまたはメシレート）も満足するものである。Ｌ2は水素であることが 好ましい。 式IIの出発物質は、ＸがＯ、SO、またはSO2である場合、以下の一連の反応よ り形成され得る。 工程（ａ）においては、塩素化合物を亜鉛の存在下、水などの溶媒中、50℃〜 95℃で１時間〜３時間、水酸化ナトリウムと反応させる。あるいは、R-X-Hを、 ０℃〜室温で１時間〜３時間、THFまたはDMFなどの溶媒中で、NaHと反応させる 。工程（ｂ）においては、置換ベンズアルデヒドを工程（ａ）からの反応混合物 に 添加し、そして、１時間〜24時間、20℃〜70℃で反応を行う。工程（ｃ）におい て、Ｘ2は例えばクロリドまたはブロミドを表す。R1MgX2との反応を、０℃〜70 ℃において１時間〜24時間、THFまたはジエチルエーテル溶媒中で行う。SOCl2と の反応を、好ましくは過剰の塩化チオニルを溶媒として、25℃〜70℃において１ 時間〜24時間行う。式IIIの化合物は、容易に入手可能である。他の式IIの化合 物を製造するためのいくつかの反応スキームを、以下に示す： ここで、Ｌ4は脱離基であり、そしてＬ2はＨまたはアルカリ金属であり、そし てＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ21、Ｒ27、およびＲ28は、式Ｉにつ いて上記で定義した通りである。 プロセスＢは、好ましくは、DMFなどの溶媒中で、約25℃〜120℃において約１ 時間〜24時間行われる。Ｌ2がNaまたは水素であり、そしてＬ4が塩化物脱離基で あることが好ましい。 式IVの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る： 上記の反応スキームにおいて、Ｒ1Aは、好ましくは、式ＩについてのＲ7の定 義に従う。 工程（ｄ）は、アセトンまたはDMF溶媒中で、20℃〜100℃において１時間〜24 時間、塩基性条件（例えば、K2CO3を有する）下で行われ得る。 工程（ｅ）は、ニートまたは塩化メチレン中で、20℃〜70℃において１時間〜 24時間行われ得る。 工程（ｆ）は、エタノールまたはメタノール中で、25℃〜70℃において１時間 〜24時間行われ得る。 ここで、Ｌ6は脱離基であり、そしてＬ2はＨまたはアルカリ金属であり、そし てＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ27、およびＲ28は、式Ｉについて上 記で定義した通りである。 プロセスＣは、好ましくは、DMF、DMSO、またはアセトニトリルなどの溶媒中 で、約０℃〜110℃において１時間〜24時間行われる。Ｌ2が水素であり、そして Ｌ6が塩化物脱離基であることが好ましい。 式VIの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る： 他の式VIの化合物は、同様の反応により生成され得る。 ここで、Ｙ1はＨまたはアルキルであり、そして化合物Ｘは(アルキル)2AlCNまた はグリニャール試薬である。 プロセスＤは、好ましくは、最初に式VIIIの化合物、四塩化チタン(TiCl4)ま たはチタンテトライソプロポキシド、および式IXの化合物をニートまたは塩化メ チレンなどの溶媒中で、約１〜24時間、20℃〜70℃において処理することにより 行われる。最後に、式Ｘの化合物を添加し、そして、混合物を１時間〜24時間、 20℃〜70℃において撹拌する。式VIIIの化合物は、プロセスＡの工程（ａ）およ び(ｂ)により生成し得る。 上記の反応において、Ｌは脱離基である。反応は、溶媒（例えば、THF）中で 、 -70℃〜室温において、1/2時間〜12時間行われる。 ジオール（８）と塩化チオニルの反応により、互いに平衡である塩化物（10） の混合物を得る。この混合物を、第１級アミンと反応させ、本発明の化合物（11 ）および（12）を得る。 出発物質１および試薬R27CH(OSO2CF3)CO2Etが光学的に純粋または豊富である 場合、生成物11および12は非ラセミ体である。 必要であるかまたは所望される場合、１つ以上の下記の工程が、上記の反応に 続いて行われ得る；（ａ）このように生成した化合物から、任意の保護基を除去 する工程；（ｂ）このように生成した化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステ ルおよび/または溶媒化合物に変換する工程；（ｃ）このように生成した式Ｉの 化合物を、他の式Ｉの化合物に変換する工程；および（ｄ）式Ｉの化合物を単離 する工程（式Ｉの立体異性体を分離する工程を含む）。 前述の一連の反応に基づき、当業者は、任意の式Ｉの化合物を生成するのに必 要な出発物質を選択し得る。 上記のプロセスでは、反応の間に特定の基を保護することはしばしば望ましく かつ/または必要である。当業者に良く知られている従来の保護基が機能し得る 。反応（単数または複数）の後、保護基は標準的な手順で除去され得る。 式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および/またはｍ４ムスカリン様アンタゴナイ ズ活性を示す。これはアルツハイマー病および老人性痴呆のような認識障害を処 置するための薬学的活性と関連している。 式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すこと が明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的 治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。ムスカリン様結合活性 目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４ムスカリン様 レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究 におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定 にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレ ット化し、そして続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）（緩衝液Ｂ）50 体積中のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20 分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg/湿潤 組織/mlの最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッ セイに使用するまで、-80℃で保存した。 クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、3H-キヌクリジル ベンジレート（QNB）(Watsonら、1986)を用いて行った。簡潔に述べると、膜（ ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８ 、20、および14μg）を3H-QNB（最終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そ して25℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた 。非特異性結合を、アトロピン1μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置 を使用して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキ ュベーションを終結させ、そしてフィルターを10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7 .4）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイ アルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーシ ョンカウンター（50％の効率）で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュー タプログラム（McPherson、1985）を用いて、IC50値（すなわち、結合を50％阻 害するのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。次いで、親和性値（ Ki）を、以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定した； 従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。 以下の刊行物（その全ては、参考として本明細書中で援用される）は、この手 順をより詳細に記載する。 Cheng,Y.-C.およびPrusoff,W.H.、Relationship between the inhibitory con stant（Ki）and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent i nhibition（IC50）of an enzymatic reaction．Biochem．Pharmacol．22:3099-3 108、1973。 McPherson,G.A．Kinetic,EBDA,Ligand,Lowry:A Collection of Radioligand B inding Analysis Programs．Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1985 。 Watson,M.J、Roeske,W.R.およびYamamura,H.I.[3H]Pirenzepine and(-)[3H)qu inuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac musca rinic cholinergic sites．Characterization and regulation of antagonist b inding to putative muscarinic subtypes．J.Pharmacol.Exp.Ther.237:411-418 、1986。 ｍ２レセプターに結合する化合物について選択性の程度を決定するために、ｍ １レセプターに対するKi値を、ｍ２レセプターに対するKi値で割った。より高い 比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。微量透析方法 以下の手順を使用し、化合物がm2アンタゴニストとして機能することを示す。 外科手術：これらの研究のために、雄のSprague-Dawleyラット（250g〜350g） をペントバルビタールナトリウム（54mg/kg、ip）で麻酔し、そしてKopf脳定位 固定装置上に配置した。頭蓋骨を露出させ、そしてブレグマの前方0.2mmおよび 側方3.0mmの位置で硬膜まで貫通穿孔した。これらの座標で、ガイドカニューレ を、穿孔された開口部を通して硬膜の外部エッジに配置し、垂直に2.5mmの深さ まで降ろし、そして歯科用セメントで骨ねじ（bone screw）に耐久的に固定した 。外科手術後、ラットにアンピシリン（40mg/kg、ip）を与え、そしてラットを 個別に改造ケージに収容した。微量透析手順に着手する前に、約３〜７日の回復 期間を与えた。 微量透析：インビボ微量透析を行うために使用したすべての機器および器械を 、Bioanalytical Systems，Inc．(BAS)から入手した。微量透析手順は、細い針 状の灌流可能なプローブ（CMA/12,3mm×0.5mm）をガイドカニューレを通してガ イドの端部を越えて線条体中に3mmの深さに挿入することを包含した。このプロ ーブをあらかじめ、微量注入ポンプ（CMA-/100）にチューブで連結した。ラット を捕らえ、つなぎとめ、そしてプローブ挿入後、敷わら材料（litter material ）ならびに食餌および水の摂取口（access）を備えた、大きく、透明なプレキシ ガラス製ボウル中に置いた。pH 7.4の、5.5mMのグルコース、0.2mMのL-アスコル ビン酸および１μMのネオスチグミンブロマイドを含有するリンガー緩衝液（NaC l 147mM; KCl 3.0mM; CaCl2 1.2mM; MgCl2 1.0mM）で、プローブを２μl/分で灌 流した。安定なベースライン読みとりを達成するために、画分の採取前90分間微 量透析を行った。低温コレクター（CMA/170または200）を用いて、画分（20μl ）を３時間にわたり10分間隔で得た。４〜５つのベースライン画分を得、その後 、試験されるべき薬物または薬物の組合せを動物に投与した。採取完了時、ラッ トをそれぞれ剖検して、プローブ配置の正確さを決定した。 アセチルコリン（ACh）分析：微量透析液の採取したサンプル中のACh濃度を、 HPLC/電気化学的検出を使用して決定した。高分子分析用HPLCカラム（BAS，MF-6 150）にサンプルを自動注入（Waters 712 Refrigerated Sample Processor）し 、そして50mM Na2HPO4（pH 8.5）で溶出した。細菌増殖を防ぐために、Kathon C G試薬（0.005%）（BAS）を移動相に含ませた。次いで、分離したAChおよびコリ ンを含む分析カラムからの溶出液を直ちに、カラム出口に取り付けた固定酵素反 応器カートリッジ（BAS、MF-6151）に通した。この反応器は、高分子骨格に共有 結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーセの両方を含んで いた。AChおよびコリンに対するこれらの酵素の作用の結果、化学量論的収量の 過 酸化水素を得た。過酸化水素は、白金電極を備えたWaters 460検出器を用い、50 0ミリボルトの作用電圧で電気化学的に検出された。ミクロチャンネル IEEEボー ドを備えたIBM Model 70コンピューターを用い、データ取り込みを行った。「Ma xima」クロマトグラフィーソフトウエア（Waters Corporation）を用い、ピーク の積分および定量を達成した。サンプル当たりの総走査時間は、１ml/分の流速 で11分であった。アセチルコリンおよびコリンに対する保持時間は、それぞれ6. 5分および7.8分であった。クロマトグラフィーの間、検出器の感度の起こり得る 変化をモニターしそして校正するために、各サンプル列（queue）の最初、中間 および最後に、ACh標準物を含ませた。 AChレベルの増加は、シナプス前m2レセプター拮抗作用と一致する。試験結果 化合物番号 169、227(-)、289、269、214、232、123、236、296、300、301、302 、304および305に対して： Ki、nM、ml：2.1〜224 Ki、nM、m2：0.05〜16.6 m2選択比（Ki、ml/ Ki、m2）= 9.3〜42 Ki、nM、m4：0.33〜36 m4選択比（Ki、ml/ Ki、m4）= 3〜12 式Ｉに従う他の多くの化合物を、以下の結果の範囲で試験した： mlレセプターに対するKi結合、nM：0.01〜4770、＞4200までの未決定値を有す る。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4200nMまでのある値よ り大きいことが見出された。 m2レセプターに対するKi結合、nM：0.01〜1525、＞4600までの未決定値を有す る。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4600nMまでのある値よ り大きいことが見出された。m2 選択比[m1に対するKi/m2に対するKi] 任意の未決定のKi値を考慮することなく、0.3〜41.5。 化合物表からの化合物番号169を投与したとき、続いてベースラインレベルよ り高いACh放出の増加が測定された。 覚醒ラットの皮質由来（i.p.投与） 用量mg/kg ベースラインからの増加（％）としての (化合物169) ACh 放出ピーク (図１) 30 1500 10 400 1 75 覚醒ラットの線条体由来（i.p.投与） 用量mg/kg ベースラインからの増加（％）としての (化合物169) ACh 放出ピーク (図２) 30 270 10 150 3 125 1 30 0.1 10 化合物169の経口投与もまた、有意なACh放出の増加を引き起こした。 発明者らは、以下に示すように、アセチルコリンエステラーゼ（ACh'ase）イ ンヒビターと組合せた式Ｉの化合物は、ACh放出に対する相乗効果を有するとい う驚くべき発見をした。本明細書では、タクリンはACh'aseインヒビターとして 使用された。 覚醒ラットの線条体由来 用量 ベースラインからの増加（％）としての ACh 放出ピーク (図３〜５) タクリン 3 mg/kg（i.p.） 30（図３） 化合物169 1 mg/kg（i.p.） 40（図４） タクリン 3 mg/kg および 130（図５） 化合物169 1 mg/kg（i.p.） 上記に示されるように、組合せで投与される場合、化合物169およびタクリン はACh放出の相乗的増加を引き起こす。 本発明はまた、任意の他のACh'aseインヒビター（E-2020(Eisai Pharmaceutic alより入手可能)およびヘプチルフィゾスチグミンを含むが、これらに限定され ない）と組み合わせて式Ｉの化合物を投与することによって、同様の相乗的結果 を達成することに関する。 本発明はまた、ACh'aseインヒビターと組合せたスコポラミンまたはQNBのよう な、ACh放出を増進し得る任意の化合物を投与することによって、同様の相乗的 結果を達成することに関する。好ましくは、ACh放出増進化合物は、m2選択性ム スカリンアンタゴニスト（すなわち、（mlに対するKi/m2に対するKi）比が１よ り大きいアンタゴニスト）、またはm4選択性ムスカリンアンタゴニスト（（mlに 対するKi/m4に対するKi）が１より大きい）である。本発明のこの局面を実施す るためのm2またはm4選択性ムスカリンアンタゴニストは、3-α-クロロインペリ アリン、AF-DX 116、AF-DX 384、BIBN 99（これら３つの化合物はBoehringer-In gleheimから入手可能である）、トリピトラミンおよびヒムバシン（himbacine） を含むが、これらに限定されない。 式Ｉの化合物、ACh放出を増進し得る化合物、およびACh'aseインヒビターから 薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合 物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれでもよ い。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ ーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質（これらの物質はま た、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として 作用し得る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得る。 液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換さ れることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態とし て、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は 、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を 提供するために使用される。 本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定さ れない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液 の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように 、マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。 好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製 物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（subdivide）される。単位投 薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製 物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよ び粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体 であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任 意のものであってもよい。 単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能およ び意図される処置に従い、１mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。こ れは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与 に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。 投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化 合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分 野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、 そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手 段によって投与され得る。 式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物をアセチルコリンエステラー ゼインヒビターと組合せて使用して認識障害を処置する場合、これら２つの活性 成分は同時にもしくは連続的に共投与（co-administer）され得るか、あるいは 式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物とアセチルコリンエステラーゼ インヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物を投 与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の経口または 非経口投薬形熊（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、坐 薬、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコリンエステラーゼインヒビ ターの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得る。 本明細書中に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示され るが、開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類 似構造は当業者に明白であり得る。調製 調製１ 化合物１（21.4g（130mmol））および化合物２（15.0g（108.6mmol））を丸底 フラスコに入れた。DMSO（100ml）を添加し、そして混合物を130℃まで加温し、 70時間撹拌した。反応物を冷却し、そして400gの氷中に注ぎ、そして十分に撹拌 した。混合物を濾過し、そして白色沈殿物を集め、水で洗浄した。固体をエタノ ールから再結晶した。 化合物３（13.72g、52.7mmol）をメタノール（100ml）に溶解し、そして０℃ まで冷却し、NaBH4（1.2g、31.6mmol）を少量ずつ添加した。混合物を0.5時間撹 拌し、次いで加温して還流し、４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。溶媒を ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチル（400ml）に溶解し、 そして水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒をロ ータリーエバポレーターで除去した。 化合物４（14g、53mmol）のCH2Cl2（120ml）溶液を０℃まで冷却し、そしてCH2 Cl2（20ml）中のSOCl2（7.8ml、107mmol）を30分間にわたって添加した。混合 物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発成 分を除去し、そして残渣を500mlの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水、飽和N aHCO3およびブラインで洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶 媒をロータリーエバポレーターで除去した。調製２ 化合物６（25g、180mmol）をDMF（80ml）に溶解し、そして０℃まで冷却した 。水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散体、7.2g）を窒素下で添加した。撹拌を 20分間続け、次いで反応混合物を室温まで加温し、DMF（40ml）に溶解させた化 合物５（20g、180mmol）をシリンジを用いて添加した。この溶液を100℃まで加 熱し、そして３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。DMFをロータリーエバポ レーターで除去し、次いで250mlの水を添加し、そしてNaOHでpHを12に調整した 。溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。次いで、溶媒 をロータリーエバポレーターで除去した。 化合物７（22g、100mmol）を450mlのエタノール中に溶解し、そして０℃まで 冷却した。NaBH4（1.9g、51mmol）を分括して添加した。混合物を室温まで加温 し、そして一晩撹拌した。水（300ml）を添加し、次いでロータリーエバポレー ターで除去した。酢酸エチルを残渣に添加し、次いで水で洗浄した。有機層をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、そしてロータリエバポレーターで除去した。 化合物８（22g、100mmol）を400mlのCH2Cl2に溶解し、そして０℃まで冷却し た。SOCl2（9ml、120mmol）をCH2Cl2（50ml）に溶解し、そして窒素下にて滴下 漏斗（dropping funnel）を用いて化合物８に滴下した。添加完了後、混合物を ０℃で1/2時間、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をEelenmeyerフラスコにデ カンテーションし、沈殿物を除いた。水層のpHが８になるまで10％ NaHCO3を添 加した。これらの層を分離し、そしてCH2Cl2層をMgSO4で乾燥した。次いでこの 層を濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。調製３ 化合物10（54g、400mmol）を500mlのDMF中に溶解し、そして０℃まで冷却した 。撹拌しながらNaOCH3（20.5g）を分括して添加した。氷浴を除去し、そして化 合物11（68.4g、400mmol）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で３時間、次 いで80℃で１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。DMF溶液を200mlまで濃縮し 、次いで400mlの水および300mlの酢酸エチルをメカニカルスターラーで撹拌しな がら添加した。NaOHでpHを塩基性とし、そして有機層を分離し、MgSO4で乾燥し た。溶液を濾過し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。 化合物12（33.4g、147mmol）を１LのCH2Cl2に溶解した。次いで、化合物13（2 5g、148mmol）およびトリエチルアミン（21ml）を添加した。この溶液にTiCl4（ 1M CH2Cl2溶液、75ml）を添加した。室温で一晩（18時間）撹拌を続けた。この 反応物をNaCNBH3溶液（27g、440mmol、MeOH(150ml)中）でクエンチした。２〜３ 時間の撹拌後、水を添加し、そしてNaOHでpHを13に調整した。有機層を分離し、 そしてMgSO4で乾燥し、次いで濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を酢酸エチ ルに溶解し、そして3N HClで抽出した。これらの層を分離し、そして水層をNaOH で塩基性化した（pH=13）。CH2Cl2で水層を抽出した。次いで、CH2Cl2層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、化合物14を得た。 化合物14（17g、45mmol）にエタノール（300ml）、続いて2.5g Pd(OH)2/Cを添 加した。混合物を、60 psiの水素で、１〜８時間、TLCでモニターされたParr振 盪機上に配置し、次いでCeliteを通して濾過し、そしてEtOHを除去した。残渣を 酢酸エチルに溶解し、そしてNaOHで洗浄した。次いで、水層のpHを７に調整し、 次いで、水層をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートし、化合物IV' を得た。次いで、これをCH3CNから再結晶し、純粋なIV'を得た。調製４ （プロセスＣ） 鉱油中の60％水素化ナトリウム分散体4.3g（１当量）を、窒素下で火炎乾燥（ flame-dry）した250mlフラスコ中に量りとった。ヘキサンで洗浄して鉱油を除去 し、そして100mlの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドをシリンジで添加した。懸濁 液を氷水浴中で冷却し、その間に15g（１当量）の4-メトキシチオフェノールを 分括して添加した。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、そして14.6g（1 2.6mL、1.1当量）の4-フルオロベンズアルデヒドを一括で添加した。混合物を室 温で３時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら600mLの氷水にゆっくりと注いだ 。濾過によって黄色固体を分離し、次いで激しく撹拌しながら150mlずつのヘキ サンを用いて２回粉末化した。得られた生成物は淡黄色の粉末（23g（88％収量 ））であり、さらなる反応のために十分な純度であった。 調製５ 6.75gのビス（パラメトキシフェニル）ジスルフィドと3.6mLの氷酢酸とを撹拌 し、そしてこの混合物を-40℃に冷却した。スルフリルクロライド（7.5mL）を分 括で添加し、そして固体を溶解する間、溶液を-40℃に維持した。茶色溶液を-20 ℃まで徐々に加温して、５時間撹拌し、次いで、０℃まで加温した。この間ガス が発生し、そして溶液は黒ずみ（darken）緑色となった。揮発成分を真空下で除 去し、そして粗製物質を直ちに次の反応で使用した。調製６ 6.9g（39.1mm）の(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキサノール（J.K.Whitesell，M -S Wong，J.Org.Chem.，56(14)，P.4552，1991に従って調製された）を乾燥ピリ ジン（6mL）を含む乾燥THF（150ml）中に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、そ してパラ-メトキシフェニルスルフィニルクロライド（対応するジスルフィド（6 .75g）から誘導された）をゆっくりと添加した。-78℃で１時間撹拌した際、溶 液は白色沈殿を生じた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エ チルで希釈し、そして炭酸水素塩溶液およびブラインで抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチ ル/ヘキサンから25％酢酸エチル/ヘキサンの勾配）にかけて精製した。重要でな いジアステレオマーをわずかに含む所望のスルフィネート（10g（78％））を得 た。このジアステレオマーを、ヘキサン/酢酸エチルからの結晶化によって精製 した。この手順は粗生成物にも適用可能である。調製７ 1.25gのマグネシウムターニング（magnesium turning）（52mm、2.3当量）を5 mlの乾燥THF中で撹拌した。１滴の1,2-ジブロモエタン、次いで少量の（およそ １g）の4-ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールを添加した。この溶液を 加熱し、グリニャール試薬の形成を開始し、そして残りのアセタール（計11.2g 、45mm、２当量）をTHF（計25mL）と共に、分括して添加した。混合物を加熱し 、45分間還流した。次いで室温まで冷却した。従って、得られたグリニャール溶 液 を、０℃、150mLの乾燥トルエン中の出発物質のスルフィネートエステル（7.5g 、22.6mm）の溶液に分括して添加した。１時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出した。有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして短いカラムクロマトグラフィー（ 25％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて精製し、回収されたキラルアルコールおよ び所望のアセタールを得、次の反応に直接使用した。調製８ 7.5gのスルフィネートエステルの反応から得られたアセタールを蒸留水（10mL ）を含むTHF（60mL）中に取った。触媒量のパラトルエンスルホン酸を添加し、 そして溶液を60℃に加温した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濃縮し、所望のアルデヒドを結晶性固体として得た（5.42g）（ ２工程にわたって97％）。調製９ ２g（8.17mm）の4-(4-メトキシフェニル）チオベンズアルデヒド（出発物質） と1.75g（80％の１当量）のメタ-クロロ過安息香酸とを、０℃で、40mLのジクロ ロメタン中に取った。30分後、さらに300mgのMCPBAを添加し、そして反応物を30 分より長く撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナト リウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を 酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、1.65gの第１のクロップを得た。実施例１ （プロセスＡ） 化合物II'（1.0g、3.5mmol）をDMF（10ml）に溶解し、次いでK2CO3（1.5g）を 添加した。次に、化合物III'（0.66g、3.9mmol）を添加した。混合物を50℃まで 加温し、そして撹拌しながら18時間維持した。混合物を室温まで冷却し、そして 酢酸エチル（EtOAc）（150ml）を添加した。有機層を水（５×50ml）および飽和 NaCl（１×25ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして揮発成 分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを、シリカゲル上で 溶媒として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。実施例２ （プロセスＡ） 固体状塩化物（770mg）に、CH3CN（5mL）中の２当量のシクロヘキシルピペラ ジン溶液を添加した。混合物を、還流温度で撹拌しながら２時間加熱し、次いで 18時間静置した。得られた固体をEtOAc:水（1:1）中で懸濁した。水層を固体K2C O3で塩基性化した。有機層を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレ ートして、粗生成物を得た。これをシリカゲル（TLCグレード）のカラム上でク ロマトグラフィー（溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH（50:3:1））にかけて精製 した。実施例３ （プロセスＢ） 乾燥DMF中の化合物IV'（１当量）の氷冷溶液に、窒素下、0.9当量のNaH（鉱油 中60％分散体）を添加した。20分後、2-クロロピリミジン（0.9当量）を添加し た。溶液を100℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、水（DMF１ml当たり10ml） を添加し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、 そしてエバポレートして粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル（TCLグレード）、溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH（ 50:3:1））によって精製した。実施例４ （プロセスＣ） アセトニトリル（5ml）中の化合物VI'（0.25g、0.73mmol）の溶液に、化合物V II'の溶液（0.12g、0.73mmol、３mlのアセトニトリルに溶解）を添加した。混合 物を室温（20℃）で0.5時間撹拌し、次いで45℃まで加温し、そして６時間撹拌 した。混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（150ml）を添加し、そして 有機層を飽和NaCl（１×50ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。有機層 を濾過し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを 、50gのシリカゲルおよび溶媒として9:1 CH2Cl2/MeOH（NH4OHで飽和させたもの ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.19gのシロップ を集めた。実施例５（プロセスＤ） ２ｇ（8.17mmol）の4-(4-メトキシフェニル)チオベンズアルデヒド（VIII'） （出発物質）および1.65g（10ml、1.2当量）のN-シクロヘキシルピペラジン（X' ）を、室温、窒素雰囲気下で１mLの乾燥ジクロロメタンに取った。2.9mL（10mmo l、1.2当量）のテトライソプロポキシドチタンをシリンジを用いて添加し、そし て得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この間に反応物は白色沈殿物となった 。反応物を氷水浴中で冷却し、その間にジエチルアルミニウムシアニドの１モル のトルエン溶液（２当量）16.3mLをシリンジで分括で添加した。得られた赤/茶 色の均一溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（100mL）の添加に よって希釈し、そして激しく撹拌しながら水（25mL）をゆっくりと添加してクエ ンチした。１時間後、無機固体をCeliteを通した濾過によって除去し、そして濾 液を飽和ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物 を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（アセトン/ヘキサン勾配）にかけ て精製し、3.29gの所望の生成物を得た（95％収率）。実施例６ シアノ化合物からアミドへの加水分解 出発物質であるニトリル２ｇ（4.6mm）を、粉末状水酸化カリウム（1.2g（21m m））を含むtert-ブタノール（25mL）中で撹拌した。混合物を加熱し、30分間還 流し、室温まで冷却し、そして250mLの水で希釈した。溶液を酢酸エチルで２回 抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレートによって、ア ミド（２g、96％）を無定形固体として得、これはさらに精製することなく次の 反応に使用し得る。実施例７ アミドから酸への加水分解 出発物質であるアミド0.95g（2.1mm）を4N塩酸（20mL）中に取った。反応物を 加熱し、16時間還流した。溶液の容量を真空下で減らすと、所望の生成物の二塩 酸塩が沈殿した。固体を濾過によって単離し、そして乾燥エチルエーテルで洗浄 し、0.85gの生成物を得た（77％収率）。この固体は、さらに精製することなく 使用するに適切であった。実施例８ メチルエステルの形成 メタノール性HCl溶液を、3mLの塩化アセチルを50mLの乾燥メタノールに添加す ることによって調製した。この溶液に、出発物質である酸（400ミリグラム（0.8 8mm））を添加した。フラスコを、新しい活性化モレキュラーシーブ（３Å）を 含むSoxhlet抽出シンブルに取り付け、溶液を加熱し、16時間還流した。反応物 を室温まで冷却し、そしてこの酸を固体炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を 300mLのジクロロメタンで希釈し、そして蒸留水で洗浄した。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロ ロメタン）にかけで精製し、310ミリグラム（76％）の所望の生成物を得た。実施例９ テトラゾールの形成 250ミリグラム（0.57mm）のニトリル（出発物質）を、窒素雰囲気下、トリメ チルシリルアジド（0.15mL、２当量）および酸化ジブチルスズ（14ミリグラム、 １当量）を含む乾燥トルエン（４mL）中に取った。溶液を100℃で48時間加熱し 、 ここで、さらに当量のアジドおよびスズ試薬を添加し、そして溶液をさらに24時 間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートし、茶色固体を得た 。これを分取薄層クロマトグラフィー（20％メタノール/ジクロロメタン）にか けて精製した。27ミリグラムの所望のテトラゾールを単離した。実施例10 テトラゾールのアルキル化 20ミリグラム（0.57mm）のテトラゾール（出発物質）を、０℃で、ジアゾメタ ンのエーテル性溶液（過剰）で処理した。10分後、溶液は均一化し、そしてさら に30分後、溶液をエバポレートし、そして分取薄層クロマトグラフィー（7.5％ メタノール/ジクロロメタン）にかけて精製した。10ミリグラムの生成物を単離 した。実施例11 （プロセスＥ） メチルエステルのアルキル化 100ミリグラム（0.2mm）のエステル（出発物質）を、窒素雰囲気下、０℃で、 ４mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。0.53mL（0.26mm、1.3当量）のヘキサ メチルジシラジドカリウム溶液（トルエン中0.5M）をシリンジを用いて添加した 。得られた溶液を10分間撹拌した。次いで、0.02mLのヨードメタン（1.3当量） をシリンジを用いて添加した。反応物を20分間撹拌し（この間に室温まで加温し ）、次いで50mLの酢酸エチルを添加して希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム 溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し 、そして分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール/ジクロロメタン）にか けて精製し、24ミリグラムの所望の生成物を得た。実施例12 シアノ化合物のα-アルキル化 200ミリグラム（0.46mm）のニトリル（出発物質）を、窒素雰囲気下、０℃で 、 10mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。1.2mL（0.6mm、1.3当量）のヘキサメ チルジシラジドカリウム溶液（トルエン中0.5M）をシリンジを用いて添加した。 得られたオレンジ色の溶液を10分間撹拌した。0.05mLのヨードメタン（1.3当量 ）をシリンジによって添加すると、溶液は無色になった。反応物を20分間撹拌し （この間に室温まで加温し）、次いで、100mLの酢酸エチルを添加して希釈し、 そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチルの勾配）にかけて精製し、190ミリグラムの所望の生成物（92％収率 ）を徐々に固体化するオイルとして得た。実施例13 スルフィドからスルホキシドへの酸化 出発物質であるスルフィド1.82g（4.4mm）を、ジクロロメタン（20mL）および ジクロロメタン中のメタンスルホン酸0.5N溶液（17mL）に溶解した。０℃で、1. 15gの市販MCPBA（純度60〜80％）を添加し、そして溶液を30分間撹拌した。反応 混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（75％ 酢酸エチル/ヘキサンから５％メタノール/酢酸エチルの勾配）にかけて精製し、 1.22gの所望のスルホキシドおよび0.4gの対応するスルホンを得た。実施例14 化合物300,301、302、304および760の合成 工程１： 50mlのNaOH水溶液(20％w/w)中の501(5.0g)の撹拌混合物に、50mlのジエチルエ ーテル中に溶解したジ-t-ブチルオキシジカルボネート(3.4g、1.2当量)を０℃に て添加した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間撹拌した。２相を 分離し、そして水相を2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィー(10％EtOAc-Hex)により精製し、3.5g(89％)の502を白色固体 として得た（融点：89℃〜90℃）。 工程２： NaH(460mg、鉱油中で60％)を乾燥ヘキサンで洗浄し、そして8mlの乾燥DMFと共 に撹拌した。この混合物に、4-メトキシチオフェノールをシリンジで添加した。 混合物を室温で20分間撹拌した。その間にスラリーは透明溶液になった。8mlのD MF中に溶解した化合物502を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水(80 ml)を添加し、そして混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィー(20％EtOAc-Hex)により精製し、3.6g(74％)の503を白色固 体として得た（融点：105℃〜107℃）。 工程３： 40mlの乾燥THF中の503(1.5g)の溶液にMeMgBr(1.15ml、エーテル中で3.0M）を ０℃にて添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして20mlの10％KHSO4で クエンチした。水相を、2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィー(30%EtOAc-Hex)により精製し、1.3g(96%)の504を固体とし て得た（融点：129℃〜130℃） 工程４： 1.3gの504を5mlのTFAと15mlとのCH2Cl2との混合物中に０℃にて溶解した。冷 却浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸塩で０℃にて クエンチし、そして水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し 、濾過し、そして濃縮して白色固体化合物505を得た。この化合物を、さらに精 製 することなく次の工程で使用した。 工程５： 工程４の白色固体を10mlの塩化メチレンに溶解し、そしてこの溶液に350mgの シクロヘキサノンを添加し、続いて1.3gのチタン(IV)イソプロポキシドを添加し た。混合物を室温で一晩撹拌した。2mlのメタノール中に溶解した440mgのNaCNBH3 を０℃にて添加し、そして混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を水 でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾 過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィー(100%EtOAc)により精製して、0.5g(40%)の化合物302を白色固体として得た 。固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして２〜３当量の精乾燥HClで処理した。 混合物を減圧下で乾燥するまでエバポレートして塩化水素を得た(融点：227℃〜 230℃)。 工程６： 60mlのEtOAcおよび60mlのCH2Cl2中の350mgの化合物302の撹拌溶液に、1.7mlの MeSO3H(CH2Cl2中で0.5M)を添加し、続いて262mgのmCPBA(50%〜60%)を-40℃にて 添加した。混合物を０℃にし、そして飽和重炭酸塩溶液(100ml)でクエンチした 。混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾 過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィー(15%EtOH-EtOAc)により精製して0.2g(55%)の化合物304を白色固体として得 た。 Chiralcel OJカラムの化合物304のHPLC分離；(Chiral Technologies，Inc.,Ex ton、PA)： 化合物304を以下の条件下で100mg〜200mgのスケールで分離した： 溶媒系：0.1％ジエチルアミン／3％エタノール／ヘキサン 流速：160ml/分 保持時間：エナンチオマーAに対して70分（化合物300、融点：141〜142） エナンチオマーBに対して90分（化合物301、融点:141） 化合物760の合成 化合物505(0.375g、1.15mmol)および4-カルボエトキシシクロヘキサノン(carb oethoxycyclohexanonone)(0.294g、1.72mmol)を6mLのCH2Cl2中に溶解した。次い で反応混合物を０℃に冷却し、続いてTi(i-PrO)4(1.3mL、4.42mmol)を添加した 。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際、TLCは出発物質がないことを示し た。反応混合物をMeOH(2mL)中のNaCNBH3(0.364g、5.8mmol)の溶液にゆっくり添 加した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。50mLの1N NaOHを添加し、 続いて50mLの酢酸エチルを添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で１ 時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNaHCO3で乾燥し た。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5％メタノール／CH2Cl2)で 分離してスルフィド(0.46g、収率83％)をオイルとして得た。 スルフィド(0.038g、0.08mmol)を2mLのHOAcに溶解し、続いてNaBO3/4H2O(0.03 7g、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際TLCは、出 発物質がないことを示した。次いで反応混合物に、塩基性になるまで1N NaOHを 添加した。反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相をNaHCO3で乾 燥した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5%メタノール／CH2Cl2) で分離してSch 65546(0.007mg、収率17％)をオイルとして得た。 実施例15 化合物306の合成 511の調製 20mlの酢酸中の25mmolのシクロヘキサノン溶液に62.5mmolのシクロヘキシルピ ペラジンを添加した。この系をN2でブランケットし、そして31.3mmolのTMS-シア ニドを添加する。次いで、溶液をN2下60℃で約20時間加熱する。酢酸をロータリ ーエバポレーターで除去し、そして残渣を100mlの水で処理する。これを、EtOAc (3×50ml)で抽出する。有機相を100mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエ バポレートして粗生成物をオイルとして得る。このオイルを、100:3:1のCH2Cl2: EtOH:NH4OHを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。オ イルを得、このオイル10gを100mlのCH2Cl2および50mlの水中に溶解し、次いでpH が８になるまでK2CO3で塩基性にした。有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポ レートして6.6gの淡黄色の粉末を得た。 化合物306の調製： 三ツ口の丸底フラスコに5.4mmolのMgを入れ、そしてフラスコに冷却器、滴下 漏斗および窒素注入口(inlet)を取り付ける。この系を窒素下で火炎乾燥する。 ブロモジフェニルエーテル(bromodiphenyylether)(5.4mmol)を無水THF(10ml)に 溶解し、そして滴下する。エチレンジブロマイド、ヨウ素の滴下および必要に応 じた加温は、グリニャール形成を開始するのに必要であり得る。一旦開始される と、混合物は、全てのMgが溶解するまで加熱還流される。次に5mlの乾燥THF中の 1.8mmolのシアノアミン511溶液を添加し、還流を続け、そして反応をTLCにより 追跡する。 反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液(10ml)の添加によりクエ ンチする。これを、10mlの水で希釈し、そして15mlのEtOAc(3×)で抽出する。有 機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物をオイルとして得 る。このオイルを、溶離液としてエーテル／EtOAcを用いたカラムクロマトグラ フィーにより精製する。370mlの無色透明のオイルを得た。 ジマレイン酸塩を10mlのEtOAc中にオイルを溶解することにより調製し、そし て200mgのマレイン酸で処理した。白色粉末を得た(510mg、融点：144〜146)。 実施例16 化合物303の合成 シクロヘキサノンの代わりに以下の式の化合物を用いること以外は、実施例１ ５を繰り返す： 化合物303をジマレエートとして得る： 実施例１７ NaH(334mg、60％のオイル懸濁物)を15mlのヘキサンで洗浄し、次いで5mlのDMF と共に撹拌した。化合物522(1.03ml)を溶媒なしで添加し、混合物を室温で20分 間撹拌し、1.7mlの熱DMF中の521(還元アルキル化により得られた2.42g)の溶液を 添加し、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水でクエンチ し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して3.0gの生成物523を得た(融点：128℃〜129℃)。 m-クロロ過安息香酸(MCPBA、81mg)を、50mlの酢酸エチル中の523(105mg)およびM eSO3H(CH2Cl2、1.0ml中、0.5M)の溶液に-40℃にて添加した。十分なCH2Cl2をこ の温度で添加して固体を溶解し、そして混合物を室温まで加温した。混合物を過 剰 のNaHCO3溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、そ して20％のエタノール−酢酸エチルを用いて展開する分取薄層クロマトグラフィ ーにより精製して化合物305のN-オキシドを得た。この物質をCH2Cl2中に溶解し 、CS2を添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を エバポレートし、そして上記のような分取TLCにより残渣を精製して化合物305を 得た（融点：125℃）。 実施例１８（プロセスＦ） プロセスＦに示される化合物3〜10の調製（ここで Ｒは4-メトキシフェニルであり、Ｒ3およびＲ4はＨであり、Ｒ1は(S)-CH3であり、 そしてＲ27は(R)-CH3である）ならびに化合物(3)の調製 CH2Cl2(100mL)中の無水トリフルオロ酢酸(19mL)の氷冷却溶液に、CH2Cl2(25mL )中の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(12.2g)を15分かけて撹拌しながら添加 し、次いで室温で１時間撹拌する。氷で冷却し、そしてメタンスルホン酸(40mL) を添加し、次いで粉末のジブロモジメチルヒダントイン(15g)を添加する。溶解 するまで撹拌し、次いで光を遮断して室温で20時間保存する。氷H2O(100mL)中の NaHSO3の撹拌溶液に添加し、５分間撹拌し、分離して、CH2Cl2で抽出し、合わせ た有機物をH2Oで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。30gのフラッシュシリカで濾 過し、そしてCH2Cl2(300mL)で溶出する。全溶離液を乾燥するまでエバポレート し、Et2O(100mL)を添加し、10分間撹拌し、そしてヘキサンを添加する(500mL)。 0.5時間撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して4-ブロモ化合物(12 .3g)を白色結晶として得る。 融点：153℃〜155℃、マススペクトル：MH+=296/298 化合物(4)の調製 乾燥THF(160mL)中の化合物(3)(11.95g)の溶液をN2下で-70℃まで冷却し、メチ ルリチウム(Et2O中で1.4M、28.8mL)を添加する。５分間撹拌し、次いでn-ブチル リチウム(ヘキサン中で2.5M、17mL)を添加する。５分間撹拌し、次いで4-メトキ シベンゼンスルホニルフルオライド(16g)を添加する。冷却浴を取り除き、0.5時 間撹拌し、1N-HCl水溶液(200mL)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。H2Oで洗浄 し、乾燥し(MgSO4)、そして15gパッドのフラッシュシリカゲルで濾過し、5％Et2 O-CH2Cl2で洗浄し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで再結晶し、そし て乾燥して、オフホワイトの結晶としてスルホン(13.4g)を得る。 融点：97℃〜100℃、マススペクトル：MH+=388 化合物(5)の調製 H2O(15mL)およびエタノール(120mL)中の化合物(4)(17.5g)とNaOH(6g)との混合 物を蒸気浴で２時間還流する。冷却し、H2Oを添加し、そしてCH2Cl2で抽出する 。K2CO3で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで固体にな るまで粉末化し、濾過し、そして乾燥して白色固体としてアミン(10.4g)を得る 。 融点：113℃〜115℃、マススペクトル：MH+=292 化合物(6)の調製 CH2Cl2(20mL)中の化合物(5)(1.46g)の溶液、およびH2O(10mL)中の炭酸カリウ ム(2g)の溶液に、エチル(S)-ラクテートトリフルオロメタンスルホネート(1.1g) を添加し、そして室温で５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポ レートし、そして溶離液としてCH2Cl2中の0％〜15％のEt2O勾配を用いて溶出す る、フラッシュシリカゲル上でクロマトグラフする。精製画分をエバポレートし 、そしてヘキサンで粉末化して結晶性エステル(1.90g)を得る。 融点：56℃〜58℃、マススペクトル：MH+=392 化合物(7)の調製 化合物(6)(1.73g)、アセトニトリル(15mL)、無水炭酸ナトリウム(1.5g)、およ びヨウ化酢酸エチル(1.4mL)の混合物を48時間還流する。H2O-CH2Cl2中で後処理 し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートする。CH2Cl2中の0％〜10％のEt2O勾配 を用いてシリカ上でクロマトグラフし、そして適切な精製画分をエバポレートし て固体生成物(1.46g)を分離して得、そして出発物質のアミノエステル(0.53g)を 回収する。 融点:69℃〜71℃、マススペクトル：MH+=478 化合物(8)の調製 THF(15mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.45g)を、N2下氷冷却しながら撹 拌し、そしてTHF(25mL)中のジエステル(7)(1.30g)の溶液を２〜３分かけて添加 する。0.5時間氷中で撹拌し、EtOAc(5mL)を滴下し、次いで溶液を撹拌氷冷却2N- NaOH溶液(50mL)に添加する。分離し、3:1 Et2O：CH2Cl2で水溶液を抽出し、合わ せ、乾燥し、そして有機物をエバポレートし、そして少量のEt2Oで粉末化してジ オール(0.88g)を白色固体として得る。 融点：123℃〜125℃、マススペクトル：MH+=394。 混合物(10)の調製 化合物(8)(0.125g)、塩化チオニル(0.25mL)、および1,2-ジクロロエタン(5mL) の混合物を1.5時間還流し、エバポレートし、3mLのジクロロエタンで共エバポレ ートし、そして高減圧下で乾燥して、次の工程に使用するのに適したジクロロ化 合物の混合物を淡黄色の発泡体として得る。 化合物番号730および803の調製 これらの化合物は、プロセスｆに示す化合物11および12の実施例である。 ジオール(0.125g)を上記のジクロライドに転化し、次いでこの生成物を、アセ トニトリル(2.5mL)中でトランス-4-アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド (0.32g)、ヨウ化ナトリウム(0.5g)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.6mL) と共に２時間還流する。冷却し、そしてH2O-CH2Cl2に分配する。乾燥し、そして 有機相をエバポレートし、そして残渣を分取TLCにかけて、アセトンで溶出する 。分離したバンドを1:1 CH2Cl2：MeOHで抽出し、エバポレートし、そして高減圧 下で乾燥して遊離塩基を発泡体として得る。 極性の低いバンド(0.056g)は、化合物番号730である。これをCH2Cl2(2mL)中に 溶解し、そして4M HCl-ジオキサン(0.4mL)を含有する撹拌Et2O(15mL)に添加する 。遠心分離し、エーテル(2×15mL)中で懸濁遠心分離により洗浄し、そしてN2下 で 乾燥してジヒドロクロライドを白色粉末として得る。 融点：195℃〜205℃（分解）、マススペクトル：MH+=473。 より極性の高いバンド(0.076g)は、化合物803である。これを上記のヒドロク ロライドに転化する。 融点：215℃〜225℃（分解）、マススペクトルMH+=473。 実施例19(プロセスＧ) 化合物667および656の調製 50mLのTHF中のアルデヒド(調製４、プロセスＣの化合物VII'、4.9g、0.02mol) の溶液を氷水浴中で冷却し、そしてメチルマグネシウムブロマイド(8.5mL、3.0M )をゆっくり添加した。0.5時間後、16時間撹拌を続けながら温度を室温まで加温 した。酢酸エチルで希釈し、そして水を添加した後、有機層を水、ブラインで洗 浄し、そして濃縮した。減圧下で乾燥して黄色のオイル(5.1g)を得た。これをさ らに精製することなく使用した。 スルフィドのジクロロメタン(150mL)溶液を氷水浴中で冷却し、ここでMCPBA(1 1.7g、60％)を添加した。１時間撹拌後、温度を室温まで加温し、そして16時間 撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応物を10％の炭酸ナトリウム、水、ブライン で洗浄した。溶液を濃縮し、そして酢酸エチルでクロマトグラフすることにより 精製してスルホンアルコールを得た。 無水テトラヒドロフラン(5mL)中のp-アニシルチオアセトフェノン１(0.8g、3. 1mmol)の透明な淡黄色溶液に、(S)-オキサボロリジン触媒２(0.168g、0.6mmol) を添加し、そして室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン中のボラン−メチ ルスルフィドの溶液(2M、Aldrich Chemicalsから入手；1.86mmol；0.93mL)を、 ケトン１および触媒２の溶液に室温で６分かけて滴下した。10分撹拌した後、薄 層クロマトグラフィー(TLC)は、出発物質がないことを示し、そして新しい、僅 かに極性の高いスポットの形成を示した。メタノール(5mL)を添加し、そして15 分間撹拌することにより反応をクエンチした。ロータリーエバポレーター上の揮 発性物質を除去し、そして残渣を塩化メチレン(50mL)中に溶解した。有機抽出物 を水、1NのHCl、水、10%NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで 乾燥した。有機抽出物を濃縮して、カルビノール３を透明の淡黄色オイルとして 得た(0.76g；収率94％)。 HPLC:AS-カラム(ヘキサン中、5％i-PrOH)；Rt：約19分；R:S=97:3(94％ee/R- アルコール) [α]Ｄ=+26.1(c=0.1;CHCl3) 無水ジクロロエタン(8mL)中の３(0.76g、2.92mmol)の透明な淡黄色溶液を、固 体NaHCO3(0.6g;7mmol)および固体メタ−クロロペルオキシ安息香酸(1.1g;6.43mm ol)で室温にて連続的に処理した。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして反 応混合物を加熱還流した。８時間後のTLCは、３が存在しないことを示し、そし てより極性の高いスポットの形成を示した。反応混合物を室温まで冷却した。有 機層をナトリウム塩の白色沈殿物からデカンテーションし、固体の残渣を塩化メ チレン(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水、10％Na2S2O3溶液、水、 10％NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、そして濃縮して約0.8gの淡黄色固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマト グラフィー(20% EtOAc-CH2Cl2)により白色固体として0.75g(１から88%)のスルホ ンを得た。融点：125℃〜126℃ ［α]D=+22.1(C=0.095;CHCl3) ジクロロメタン(30mL)中のアルコール(4.0g、13.6mmol)の懸濁物にトリエチル アミン(2.75g、27.2mmol)を添加した。混合物を氷／水浴中で冷却し、そしてメ タンスルホニルクロライド(1.87g、16.3mmol)を滴下した。１時間後混合物をジ クロロメタンで希釈し、そして水、2%HCl水、10%NaHCO3およびブラインで洗浄し た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をエバポレートして粗生成物をガムとして得 た。それをさらに精製することなく使用した。 2-(R)-メチルピペラジン(30g、0.3mol)およびシクロヘキサノン(32g、0.33mo l)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、そして氷／水浴中、冷却した。ここでチタン (IV)イソプロポキシド(93g、0.33mol)の溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間続 け、次いで室温で16時間撹拌した。メタノール(200mL)中の水素化シアノホウ素 ナトリウム(21g、0.33mol)を24時間撹拌しながら添加した。混合物を1Lの酢酸エ チルで希釈し、そして400mLの10%NaOHと共に１時間撹拌した。白色沈殿物を含有 する水溶液を捨てた。有機層を水およびブラインで洗浄し、続いてロータリーエ バポレーターで濃縮した。残渣を25:1CH2Cl2/MeOH（アンモニア水で飽和）のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率50%。 工程２(4.8g、13mmol)からのメシレートおよび1-シクロヘキシル-3(R)-メチル ピペラジン(3.5g、19.4mmol)を40mLCH3CN中に溶解し、そして24時間撹拌を続け ながら60℃まで加熱し、次いで８時間還流した。溶媒を除去し、そして残渣を酢 酸エチルに溶解した。有機層を10％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。 溶媒をエバポレートして、そして残渣を4:1ジクロロメタン／アセトンでクロマ トグラフした。工程1aが使用される場合、２つのジアステレオマー(化合物656お よび667)を1:1の比で回収した(656：Rf0.40、酢酸エチル：元素分析：計算値：C 68.39、H 7.95、N 6.13、S 7.02、実測値：C 68.01、H 8.02、N 6.09、S 7.05 。667：Rf 0.30、酢酸エチル：実測値：C 68.06、H 8.08、N 6.18、S 6.84)。 工程1bを(S)-オキサボロリジンを出発物質として使用する場合、次いで生成物は 656であり、(R)-オキサボロリジン触媒は667を与える。 出発物質の適当な選択により、後の化合物を調製した。これらの表において、 以下の適用に留意する。 t-BOCは、t-ブチルオキシカルボニル(t-butloxycarbonyl)を意味する。化合物 の番号付けは、一貫していない。化合物番号の後の(+)または(-)は、データを与 えるための立体異性体の施光性を示す。化合物番号の後の「イソA」または「イ ソB」は、施光性に関係なく同一の構造式を有する化合物の異なる立体異性体へ のAまたはBの割り当てを示す。キラル原子が同定される場合、「イソA」、また は「イソB」は、この原子の置換基の後列記される。NBAは、ニトロベンジルアル コールである。G/TGは、グリセロール／チオグリセロールである。Chexは、シク ロヘキシルを意味する。 類似の様式により、前述の表の化合物600〜804は、以下の物理的データにおい て製造された：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭ 31/505 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/24 211/24 211/26 211/26 211/58 211/58 211/62 211/62 271/06 271/06 295/08 295/08 Ａ 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 307/33 309/12 309/12 317/28 317/28 317/62 317/62 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 405/12 ２４１ 405/12 ２４１ 307/32 Ｐ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャン，ウェイ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07039，リビングストン，ウエスト セダ ー ストリート 63 (72)発明者 コズロウスキ，ジョセフ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08543−7391，プリンストン，ピー．オー. ボックス 7391 (72)発明者 バーガー，ジョエル ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009，セダー グローブ，ダブリュー. リンズレー ロード 50 (72)発明者 マッククエイド，ロバート アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076，スコッチ プレインズ，マウンテ ンビュー アベニュー 221 (72)発明者 バーネット，アレン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058，パイン ブルック，フランダース ドライブ 13 (72)発明者 シェーロック，マーガレット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07003，ブルームフィールド，パークウェ イ ウエスト 34 (72)発明者 トム，ウィング アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009，セダー グローブ，セダー グロ ーブ パークウェイ 133 (72)発明者 デュガー，サンディープ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ウィンゲイ ト ドライブ 749 (72)発明者 チェン，ライアン−ヨン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08802，エディソン，ヒドン バレー ド ライブ 211 (72)発明者 クレイダー，ジョン ダブリュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07016，クランフォード，エヌ．ユニオン アベニュー 428 (72)発明者 チャカラマニル，サミュエル アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816，イースト ブランスウィック，ス トラットフォード ロード 79 (72)発明者 ワン，ユガン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08902，ノース ブランスウィック，プリ ンセス ドライブ 38 (72)発明者 マコンビー，スチュアート ダブリュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，カルドウェル，ハンフォード プ レイス 28 (72)発明者 タガット，ジャヤラム アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，ボイントン コート 133 (72)発明者 バイス，スーザン エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07902，マウンテンサイド，ソーミル ロ ード 1144 (72)発明者 バカロ，ワイン アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19067, ヤードリー，ウエストオーバー ロード 1706 (72)発明者 グリーン，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08558，スキルマン，メドウ ラン ドラ イブ 43 (72)発明者 ブローン，マーガレット イー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07003，ブルームフィールド，ハイフィー ルド ロード 26 (72)発明者 アスベロム，セオドロス アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052，ウエスト オレンジ，イーグル ロック アベニュー 525

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．全ての異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶 媒化合物を包含する、構造式Ｉを有する化合物であって、 ここで、ＹおよびＺの１つはＮであり、そして他はＮ、CH、またはC-アルキル であり； Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(S R5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO- 、 であり； Ｒは アシル、アルケニル、シクロアルキル、２個までのアルキル基で置換されるシ クロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベ ンジル、独立して選択される３個までのＲ3基で置換されるベンジル、シクロア ルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2〜C2 0 アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシ カルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、さ ら に、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得る；さらに加えて、ＸがＮでは ない場合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加えて、ＲおよびＸは、 結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、ｒは１〜４の整数であり、Pr otは窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、NOAAは天然に存在するアミノ 酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、ｒが２〜４である場合、各NOAA は天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーから独立して選択されるペ プチドであり； Ｒ1およびＲ21は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シク ロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカル ボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、 Ｈ、-OH、（ただし、Ｒ1およびＲ21は両方とも-OHではなく、そしてＹはＮでは ない）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシ アルキルからなる群から選択され；さらに、Ｒ1およびＲ21は一緒になって、以 下の基 を形成し得、さらに加えて、Ｒ1およびＲ21は、それらが付着する炭素原子と共 に、基 を形成し得、あるいは、Ｒ1およびＲ21は、それらが付着する炭素原子と共に、 ３個〜７個の炭素原子ならびにＳ、Ｏ、およびNHから選択される１つの基を含む 飽和ヘテロシクロ環を形成し得； Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、１個〜３個の独立して 選択されるＲ3基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2 〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒド ロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキ ル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキ ルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカ ルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル； アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカ ルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、 （ここで、Ｒ29は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルス ルホニル、アリールスルホニルである）、 （ここで、ＱはＯ、NOH、またはNO-アルキルである）、あるいは、Ｚが-CH-であ る場合、Ｒ2はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり 得； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ22、Ｒ24、およびＲ25は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベ ンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロ アルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオ キシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシ ル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH-アルキル、 -OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシ アルキル、またはモルホリノからなる群から選択され； 各Ｒ5およびＲ6は、独立してＨおよびアルキルからなる群から選択され、ただ し、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のＲ5基はともにＨではあり得 ず、そしてさらに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘにおける２個のＲ5 基は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、ｐは２〜４の整数であり； Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリ ール、およびここで定義されるＲ3およびＲ4で置換されるアリールからなる群か ら選択され； 各Ｒ8は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群か ら選択され、あるいは２つのＲ8基が結合してアルキレン基を形成し得； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり； Ｒ20は、Ｈ、フェニル、またはアルキルであり；ならびに Ｒ27およびＲ28は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキ ル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル（imidazolyalkyl）、およびイン ドリアルキル（indolyalkyl）からなる群から選択され、さらにＲ27およびＲ28 は結合して、アルキレン基を形成し得る、化合物。 ２．ＹおよびＺがＮである、請求項１に記載の化合物。 ３．ＹがCHであり、そしてＺがＮである、請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒが であり、そしてＸがＯ、SO、またはSO2である、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ3およびＲ4がＨであり、そしてＲ1が、シクロアルキル、アルキル、また はCNでありかつＲ21がＨであるか、またはＲ1およびＲ21が共に=CH2または=Oを 形成するかのいずれかである、請求項１または４のいずれか１項に記載の化合物 。 ６．Ｒが であり、ＸがＯ、SO、またはSO2であり、そしてＲ3およびＲ4がＨであり、そし てＲ1がシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、そしてＲ21がＨであるか 、またはＲ1およびＲ21が共に=CH2および=Oを形成するかのいずれかである、請 求項１、４、または５のいずれか１項に記載の化合物。 ７．ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1がシクロアルキル、アルキル、またはCNであり 、Ｒ21がＨであり、そしてＲ2がシクロアルキルまたは である、請求項６に記載の化合物。 ８．ＹがCHであり、ＺがＮであり、そしてＲ2がシクロアルキルまたは である、請求項６に記載の化合物。 ９．Ｒ27およびＲ28の少なくとも１つがアルキルである、請求項７に記載の化合 物。 １０．Ｒ27またはＲ28の一方がメチルであり、他方が水素である、請求項９に記 載の化合物。 １１．Ｒが である、請求項７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。 １２．以下の式 で表される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物であって 、ここで、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ8、およびＲ21は、以下の表 で定義される通りであるか、または以下の構造式 または を有する、化合物。 １３．本明細書中に記載するこのような化合物の表における第600番〜第805番の 化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 １４．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、請求項１〜１３のいずれか １項に記載の化合物を包含する、薬学的組成物。 １５．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した 患者に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程 を包含する、方法。 １６．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した 患者に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、アセチルコリンエス テラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法 。 １７．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した 患者に、アセチルコリン放出増進化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビ ターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。 １８．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ２選択的ムスカリン様アンタゴ ニストである、請求項１７に記載の方法。 １９．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ４選択的ムスカリン様アンタゴ ニストである、請求項１７に記載の方法。 ２０．単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的 化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、 １つの容器中に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含み、そして 別の容器中にアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物および インヒビターの各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれら の組み合わせた量が有効量である、キット。 ２１．単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的 化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、 １つの容器中に、アセチルコリン放出増進化合物を含み、そして別の容器中にア セチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの 各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた 量が有効量である、キット。 ２２．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ２選択的ムスカリン様アンタゴ ニストである、請求項２１に記載のキット。 ２３．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ４選択的ムスカリン様アンタゴ ニストである、請求項２１に記載のキット。
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