ES2215190T3 - Bencilpiperidinas y piperazinas como antagonistas muscarinicos. - Google Patents

Bencilpiperidinas y piperazinas como antagonistas muscarinicos.

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ES2215190T3
ES2215190T3 ES96906286T ES96906286T ES2215190T3 ES 2215190 T3 ES2215190 T3 ES 2215190T3 ES 96906286 T ES96906286 T ES 96906286T ES 96906286 T ES96906286 T ES 96906286T ES 2215190 T3 ES2215190 T3 ES 2215190T3
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Derek Lowe
Wei Chang
Joseph Kozlowski
Joel G. Berger
Robert Mcquade
Allen Barnett
Margaret Scherlock
Wing Tom
Sundeep Dugar
Lian-Yong Chen
John W. Clader
Samuel Chackalamannil
Stuart W. Mccombie
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Wayne Vaccaro
Yuguang Wang
Michael J. Green
Margaret E. Browne
Theodros Asberom
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Abstract

COMPUESTOS DE PIPERAZINA DI 1,4 DI NDO TODOS LOS ISOMEROS, SALES, ESTERES Y SOLVATOS) EN LOS QUE R, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,21}, R{SUP,27}, R{SUP,28}, X, Y Y Z SON COMO SE HA DEFINIDO AQUI ANTAGONISTAS MUSCARINICOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS COGNITIVOS COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. SE DESCUBREN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS PARA SU PREPARACION. SE DESCUBREN TAMBIEN COMBINACIONES SINERGICAS DE COMPUESTOS DE LA FORMULA ANTERIOR U OTROS COMPUESTOS CAPACES DE ESTIMULAR LA LIBERACION DE ACETILCOLINA CON INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA.

Description

Bencilpiperidinas y piperazinas como antagonistas muscarínicos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a piperazinas di-N-sustituidas y piperidinas 1,4-di-sustituidas útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos, y al uso de dichos compuestos en combinación con inhibidores de acetilcolinesterasa.
La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos han recibido mucha atención últimamente, y a pesar de eso, los tratamientos para estas enfermedades no han sido muy exitosos. De acuerdo con Melchiore y otros (B.Quím. Med. (1993), 36, 3734-3737), los compuestos que selectivamente antagonizan los receptores muscarínicos M2, especialmente en relación con los receptores muscarínicos M1, deberían poseer actividad contra los trastornos cognitivos, Baumgold y otros (B. Eur. de Farmacol., 251, (1994) 315-317) describe 3-\alpha-cloroimperialina como un antagonista muscarínico m2 altamente selectivo.
La presente invención se basa en el descubrimiento de una clase de piperazinas di-N-sustituidas y piperidinas 1,4-di-sustituidas, algunas de las cuales tienen selectividad m2 aun superior a la de 3-\alpha-cloroimperialina. Logermann y otros (B. Brit. Farmacol. (1961), 17, 286-296) describe ciertas piperazinas di-N-sustituidas, aunque estas son diferentes a los compuestos inventivos de la presente invención. Adicionalmente, los compuestos de Logemann y otros, no ha divulgado que tengan actividad contra los trastornos cognitivos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula estructural I,
1
incluyendo todos los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos de los mismos,
en donde uno de Y y Z es N y el otro es N, CH, o C-alquilo;
X es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CH_{2}-, CS, -C(OR^{5})_{2}-, -C(SR^{5})_{2}-, -CONR^{20}-, -C(alquilo)_{2}-, -C(H)(alqui-
lo)-, -NR^{20}-SO_{2}-, -NR^{20}CO-,
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{R ^{8} }}}}
---, 
\hskip1cm
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{9} }}}}
---, 
\hskip1cm
---SO_{2}---NR^{20}, 
\hskip1cm
---
\melm{\delm{\para}{OH}}{C}{\uelm{\para}{Alquilo}}
---,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH-R ^{7} }}
---, 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{OR ^{5} }}
---, 
\hskip1cm
CH=CH---, 
\hskip1cm
---C = C--- 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---;
R es
2
3
4
(en donde X^{1} es -CH_{2-}, -O- o -NR^{7}-),
5
500
acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hasta dos grupos alquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo, bencilo, bencilo sustituido con hasta tres grupos R^{3} independientemente seleccionados, cicloalquilalquilo, polihaloacilo, benciloxialquilo, alquenilcarbonilo, alquilarilsulfonilo, alcoxicarbonilaminoacilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, adicionalmente, cuando X es -CH_{2}-, R puede ser también -OH; además, cuando X no es N, R también puede ser hidroximetilo, adicionalmente, R y X pueden combinarse para formar el grupo Prot-(NOAA)_{r}-NH-en donde r es un número entero de 1 a 4, Prot es un grupo protector del nitrógeno y cuando r es 1, NOAA es un aminoácido que existe de forma natural o un enantiómero del mismo, o cuando r es 2 a 4, cada NOAA es un aminoácido que existe de forma natural independientemente seleccionado o un enantiómero del mismo;
R^{1} y R^{21} son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, alquinilo, ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiguanidino, alcoxicarbonilalquilo, fenilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
6
con la condición de que R^{1} o R^{21} no sean hidroxifenilo cuando Y y Z son ambos N),
7
700
H- OH, (siempre que R^{1} y R^{21} ambos no sean -OH y Y no sea N), formilo, -COalquilo, -COacilo, -COarilo, e hidroxialquilo; adicionalmente R^{1} y R^{21} juntos pueden formar el grupo
=CH_{2}, =N-OR^{5}, =N-CN, =N-N(R^{5})_{2}, =CH-alquilo, alquileno, =O, =
\uelm{C}{\uelm{\para}{Alquilo}}
---Alquilo, =C(halo)_{2}; además, R^{1} y R^{21} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar el grupo
8
o R^{1} y R^{21} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, y un grupo seleccionado entre S, O, y NH;
R^{2} es H a condición de que R^{2} no sea H cuando uno de R^{1} o R^{21} es OH y el otro es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 grupos R^{3} seleccionados independientemente, cicloalquenilo, hidroxiC_{2}-C_{20}alquilo, alquinilo, alquilamida, cicloalquilalquilo, hidroxiarilalquilo, bicicloalquilo, alquinilo, acilaminoalquilo, arilalquilo, hidroxialcoxialquilo, azabiciclo, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino(alquil)alquilo; alquilcarbonil-oxialquilo, arilhidroxialquilo, alquilcarbonilamino(alquil)alquilo, dialquilamino,
9
(en donde q es un número entero de 0 a 2)
10
en donde n es 1-3
11
en donde m es un número entero de 4 a 7,
12
en donde t es un número entero de 3 a 5,
13
(en donde R^{29} es H, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo),
14
(en donde Q es O, NOH o NO-alquilo), o cuando Z es -CH-, R^{2} puede ser también alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -N(R^{8})_{2};
R^{3}, R^{4}, R^{22}, R^{24} y R^{25} son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halo, alcoxi, benciloxi, benciloxi sustituido con nitro o aminoalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, nitro, ciano sulfonilo, hidroxi, amino, alquilamino, formilo, alquiltio, polihaloalcoxi, aciloxi, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, alcoxicarbonilalquilsufinilo; -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo, -OCON(alquilo)_{2}, -NHCOO-alquilo, -NHCO-alquilo, fenilo, hidroxialquilo o morfolino;
cada R^{5} y R^{6} se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H y alquilo, siempre que cuando X sea C(OR^{5})_{2} o C(SR^{5})_{2}, ambos grupos R^{5} no pueden ser H, y además, cuando X sea C(OR^{5}) o C(SR^{5})_{2}, los dos grupos R^{5} en X pueden unirse para formar -(CH_{2})_{P}- en donde p es un entero de 2 a 4;
R^{7} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo y arilo sustituido con R^{3} y R^{4} como se define en la presente memoria descriptiva;
cada R^{8} es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, hidroxialquilo o alquilo, o dos grupos R^{8} pueden unirse para formar un grupo alquileno;
R^{9} es H, alquilo, acilo;
R^{20} es H, fenilo o alquilo; y
R^{27} y R^{28} son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalguilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolialquilo e indolialquilo y además R^{27} y R^{28} pueden combinarse para formar un grupo alquileno; en donde los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", cicloalquilo", "cicloalquenilo", "bicicloalquilo, "acilo", "halo", "arilo", "polihalo", "hidroxiguanidino", "azabiciclo", "sulfonilo", "sulfinilo", "alquileno", "aminoácido que existe de forma natural" y "grupo protector del nitrógeno" tienen los significados especificados más adelante.
En un grupo preferido de compuestos Y y Z son N.
En otro grupo preferido de compuestos Y es CH y Z es N.
En otro grupo preferido de compuestos R es
15
y X es O, SO o SO_{2}.
En otro grupo preferido de compuestos R^{3} y R^{4} son H y R^{1} es cicloalquilo, alguilo o CN, y R^{21} es H o R^{1} y R^{21} conjuntamente forman =O o CH_{2}.
En otro grupo preferido de compuestos R es
16
X es O, SO o SO_{2}, R^{3} y R^{4} son H y R^{1} es cicloalquilo, alquilo o CN; y R^{21} es H o R^{1} y R^{21} juntos forman =O o =CH_{2}.
En otro grupo preferido de compuestos Y y Z son N, R^{1} es cicloalquilo,alquilo o CN, R^{21} es H y R^{2} es cicloalquilo o 17
En otro grupo preferido de compuestos Y es CH, Z es N, y R^{2} es cicloalquilo o 18
En otro grupo preferido de compuestos por lo menos uno de R^{27} y R^{28} es alquilo.
En otro grupo preferido de compuestos uno de R^{27} o R^{28} es metilo y el otro es hidrógeno.
En otro grupo preferido de compuestos R es
19
Otro grupo preferido de compuestos es el grupo representado por la fórmula:
20
en donde R, X, R^{1}, R^{27} y R^{21} son como se definen en la Tabla siguiente
21
o que tiene la fórmula estructural:
22
23
24
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I, es:
(en la Tabla que sigue, cuando R^{2} es ciclohexilo sustituido, las posiciones de los sustituyentes se numeran como sigue:
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Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural I como se define anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de trastornos cognitivos y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Aun otro aspecto de la invención comprende un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que padece dicha enfermedad.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de acetil-colinesterasa.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra los efectos relacionados con la dosis de la administración i.p. de un compuesto de esta invención sobre la liberación de aceticlolina (ACh) desde la corteza de una rata consciente.
La Figura 2 es un gráfico similar al de la Figura 1 para la liberación de ACh a partir del cuerpo estriado después de la administración i.p.
La Figura 3 ilustra el efecto de 3 mg/kg de Tacrina (administración i.p.) sobre la liberación de ACh del cuerpo estriado de una rata consciente.
La Figura 4 es un gráfico similar al de la Figura 4 para 1 mg/kg de un compuesto de esta invención (administración i.p.).
La Figura 5 es un gráfico similar al de la Figura 4 para 1 mg/kg de un compuesto de esta invención en combinación con 3 mg/kg de Tacrina (ambos con administración i.p.).
Descripción detallada
Salvo cuando se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de toda la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones son de aplicación sin importar si un término es utilizado por sí solo o en combinación con otros términos. Por ende, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "haloalquilo", etc.
Alquilo representa una cadena hidrocarburo saturada recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono.
Alquenilo representa una cadena hidrocarburo recta o ramificada de 2 a 15 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono, que tiene por lo menos un doble enlace carbono a carbono.
Alquinilo representa una cadena hidrocarburo recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene por lo menos un triple enlace carbono a carbono.
Cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono.
Cicloalquenilo representa un anillo carbocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono a carbono en el anillo.
Bicicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado con puente que tiene de 5 a 12 átomos de carbono.
Acilo representa un radical de la fórmula
Alquilo---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- en donde alquilo es como se ha definido previamente.
Halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Arilo representa fenilo o naftilo.
Polihalo representa sustitución de por lo menos 2 átomos halo al grupo modificado por el término "polihalo".
Hidroxiguanidino representa un grupo que tiene la fórmula
NH_{2}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
= N---OH.
Azabiciclo representa un anillo con puente saturado que contiene de 4 a 8 átomos de carbono y por lo menos un átomo de nitrógeno.
Sulfonilo representa un grupo de la fórmula -SO_{2}.
Sulfinilo representa un grupo de la fórmula -SO-.
Alquileno representa un grupo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{q}, en donde q es un número entero de 1 a 20.
Aminoácido que existe de forma natural (NOAA) significa un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina (ala), arginina (arg), asparagina (asn), ácido aspártico (asp), cisteína (cys), glutamina (gln), ácido glutámico (glu), glicina (gly), histadina (his), isoleucina (ile), leucina (leu), lisina (lys), metionina (met), fenilalanina (phe), prolina (pro), serina (ser), treonina (thr), triptófano (trp), tirosina (tyr) y valina (val).
El grupo protector de nitrógeno (Prot) significa un grupo capaz de proteger un nitrógeno en un aminoácido que existe de forma natural (o un enantiómero del mismo) de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son carbobenciloxi (CBZ), CH_{3}OCO(CH_{2})_{9}CO, y t-butoxicarbonilo (BOC). Por supuesto, se encuentra incluido cualquier grupo protector de nitrógeno operable.
Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula estructural, por ejemplo R^{5} cuando X es -C(OR^{5})_{2}-, la identidad de cada variable que aparece más de una vez puede seleccionarse independientemente entre la definición para esa variable.
Los compuestos de esta invención pueden existir en por lo menos dos configuraciones estereo, en base al carbono asimétrico al cual R^{1} está unido, siempre que R^{1} y R^{21} no sean idénticos. Hay más estereoisomerismo cuando X es SO, o C(OR^{5})_{2} (cuando los dos grupos R^{5} no son iguales) o cuando R es -CR^{5}=C=CR^{6}. También, dentro de la fórmula I hay numerosas posibilidades distintas para estereoisomerismo. Todos los estereoisómeros posibles de fórmula I se encuentran dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídricos, sulfúricos, fosfóricos, acéticos, cítricos, malónicos, salicílicos, málicos, fumáricos, succínicos, ascórbicos, maleicos, metanosulfónicos y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de bases libres pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, bicarbonato de amoníaco o de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sales de algún modo en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, aunque las sales por lo demás equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención.
Los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden producirse mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica como se muestra mediante los siguientes pasos de reacción:
Procedimiento A (para los compuestos de fórmula I en los que R^{21} es H y X es O, SO o SO_{2})
64
en donde L^{1} es un grupo saliente y L^{2} es H o un metal alcalino y Y, Z, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son como se definieron anteriormente para la fórmula I, y X es O, SO o SO_{2}.
El Procedimiento A se lleva a cabo preferiblmente sin disolvente o en un disolvente tal como DMF, DMSO, o acetonitrilo, a temperaturas que varían de 0ºC a 110ºC durante un período de alrededor de 1-24 horas. Es preferible que L^{1} sea un grupo saliente cloruro, pero será suficiente que los otros grupos salientes sean tales como bromuro, o mesilato. Es preferible que L^{2} sea hidrógeno.
Los materiales de partida de la fórmula II cuando X es O, SO, o SO_{2} pueden formarse mediante la siguiente secuencia de reacción:
65
En la etapa (a), el compuesto de cloruro se hace reaccionar con hidróxido sódico en presencia de zinc en un disolvente tal como agua, a 50-95ºC durante 1-3 horas. Alternativamente, R-X-H se hace reaccionar con NaH es un disolvente tal como THF o DMF a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 1-3 horas. En la etapa (b), el benzaldehído sustituido se añade a la mezcla de reacción desde la etapa (a), y la reacción se lleva a cabo durante 1-24 horas a 20-70ºC. En la etapa (c), X^{2} representa, por ej., cloruro o bromuro. La reacción con R^{1}MgX^{2} se lleva a cabo en disolvente THF o dietiléter a 0ºC-70ºC durante 1-24 horas. La reacción con SOCl_{2} se lleva a cabo preferiblemente en exceso de cloruro de tionilo como disolvente a 25-70ºC durante 1-24 horas. Los compuestos de fórmula III está fácilmente disponibles. Algunos esquemas de reacción para fabricar otros compuestos de fórmula II se muestran a continuación:
66
67
68
69
70
71
Procedimiento B
72
en donde L^{4} es un grupo saliente y L^{2} es H o un metal alcalino y X, Y, Z, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son como se definieron anteriormente para la fórmula I.
El Procedimiento B se realiza preferiblemente en un disolvente tal como DMF a alrededor de 25 a 120ºC durante alrededor de 1-24 horas. Se prefiere que L^{2} sea Na o hidrógeno y que L^{4} sea un grupo saliente cloruro.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser producidos mediante el siguiente esquema de reacción:
73
En el anterior esquema de reacciones, R^{1A} es preferiblemente de acuerdo con la definición de R^{7} para la fórmula I.
La etapa (d) puede realizarse en disolvente acetona o DMF a 20-100ºC, durante 1-24 horas bajo condiciones básicas, por ejemplo con K_{2}CO_{3}.
La etapa (e) puede realizarse sin disolvente o en cloruro de metileno, a 20-70ºC, durante 1-24 horas.
La etapa (f) puede realizarse en etanol o metanol a 25-70ºC durante 1-24 horas.
Procedimiento C (para los compuestos de fórmula I en los que R^{21} es H)
\vskip1.000000\baselineskip
74
en donde L^{6} es un grupo saliente y L^{2} es H o un metal alcalino y X, Y, Z, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son como se definieron anteriormente para la fórmula I.
El Procedimiento C se realiza preferiblemente en un disolvente tal como DMF, DMSO o acetonitrilo a alrededor de 0 a 110ºC durante 1-24 horas. Es preferible que L^{2} sea hidrógeno y que L^{6} sea un grupo saliente cloruro.
Los compuestos de fórmula VI pueden ser producidos mediante el siguiente esquema de reacción:
75
76
Otros compuestos de fórmula IV pueden ser producidos mediante reacciones similares.
Procedimiento D (para compuestos de fórmula I en los que R^{21} es H)
77
en donde Y^{1} es H o alquilo, y el compuesto X es (alquilo)_{2}AlCN o un reactivo de Grignard.
El procedimiento D se realiza preferiblemente, en primer lugar, tratando un compuesto de fórmula VIII, tetracloruro de titanio (TiCl_{4}) o tetraisopropóxido de titanio, y un compuesto de fórmula IX sin disolvente o en un disolvente tal como cloruro de metileno durante alrededor de 1-24 horas a 20 hasta 70ºC. Finalmente, se añade un compuesto de fórmula X y la mezcla se agita durante 1-24 horas a 20-70ºC. Los compuestos de fórmula VIII pueden ser producidos mediante las etapas (a) y (b) del procedimiento A.
Procedimiento E (para los compuestos en los que R^{21} no es H)
78
780
En la reacción anterior, L es un grupo saliente. La reacción se realiza en un disolvente, por ej. THF, a -70ºC hasta temperatura ambiente durante ½ a 12 horas.
Procedimiento F (para los compuestos de estructura XI o XII cuando Y y Z son ambos N, especialmente para compuestos no racémicos en los que R^{1} y R^{27} son ambos CH_{3})
79
80
Alternativamente a las etapas (f) y (g):
81
Reactivos: a: (CF_{3}CO)_{2}O; b: dibromodimetilhidantoína; CH_{3}SO_{3}H; c: MeLi, después n-BuLi, después RSO_{2}F; d: NaOH; e: R_{27}CH(OSO_{2}CF_{3})CO_{2}Et, K_{2}CO_{3}; f: ICH_{2}CO_{2}Et, Na_{2}CO_{3}; g: LiAlH_{4}; h : AcOCH_{2}COCl; i: BH_{3}.Me_{2}S.
La reacción del diol (8) con cloruro de tionilo da una mezcla de cloruros (10) que están en equilibrio entre sí. Esta mezcla se hace reaccionar con aminas primarias para producir los compuestos de la invención (11) y (12).
82
Cuando el material de partida 1 y el reactivo R_{27}CH(OSO_{2}CF_{3})CO_{2}Et son ópticamente puros o enriquecidos, los productos 11 y 12 son no racémicos.
Procedimiento G
Para los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es alquilo, R^{21} es H, e Y es N, especialmente los compuestos de este tipo cuando X es SO_{2} y el carbono al cual R^{1} y R^{21} están unidos es no racémico.
83
Las reacciones que anteceden pueden ser seguidas, si es necesario o conveniente, por uno o más de los siguientes pasos; (a) eliminación de cualquier grupo protector del compuesto de ese modo producido; (b) convertir el compuesto producido de ese modo a una sal farmacéuticamente aceptable, éster y/o solvato; (c) convertir un compuesto de conformidad con la fórmula I así producido a otro compuesto de conformidad con la fórmula I, y (d) aislar un compuesto de fórmula I, incluyendo separar los estereoisómeros de fórmula I.
En base a la secuencia de reacción que antecede, los expertos en la materia podrán seleccionar los materiales iniciales necesarios para producir cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula I.
En los procesos anteriores, algunas veces resulta conveniente y/o necesario proteger ciertos grupos durante las reacciones. Los grupos protectores convencionales, conocidos por las personas capacitadas en la técnica, son factibles de ser utilizados. Después de la reacción o de las reacciones, los grupos protectores pueden ser eliminados por procedimientos standar.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagonista muscarínica selectiva hacia m2 y/o m4 que ha sido correlacionada con la actividad farmacéutica para el tratamiento de los trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad farmacológica en procedimientos de ensayo designados para indicar actividad antagonista muscarínica m1 y m2. Los compuestos son no tóxicos en dosis farmacéuticamente terapéutica. Lo que sigue son descripciones de los procedimientos de ensayo.
Actividad de enlace muscarínico
El compuesto de interes es ensayado para determinar su capacidad para inhibir el enlace a los receptores muscarínicos m1, m2, m3, y m4 humanos clonados. Las fuentes de receptores en estos estudios fueron membranas de líneas celulares CHO transfectadas de manera estable que estaban expresando cada uno de los subtipos de receptores. Después del crecimiento, las células fueron tableteadas y subsiguientemente homogeneizas utilizando un Polytron en 50 volúmenes de tampón de fosfato Na/K 10 mM frío, pH 7,4 (Tampón B). Los homogeneizados fueron centrifugados a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los sobrenadantes resultantes fueron descartados y las tabletas fueron resuspendidas en Tampón B a una concentración final de 20 mg tejido húmedo/ml. Estas membranas fueron almacenadas a -80ºC hasta ser utilizadas en los ensayos de enlace descritos a continuación.
El enlace a los receptores muscarínicos humanos clonados se realizó utilizando ^{3}H-quinuclidinilbencilato (QNB) (Watson y otros, 1986). Brevemente, las membranas (aproximadamente 8, 20 y 14 \mug de proteína para las membranas con contenido de m1, m2, y m4, respectivamente) fueron incubadas con ^{3}H-QNB (concentración final de 100-200 pM) y concentraciones en aumento de droga no rotulada en un volumen final de 2 ml a 25ºC durante 90 minutos. Se analizó el enlace no específico en presencia de 1 \muM de atropina. Las incubaciones se terminaron por filtración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración Skatron y los filtros se lavaron con tampón de fosfato Na/k 10 mM frío, pH 7,4. Se agregó cocktail de centelleo a los filtros y los frascos fueron incubados durante la noche. El radioligando unido fue cuantificado en un contador de centelleo de líquido (50% de eficiencia). Los datos resultantes fueron analizados para determinar los valores Cl_{50} (es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el enlace en un 50%) usando el programa de computación EBDA (McPherson, 1985). Luego, se determinaron los valores de afinidad (K_{i}) utilizando la siguiente fórmula (Cheng y Prusoff, 1973);
K_{i}=\frac{Cl_{50}}{1+\left[\frac{concentración \ de \ radioligando}{afinidad \ (k_{D}) \ de \ radioligando}\right]}
Por ende, un valor inferior de K_{i} indica una afinidad de enlace superior.
Las siguientes publicaciones, cuyos contenidos completos son incorporados aquí por la referencia, explican el procedimiento en mayor detalle.
Cheng, Y.-C. and Prusoff, W.H. Relationship between the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22 3099-3108, 1973.
McPherson, G.A. Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.
Watson, M.J., Roeske, W.R. and Yamamura, H.I. [^{3}H] Pirenzepine and (-)(^{3}H) quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237:411.418, 1986.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para enlazar al receptor m2, el valor K_{1} para los receptores m1 fue dividido por el valor K_{1} para los receptores m2. Una relación superior indica una mayor selectividad para enlazar al receptor muscarínico m2.
Metodología de microdiálisis
Se utiliza el siguiente procedimiento para demostrar que un compuesto funciona como antagonista de m2.
Cirugía. Para estos estudios, se anestesiaron ratas Sprague-Dawley machos (250-350 g) con pentobarbital sódico (54 mg/kg, ip) y se pusieron en un aparato esterotáxico Kopf. Se expuso el cráneo y se taladró a través de la duramadre en un punto 0,2 mm anterior y 3,0 mm lateral a la bregma. En esytas coordenadas, se colocó una cánula de guía en el borde exterior de la duramadre a través de la abertura taladrada, que se hizo descender perpendicularmente a una profundidad de 2,5 mm, y se aseguró permanentemente con cemento dental a tornillos para huesos. Tras la cirugía, las ratas recibieron ampicilina (40 mg/kg, ip) y se alojaron individualmente en jaulas modificadas. Se dejó un período de recuperación de aproximadamente 3 a 7 días antes de emprender el procedimiento de microdiálisis.
Microdiálisis. Todo el equipo e instrumentación usados para realizar la microdiálisis in vivo se obtuvo de Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). El procedimiento de microdiálisis incluyó la inserción, a través de la cánula guía, de una sonda de perfusión delgada semejante a una aguja (CMA/12,3 mm x 0,5 mm) hasta una profundidad de 3 mm en el cuerpo estriado más allá del extremo de la guía. La sonda estaba conectada de antemano con un tubo flexible a una bomba de microinyección (CMA-/100). Se puso un collar a las ratas, se las ató y después de la inserción de la sonda, se las puso en un cuenco de plexiglás, grande, transparente, con material de camada y acceso al alimento y al agua. Se perfundió la sonda a 2 \mul/min con solución tampón de Ringer (NaCl 147 mM; KCl 3,0 mM; CaCl_{2}1,2 mM; MgCl_{2}1,0 mM) que contenía glucosa 5,5 mM, L-ascorbato 0,2 mM, y bromuro de neostigmina 1 \muM a pH 7,4). Para alcanzar lecturas estables en la línea base, se dejó que se realizara la microdiálisis durante 90 minutos antes de la recogida de fracciones. Las fracciones (20 \mul) se obtuvieron a intervalos de 10 minutos a lo largo de un periodo de 3 horas usando un colector refrigerado (CMA/170 o 200). Se recogieron cuatro a cinco fracciones en la línea base, tras lo cual se administraron al animal el fármaco o la combinación de fármacos a ser ensayados. Una vez terminada la recogida, se realizó la autopsia de cada rata para determinar la exactitud de la colocación de la sonda.
Análisis de acetilcolina (ACh). La concentración de ACh en las muestras recogidas del microdializado se determinó usando HPLC con detección electroquímica. Se auto-inyectaron las muestras (Procesador Waters 712 para muestras refrigeradas) sobre una columna polimérica para HPLC analítica (BAS, MF-6150) y se eluyeron con Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,5. Para evitar el crecimiento bacteriano, se incluyó en la fase móvil reactivo Kathon CG (0,005 %) (BAS). El eluyente de la columna analítica, que contiene la ACh y la colina separadas, se pasó inmediatamente después a través de un cartucho con un reactor de la enzima inmovilizado (BAS, MF-6151) acoplado a la salida de la columna. El reactor contenía tanto la acetilcolinesterasa como la colina-oxidasa ligadas covalentemente a un soporte polimérico. La acción de estas enzimas sobre la ACh y la colina produjo cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno, que se detectó electroquímicamente usando un detector Waters 460 equipado con un electrodo de platino a un potencial de trabajo de 500 milivoltios. La adquisición de datos se realizó usando un ordenador IBM modelo 70 equipado con una placa microcanal IEEE. La integración y cuantificación de los picos se consiguió usando el programa de cromatografía "Maxima" (Waters Corporation). El tiempo total de cromatografía por muestra fue de 11 minutos con un caudal de 1 ml/min. Los tiempos de retención de la acetilcolina y de la colina fueron 6,5 y 7,8 minutos, respectivamente. Para hacer seguimiento y corregir los posibles cambios en la sensibilidad del detector durante la cromatografía, se incluyeron estándares de ACh al principio, medio y final de cada grupo de muestras.
Los aumentos en los niveles de ACh son consistentes con el antagonismo del receptor presináptico m2.
Resultados de los ensayos
Para los compuestos número: 169, 227 (-), 289, 269, 214, 232, 123, 236, 296, 300, 301, 302, 304, y 305:
Ki, nM, m1: 2,1 a 224
Ki, nM, m2: 0,05 a 16,6
Relación de selectividad para m2 (Ki, m1/Ki, m2) = 9,3 a 42
Ki, nM, m4: 0,33 a 36
Relación de selectividad para m4 (Ki, m1/Ki, m4) = 3 a 12
Se ensayaron otros muchos compuestos según la fórmula I con el siguiente intervalo de resultados:
Ki de unión al receptor m1, nM: 0,01 a 4770 con valores indeterminados por encima de 4200. Apareció un valor indeterminado cuando no se determinó completamente una Ki, pero se encontró que estaba por encima de cualquier valor superior a 4200 nM.
Ki de unión al receptor m2, nM: 0,01 a 1525 con valores indeterminados por encima de 4600. Apareció un valor indeterminado cuando no se determinó completamente una Ki, pero se encontró que estaba por encima de cualquier valor superior a 4600 nM.
Relación de selectividad para m2 [Ki para m1/Ki para m2]
0,3 a 41,5 sin hacer caso de ningún valor indeterminado de Ki.
Cuando se administró el compuesto Nº 169 de la tabla de compuestos, se midieron los siguientes incrementos en la liberación de ACh por encima de los niveles de la línea base.
A partir del córtex de ratas conscientes (administración i.p.)
Dosis mg/kg Pico de liberación de ACh como %
(Compuesto 169) de incremento sobre la línea base
(Figura 1)
30 1500
10 400
1 75
A partir del cuerpo estriado de ratas conscientes (administración i.p.)
Dosis mg/kg Pico de liberación de ACh como %
(Compuesto 169) de incremento sobre la línea base
(Figura 2)
30 270
10 150
3 125
1 30
0,1 10
La administración oral del compuesto 169 también produjo un incremento significativo en la liberación de ACh.
En esta invención se ha hecho el sorprendente descubrimiento de que los compuestos de la fórmula I en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (ACh-asa) tienen un efecto sinérgico sobre la liberación de ACh, como se demuestra más adelante. Aquí se usó tacrina como el inhibidor de la ACh-asa.
A partir del cuerpo estriado de ratas conscientes
Dosis Pico de liberación de ACh como % de
incremento sobre la línea base
(Figuras 3 a 5)
Tacrina 3 mg/kg (i.p.) 30 (figura 3)
Compuesto 169 1 mg/kg (i.p.) 40 (figura 4)
Tacrina 3 mg/kg y
Compuesto 169 1 mg/kg(i.p.) 130 (figura 5)
Como se ha demostrado inmediatamente antes, cuando se administran en combinación, el compuesto 169 y la tacrina producen un incremento sinérgico de la liberación de ACh.
La presente invención se refiere también a la consecución de resultados sinérgicos similares administrando un compuesto de la fórmula I en combinación con cualquier otro inhibidor de la ACh-asa, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, E-2020 (disponible de Eisai Pharmaceutical) y heptilfisostigmina.
La presente invención se refiere también a la consecución de resultados sinérgicos similares administrando cualquier compuesto capaz de mejorar la liberación de ACh, tal como escopolamina o QNB en combinación con un inhibidor de la ACh-asa. Preferiblemente el compuesto que mejora la liberación de ACh es un antagonista selectivo del receptor muscarínico m2, esto es uno que tienen una relación (Ki para m1/Ki para m2) mayor que 1 o un antagonista selectivo del receptor muscarínico m4, esto es uno que tienen una relación (Ki para m1/Ki para m4 mayor que 1). Los antagonistas selectivos de los receptores muscarínicos m2 o m4 para la práctica de este aspecto de la invención incluyen, sin limitación, 3-\alpha-cloroimperialina, AF-DX 116, AF-DX 384, BIBN 99 (estando disponibles estos tres compuestos de Boehringer-Ingelheim), tripitramina, e himbacina.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la fórmula I, de los compuestos capaces de mejorar la liberación de ACh, y de los inhibidores de la ACh-asa, se mezclan con los compuestos activos excipientes inertes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes de desintegración de los comprimidos; también puede ser un material para encapsulación.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de propilenglicol-agua para inyección parenteral.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan a ser convertidas, antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas particulares preparaciones en forma sólida se proporcionan lo más convenientemente en forma de dosis unitarias y como tales se usan para proporcionar una única unidad de dosis líquida.
La invención contempla también sistemas de administración alternativos que incluyen, pero sin limitarse necesariamente a ella, la administración transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de reservorio o matriz como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación tal como comprimidos y cápsulas envasados y polvos en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria puede ser también una cápsula, sobre o el propio comprimido, o puede ser el apropiado número de cualquiera de ellos en un envase.
La cantidad de compuesto activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 mg hasta 100 mg según la aplicación particular y la potencia del ingrediente activo y el tratamiento que se pretende. Esta debería corresponder a una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg que se puede dividir en 1 a 3 administraciones al día. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos.
Las dosis se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, de la gravedad de la enfermedad a ser tratada y del compuesto particular que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular puede ser realizada por los expertos en la técnica médica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del día o por medio de una administración continua.
Cuando un compuesto de la fórmula I se usa en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser co-administrados simultáneamente o secuencialmente, o se puede administrar una única composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma farmacéutica oral o parenteral convencional tal como cápsulas, comprimidos, polvo, sellos, suspensión, solución, supositorios, pulverización nasal, etc. La dosificación del inhibidor de la acetilcolinesterasa puede variar de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.
La invención descrita aquí se aclara por las siguientes Preparaciones y Ejemplos que no deben ser considerados como limitantes del alcance de la descripción. Mecanismos de rutas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
Preparaciones
Preparación 1
84
Se pusieron 21,4 g (130 mmol) del compuesto 1 y 15,0 g (108,6 mmol) del compuesto 2 en un matraz de fondo redondo. Se añadió DMSO (100 ml) y se calentó la mezcla a 130ºC y se agitó a esta temperatura durante 70 horas. Se enfrió la reacción y se vertió sobre 400 g de hielo y se agitó concienzudamente. Se filtró la mezcla y se recogió un precipitado blanco que se lavó con agua. Se recristalizó el sólido en etanol.
85
Se disolvió el compuesto 3 (13,72 g, 52,7 mmol) en metanol (100 ml) y se enfrió a 0ºC y entonces se añadió NaBH_{4} (1,2 g, 31,6 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla durante media hora, después se calentó a reflujo, se agitó durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se separó el disolvente en un evaporador rotatorio. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se filtró. Se separó el disolvente con un evaporador rotatorio.
86
Se enfrió a 0ºC una solución de CH_{2}Cl_{2} (120 ml) del compuesto 4 (14 g, 53 mmol) y se añadió SOCl_{2} (7,8 ml, 107 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se separaron los compuestos volátiles en un evaporador rotatorio y se disolvió el residuo en 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con agua saturada con NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la mezcla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó el disolvente en un evaporador rotatorio.
Preparación 2
87
Se disolvió el compuesto 6 (25 g, 180 mmol) en 80 ml de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de sodio (7,2 g, dispersión al 60 % en aceite mineral) en atmósfera de nitrógeno. Se continuó agitando durante 20 minutos, después se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y entonces se añadió con una jeringa el compuesto 5 (20 g, 180 mmol), disuelto en 40 ml de DMF. Se calentó la solución a 100ºC y se agitó durante 3 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la DMF con un evaporador rotatorio, se añadieron después 250 ml de agua y se ajustó el pH a 12 con NaOH. Se extrajo la solución con acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se separó el disolvente con un evaporador rotatorio.
88
Se disolvió el compuesto 7 (22 g, 100 mmol) en 450 ml de EtOH y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (1,9 g, 51 mmol) en porciones. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (300 ml) y después se separó en un evaporador rotatorio. Se añadió acetato de etilo al residuo que después se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó con un evaporador rotatorio.
89
Se disolvió el compuesto 8 (22 g, 100 mmol) en 400 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. Se disolvió SOCl_{2} (9 ml, 120 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió al compuesto 8 con un embudo de adición bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla a 0ºC durante media hora, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se decantó la solución a un matraz Erlenmayer para separar el precipitado. Se añadió NaHCO_{3} al 10% hasta que el pH de la capa acuosa fue 8. Se separaron las capas y la capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con MgSO_{4}. Se filtró después la capa y se separó el disolvente en un evaporador rotatorio.
Preparación 3
90
Se disolvió el compuesto 10 (54 g, 400 mmol) en 500 ml de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaOCH_{3} (20,5 g) en porciones con agitación. Se separó el baño de hielo y se añadió el compuesto 11 (68,4 g, 400 mmol) con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, después a 80ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró la solución de DMF hasta 200 ml, y después se añadieron 400 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo con agitación mediante un agitador magnético. Se pasó a pH básico con NaOH, y se separó la capa orgánica y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró la solución y después se separó el disolvente mediante un evaporador rotatorio.
91
Se disolvió el compuesto 12 (33,4 g, 147 mmol) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}. Seguidamente, se añadieron el compuesto 13 (25 g, 148 mmol) y trietilamina (21 ml). Se añadió a esta solución TiCl_{4} (75 ml de una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche (18 h). Se sofocó la reacción con una solución de NaCNBH_{3} (27 g, 440 mmol, en 50 ml de MeOH). Después de agitar durante 2-3 horas, se añadió agua y se ajustó el pH a 13 con NaOH. Se separó la capa orgánica y se secó sobre MgSO_{4}, seguido por filtración y separación del disolvente. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se extrajo con HCl 3 N. Se separaron las capas y se alcalinizó la capa acuosa con NaOH (pH =13). Para extraer la capa acuosa se usó CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó después sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto 14.
92
Se añadió etanol (300 ml) al compuesto 14 (17 g, 45 mmol), seguido por 2,5 g de Pd(OH)_{2}/C. Se puso la mezcla en un agitador de Parr durante 1 a 8 horas haciendo seguimiento por TLC a 413,8 kPa de hidrógeno, después se filtró a través de Celita y se eliminó el EtOH. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con NaOH. Después se ajustó el pH de la capa acuosa a 7, y a continuación se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, y después se evaporó para producir el compuesto IV'. Este compuesto se recristalizó después en CH_{3}CN producir el compuesto IV' puro.
Preparación 4
Procedimiento C
93
En un matraz de 250 ml, seco a la llama, se pesaron, en atmósfera de nitrógeno, 4,3 g (1 equivalente) de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral. Se separó el aceite mineral lavando con hexano, y se añadieron 100 ml de N,N-dimetilformamida seca mediante una jeringa. Se enfrió la suspensión en un baño de agua-hielo a la vez que se añadían 15 g (1 equivalente) de 4-metoxitiofenol en porciones. Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente una vez que se hubo completado la adición, y se añadieron en una porción 14,6 g (12,6 ml, 1,1 equivalentes) de 4-fluorobenzaldehído. Se agitó la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente, después se vertió lentamente sobre 600 ml de hielo-agua con vigorosa agitación. Se separó el sólido amarillo por filtración, después se trituró dos veces con porciones de 150 ml de hexano con agitación vigorosa. El producto obtenido es un polvo amarillo claro, 23 g (80% de rendimiento), suficientemente puro para la reacción posterior.
Preparación 5
94
Se agitaron 6,75 gramos de bis (parametoxifenil)disulfuro con 3,6 ml de ácido acético glacial, y se enfrió la mezcla a -40ºC. Se añadió cloruro de sulfurilo (7,5 ml) en porciones, y se mantuvo la solución a -40ºC hasta que se disolvió el sólido. Se calentó la solución marrón gradualmente a -20ºC y se agitó durante cinco horas, después se calentó a 0ºC. Durante este periodo hubo desprendimiento de gas y la solución se oscureció hasta el verde. Se separaron los componentes volátiles en vacío, y el material crudo se usó en la siguiente reacción sin demora.
Preparación 6
95
Se disolvieron en 150 ml de THF seco con 6 ml de piridina seca, 6,9 gramos (39,1 mm) de (1R,2S)-2-fenilciclohexanol (preparado según J.K. Whitesell, M-S Wong, J. Org. Chem, 56 (14), p. 4552, 1991). Se enfrió la solución a -78ºC, y se añadió lentamente cloruro de para-metoxifenil-sulfinilo (derivado de 6,75 g del correspondiente disulfuro). La solución desarrolló un precipitado blanco mientras se agitaba a -78ºC durante una hora. Se sofocó la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución de bicarbonato y salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna con gradiente de acetato de etilo al 10% en hexano hasta acetato de etilo al 25% en hexano, dando 10 gramos (78%) del sulfinato deseado, contaminado ligeramente con el diastereoisómero menor. Se purificó este diastereoisómero por cristalización en hexano/acetato de etilo, un procedimiento aplicable también al producto crudo.
Preparación 7
96
Se agitaron en 5 ml de THF seco, 1,25 gramos de limaduras de magnesio (52 mm, 2,3 equivalentes). Se añadió una gota de 1,2-dibromoetano, seguido por una pequeña porción (aproximadamente un gramo) de dietilacetal de 4-bromobenzaldehído. Se calentó la solución para iniciar la formación del reactivo de Grignard, y el acetal restante (hasta un total de 11,2 gramos, 45 mm, 2 equivalentes) se añadió en porciones, junto con THF (hasta un total de 25 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 45 minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de Grignard así obtenida se añadió en porciones a una solución del éster sulfinato de partida (7,5 gramos, 22,6 mm) en 150 ml de tolueno seco a 0ºC. Después de una hora, se sofocó la reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se purificaron por cromatografía rápida en columna con acetato de etilo al 25% en hexano para obtener el alcohol quiral recuperado y el acetal deseado, que se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación 8
97 
\vskip1.000000\baselineskip
El acetal obtenido de la reacción de 7,5 gramos del éster sulfinato se recogió en 60 ml de THF con 10 ml de agua destilada. Se añadió una cantidad catalítica de ácido para-toluenosulfónico, y se calentó la solución a 60ºC. Después de tres horas, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el aldehído deseado como un sólido cristalino, 5,42 gramos (97% en dos etapas).
Preparación 9
98
Se recogieron en 40 ml de diclorometano a 0ºC, 2 gramos (8,17 mm) del 4-(4-metoxifenil)tiobenzaldehído de partida y 1,75 g (1 equivalente del 80%) de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de 30 minutos, se añadieron 300 mg de MCPBA adicional, y se agitó la reacción durante 30 minutos más. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentraron y el producto se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar una primera tanda de 1,65 gramos.
Ejemplo 1
(Procedimiento A)
99
Se disolvió el compuesto II' (1,0 g, 3,5 mmol) en DMF (10 ml), seguido por la adición de K_{2}CO_{3} (1,5 g). Seguidamente, se añadió el compuesto III' (0,66 g, 3,9 mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC y se mantuvo durante 18 horas con agitación. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (EtOAc) (150 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (5 x 50 ml) y NaCl saturado (1 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los componentes volátiles se separaron con un evaporador rotatorio. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna, sobre gel de sílice, con acetato de etilo como disolvente.
Ejemplo 2
(Procedimiento A)
100
Al cloruro sólido (770 mg), se añadió una solución de 2 equivalentes de ciclohexilpiperazina en 5 ml de CH_{3}CN. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas con agitación y después se dejó en reposo durante 18 horas. El sólido resultante se suspendió en EtOAc:agua 1.1. Se alcalinizó la capa acuosa con K_{2}CO_{3} sólido. Se lavó la capa orgánica varias veces con agua, se secó con MgSO_{4} y se evaporó para obtener el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (grado TLC) y CH_{2}Cl_{2}:EtOH:NH_{4}OH 50:30:1 como eluyente.
Ejemplo 3
(Procedimiento B)
101
A una solución enfriada en hielo del compuesto IV' (1 equivalente) en DMF seco, en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,9 equivalentes de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 20 minutos, se añadió 2-cloropirimidina (0,9 equivalentes). Se calentó la solución a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml por 1 ml de DMF) y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos con MgSO_{4} y se evaporaron para obtener el producto crudo que se purificó después por cromatografía en columna, (gel de sílice, grado TLC y CH_{2}Cl_{2}:EtOH:NH_{4}OH 50:30:1 como eluyente).
Ejemplo 4
(Procedimiento C)
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102
A una solución del compuesto VI' (0,25 g, 0,73 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, se añadió una solución del compuesto VII' (0,12 g, 0,73 mmol, disuelto en 3 ml de acetonitrilo). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente (20ºC) durante 0,5 horas, después se calentó a 45ºC y se agitó durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (150 ml) y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado (1 x 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró la capa orgánica y se separaron los componentes volátiles con un evaporador rotatorio. El aceite resultante se purificó por cromatografía rápida usando 50 g de gel de sílice y CH_{2}Cl_{2}:MeOH (saturado con NH_{4}OH) 9:1 como disolvente. Se recogieron 0,19 g de un jarabe.
Ejemplo 5
(Procedimiento D)
103
Se recogieron bajo atmósfera de nitrógeno en 1 ml de diclorometano seco a temperatura ambiente, 2 gramos (8,17 mmol) del 4-(4-metoxifenil)tiobenzaldehído de partida, VIII', y 1,65 g (10 ml, 1,2 equivalentes) de N-ciclohexilpiperazina, X'. Se añadieron con una jeringa 2,9 ml (10 mmol, 1,2 equivalentes) de tetraisopropóxido de titanio, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción desarrolló un precipitado blanco durante este periodo. Se enfrió la reacción en un baño de hielo-agua a la vez que se añadían en porciones con una jeringa 16,3 ml de una solución 1 molar en tolueno (2 equivalentes) de cianuro de dietilaluminio. La solución pardo-rojiza homogénea resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción por la adición de 100 ml de acetato de etilo, y se sofocó por la adición lenta de 25 ml de agua con agitación vigorosa. Después de 1 hora, se separaron los sólidos inorgánicos por filtración a través de celita, y se lavó el filtrado con una solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró el producto, y después se purificó por cromatografía en columna, en gradiente de acetato/hexano, obteniéndose 3,29 gramos del producto deseado (95 % de rendimiento).
Ejemplo 6 Hidrólisis del compuesto ciano a amida
104
Se agitaron 2 gramos (4,6 mm) del nitrilo de partida en 25 ml de butanol terciario con 1,2 gramos (21 mm) de hidróxido de potasio pulverizado. Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 250 ml de agua. Se extrajo la solución dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. Por evaporación se obtuvo la amida (2 gramos, 96%) como un sólido amorfo que se puede usar en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Ejemplo 7 Hidrólisis de la amida a ácido
105
Se recogieron 0,95 gramos de la amida de partida (2,1 mm) en 20 ml de ácido clorhídrico 4 N. Se calentó la reacción a reflujo durante 16 horas. Se redujo el volumen de la solución en vacío, tras lo cual precipitó la sal dihidrocloruro del producto deseado. Se aisló el sólido por filtración y se lavó con éter dietílico seco para dar 0,85 gramos de producto, 77% de rendimiento. Este sólido resultó adecuado para su uso sin purificación adicional.
Ejemplo 8 Formación del éster metílico 
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106
Se preparó una solución de HCl metanólico mediante la adición de 3 ml de cloruro de acetilo a 50 ml de metanol seco. Se añadieron a esta solución 400 miligramos (0,88 mm) del ácido de partida. Se colocó en el matraz un cartucho de extracción de Soxhlet que contenía tamices moleculares (3) recientemente activados, y se calentó la solución a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se neutralizó el ácido con carbonato de sodio sólido. Se diluyó la solución con 300 ml de diclorometano y se lavó con agua destilada. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se purificaron por cromatografía en columna en metanol al 3% en diclorometano para dar 310 miligramos (76%) del producto deseado.
Ejemplo 9 Formación de tetrazol
107
Se recogieron 250 miligramos (0,57 mm) del nitrilo de partida, bajo atmósfera de nitrógeno, en 4 ml de tolueno seco con 0,15 ml de trimetilsilil-azida (2 equivalentes) y 14 miligramos de óxido de dibutilestaño (1 equivalente). Se calentó la solución a 100ºC durante 48 horas, tras lo cual se añadieron equivalentes adicionales de los reactivos de azida y estaño y se calentó la solución durante 24 horas más. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se evaporó hasta un sólido pardo, que se purificó por cromatografía preparativa en capa fina en metanol al 20% en diclorometano. Se aislaron 27 miligramos del tetrazol deseado.
Ejemplo 10 Alquilación de tetrazol 
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108
Se trataron 20 miligramos (0,57 mm) del tetrazol de partida con una solución etérea de diazometano (exceso) a 0ºC. La solución resultó homogénea después de diez minutos, y después de treinta minutos más, se evaporó la solución y se purificó por cromatografía preparativa en capa fina en metanol al 7,5% en diclorometano. Se aislaron 10 miligramos de producto.
Ejemplo 11
(Procedimiento E)
Alquilación del éster metílico 
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109
Se recogieron 100 miligramos (0,2 mm) del éster de partida, bajo atmósfera de nitrógeno, en 4 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC. Se añadieron con una jeringa 0,53 ml (0,26 mm, 1,3 equivalentes) de solución de hexametildisililaziduro de potasio (0,5 M en tolueno), y se agitó la solución resultante durante diez minutos. Se añadieron después 0,02 ml de yodometano (1,3 equivalentes) con una jeringa. Se agitó la reacción durante 20 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente, se diluyó después mediante la adición de 50 ml de acetato de etilo, y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía preparativa en capa fina en metanol al 5% en diclorometano, dando 24 miligramos del producto deseado.
\newpage
Ejemplo 12 Alfa-alquilación de los compuestos ciano
110
Se recogieron 200 miligramos (0,46 mm) del nitrilo de partida, bajo atmósfera de nitrógeno, en 10 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC. Se añadieron con una jeringa 1,2 ml (0,6 mm, 1,3 equivalentes) de solución de hexametildisililaziduro de potasio (0,5 M en tolueno), y se agitó la solución naranja resultante durante diez minutos. Se añadieron 0,05 ml de yodometano (1,3 equivalentes) con una jeringa, con lo que se decoloró la solución. Se agitó la reacción durante 20 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente, se diluyó después mediante la adición de 100 ml de acetato de etilo, y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gradiente de hexano/acetato de etilo, dando 190 miligramos del producto deseado (92% de rendimiento) como un aceite que solidificó lentamente.
Ejemplo 13 Oxidación de sulfuro a sulfóxido
111
Se disolvieron 1,82 gramos del sulfuro de partida (4,4 mm) en 20 ml de diclorometano y 17 ml de una solución 0,5 N de ácido metanosulfónico en diclorometano. Se añadieron 1,15 gramos de MCPBA comercial (60-80% de pureza) a 0ºC, y se agitó la solución durante treinta minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en un gradiente de acetato de etilo al 75% en hexano hasta metanol al 5% en acetato de etilo para dar 1,22 gramos del sulfóxido deseado y 0,4 gramos de la correspondiente sulfona.
Ejemplo 14
Síntesis de los compuestos 300, 301, 302, 304 y 760.
112
113
Etapa 1
A una mezcla en agitación del compuesto 501 (5,0 g) en 50 ml de NaOH acuoso (20% p/p), se añadió, a 0ºC, dicarbonato de di-terc-butiloxi (3,4 g, 1,2 equivalentes) disuelto en 50 ml de éter dietílico. Se separó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron dos fases y se extrajo la fase acuosa con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) se obtuvieron 3,5 g (89%) del compuesto 502 como un sólido blanco (punto de fusión = 89-90ºC).
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Etapa 2
Se lavó NaH (460 mg, al 60% en aceite mineral) con hexano seco y se agitó con 8 ml de DMF seca. Se añadió a esta mezcla 4-metoxitiofenol con una jeringa. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, a la vez que la suspensión se convertía en una solución transparente. Se añadió gota a gota el compuesto 502 disuelto en 8 ml de DMF y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (80 ml) y se extrajo la mezcla con 3 x 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano) se obtuvieron 3,6 g (74 %) del compuesto 503 como un sólido blanco (punto de fusión = 105-107ºC).
Etapa 3
A una solución del compuesto 503 (1,5 g) en 40 ml de THF seco a 0ºC, se añadió MeMgBr (1,15 ml, 3,0 M en éter). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se sofocó con 20 ml de KHSO_{4} al 10%. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) se obtuvieron 1,3 g (96%) del compuesto 504 como un sólido, punto de fusión 129-130ºC.
Etapa 4
Se disolvieron 1,3 g del compuesto 503, a 0ºC, en una mezcla de 5 ml de TFA y 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se sofocó con bicarbonato saturado a 0ºC, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 505 como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5
Se disolvió el sólido blanco de la etapa 4 en 10 ml de cloruro de metileno y se añadieron a esta solución 350 mg de ciclohexanona seguido por 1,3 g de isopropóxido de titanio (IV). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a 0ºC, 440 mg de NaCNBH_{3} disueltos en 2 ml de metanol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se sofocó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 100%) se obtuvieron 0,5 g (40%) del compuesto 302 como un sólido blanco. Se disolvió el sólido en acetato de etilo, y se trató con 2-3 equivalentes de HCl etéreo seco. Se evaporó la mezcla a sequedad en vacío para dar el hidrocloruro, punto de fusión 227-230ºC.
Etapa 6
A una solución en agitación de 350 mg del compuesto 302 en 60 ml de EtOAc y 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1,7 ml de MeSO_{3}H (0,5 M en CH_{2}Cl_{2}), seguido por 262 mg de mCPBA (50-60%) a -40ºC. Se dejó que la mezcla alcanzara los 0ºC y se sofocó con solución saturada de bicarbonato (100 ml). Se extrajo la mezcla con 3 x 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOH al 15%/EtOAc) se obtuvieron 0,2 g (55%) del compuesto 304 como un sólido blanco.
Separación por HPLC del compuesto 304 sobre una columna Chiracel OJ (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA):
El compuesto 304 se separó en cantidades de 100-200 mg en las siguientes condiciones:
Sistema disolvente: dietilamina al 0,1%/etanol al 3%/hexano
Caudal: 160 ml/min
Tiempo de retención: 70 min para el enantiómero A (compuesto 300, punto de fusión = 141-142)
90 min para el enantiómero B (compuesto 301, punto de fusión = 141) 
\newpage
Síntesis del compuesto 760:
\vskip1.000000\baselineskip
114
Se disolvieron el compuesto 505 (0,375 g, 1,15 mmol) y 4-carboetoxiciclohexanona (0,294 g, 1,72 mmol) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió después la mezcla de reacción a 0ºC seguido por la adición de Ti (i-PrO)_{4} (1,3 ml, 4,42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, hasta que la TLC indicó que no quedaba material de partida. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de NaCNBH_{3} (0,364 g, 5,8 mmol) en MeOH (2 ml). Se agitó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se sofocó la reacción por la adición de 50 ml de NaOH 1 N seguido por 50 ml de acetato de etilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secó la capa orgánica con NaHCO_{3}. Se eliminó el disolvente y se separó el residuo sobre una columna de gel de sílice (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el sulfuro (0,46 g, 83% de rendimiento) como un aceite.
Se disolvió el sulfuro (0,038 g, 0,08 mmol) en 2 ml de HOAc seguido por la adición de NaBO_{3}/4H_{2}O (0,037 g, 0,24 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, hasta que la TLC indicó que no quedaba material de partida. Se añadió entonces a la mezcla de reacción NaOH 1 N hasta alcalinización. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secó la capa orgánica con NaHCO_{3}. Se eliminó el disolvente y se separó el residuo sobre una columna de gel de sílice (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto Sch 65546 (0,007 g, 17% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo 15 Síntesis del compuesto 306
115
Preparación del compuesto 511
A una solución de 25 mmol de ciclohexanona en 20 ml de ácido acético, se añaden 62,5 mmol de ciclohexilpiperazina. Se cubre el sistema con N_{2} y se añaden 31,3 mmol de TMS-cianuro. Se calienta entonces la solución a 60ºC bajo N_{2} durante aproximadamente 20 horas. Se separa el ácido acético en un evaporador rotatorio y se trata el residuo con 100 ml de agua. Se extrae esto con EtOAc, (3 x 50 ml). Se lavan las capas orgánicas con 100 ml de agua, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan para dar el producto crudo como un aceite que se purifica por cromatografía en columna usando CH_{2}Cl_{2}:EtOH:NH_{4}OH 100:3:1 como eluyente. Se obtuvo un aceite y 10 g del mismo se disolvieron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de agua, y después se alcalinizó hasta pH 8 con K_{2}CO_{3}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para obtener un polvo amarillo claro, 6,6 g.
Preparación del compuesto 306
116
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se ponen 5,4 mmol de Mg y se le ajustan un condensador, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno. Se seca el sistema a la llama bajo nitrógeno. Se disuelve bromodifenil-éter (5,4 mmol) en THF anhidro (10 ml) y se añade gota a gota. Para iniciar la formación del reactivo de Grignard puede ser necesaria la adición de una gota de dibromuro de etileno, yodo y el calentamiento ocasional. Una vez iniciado, se calienta la mezcla a reflujo hasta que se disuelve todo el Mg. Seguidamente, se añaden 1,8 mmol de la cianoamina 511 como una solución en 5 ml de THF seco, se continúa el reflujo, y se hace seguimiento de la reacción por TLC.
Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se sofoca por adición de una solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml). Se diluye ésta con 10 ml de agua y se extrae con 15 ml de EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan para dar el producto crudo como un aceite que se purifica por cromatografía en columna usando éter/EtOAc como eluyente. Se obtuvieron 370 ml de un aceite incoloro transparente.
La sal dimaleato se preparó disolviendo el aceite en 10 ml de EtOAc y tratándole con 200 mg de ácido maleico. Se obtuvo un polvo blanco (510 mg, punto de fusión = 144-146ºC).
Ejemplo 16 Síntesis del compuesto 303
Se repite el Ejemplo 15 excepto que en lugar de la ciclohexanona se usa un compuesto de la fórmula 117. El compuesto 303 se obtiene como un di-maleato:
118
Ejemplo 17
119
Se lavó NaH (334 mg, suspensión al 60% en aceite) con 15 ml de hexano, y después se agitó con 5 ml de DMF. Se añadió el compuesto 522 (1,03 ml) sin disolvente, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió una solución del compuesto 521 (2,42 g obtenidos por alquilación reductora) en 1,7 ml de DMF caliente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se sofocó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se purificaron por cromatografía rápida sobre SiO_{2} para dar 3,0 g del producto 523, punto de fusión 128-129ºC.
120
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA, 81 mg) a una solución del compuesto 523 (105 mg) y MeSO_{3}H (0,5 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,0 ml) en 50 ml de acetato de etilo a -40ºC. Se añadió suficiente CH_{2}Cl_{2} a esta temperatura para efectuar la disolución de los sólidos, y se dejó que se calentara la mezcla a temperatura ambiente. Se sofocó la mezcla con exceso de solución de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron los extractos y se purificaron por cromatografía preparativa en capa fina desarrollando con etanol al 20% en acetato de etilo para dar el N-óxido del compuesto 305. Se disolvió este material en CH_{2}Cl_{2}, se añadió CS_{2}, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Por evaporación de los compuestos volátiles y purificación del residuo por TLC preparativa como antes, se obtuvo el compuesto 305, punto de fusión 125ºC.
Ejemplo 18
(Procedimiento F)
Preparación de los compuestos 3-10 que aparecen en el Procedimiento F, en los que R es 4-metoxifenilo, R3 y R4 son H, R1 es (S)-CH_{3}, y R27 es (R)-CH_{3}, y Preparación del compuesto (3)
A una solución enfriada en hielo de anhídrido trifluoroacético (19 ml) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añade a lo largo de 15 minutos (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (12,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) con agitación, y después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfría en hielo y se añade ácido metanosulfónico (40 ml) y después dibromometil-hidantoína pulverizada (15 g). Se agita hasta disolución, y después se mantiene durante 20 horas a temperatura ambiente, protegida de la luz. Se añade a una solución en agitación de NaHSO_{3} (5 g) en hielo-H_{2}O (100 ml), se agita durante 5 min, se separa, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lavan los extractos reunidos con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). Se filtra sobre 30 g de sílice rápida y se eluye con CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Se evaporan los eluatos totales hasta sequedad, se añade Et_{2}O (100 ml), se agita durante 10 min, y se añade hexano (500 ml). Se agita durante 0,5 horas, se filtra, se lava con hexano y se seca para obtener el 4-bromo-compuesto (12,3 g) como cristales blancos.
Punto de fusión 153-155ºC. Espectro de masas: MH+ = 296/298.
Preparación del compuesto (4)
Se enfría una solución del compuesto (3) (11,95 g) en THF seco (160 ml) hasta -70ºC bajo N_{2} y se añade metil-litio (1,4 M en Et_{2}O, 28,8 ml). Se agita durante 5 min, y después se añade n-butil-litio (2,5 M en hexano, 17 ml). Se agita durante 5 min, y después se añade fluoruro de 4-metoxibencenosulfonilo (16 g). Se separa el baño de enfriamiento, se agita durante 0,5 horas, se añade HCl 1 N acuoso (200 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava con H_{2}O, se seca (MgSO_{4}) y se filtra sobre un lecho de 15 g de sílice rápida, se lava con Et_{2}O al 5% en CH_{2}Cl_{2}, y se evapora. Se recristaliza con Et_{2}O-hexano y se seca para obtener la sulfona (13,4 g) como cristales de color blanco sucio.
Punto de fusión 97-100ºC. Espectro de masas: MH+ = 388.
Preparación del compuesto (5)
Se mantiene a reflujo en un baño de vapor durante 2 horas, una mezcla del compuesto (4) (17,5 g) y NaOH (6 g) en H_{2}O (15 ml) y etanol (120 ml). Se enfría, se añade H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca sobre K_{2}CO_{3}, se filtra, y se evapora. Se tritura con Et_{2}O-hexano hasta formar un sólido, se filtra y se seca para obtener la amina (10,4 g) como un sólido blanco.
Punto de fusión 113-115ºC. Espectro de masas: MH+ = 292.
Preparación del compuesto (6)
A una solución del compuesto (5) (1,46 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y carbonato de potasio (2 g) en H_{2}O (10 ml), se añade (S)-lactato-trifluorometanosulfonato de etilo (1,1 g) y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se lava con H_{2}O, se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía sobre gel de sílice rápido, eluyendo con un gradiente de 0-15% de Et_{2}O en CH_{2}Cl_{2}. Se evaporan las fracciones puras y se trituran en hexano para obtener el éster cristalino (1,90 g).
Punto de fusión 56-58ºC. Espectro de masas: MH+ = 392.
Preparación del compuesto (7)
Se mantiene a reflujo una mezcla del compuesto (6) (1,73 g), acetonitrilo (15 ml), carbonato de sodio anhidro (1,5 g) y yodoacetato de etilo (1,4 ml) durante 48 horas, se trata con H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se cromatografía sobre sílice, usando un gradiente de 0 a 10% de Et_{2}O en CH_{2}Cl_{2} y se evaporan las fracciones puras apropiadas para obtener por separado el producto sólido (1,46 g) y el aminoéster de partida recuperado (0,53 g).
Punto de fusión 69-71ºC. Espectro de masas: MH+ = 478.
Preparación del compuesto (8)
Se agita hidruro de aluminio y litio (0,45 g) en THF (15 ml) bajo N_{2} con enfriamiento en hielo y se añade a lo largo de 2-3 minutos, una solución del diéster (7) (1,30 g) en THF (25 ml). Se agita en hielo durante 0,5 horas, se añade gota a gota EtOAc (5 ml), después se añade esta solución a la solución 2 N de NaOH (50 ml) en agitación y enfriada en hielo. Se separa, se extrae la capa acuosa con Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2} 3:1, se reúnen, se secan y se evaporan los extractos orgánicos y se trituran con un poco de Et_{2}O para obtener el diol como un polvo blanco (0,88 g).
Punto de fusión 123-125ºC. Espectro de masas: MH+ = 394.
Preparación del compuesto (10)
Se mantiene a reflujo una mezcla del compuesto (8) (0,125 g), cloruro de tionilo (0,25 ml), y 1,2-dicloroetano (5 ml) durante 1,5 horas, se evapora, se co-evapora con 3 ml de dicloroetano y se seca con alto vacío, para obtener la mezcla de dicloro-compuestos como una espuma de color amarillo pálido, adecuada para uso en la siguiente etapa.
Preparación de los compuestos números 730 y 803
Estos compuestos son ejemplos de los compuestos 11 y 12, como se muestran en el Procedimiento f.
Se convierte el diol (0,125 g) en los dicloruros que se han descrito antes, después se mantiene a reflujo este producto durante 2 horas, en acetonitrilo (2,5 ml) con hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol (0,32 g), yoduro de sodio (0,5 g) y di-isopropiletilamina (0,6 ml). Se enfría, y se somete a reparto en H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}. Se seca y se evapora la fase orgánica, y se somete el residuo a TLC preparativa, eluyendo con acetona. Se extraen las bandas separadas con CH_{2}Cl_{2}-MeOH 1:1, se evapora y se seca en alto vacío para obtener las bases libres como espumas.
La banda menos polar (0,056 g) es el compuesto nº 730. Se disuelve éste en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añade a Et_{2}O (15 ml) en agitación que contiene HCl 4 M en dioxano (0,4 ml). Se centrifuga, se lava por suspensión-centrifugación en éter (2 x 15 ml) y se seca bajo N_{2} para obtener el dihidrocloruro como un polvo blanco.
Punto de fusión 195-205ºC. Espectro de masas: MH+ = 473.
La banda más polar (0,076 g) es el compuesto nº 803. Se convierte éste en el hidrocloruro como anteriormente.
Punto de fusión 215-225ºC, con descomposición. Espectro de masas: MH+ = 473.
Ejemplo 19
(Procedimiento G)
Preparación de los compuestos 667 y 656
Etapa 1 (a)
121
Se enfrió en un baño de agua con hielo, una solución del aldehído (compuesto VII' de la preparación 4, Procedimiento C, 4,9 g, 0,02 mol) en 50 ml de THF y se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (8,5 ml, 3,0 M). Después de 0,5 horas se subió la temperatura a temperatura ambiente y después se continuó agitando durante 16 horas. Después de dilución con acetato de etilo y adición de agua, se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, y se concentró. Por secado en vacío se produjo un aceite amarillo (5,1 g) que se usó sin purificación adicional.
Se enfrió en un baño de agua con hielo, una solución en diclorometano (150 ml) del sulfuro y después se añadió MCPBA (11,7 g, 60%). Después de agitar durante 1 hora, se subió la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de diluir con acetato de etilo, se lavó la reacción con carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía con acetato de etilo hasta la sulfona-alcohol.
\newpage
Etapa 1 (b)
122
A una solución límpida de color amarillo pálido de la p-anisiltioacetofenona 1 (0,8 g; 3,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se añadió el catalizador (S)-oxaborolidina 2 (0,168 g; 0,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de la cetona 1 y el catalizador 2, a temperatura ambiente, se añadió gota a gota a lo largo de 6 minutos una solución de borano-sulfuro de metilo en tetrahidrofurano (2M, de Aldrich Chemicals; 1,86 mmol; 0,93 ml). Después de 10 minutos de agitación, la cromatografía en capa fina (TLC) demostró la ausencia del material de partida y la formación de una nueva mancha ligeramente más polar. Se sofocó la reacción añadiendo metanol (5 ml) y agitando durante 15 minutos. Se separaron los compuestos volátiles en un evaporador rotatorio y se disolvió el residuo en cloruro de metileno (50 ml). Se lavó el extracto orgánico con agua, HCl 1 N, agua, NaHCO_{3} al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Por concentración del extracto orgánico se obtuvo el carbinol 3 como un aceite límpido de color amarillo pálido (0,76 g; rendimiento = 94%).
HPLC: columna AS (i-PrOH al 5% en hexano); Tiempo de retención \sim 19 min; R:S = 97:3 (94% ee/R-alcohol)
[\alpha]_{D} = + 26,1 (c =0,1; CHCl_{3}).
Una solución límpida de color amarillo pálido del compuesto 3 (0,76 g; 2,92 mmol) en dicloroetano anhidro (8 ml), a temperatura ambiente se trató secuencialmente con NaHCO_{3} sólido (0,6 g; 7 mmol) y ácido meta-cloroperoxibenzoi-
co sólido (1,1 g; 6,43 mmol). Se adaptó al matraz un condensador a reflujo y se calentó la mezcla de reacción a reflujo. La TLC al cabo de 8 horas demostró la ausencia del compuesto 3 y la formación de una mancha más polar. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. Se separó por decantación la capa orgánica del precipitado blanco de sales de sodio, lavando el residuo sólido con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, solución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10%, agua, solución de NaHCO_{3} al 10% y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener \sim 0,8 g de un sólido amarillo pálido. Por cromatografía rápida en gel de sílice (EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}) se obtuvieron 0,75 g (88% del compuesto 1) de la sulfona como un sólido blanco, punto de fusión 125-126ºC, [\alpha]_{D} = + 22,1 (c =0,095; CHCl_{3}).
Etapa 2
123
Se añadió trietilamina (2,75 g; 27,2 mmol) a una suspensión del alcohol (4,0 g; 13,6 mmol) en diclorometano (30 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,87 g; 16,3 mmol). Después de 1 hora se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua, HCl al 2%, agua, NaHCO_{3} al 10% y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, se evaporó el disolvente para obtener el producto crudo como una goma. Ésta se usó sin purificación adicional.
\newpage
Etapa 3
124
Se disolvieron 2-(R)-metilpiperazina (30 g, 0,3 mol) y ciclohexanona (32 g, 0,33 mol) en cloruro de metileno (60 ml) y se enfriaron en un baño de hielo-agua, donde se añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (93 g, 0,33 mol). Se continuó agitando durante 1 hora a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución de cianoborohidruro de sodio (21 g, 0,33 mol) en metanol (200 ml) y se continuó agitando durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con 1 litro de acetato de etilo y se agitó con 400 ml de NaOH al 10% durante 1 hora. Se despreció la solución acuosa que contiene un precipitado blanco. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, seguido por concentración en un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo por cromatografía rápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (saturado con amoniaco acuoso) 25:1, rendimiento = 50%.
Etapa 4
125
Se disolvieron el mesilato de la Etapa 2 (4,8 g, 13 mmol) y 1-ciclohexil-3(R)-metilpiperazina (3,5 g, 19,4 mmol) en 40 ml de CH_{3}N y se calentaron a 60ºC continuando entonces la agitación durante 24 horas, y manteniendo después a reflujo durante 8 horas. Se separó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con carbonato de sodio al 10% y salmuera. Se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo con diclorometano/acetona 4.1. Cuando se usó la Etapa 1a, se recogieron dos diastereoisómeros (compuestos 656 y 667) en una relación 1:1 (656: Rf 0,40, acetato de etilo: Análisis: calculado C 68,39, H 7,95, N 6,13, S 7,02; encontrado C 68,01, H 8,02, N 6,09, S 7,05. 667: Rf 0,30, acetato de etilo: encontrado C 68,06, H 8,08, N 6,18, S 6,84). Cuando se usó la Etapa 1b, empezando con la (S)-oxaborolidina dicha, entonces el producto es 656 mientras que el catalizador (R)-oxaborolidina da el 667.
126
Mediante la elección apropiada de los materiales de partida, se prepararon los compuestos indicados a continuación. En estas Tablas se aplican las siguientes notas:
t-BOC significa t-butiloxicarbonilo. El número de compuesto no es consecutivo. A (+) o (-) después de un número de compuesto indica la rotación óptica del estereoisómero para el que se dan los datos. "IsoA" o "IsoB" después de un número de compuesto indica la asignación de A o B a diferentes estereoisómeros de un compuesto que tienen las mismas fórmulas estructurales sin hacer caso de la rotación óptica. Cuando ha sido identificado el átomo quiral, se pone "isoA" o "isoB" después de un sustituyente de dicho átomo. NBA es alcohol nitrobencílico, G/TG es glicerol/tioglicerol. Chex significa ciclohexilo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
Los compuestos 600 a 804 de la tabla previa se produjeron de manera similar con los siguientes datos físicos:
144
145
146
147
148

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I,
149
incluyendo todos sus isómeros y sus sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables,
en el que uno de Y y Z es N y el otro es N, CH, o C-alquilo;
X es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CH_{2}-, -CS-, -C(OR^{5})_{2}-, -C(SR^{5})_{2}-, -CONR^{20}-, -C(alquil)_{2}-, -C(H)(alqui-
lo)-, -NR^{20}-SO_{2}-, -NR^{20}CO-,
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{R ^{8} }}}}
---, 
\hskip1cm
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{9} }}}}
---, 
\hskip1cm
---SO_{2}---NR^{20}, 
\hskip1cm
---
\melm{\delm{\para}{OH}}{C}{\uelm{\para}{Alquilo}}
---,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH-R ^{7} }}
---, 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{OR ^{5} }}
---, 
\hskip1cm
CH=CH---, 
\hskip1cm
---C = C--- 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---;
R es
\vskip1.000000\baselineskip
150
151
1510
(donde X^{1} es -CH_{2}-, -O-, o -NR^{7}-),
1511
acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hasta dos grupos alquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo, bencilo, bencilo sustituido con hasta tres grupos R^{3} independientemente seleccionados, cicloalquilalquilo, polihaloacilo, benciloxialquilo, alquenilcarbonilo, alquilarilsulfonilo, alcoxicarbonilaminoacilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, adicionalmente, cuando X es -CH_{2}-, R puede ser también -OH; adicionalmente cuando X no es N, R puede ser también hidroximetilo, y además R y X pueden combinarse para formar el grupo Prot-(NOAA)_{r}-NH- en el que r es un número entero de 1 a 4, Prot es un grupo protector de nitrógeno y cuando r es 1, NOAA es un aminoácido natural o uno de sus enantiómeros, o cuando r es de 2 a 4, cada NOAA es un amino-ácido natural independientemente seleccionado o uno de sus enantiómeros;
R^{1} y R^{21} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, alquinilo, ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiguanidino, alcoxicarbonilalquilo, fenilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
152 (con la condición de que ni R^{1} ni R^{21} son hidroxifenilo cuando Y y Z son los dos N),
153
H, -OH, (con la condición de que R^{1} y R^{21} no son ambos -OH e Y no es N), formilo, -COalquilo, -COacilo, -COarilo, e hidroxialquilo; adicionalmente R^{1} y R^{21} juntos pueden formar el grupo
=CH_{2}, =N-OR^{5}, =N-CN, =N-N(R^{5})_{2}, =CH-alquilo, alquileno, =O, =
\uelm{C}{\uelm{\para}{Alquilo}}
---Alquilo, =C(halo)_{2}; además, R^{1} y R^{21} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar el grupo
154
o R^{1} y R^{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono y un grupo seleccionado entre S, O y NH;
R^{2} es H (con la condición de que R^{2} no es H cuando uno de R^{1} o R^{21} es OH y el otro es H), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 grupos R^{3} independientemente seleccionados, cicloalquenilo, hidroxi-alquiloC_{2}-C_{20}, alquinilo, alquilamida, cicloalquilalquilo, hidroxiarilalquilo, bicicloalquilo, alquinilo, acilaminoalquilo, arilalquilo, hidroxialcoxialquilo, azabiciclo, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, aminocarbonil-alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino(alquil)alquilo, alquilcarboniloxi-alquilo, arilhidroxialquilo, alquilcarbonilamino(alquil)alquilo, dialquilamino,
155
(donde q es un número entero de 0 a 2)
156
donde n es 1-3
157
donde m es un número entero de 4 a 7,
158
donde t es un número entero de 3 a 5,
159
(donde R^{29} es H, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo),
160
(donde Q es O, NOH, o NO-alquilo) o cuando Z es -CH-, R^{2} puede ser también alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -N(R^{8})_{2};
R^{3}, R^{4}, R^{22}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halo, alcoxi, benciloxi, benciloxi sustituido con nitro o aminoalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, nitro, ciano, sulfonilo, hidroxi, amino, alquilamino, formilo, alquiltio, polihaloalcoxi, aciloxi, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo; -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo, -OCON(alquil)_{2}, -NHCOO-alquilo, -NHCO-alquilo, fenilo, hidroxialquilo, o morfolino;
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo, con la condición de que cuando X es C(OR^{5})_{2} o C(SR^{5})_{2}, ambos grupos R^{5} no pueden ser H, y además, cuando X es C(OR^{5})_{2} o C(SR^{5})_{2}, los dos grupos R^{5} en X se pueden unir para formar -(CH_{2})_{p}- donde p es un número entero de 2 a 4;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo y arilo sustituido con R^{3} y R^{4} como se definen aquí;
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, hidroxialquilo, o alquilo, o dos grupos R^{8} se pueden unir para formar un grupo alquileno;
R^{9} es H, alquilo, o acilo;
R^{20} es H, fenilo o alquilo; y
R^{27}y R^{28} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, e indolilalquilo, adicionalmente R^{27}y R^{28} se pueden combinar para formar un grupo alquileno;
en donde a menos que se indique otra cosa, se aplican las siguientes definiciones:
alquilo representa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado que tiene 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
alquenilo representa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo de 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace carbono a carbono,
alquinilo representa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene al menos un triple enlace carbono a carbono,
cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
cicloalquenilo representa un anillo carbocíclico que tiene 5 a 8 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono en el anillo,
bicicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado puente que tiene 5 a 12 átomos de carbono,
acilo representa un radical de la fórmula
Alquilo---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- en la que alquilo es como se ha definido previamente,
halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo,
arilo representa fenilo o naftilo,
polihalo representa la sustitución con al menos 2 átomos halo del grupo modificado por el término "polihalo"
hidroxiguanidino representa un grupo que tiene la fórmula
NH_{2}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
=N---OH
azabiciclo representa un anillo puente saturado que contiene 4 a 8 átomos de carbono, y al menos un átomo de nitrógeno,
sulfonilo representa un grupo de la fórmula -SO_{2}-,
sulfinilo representa un grupo de la fórmula -SO-,
alquileno representa un grupo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{q}, en la queq es un número entero de 1 a 20,
aminoácido natural (NOAA) significa un ácido seleccionado del grupo constituido por alanina (ala), arginina (arg), asparagina (asn), ácido aspártico (asp), cisteína (cys), glutamina (gln), ácido glutámico (glu), glicina (gly), histidina (his), isoleucina (ile), leucina (leu), lisina (lys), metionina (met), fenilalanina (phe), prolina (pro), serina (ser), treonina (thr), triptófano (trp), tirosina (tyr), y valina (val),
grupo protector de nitrógeno (Prot) significa un grupo capaz de proteger de la reacción a un nitrógeno de un aminoácido natural (o uno de sus enantiómeros); los grupos protectores de nitrógeno preferidos son carbobenciloxi (CBZ), CH_{3}OCO(CH_{2})_{9}-CO, y t-butoxicarbonilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y y Z son N.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CH y Z es N.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es
161
y X es O, SO o SO_{2}.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que R^{3} y R^{4} son H y o bien R^{1} es cicloalquilo, alquilo, o CN y R^{21} es H, o bien R^{1} y R^{21} juntos forman =CH_{2} o =O.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, o 5, en el que R es
162
X es O, SO o SO_{2}, R^{3} y R^{4} son H y o bien R^{1} es cicloalquilo, alquilo, o CN y R^{21} es H, o bien R^{1} y R^{21} juntos forman =CH_{2} o =O.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Y y Z son N, R^{1} es cicloalquilo, alquilo, o CN, R^{21} es H y R^{2} es cicloalquilo o 163
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Y es CH, Z es N, y R^{2} es cicloalquilo o 164
9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que al menos uno de R^{27} y R^{28} es alquilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que uno de R^{27} y R^{28} es metilo y el otro es hidrógeno.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9, o 10, en el que R es
165
12. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula
166
en la que R, X, R^{1}, R^{8}, y R^{21} son como se definen en la siguiente Tabla
167
o que tiene la fórmula estructural
168
13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula
169
en la que R, X, R^{1}, R^{8}, y R^{21} son como se definen en la siguiente Tabla
170
o un compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural
171
en la que R, X, R^{1}, R^{21}, R^{27}, y R^{2} son como se definen en la siguiente Tabla
172
o un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
174
o un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula
175
en la que R, X, R^{1}, R^{21}, y R^{2} son como se definen en la siguiente Tabla:
176
o los compuestos representados por la fórmula
177
en la que R, X, R^{1}, R^{21} y R^{2} son como se definen en la siguiente Tabla
1770
o un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula
178
en la que R, X, R^{1}, R^{21}, y R^{2} son como se definen en la siguiente Tabla:
179
180
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
16. El uso según la reivindicación 15, de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que sufre dicha enfermedad una cantidad eficaz de una combinación del compuesto con un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
17. Un kit para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende, en recipientes separados y en un único paquete, los compuestos farmacéuticos para uso en combinación, en un recipiente un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y en un recipiente separado, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, estando cada uno de dichos compuestos e inhibidores en un vehículo farmacéuticamente aceptable y siendo las cantidades combinadas de los mismos una cantidad eficaz.
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