JPH04202185A - ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピペラジン誘導体に関する。

さらに、本発明は前記ピペラジン誘導体を含有するＮＭ
ＤＡ受容体拮抗剤に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］を椎動
物の脳・を髄では、グルタミン酸７アスパラギン酸等の
興奮性アミノ酸が神経伝達物質として重要な役割を果た
している。その受容体としては少なくともＮＭＤＡ　（
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ、キスカル酸
タイプとカイニン酸タイプの３種があるとされているが
、そのうちＮ　Ｍ　Ｄ　、Ａ受容体の拮抗剤がハンチン
トン（Ｉｌｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんかん、老
年痴呆または酸素欠２症の後に見られる精神および運動
の不全症に効果があることが明らかにされている（ジョ
ーンズ（八、Ｊｏ、ｎｅｓ）ら、ニューロサイエンス　
レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　）、　４５
．１５７−６１　（１９８４）、マツクゲール（Ｅ。

Ｇ、　ＭｃＧｅｅｒ）ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ
）、　２６３．５１７−１９　（１９７６）、サイモン
（Ｒ，Ｓｉｍｏｎ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）
、２２６．８５０−２　（１９８４））。

ＮＭＤＡ拮抗作用を持つピペラジン誘導体としては３−
（（１−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プ
ロピル−１−ホスホニックアシッド（ＣＰ　Ｐ）が知ら
れている。しかし、脳内移行率が低いために末梢投与時
には、顕著な効果が期待できない。

最近の脳内移行率を高めるための１つの手段として、化
合物の脂溶性を高める方法があるが、この目的のために
、ＣＰＰにアリール部分を組み込んだ化合物である（±
）−４−［（２−ホスホノフェニル）メチル］−２−ピ
ペラジンカルボン酸または、（±）−４−［（３−ホス
ホフェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボン酸が報
告されているが、ＣＰＰに比べてＮＭＤＡ受容体に対す
る拮抗作用が著しく低下している（ヘイス（３，Ｊ、　
Ｈａｙｓ）ら、ジャーナルオブメディシナルケミストリ
ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、　３３．２９１
６−２９２４　（１９９０））。

本発明は脂溶性の高いアリール部分を分子内に有するこ
とで、上記の課題を解決するＮ、ＭＤΔ受容体拮抗作用
を有するピペラジン誘導体を提供することを目的とする
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、新規なピペラジン誘導体及びＮＭＤＡ受
容体拮抗作用について鋭意検討した結果、本発明に係わ
る下記式（Ｉ）に示す新規なピペラジン誘導体がＮＭＤ
Ａ受容体拮抗作用があることを見いだし、本発明を完成
させたものである。

すなわち、上記の課題を解決するものは下記式（Ｉ）で
示される新規なピペラジン誘導体である。

１＜２ ［式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は、それぞれ水素原子、
ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ア
リールオキシ基、シアノ基、カルボキンル基、テトラゾ
イル基、ホスホノ基、カルボキシアルキル基、テトラゾ
イルアルキル基又はホスホノアルキル基を示し、Ｒ５は
水素原子、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基又
は、アシル基を示す。］ 以上、本発明の詳細な説明する。

本発明のピペラジン誘導体は、ピペラジン−２−カルボ
ン酸エチルエステルと置換ベンジルブロマイドとの、塩
化メチレン等の無水溶媒中でトリメチルアミン等の塩基
を用いた縮合反応等により合成できる。各合成例に記載
されていない化合物についても同様な方法を用いて合成
することかできる。

前記式（Ｉ）のピペラジン誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗
剤及びＮＭＤＡ受容体の拮抗に応答する疾患を治療する
ための医薬製剤として使用するとき、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人−日量０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇであり、症状に応じて必要により
１〜３回に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが静注も可能である。本発明に用いられる化合物
は有効成分の一つとして単独又は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒錠、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化さ
れた種々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例
としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん
、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニ
トール、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげら
れる。

次に合成例および実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない
。

［実施例１］ ４−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成１）　
１．４−ビス（フェニルメチル）ピペラジン−２−カル
ボン酸エチルエステル７５５ｇをエタノール１００ｍ１
に溶解し、アルゴン気流下、パラジウム炭素を加え、水
素置換後、１４時間過熱撹拌した。濾過後、濾液を濃縮
して、ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル３．
５０　ｇを得た。

２）ｏ４ルイル酸メチルエステル４．’６１ｇを四塩化
炭素３０ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド５．
４６ｇ、及び過安息香酸０２５ｇを加えて、１時間加熱
還流した。濾過後、溶媒を減圧留去し、２−ブロモメチ
ル安息香酸メチルエステル６．２１ｇを得た。

３）ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル２．０
０ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、トリエチルアミ
ン１．２８ｇの塩化メチレン溶液１０ｍ１を加え、１５
分間室温で撹拌した。２−ブロモメチル安息香酸メチル
エステル２．９０　ｇの塩化メチレン溶液１０ｍ１を０
℃、アルゴン気流下にて１５分間で滴下し、室温で１４
時間撹拌した。水を加えて塩化メチレンで抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去
した。該残渣をシカケルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出画分を濃
縮して、４−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メ
チルコピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル２．
４２ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｎ）の構造を支持
する。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）１、
１７（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．１３（
ＩＨ，ｓ）、　２．０３−３．０３（６Ｈ，ｍ）３、３
０−３．５３（Ｉｌｌ　ｍ）、　３．６８（ＩＨ，ｓ）
、　３，８２（３Ｈ，ｓ）。

４、１２（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．０
６−７、８０（４Ｈ，ｍ）［実施例２コ ４−［（２−カルボキシルフェニル）メチル］ピペラジ
ン＝２−カルボン酸　二塩酸塩の合成 ４−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルエステル１．０５　ｇ
をメタノール３０ｍ１に溶解し、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液３．４５ｍ１を加えて、２１時間室温撹拌した
。

５０℃でさらに１８時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留
去した。１規定塩酸を加えてｐＨ３とし、濃縮して得た
残渣からエタノールを用いて抽出し、溶媒を減圧留去し
て、４−［（２−カルボキシフェニル）メチルコピペラ
ジン−２−カルボン酸二塩酸塩１．１５ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｍ）の構造を支持
する。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ（ｐｐｍ）３、２８．４
．３３（７１１，ｍ）、　４．６０（２Ｈ，ｓ）、　７
．４７−７、７５（４１１，ｍ）［実施例３］ ４−［（２−エトキシカルボニルフェニル）メチルコピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルエステル■）叶トルイ
ル酸３００ｇに塩化チオニル１０ｍ１を加え、６０℃で
２０分間加熱撹拌した。室温でエタノール１７ｍ１を滴
下し、８０℃で２時間加熱撹拌した後、水を加え、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過後、濃縮して得た粗生成物を減圧蒸留により
精製して、ｏ−トルイル酸エチルエステル２．３４ｇ　
（ｂｐ、７０°Ｃ（０，２ｍｍｌ１ｇ））を得た。

２）ｏ−トルイル酸エチルエステル１００ｇを四塩化炭
素１０ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド１．０
９ｇ、及び過安息香酸７４．　Ｑｍｇを加えて、１．５
時間加熱還流した。濾過後、溶媒を減圧留去し、２−ブ
ロモメチル安息香酸エチルエステル１．５３ｇ１ｌた。

３）ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル１．２
４ｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
７９２ｍｇの塩化メチレン溶液４ｍｌを加え、２−ブロ
モメチル安息香酸エチルエステル１９０ｇの塩化メチレ
ン溶液１０ｍ１を０℃、アルゴン気流下にて滴下した。

０℃で３時間滴下した後、室温で１４時間撹拌した。水
を加えて塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに（
＝ｔ　Ｌ　、クロロホルム：メタノール−５０１溶出画
分を濃縮して、４−［（２−エトキソカルポニルフェニ
ル）メチルコピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル１．３７　ｇを得た。該化合物の分光学的データは下
記式（ＩＶ）の構造を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ（ｐｐｍ）１．１９
（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　１．３７（３
１１，ｔ、　Ｊ＝７．０１ｌｚ）。

２、０７−３．１０（７１１，ｍ）、　３．３５−３．
６２（１，１＋、　ｍ）、　３．７０−３．９８（２１
＋。

ｍ）、、　４．１２（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０）Ｉｚ
）、　４．３０（２１１，ｑ、　Ｊ＝１．０１ｌｚ）。

７、０９−７．７５（４Ｈ，ｍ） ［実施例４コ ４−［（２−メトキシカルボキシルフェニル）メチル］
−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 ４−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを
トルエン２０ｍ１に溶解し、アルゴン気流下、炭酸カリ
ウム１２１１ｎｇ、及びヨウ化メチル２６０ｍｇを加え
た。

０℃で２０時間加熱撹拌した後、水を加えてトルエンー
酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。該残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分を濃
縮して、４−［（２−メトキシカルボキシルフェニル）
メチル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル２０４ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１、２２（３
１１，ｔ、　Ｊ＝７．０１ｌｚ）、　２．０７−３．１
７（１０１１，ｍ）。

３、６３−３．９０（２１＋、　ｍ）、　３．８８（３
ｔｌ、、ｓ）、　４．１６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、　７．０７−７、８７（４Ｈ，ｍ） ［実施例５］ ４−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−１−メチ
ルピペラジン−２−カルボン酸　二塩酸塩の合成実施例
２と同様の手法により、４−［（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）メチル］−１−メチルピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルエステル２０４ｍｇ、　２規定水酸化ナ
トリウム水溶液０．６４ｍ１を用い、メタノール１０ｍ
１を溶媒として、４−［（２−カルボキシフェニル）メ
チル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸　二塩
酸塩２２３ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＶＩ）の構造を支
持する。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ２、９２（３Ｈ，ｓ）、　３．３０−４．０４（６Ｈ，
ｍ）、　４．１７−４．４７（ＩＨ，ｍ）。

４、４９（２１１，ｓ）、　７．１７−８．００（４Ｈ
，ｍ）［実施例６］ ４−［（２−エトキシカルボニルフェニル）メチルコー
１−トデシルピペラシン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 ４−［（２−エトキシカルボニルフェニル）メチル］−
ピペラジンー２−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ
をトルエン３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２４ｍｇを加
え、アルゴン気流下、ラウリルブロマイド５４８ｍｇの
トルエン溶液２ｍｌを滴下した。５日間加熱還流した後
、水を加え、トルエンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢
酸エチル＝１０＋１溶出画分を濃縮して、４−［（２−
エトキシカルボニルフェニル）メチルコー１−ドデノル
ピペラジン−２−カルボン酸　エチルエステル１３０ｍ
ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ（ｐｐｍ）０、５８−１
．６４（２９１，ｍ）、　２．２７−３．０３（９）１
．　ｍ）。

３、６２−３．９２（２Ｈ，ｍ）、　４．１２（２Ｈ，
’　ｑ、　Ｊ＝７．０１ｌｚ）。

４、３１（２＋１．　ｑ、　Ｊ＝７．０１ｌｚ）、　７
．１７−７、８０（４１１，ｍ）［実施例７コ ４−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−１−ドデ
ンルビペラジンー２−カルボン酸二塩酸塩の合成実施例
２と同様の手法により、４−［（２−エトキシカルボニ
ルフェニル）メチル］−１−ドデシルピペラジン−２−
カルボン酸エチルエステル１３０ｍｇ、　２規定水酸化
ナトリウム水溶液０．２７ｍ１を用い、メタノール、水
＝６：１溶液７ｍｌを溶媒として、４−［（２−カルボ
キシフェニル）メチル］−１−ドデシルピペラジン−２
−カルボン酸　二塩酸塩１２５ｍｇを得た。

＝１５− 該化合物の分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）０、６
６−１．５６（２５１１，ｍ）’、　２．９’Ｏ−５，
２６（９１１，ｍ）。

？、’２３−８．３３（４）１．　ｍ）、　１０．７５
（２１１，ｂｒ　ｓ）［実施例８］ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２−メト
キシカルボニルフェニル）メチル］−ピペラジンー２−
カルボン酸エチルエステルの合成 ４−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルエステル１．５０　ｇ
の塩化メチレン溶液２０ｍ１に、０°Ｃ、アルゴン気流
下で、トリエチルアミン５９５ｍｇの塩化メチレン溶液
１０ｍ１を加え、１０分間撹拌した。二次酸ジーｔｅｒ
ｔ−ブチル１１８ｇの塩化メチレン２０ｍ１を加え、２
１時間室温撹拌した。水を加え、塩化メチレンにて抽出
した後、有機層を無水硫酸すトリウムで乾燥し、濾過後
、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピペラ
ジン−２−カルボン酸エチルエステル１．６９ｇを得た
。

該化合物の分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１、１６（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．５６（９１１，ｓ
）、　２．０５−３．７８（６１１，ｍ）、　３．８５
（３１１，ｓ）、　４．１４（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。

４、３３−４．７３（１）１．　ｍ＞、　７．２３−７
．８３（４１１，ｍ）［実施例９コ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２−カル
ボキシフェニル）メチルコピペラジン−２−カルボン酸
の合成１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２
−メトキシカルボニルフェニル）メチルコピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル１．６９ｇ　をメタノー
ルを３０ｍ１に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液
４．１７ｍ１及び水５ｍｌを加えて、１６時間室温撹拌
した。さらに、２４時間加熱還流した後、溶媒を減圧留
去し、２規定塩酸を加えてｐＨ３とし、塩化メチレンに
て抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後濃
縮して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２
−カルボキシフェニル）メチルコピペラジン−２−カル
ボン酸９８４ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持
する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１、４５（９
Ｈ，ｓ）、　２．３０−４．００（６Ｈ，ｍ）、　４．
１３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

４、６０−５．００（ＬＨ，ｍ）、　７．１０−８．２
０（４Ｈ，ｍ）。

１０、２５（２１１，ｂｒ　ｓ） ［実施例１０］ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（［２−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メトキシカルボニルフェニルコメチル）ピペラジン
−２−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルエステルの合成 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２−カル
ボキシフェニル）メチルコピペラジン−２−カルボン酸
２８５ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム１１９ｍｇ、及び４−ブロモメチル
−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン３３
２ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加
え、０℃、アルゴン気流下、１６時間室温撹拌した。水
を加えて、酢酸エチルにて抽出した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢＝
１９− 酸エチル＝１１溶出画分を濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−（［２−（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカル
ボニルフェニルコメチル）ピペラジン−２−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル９４０ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘ［）の構造を支
持する。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）１、
４４（９１１，ｂｒ　ｓ）、　１．８６−４．９７（ｆ
ｉｌｌ、　ｍ）、　２．１３（３Ｈ，ｓ）。

２、２３（３Ｈ，ｓ）、　４．９９（２１＋、　ｓ）、
　７．０６−７、７９（４Ｈ，ｍ）。

［実施例１１］ ４−ｆ［２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メトキシカルボニルフェニルコメ
チル）ピペラジン−２−カルボン酸（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テルの合成１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［
［２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メトキシカルボニルフェニルコメチル）
ピペラジン−２−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル９
４．０ｍｇにトリフルオロ酢酸４ｍｌを加え、室温で３
０分間撹拌した後、濃縮した。

該残渣に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ９とし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、濾過後、濃縮して、４−［［２−（
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メトキシカルボニルフェニルコメチル）ピペラジ
ン−２−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル６２．５ｍ
ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘ［［）の構造を
支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）δ（ｐｐｍ）１、８７−
５．００（１２）１．　ｍ）、　２．１３（３１１，ｓ
）、　２．２３（３Ｈ，ｓ）。

５、０３（２１１，ｓ）、　６．９０−７．８３（４１
１，ｍ）［実施例１２］ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［［２−（１
−メチルピペリジン−３〜イルオキシカルボニル）フェ
ニルコメチル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２−カルボニ
ルフェニル）メチルコピペラジン−２−カルボン酸１０
０ｍｇ。

３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン６６、４ｍｇ、
ジシクロへキシルカルボジイミド１１９ｍｇ１及びジメ
チルアミノピリジン６、７ｍｇをクロロホルム１８ｍ１
に溶解し、４５時間室温撹拌した。水を加え、クロロホ
ルムで抽出した後、該有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム　
メタノール：２８％アンモニア溶液＝１００　：　１５
　：　１溶出画分を濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４１［２−（１−メチルピペリジン−３−イ
ルオキシカルボニル）フェニルコメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸５２．１ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＩ）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）　　δ（ｐｐｍ）１、４
１（９Ｈ１ｓ）、　２．３８（３Ｈ，ｓ）、　１．１３
−４．１５（１６Ｈ，ｍ）。

４、２５−４．５５（１）１．　ｍ）、　４．８５−５
．３２（ＩＨ，ｍ）。

７、０５−７．９２（ＩＨ，ｍ） ［実施例１３］ ４１［２−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシカ
ルボニル）フェニルコメチル）ピペラジン−２−カルボ
ン酸の合成 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４１［２−（１−
メチルピペリジン−３−イルオキシカルボニル）フェニ
ルコメチル）ピペラジン−２−カルボン酸５２．１ｍｇ
にトリフルオロ酸３ｍｌを加え、３０分間室温撹拌した
。溶媒を減圧留去した後、水を加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にてｐｌ＋７として、再度濃縮した。該残渣か
らエタノールを用いて抽出し、濾過後、溶媒を減圧留去
して、４１［２−（１−メチルピペリジン−３〜イルオ
キシカルボニル）フェニルコメチル）ピペラジン−２−
カルホン酸４０．７ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＩＶ）の構造を
支持する。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） １、８８−４．７０（１６１１，ｍ）、　３．０２（３
１１，ｓ）、　５．２７−５．８０（２１１，ｍ）。

７、３０−８．１７（４ｔｌ、　ｍ） ［実施例１４］ ４−［（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル
）メチルコピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル
の合成 １）２−ブロモ−５−クロロトルエン１．０３ｇをエー
テル５ｍｌに溶解し、０℃、アルゴン気流下でｎ−ブチ
ルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）を１０分間で滴下
した後、室温で２時間撹拌した。過剰のドライアイスを
加え撹拌した後、２規定塩酸を加え酸性にした。

水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、エーテ
ルにて水層を洗い、再度塩酸にて酸性にした後、塩化メ
チレンにて抽出を行った。該有機層を無水硫酸ナト男つ
ムで乾燥し、濾過後、濃縮して、４−クロロ−２−メチ
ル−安息香酸４７３ｍｇを得た。

２）４−クロロ−２−メチル−安息香酸に塩酸ガス飽和
メタノール１０ｍ１を加え、２１時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去した後、該残渣を水に溶解し、塩化メチレ
ンにて抽出を行った。該有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶
出画分を濃縮して、４−クロロ−２−メチル安息香酸メ
チルエステル伺６ｍｇを得た。

３）実施例１−２）と同様の手法により、４−クロロ−
２−メチル安息香酸メチルエステル４４６ｍｇを、Ｎ−
ブロモこはく酸イミド４３０ｍｇ、及び過安息香酸３０
．　Ｑｍｇを用い、四塩化炭素１０ｍ１を溶媒として、
２−ブロモメチル−４−クロロ安息香酸メチルエステル
６２６ｍｇを得た。

４）実施例１−３）と同様の手法により、ピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル３７６ｍｇ、　　）リエ
チルアミン２４０ｍｇ、及び２−ブロモメチル−４−ク
ロロ安息香酸メチルエステル６２６ｍｇを用い、塩化メ
チレン１０ｍ１を溶媒として、４−［（４−クロロ−２
−メトキンカルボニルフェニル）メチルコピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル４１２ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘｖ）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ！３）δ（ｐｐｍ）１、２２（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０ｌｌｚ）、　２．１２（Ｉｌｌ、
　ｂｒ　ｓ）。

２、２５−３．１５（６１１，ｍ）、　３．３８−３．
６２（ｌｔｌ、　ｍ）。

３、７２−３．８３（２Ｈ，ｍ）、　４．１７（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７．０ｔｌｚ）。

７、１２−７．７５（３１１，ｍ） ［実施例１５コ ４−［（２−カルホキノー４−クロロフェニル）メチル
コピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩の合成実施例２
と同様の手法により、４−［（４−クロロ−２−メトキ
ンカルボニルフェニル）メチルコピペラジン−２−カル
ホン酸エチルエステル２６５ｍｇ、　２規定水酸化ナト
リウム水溶液０．７８ｍ１を用い、メタノール５ｍｌ、
及び、水１ｍｌを溶媒として、４−［（２−カルボキシ
−４−クロロフェニル）メチルコピペラジン−２−カル
ボン酸二塩酸塩２８９ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｎｑ）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ３、３５−４．２８（６１１１ｍ）、　４．３８−４．
８’０（３１１，ｍ）。

７、４５−８．１５（３１１，ｍ） ［実施例１６］ ４−［１−（２−メトキシカルボニルフェニル）エチル
コピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成１
）実施例１４−１）と同様の手法により、１−ブロモ−
２−エチルベンゼン５．４３ｇ、　ｎ−ブチルリチウム
（１，６Ｍヘキサン溶液）２５．３ｍｌ、及び、過剰の
ドライアイスを用い、エーテル２０ｍ１を溶媒として、
２−エチル安息香酸２０９ｇを得た。

２）実施例１４−２）と同様の手法により、２−エチル
安息香酸２．００　ｇ　、及び、塩酸ガス飽和メタノー
ル３０ｍ１を用いて、２−エチル安息香酸メチルエステ
ル１゜６６ｇを得た。

３）実施例］−２）と同様の手法により、２−エチル安
息香酸メチルエステル１．．６６ｇ、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド］、８０ｇ、及び、過安息香酸１２２ｍｇを用
い、四塩化炭素２０ｍ１を溶媒として、２−（１−ブロ
モエチル）安息香酸メチルエステル２．８８　ｇを得た
。

４）実施例１−３）と同様の手法により、ピペラジン−
２−カルホン酸エチルエステル１．６０ｇ、　　トリエ
チルアミン１．０２ｇ、及び、２−（１−ブロモエチル
）安息香酸メチルエステル２．８８ｇを用い、塩化メチ
レン５０ｍ１を溶媒として、４−［１−（２−メトキシ
カルボニルフェニル）エチルコピペラジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル１８０ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘ■）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１、０３−１
．３７（３１１，ｍ）、　１．２７（３１１，ｔ、　Ｊ
＝６．８１１ｚ）。

２、００−３．１７（６１１，ｍ）、　２．１２（］Ｉ
ｔ、　ｓ）、　３．３０−３．６７（ＩＩｌ、　ｍ）。

３、８７（３Ｈ，ｓ）、　３．９０−４．４８（３Ｈ，
ｍ、）、　７．０３−７．８２（４１１，ｍ）［実施例
１７コ ４−［１，−（２−カルボキシフェニル）エチルコピペ
ラジン−２−カルホン酸二塩酸塩の合成 実施例２と同様の手法により、４−［１−（２−メトキ
シカルボニルフェニル）エチルコピペラジン−２−カル
ボン酸エチルエステル５００ｍｇ、及び、２規定水酸化
すトリウム水溶液１．５６ｍ１を用い、メタノール５ｍ
ｌを溶媒として、４−［１−（２−カルボキシフエニル
）エチルコピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩５３９
ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（Ｘ■）の構造を支
持する。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）１、６
６（３１１，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　３．１３−４
．Ｃｌ０（６１１，ｍ）。

４、１３−４．５７（ｌｔｌ、　ｍ）、　４．９３−５
．７７（ＩＩｌ、　ｍ）。

７、２３−７．９７（４Ｈ，ｍ） ［実施例１８コ ４−［１−（２−メトキシカルボニルフェニル）ブチル
コピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成１
）実施例１４−２）と同様の手法により、２−ｎ−ブチ
ル安息香酸８２７ｍｇ、及び、塩酸ガス飽和メタノール
１００ｍ１を用いて、２−ｎ−ブチル安息香酸メチルエ
ステル４７７ｍｇを得た。

２）実施例１−２）と同様の手法により、２−ｎ−ブチ
ル安息香酸メチルエステル４７７ｍｇ、　Ｎ−ブロモこ
はく酸イミド４４２ｍｇ、及び、過安息香酸３０．．１
ｍｇを用い、四塩化炭素１０ｍ１を溶媒として、２−（
ｌ−プロモーローブチル）安息香酸メチルエステル６７
２ｍｇを得た。

３）実施例１−３）と同様の手法により、ピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル３９２ｍｇ、　　ｈリエ
チルアミン２５１ｍｇ、及び、２−（１−ブロモ−ｎ−
ブチル）安息香酸メチルエステル６７２ｍ１を用い、塩
化メチレン１５ｍ１を溶媒として、４−［１−（２−メ
トキシカルボニルフェニル）ブチルコピペラジン−２−
カルボン酸エチルエステル３８５ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＩＸ）の構造を
支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）０、７０−１
．４５（ＩＯＨ，ｍ）、　２．１３−３．２０（７１１
，ｍ）。

＝３４− ３、２８−３．６０（ＬＨ，ｍ）、　３．８３（３８，
ｓ）、　３．８３−４．３５（６Ｈ，ｍ）。

７．０３−７．７０（４Ｈ，ｍ） ［実施例１９］ ４−Ｏ−（２−カルボキシフェニル）ブチルコピペラジ
ン−２−カルボン酸二塩酸塩の合成 実施例２と同様の手法により、４−［１−（２−メトキ
シカルボニルフェニル）ブチルコピペラジン−２−カル
ボン酸エチルエステル３８５ｍｇ、及び、２規定水酸化
ナトリウム水溶液０．５５ｍ１を用い、メタノール　・
５ｍｌを溶媒として、４−［１−（２−カルボキシフェ
ニル）ブチルコピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩４
２０ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＸ）の構造を支
持する。

’　１４−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）０、
８３−１．２０（５１１，ｍ）、　１．９０−２．５０
（２１＋、　ｍ）。

３、３０−４．１０（６Ｈ，ｍ）、　４．３５−５．２
０（２Ｈ，ｍ）、　　　　　。

７、４５−８．１７（４Ｈ，ｍ） ［実施例２０］ ４−［１−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−
メチルペンチルコピペラジン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 １）実施例１４−２）と同様の手法により、２−（４−
メチル−ｎ−ペンチル）安息香酸８６０ｍｇ、及び、塩
酸ガス飽和メタノール１００ｍ１を用いて、２−（４−
メチル−ｎ−ペンチル）安息香酸メチルエステル２４０
ｍｇを得た。

２）実施例１−２）と同様の手法により、２−（４−メ
チルーｎ−ペンチル）安息香酸メチルエステル１９０ｍ
ｇ。

Ｎ−ブロモこはく酸イミド１５４ｍｇ、及び、過安息香
酸１０．０ｍｇを用い、四塩化炭素５ｍｌを溶媒として
、２−（１−ブロモ−４−メチル−ｎ−ペンチル）安息
香酸メチルエステル２５８ｍｇを得た。

３）実施例１−３）と同様の手法により、ピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル１３６ｍｇ１トリエチル
アミン８７．０　ｇ　、及び、２−（１−ブロモ−４−
メチル−ｎ−ペンチル）安息香酸メチルエステル２５８
ｍｇを用い、塩化メチレン１０ｍ１を溶媒として、４−
［１−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−メチ
ルペンチルコピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル１２９ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｘｎ）の構’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　　　　　’０、８
５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　１．００−３．
１０（１５１１，ｍ）。

３、３５−３．６０（ＬＨ，ｍ）、　３．８８（３Ｈ，
ｓ）。

３、８８−４．４５（３０，ｍ）、　７．０６−７、８
０（４Ｈ，ｍ）［実施例２１］ ４−［１−（２−カルボキシフェニル）−４−メチルペ
ンチ　。

ル］ピペラジンー２−カルボン酸二塩酸塩の合成実施例
２と同様の手法により、４−［１−（２−メトキシカル
ボニルフェニル）−４−メチルペンチルコピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル１２９ｍｇ、及び、２規
定水酸化ナトリウム水溶液０．３４１ｍ１を用い、メタ
ノール５ｍｌを溶媒として、４−［１−（２−カルボキ
シフェニル）−４−メチルペンチル］ピペラジン−２−
カルボン酸二塩酸塩１３釦１を得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｘｎ）の構ＩＨ−
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ０、８５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　０．８８
−２．５０（５Ｈ，ｍ）。

３．３０−４．１０（６１１，ｍ）、　４．３５−５．
２０（２Ｈ，ｍ）。

７、４０−８．１０（４１１，ｍ） ［実施例２２］ ４−［（２−シアノフェニル）メチルコピペラジン−２
−カルボン酸二塩酸塩の合成 １）実施例１−２）と同様の手法により、０−トルニト
リル０．４８ｇ、Ｎ−ブロモこはく酸イミド０．７２　
ｇ　、過酸化ベンゾイル２０ｍｇを用い、２−（ブロモ
メチル）ベンゾニトリル０．７６ｇを得た。

２）実施例１−３）と同様の手法により、ピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル４２９ｍｇ、　２−（ブ
ロモメチル）ベンゾニトリル５２３ｍｇとトリエチルア
ミン３００ｍｇを用い、４−［（２−シアノフェニル）
メチルコピペラジ酸二２−カルボン酸エチルエステル４
１４ｍｇを得た。

３）実施例２と同様の手法により、４−（２−シアノフ
ェニル）ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル１
３４ｍｇ、　２規定水酸化ナトリウム水溶液０．２５ｍ
１を用い、４−［（２−シアノフェニル）メチルコピペ
ラジン−２−カルボン酸二塩酸塩１４８ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＸＩ）の構造を
支持する。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）２、８
５−３．７５（６１１，ｍ）、　３．８５−４．０５（
ＩＩ（、ｍ）。

４、１５（２Ｈ，ｓ）、　７．４０−７．８５（４１１
，ｍ）［実施例２３］ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルコメチル
）ピペラジン−２−カルボン酸エチルニスエルの合成１
）実施例８と同様の手法により、４−［（２−シアノフ
ェニル）メチルコピペ酸二ン−２−カルボン酸エチルエ
ステル２７２ｍｇ１トリエチルアミン１２２ｍｇと二炭
酸ジーｔｅｒｔ−ブチル２３４ｍｇを用い、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２−シアノフェ
ニル）メチルコピペラジ酸二２−カルボン酸エチルエス
テル３４８ｍｇを得た。

２）　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［
（２−シアノフェニル）メチルコピペラジ酸二２−カル
ボン酸エチルエステル３４８ｍｇをトリブチルすずアジ
ド６２５ｍｇの混合溶液を８０℃で２４時間撹拌した。

６規定塩酸を加え、エーテルで抽出した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した有機層を濃縮した。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン・メ
タノール−１００・１溶出画分を濃縮して、１−ｔ４Ｏ
− ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｆ［２−（１（２）
　Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルコメチル）ピ
ペラジン−２−カルボン酸エチルニスエル２３４ｍｇを
得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ｘｘ■）の’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）δ（ｐｐｍ）１、１６（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７．０ｌｌｚ）、　１．５０（９Ｈ，ｓ）。

２、２０−４．４５（８１１，ｍ）、　４．８５（ｉｌ
ｌ、　ｂｒ　ｓ）。

７、２５−７．７０（３Ｈ，ｍ）、　８．１０−８．４
０（ＬＨ，ｍ）。

１４、０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ［実施例２４］ ４−（［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニルコメチル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−＋［２−（１（２）Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニルコメチル）ピペラジ
ン−２−カルホン酸エチルエステル２３４ｍｇに６規定
塩酸１０ｍ１を加え、２０時間加熱還流した。減圧下、
溶媒を留去し４−４［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−訃イル）フェニルコメチル）ピペラジン−２−カルボ
ン酸１８１ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＸＶ）の’　Ｈ
−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）３、５０−４
．２０（６１１，ｍ）、　４．４０−４．７５（３Ｈ，
ｍ）。

７、６５−８．１７（４１１，ｍ） ［実施例２５］ ４−［（３−カルボキシフェニル）メチルコピペラジン
−２−カルボン酸二塩酸塩の合成 ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩２５０ｍｇ、　３
−（ブロモメチル）安息香酸メチルエテル２８２ｍｇと
２規定水酸化ナトリウム水溶液３．９５ｍ１の混合溶液
を７０℃で２４時間撹拌した後、１規定塩酸を加え、生
成した結晶を濾取し、少量の水で洗い、減圧上乾燥させ
４−［（３−カルボキシフェニル）メチルコピペラジン
−２−カルボン酸二塩酸塩２２２ｍｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＸＶ）の構造を
支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ３、３０−３．９５（６Ｈ，ｍ）、　４．３０−４．７
０（３１１，ｍ）。

７、３０−８．０５（４１１，ｍ） ［実施例２６コ ４−［（４−カルボキシフェニル）メチルコピペラジン
−２−カルボン酸二塩酸塩の合成 ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩２５２ｍｇ、　４
−（ブロモメチル）安息香酸２６４ｍｇと２規定水酸化
すトリウム水溶液３．０５ｍ１を用い、実施例２５と同
様の方法により、４−［（４−カルボキシフェニル）メ
チルコピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩８３ｍｇを
得た。

該化合物の分光学的データは下記式（ＸＸＶ）の構造を
支持する。

一４４＝ ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ（ｐｐｍ）３、３０−３
．９４（６１１，ｍ）、　４．３０−４．７０（３Ｈ，
ｍ）。

７、１０（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．０）１ｚ）；　７．
６０（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．０ｌｌｚ）［実施例２７
コ ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）誘発痙彎
抑制作用 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）を生理食
塩水に溶かした溶液と、本発明に係わる各ピペラジン誘
導体を生理食塩水に溶かした溶液を１−１で混合し、そ
の１０μｍをマイクロシリンジでマウスの脳室内に直接
投与した。この時、ＮＭＤＡの量は０．３２μｇ１各ピ
ペラジン誘導体は３．２μｇ〜１００μｇとなるように
調製した。

各ピペラジン誘導体を同時に投与した時の痙単誘発の時
間を測定しＮＭＤＡ拮抗作用の強度を調４６一 ベた。この結果を表１に示す。

［比較例］ ＮＭＤＡ　０．３２＋＋ｇを単独でマウスの脳室内に投
与した。この結果を表１に示す。

以上、表１に示すように本発明の化合物（ｍ）、（Ｘ■
）、　（Ｘｌｌ）、　（ＸＸ）、　（ＸＸＶ）は、優れ
たＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示した。

尚、表１には記載していないが本発明に係わる他の化合
物についても同様な優れたＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示
した。

［急性毒性］ 本発明に係わるピペラジン誘導体は、雄性ＩＣＲ系マウ
スの腹腔内に１０００　ｍｇ／ｋｇ投与しても、体重の
減少を始めとする毒性の発現は認められなかった。

［発明の効果］ 以上述べたように、本発明により前記式（１）で示され
る新規なピペラジン誘導体が得られ、該ピペラジン誘導
体は優れたＮＭＤＡ拮抗作用があるので、これを有効成
分とする医薬製剤はＮＭＤＡ受容体拮抗剤として有効で
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、それぞれ水
   素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリー
   ル基、アリールオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、
   テトラゾール基、ホスホノ基、カルボキシアルキル基、
   テトラゾールアルキル基又はホスホノアルキル基を示し
   、Ｒ＿５は水素原子、アルキル基、アルキルオキシカル
   ボニル基又は、アシル基を示す。］で示されるピペラジ
   ン誘導体、及び該化合物のエステル体。
2. （２）請求項１記載のピペラジン誘導体を含有するＮＭ
   ＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤
   。