JPH11507330A - オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示された５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリン−２−オン誘導体は、インダゾール、ベンズイソキサゾール又はベンズイソチアゾール環により３−置換され、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ₂は、（ｉ）Ｒ₃Ｏ基（Ｒ₃は、水素原子又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか又はメトキシエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す）、又は（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子又はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル基を表す）のいずれかを表す］で示される。さらにその製造方法及び治療上の適用も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用 本発明は、イソインドール誘導体、より具体的には３位がインダゾール、ベン ズイソキサゾール又はベンズイソチアゾール環系で置換されている５−（ヒドロ キシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体、その製造方法、及び治療におけ るその適用に関する。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（Ｒは水素原子又は直鎖又は分岐鎖のＣ₁ −Ｃ₄アルキルである）を表し、 Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若 しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキシ エチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３ −ヒドロキシブチル若しくは４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す ）か又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子又は フェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２− ヒドロキシプロピル基を表す） を表す］ で示される。 式（Ｉ）で示される化合物は、１又は２個の不斉炭素原子を含んでいる。した がって、これら化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し 得る。これら様々な形態及びこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明 の一部である。 Ｘが酸素原子であり、Ｒ₂が基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄（Ｒ₄が酸素原子である化合 物を除く）を表す、式（Ｉ）で示される化合物は、シス又はトランス異性体の形 態で存在する。これらの形態及びこれらの混合物は、本発明の一部である。 式中、Ｒ₂が基ＯＲ₃［式中Ｒ₃は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基 である］を表す、式（Ｉ）で示される化合物は、シス又はトランス異性体の形態 で存在する。これらの形態又はこれらの混合物は、本発明の一部である。 好ましい化合物は、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲを表し、Ｒは水素原子 又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖であり、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、基Ｒ₃Ｏ［Ｒ₃は水素原子、又は場合によりハロゲン原子又はニトロ又 はメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキシエチ ル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３−ヒ ドロキシブチル若しくは４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す］を 表す、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物である化合物である。 他の好ましい化合物は、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲを表し、Ｒは水素 原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖であり、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄［Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す］を表す、エナンチオマー又はジアステレオマー の形態の、又はラセミ混合物を含むこれら様々な形態の混合物である化合物であ る。 選択される化合物は、Ｘが酸素原子を表し、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ［Ｒ₃は水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若 しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキシ エチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３ −ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す］ 又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄［Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す］を表す、エナンチオマー又はジアステレオマー の形態の、又はラセミ混合物を含むこれら様々な形態の混合物である化合物であ る。 なかでも、 Ｘが酸素原子を表し、 Ｒ₁がメチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂が、ヒドロキシル基、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若しく はメチレンジオキシ基で置換されているフェニルメトキシ基を表すか、又は４, ４,４−トリフルオロブトキシ基若しくは４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロ キシブトキシ基を表す、 エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、又はラセミ混合物を含むこれら 様々な形態の混合物である化合物を挙げることができる。とりわけ、（Ｓ）−５ −メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−１,２− ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オンを挙げることがで きる。 式（Ｉ）［Ｒ₁はメチル基であり、Ｒ₂は基ＯＲ₃である］で示される化合物は 、 反応式１に示す製造方法にしたがって製造することができる。この製造方法にし たがって、式（ＩＩ）で示されるイソインドール誘導体を、式（ＩＩＩａ）で示 される４−メトキシメチル−１,３−ジオキソラン−２オンの４（Ｒ）又は４(Ｓ )異性体のいずれか一方により、炭酸カリウムの存在下で処理して本発明の式（ Ｉａ）で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得る。次いで、化合物 （Ｉａ）を、当業者に慣用である条件下で接触水素化によるか、又は塩化アルミ ニウムなどのLewis酸の助けをかりて脱ベンジル化することができ、本発明の式 （Ｉｂ）で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得る。 次いで、化合物（Ｉｂ）を、式Ｒ₃Ｙ［式中、Ｒ₃は、水素及び置換されていな いベンジルでないこと以外は上記式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｙは塩 素若しくは臭素原子又はトシルオキシ基などの脱離基である］で示される化合物 により、炭酸カリウムの存在下で処理するか、又は式Ｒ₃ＯＨ［式中、Ｒ₃は前記 と同意義である］で示される化合物により、トリフェニルホスフィン及びアゾジ カルボン酸ジエチルの存在下で処理して、本発明の式（Ｉｃ）［式中、Ｒ₃は前 記と同意義である］で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得る。上 記、式（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物のそれぞれ において、Ｘは、式（Ｉ）における意味のうちの１つを有し、Ｂnはベンジル基 を表す。 式（Ｉ）［式中、ＸはＮＨ基を表す］の化合物は、式（Ｉｃ）［式中、ＸはＮ ＣＨ₃を表す］の化合物から、ベンゾイルペルオキシドの助けをかりて脱メチル 化によって製造することができる。 式（Ｉ）［式中、Ｒ₁はメチル基であり、Ｒ₂は基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は基− ＣＨ₂−ＣＨ−Ｒ₄である］の化合物は、反応式２に示した製造方法にしたがって 製造することができる。この製造方法によれば、本発明の式（Ｉｂ）の化合物を 、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する。このようにして得られた式 （ＩＶ）の化合物を、塩化リチウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウムの存在下で、トリブチルビニル錫と反応させる。次いで、本発明の式 （Ｉｄ）の化合物をオゾンで処理した後、ジクロロメタン中でジメチルスルフィ ドで 処理し、得られた式（Ｖ）の化合物を、式Ｒ₄ＣＨ₂ＰＰh₃ ⁺Ｉ^-［Ｒ₄は、水素で ないこと以外は前記式（Ｉ）と同意義である］で示されるトリフェニルホスホニ ウムヨージドと、炭酸カリウムの存在下で反応させる。次いで、本発明の式（Ｉ ｅ）［式中、Ｒ₄は前記と同意義である］の化合物を、触媒の存在下で、水素に より還元して、本発明の式（Ｉｆ）［式中、Ｒ₄は前記と同意義である］の化合 物を得る。式（Ｉｂ）（ＩＶ）、（Ｉｄ）、（Ｖ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）で示 される化合物のそれぞれにおいて、Ｘは、前記式（Ｉ）と同意義である。 式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子であり、Ｒ₂は基ＯＲ₃（Ｒ₃は前記式（Ｉ）と 同意義である）である］の化合物は、反応式３に示した製造方法にしたがって製 造することができる。この反応過程によれば、式（ＩＩ）の化合物を、４−フェ ニルメトキシメチル−１,３−ジオキソラン−２−オン（ＩＩＩｂ）の４（Ｒ） 又は４（Ｓ）異性体のいずれか一方により、炭酸カリウムの存在下で処理して、 式（ＶＩ）の化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得る。式（ＶＩ）の異性体 を接触水素化により脱ベンジル化して、前記と同意義である式（Ｉｂ）の５（Ｓ ）又は５（Ｒ）異性体を得る。次いで、この化合物を、式Ｒ₃Ｙ［Ｒ₃は、水素で ないこと以外は前記式（Ｉ）と同意義であり、Ｙは、塩素又は臭素原子又はトシ ルオキシ基のような脱離基である］で示される化合物で処理して、本発明の式（ Ｉｃ）［式中、Ｒ₃は前記と同意義である］で示される化合物の５（Ｓ）又は５ （Ｒ）異性体を得る。上で定義した化合物（ＩＩ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（ ＶＩ）すべてにおいて、Ｘは、前記式（Ｉ）と同意義である。 式（Ｉｇ）［式中、Ｒ₁は水素原子を表し、Ｒ₂は基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は基 −ＣＨ₂−ＣＨ−Ｒ₄である］で示される化合物は、反応式２に記載される方法に したがって、三臭化ホウ素の助けをかりて、本発明の化合物（Ｉｆ）の脱メチル 化により製造する。 式（ＩＩ）で示される化合物は、反応式４に示された製造方法にしたがって製 造する。この製造方法によれば、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル を、炭酸カリウムの存在下で、臭化ベンジルにより処理する。次に、このように して得られた２−フルオロ−４−フェニルメトキシベンゾニトリルを、Ｘの定義 したがい、３つの異なる経路で処理する： -Ｘが酸素原子を表すとき：２−フルオロ−４−フェニルメトキシベンゾニトリ ルを、アセトンオキシムにより、カリウムｔ−ブタノレートの存在下で処理して ２−［［（１−メチルエチリデン）アミノ］オキシ］−４−フェニルメトキシベ ンゾニトリルを製造し、これをエタノール中塩酸溶液と反応させる、 -Ｘが硫黄原子を表するとき：２−フルオロ−４−フェニルメトキシベンゾニト リルを、プロパノール中硫黄及びアンモニアにより処理する、 -Ｘが基ＮＲ［Ｒは直鎖又は分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である］を表するとき ：２−フルオロ−４−フェニルメトキシベンゾニトリルを、エタノール中Ｒ₅Ｎ ＨＮＨ₂［Ｒ₅は直鎖又は分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である］により処理する。 これらの経路はそれぞれ、式（ＶＩＩ）［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基 ＮＲ（Ｒは直鎖又は分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表す］で示される化 合物の製造に導くものである。式（ＶＩＩ）で示される化合物を、エチルクロロ ホルメートにより、炭酸水素ナトリウムの存在下に処理して、式（ＩＩ）［式中 、Ｘは前記と同意義である］で示される化合物を得る。 式（ＩＩＩａ）で示される化合物の４（Ｓ）異性体は公知の化合物であり、そ の製造は、特許ＥＰ−０ ５１１ ０３１号に記載されている。 その４（Ｒ）異性体は、（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４− メタノールから、同じ方法にしたがって製造する。 式（ＩＩＩｂ）で示される４（Ｒ）−フェニルメトキシメチル−１,３−ジオ キソラン−２−オンの４（Ｓ）異性体は公知の化合物であり、その製造は、Helv etica Chimica Acta，66，1210−1240（1983）に記載されている。 その４（Ｒ）異性体は、（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４− メタノールから、同じ方法にしたがって製造する。 以下の実施例は、本発明を説明するものである。実施例１：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［１−メチル−６−（フェニルメ トキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン １.１．（Ｒ）−４−メトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン 脱塩水４２０ｍL及び水酸化ナトリウムペレット４２０ｇ（１０.５mol）を、 冷却器、温度測定針及び滴下漏斗を取り付けた６Ｌ容の反応器に入れる。ジクロ ロメタン２.３Ｌ、（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタ ノール（［α］_D ²⁰＝−１１°；Ｃ＝４，メタノール）３９６ｇ（３.００mol） 及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２０.５ｇ（０．０９０mol）を、 この溶液へ、２０℃で撹拌しながら加える。次いで、ジメチルスルフェート５６ ７ｇ（４.５０mol）を５０分間かけて、温度を３０℃以下に保ちながら加える。 混合物を１８時間撹拌した後、水１Ｌを加える。有機相を分離し、水０.５Ｌで 洗浄する。水相をジクロロメタン３Ｌで再抽出し、次いで有機相を合わせ、濾過 し、減圧下での蒸留により濃縮する。生成物４９６ｇを得る。 １.２．（Ｓ）−３−メトキシプロパン−１,２−ジオール 脱塩水２２０ｍL中の、前の段階で得た生成物４９６ｇの混合物を、撹拌しな がら６０℃に加熱した後、３６％塩酸１.５ｍLを加えた。加熱を４０分間続けた 後、反応媒体をトリエチルアミン１９ｍLの添加によりpＨ８〜９に調整する。溶 媒を、５.２ｋＰaの圧力下、７０°以下の温度で留去した後、残留物を、１３Ｐ aの圧力下、６１℃で蒸留する。生成物２４６ｇを得る。 ［α］_D ²⁰＝５.８°（Ｃ＝４，メタノール）。 １.３．（Ｒ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン （Ｓ）−３−メトキシプロパン−１,２−ジオール２４５ｇ（３.３１mol）及 びジエチルカーボネート５６０ｍL（４.６２mol）を、滴下漏斗と頭部据え付け の蒸留装置とを取り付けた丸底フラスコに入れる。混合物を９５℃に加熱した後 、メタノール１０ｍLとナトリウム０.５ｇ（０.０２mol）より得られるナトリウ ムメチレートの溶液を加える。反応中に形成したエタノール（物体温度：９５〜 １１２℃；カラム温度：８２〜７８℃）を、２時間蒸留した後、混合物を冷却し 、１３Ｐａの圧力下で蒸留して、過剰のジエチルカーボネートを分離する。生成 物２６７ｇを得る。 ［α］_D ²⁰＝＋３０.３°（Ｃ＝１，ジクロロメタン） １.４．２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）ベンゾニトリル ベンジルブロミド１５.２ｍL（０.１２７mol）及び炭酸カリウム２９.３ｇ(０ .２１２mol）を、アセトニトリル１５０ｍL中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ ベンゾイルニトリル１３.３ｇ（０.１０６mol）の溶液に加える。混合物を還流 温度に１時間３０分間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた油 状物を最少量のジクロロメタンで希釈する。ジイソプロピルエーテルの添加によ る結晶化の後、濾過し、乾燥して、生成物２０.３ｇを得る。 融点８７℃。 １.５．１−メチル−６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−ア ミン ２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）ベンゾニトリル２０ｇ（０.０８８m ol）を、エタノール溶液６０ｍL及びメチルヒドラジンの溶液１５.４５ｍL（０. ２９mol）と共に還流温度に１１時間加熱する。混合物を冷却した後、濾過する 。フリット（frit）上のこの物質を、最初にエタノールで洗浄し、次にエーテル で洗浄する。生成物２０.２ｇを得る。 融点：１５０℃。 １.６．エチル［１−メチル−６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール −３−イル］カルバメート 炭酸水素ナトリウム９.８ｇ（０.１１７mol）を、テトラヒドロフラン／水の ９：１混合物２００ｍL中の１−メチル−６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−イ ンダゾール−３−アミン１９.７ｇ（０.０７８mol）の溶液に加え、次いで、エ チルクロロホルメート８.９ｍL（０.０９３mol）を、温度を２５℃に保ちながら 滴加する。ミルク状の懸濁液が得られ、これを３０分間撹拌した後、溶媒を減圧 下で留去する。残留物をジクロロメタン及び水で処理する。有機相を傾斜し、硫 酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮する。生成物をジイソプロピルエーテル から結晶化する。生成物２０.１ｇを得る。 融点：２０４℃。 １.７．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［１−メチル−６−（フェニルメト キシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド３０ｍL中の（Ｒ）−４−メトキシメチル−１,３− ジオキソラン−２−オン１.０３ｇ（７.８mmol）と炭酸カリウム８２ｍg（０.６ mmol）の混合物を１３５℃に加熱した後、ジメチルホルムアミド３０ｍL中のエ チル［１−メチル−６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル ］カルバメート１.９５ｇ（６mmol）の溶液を２０分間かけて加える。この反応 媒体を１３５℃で４５分間撹拌した後、冷却し、溶媒を減圧下で留去する。残留 物を、シリカカラム上で、酢酸エチルとシクロヘキサンの５０：５０混合物によ り精製する。生成物を油状物として単離し、これを結晶化し、ジイソプロピルエ ーテル中で粉砕する。生成物１.５ｇを得る。 融点：１１６〜１１７℃。 ［α］_D ²⁰＝＋２６.１°（Ｃ＝１，メタノール）。実施例２：（Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール− ３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン （Ｓ）−５−（メトキシメチル）−３−［１−メチル−６−（フェニルメトキ シ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン３.１ｇ（８. ４mmol）を、テトラヒドロフラン４０ｍL及びエタノール４０ｍL中で、１０％パ ラジウム炭素（水分５０％を含む）５００ｍgの存在下に水素化する。触媒を濾 過した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンを用いるシリカカラ ム上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物２.１ｇを得る。 融点：５０〜５５℃。 ［α］_D ²⁰＝＋３３.８°（Ｃ＝１，メタノール）。実施例３：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［１−メチル−６−（４,４,４− トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］オキサゾリジン−２ −オン アセトニトリル１０ｍL中の（Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１ Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２− オン５２４ｍg（２mmol）、４,４,４−トリフルオロ−１−ブロモブタン４７８ ｍg（２.５mmol）及び炭酸カリウム５５２ｍg（４mmol）の混合物を、還流温度 に３時間撹拌する。次いで混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、残 留物をイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合物からの再結晶により精 製する。生成物０.４ｇを白色の粉末の形態で得る。 融点：１０３〜１０４℃。 ［α］_D ²⁰＝＋２５.６°（Ｃ＝１，メタノール）。実施例４：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロ ブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン ジクロロメタン１０ｍL中の（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［１−メチル −６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ オキサゾリジン−２−オン０.３０ｇ（０.７７mol）とベンゾイルペルオキシド ０.４７ｇ（１.９mol）の混合物を１２時間還流する。溶媒を減圧下で留去し、 残留物をメタノールに取り、不溶性の物質を濾過する。次いで、１Ｎ水 酸化ナ トリウム溶液４ｍLを加える。混合物を１５分間撹拌する。生成物を濾過により 単離し、ｎ−ブタノールから再結晶する。生成物０.２０ｇを得る。 融点：１８４.９℃〜１８５.３℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１１.６°（Ｃ＝１，ジメチルスルホキシド）。実施例５：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１ ，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン ５.１．２−［［（１−メチルエチリデン）アミノ］オキシ］−４−（フェニル メトキシ）ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド２００ｍL中のアセトンオキシム７.８３ｇ（０.１０７m ol）の溶液を９５％カリウムｔ−ブタノレート１２ｇ（０.１１mol）の存在下で ３０分間撹拌する。次いで、ジメチルホルムアミド１００ｍL中の２−フルオロ −４−（フェニルメトキシ）ベンゾニトリル２０.３ｇ（０.０８９mol）の溶液 を１５分間かけて加える。混合物を２時間撹拌した後、氷水中へ注ぐ。結晶性の 生成物を濾過し、ジクロロメタン中に溶解し、次いでこの溶液を硫酸ナトリウム で乾燥して、減圧下で濃縮する。生成物２１.２ｇを得る。 融点：１０２℃。 ５.２．６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルア ミン ２−［［（１−メチルエチリデン）アミノ］オキシ］−４−（フェニルメトキ シ）ベンゾニトリル２０.２ｇ（０.０７２mol）を、エタノール中の４Ｎ塩酸溶 液３４０ｍLと２０時間反応させた後、溶媒を留去する。次いで、結晶性の生成 物をジクロロメタン中で粉砕した後、混合物を濾過し、固体を最少量の少し加温 したメタノール中に溶解する。溶液をアンモニアでアルカリ化した後、水で希釈 する。濾過した後、水で洗浄する。生成物１６.３ｇを得る。 融点：１６６℃。 ５.３．エチル［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソキサゾール−３ −イル］カルバメート エチルクロロホルメート８.８ｍL（０.０９２mol）及び炭酸水素ナトリウム１ ０.６ｇ（０.１２６mol）を、テトラヒドロフランと水の９：１混合物１００ｍL 中の６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−アミン１ ０.１ｇ（０.０４２mol）の溶液に加える。混合物を１８時間撹拌した後、溶媒 を留去して残留物をジクロロメタン及び水で処理する。有機相を傾斜し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。イソプロピルアルコールから結晶化し、 ｎ−ブタノールから再結晶した後、生成物１１.５ｇを得る。 融点１４４〜１４６℃。 ５.４．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１,２ −ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド３５ｍL中の４（Ｒ）−メトキシメチル−１,３−ジ オキソラン−２−オン４.５ｇ（０.０３４mol）と炭酸カリウム０.２４ｇ（１. ７mmol）の混合物を１４０℃に加熱した後、ジメチルホルムアミド２０ｍL中の エチル６−（フェニルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−カルバ メート５.５ｇ（１８mmol）の溶液に２０分間かけて加える。反応媒体を１４０ ℃で４０分間撹拌した後、冷却し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を、シリカ カラム上で、酢酸エチルとシクロヘキサンの３０：７０混合物を用いて精製する 。 ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、生成物４.１ｇを得る。 融点：９２.０〜９２.１℃。 ［α］_D ²⁰＝＋８.６°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例６：（Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３ −イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン テトラヒドロフラン６０ｍL及びエタノール６０ｍL中の（Ｓ）−５−メトキシ メチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３ −イル］オキサゾリジン−２−オン３.９ｇ（０.０１１mol）及びエタノール６ ０ｍLの溶液を、５％パラジウム炭素（含水量５０％）１.１ｇの存在下に３０分 間水素化する。次いで、触媒を濾過し、濾液を減圧下で留去する。生成物２.３ ｇを得る。 融点：１４８.７〜１４８.８℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１４.２°（Ｃ＝１，ジメチルスルホキシド）実施例７：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロ ブトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２− オン アセトニトリル２０ｍL中の、（Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズ イソキサゾール−３−イル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １.３ｇ（４.９mmol）、４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタン１.４ｇ(７ .３mmol）及び炭酸カリウム１.４ｇ（９.８mmol）の混合物を還流温度にて３０ 分間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、残留 物を、ジクロロメタンを用いるシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製 する。ジクロロメタン中、松煙（vegetable black）で処理した後、生成物１.５ ｇを得る。 融点：１２０.４〜１２０.５℃。 ［α］_D ²⁰＝＋８.７°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例８：（Ｒ）−５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１ ,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド３５ｍL中の４（Ｓ）−メトキシメチル−１,３−ジ オキソラン−２−オン１.４ｇ（０.０１０mol）と炭酸カリウム０.１ｇ（０.０ ００７３mol）の混合物を１４０℃に加熱した後、ジメチルホルムアミド１０ｍL 中のエチル ６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カ ルバメート２.５ｇ（０.００８０mol）の溶液を２０分間かけて加える。反応媒 体を１４０℃で３５分間撹拌した後、冷却し、溶媒を減圧下で留去する。残留物 をシリカカラム上で、酢酸エチルとシクロヘキサンの２５：７５混合物を用いて 精製する。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、生成物１.６５ｇを得る 。 融点：９２.０〜６２.２℃。 ［α］_D ²⁰＝−９.６°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例９：（Ｒ）−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズイソキサゾール−３ −イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン テトラヒドロフラン３１０ｍL及びエタノール３１０ｍL中の（Ｒ）−５−メト キシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール −３−イル］オキサゾリジン−２−オン２１ｇ（０.０５９mol）の溶液を５％パ ラジウム木炭（含水量５０％）６ｇの存在下に３０分間水素化する。次いで、触 媒を濾過した後、濾液を減圧下で留去する。残留物をシリカカラム上で、ジクロ ロメタン中のメタノールの２％混合物を用いて精製する。生成物２.３ｇを得る 。 融点：１５１.４〜１５１.５℃。 ［α］_D ²⁰＝−１４.２°（Ｃ＝１，ジメチルスルホキシド）。実施例１０：（Ｒ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオ ロ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３− イル］オキサゾリジン−２−オン アセトニトリル２５ｍL中の（Ｒ）−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズイ ソキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン １.０ｇ（３.８mmol）、４,４,４−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシブチル トシラート１.８ｇ（６.２mmol）及び炭酸カリウム１.０ｇ（７.６mmol）の混合 物を、還流温度で３時間撹拌する。次いで混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮 し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で濃縮し、得られた生成物を、シリカカラム上、ジクロロメタン中の １％メタノール混合物を用いるクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルとジイソ プロピルエーテルの混合物から再結晶した後、生成物０.６ｇを得る。 融点：１４７℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１６.６°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例１１：（Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−［６−（４,４,４−トリフルオロブ トキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オ ン １１.１．（Ｓ）−５−フェニルメトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキ シ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド５０ｍL中の（Ｒ）−４−フェニルメトキシメチル −１,３−ジオキソラン−２−オン４.２ｇ（０.０２mol）と炭酸カリウム０.１ ４ｇ（１.０mmol）の混合物を１４０℃に加熱した後、ジメチルホルムアミド１ ０ｍL中のエチル ６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール− ３−カルバメート３.１ｇ（１.０mmol）の溶液を１０分間かけて加える。反応媒 体を１４０℃で３０分間撹拌した後、冷却し、溶媒を減圧下で留去する。残留物 をシリカカラム上、シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル混合物を用いて精製す る。生成物２.０ｇを得る。 融点：９８〜９９℃。 ［α］_D ²⁰＝−１.０°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。 １１.２．（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベン ズイソキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン テトラヒドロフラン２０ｍL及びエタノール中の塩酸の３Ｎ溶液２ｍL中の（Ｓ ）−５−フェニルメトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１,２− ベンズイソキサゾール-３−イル］オキサゾリジン−２−オン１.７ｇ（０.０４ ０mol）の溶液を、５％パラジウム木炭（含水量５０％）０.５ｇの存在下で５０ 分間水素化する。次いで、触媒を濾過し、濾液を減圧下で留去する。残留物をジ ク ロロメタン中で粉砕した後、生成物０.８５ｇを得る。 融点：２２６〜２２８℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１８.１°（Ｃ＝１，ジメチルスルホキシド）。 １１.３．（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオ ロブトキシ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２ −オン ジメチルホルムアミド１２ｍL及びアセトニトリル２.５ｍL中の（Ｓ）−５− ヒドロキシメチル−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズイソキサゾール−３ −イル）オキサゾリジン−２−オン０.７５ｇ（０.０３０mol）、４−ブロモ− １,１,１−トリフルオロブタン０.６３ｇ（３.３mmol）及び炭酸カリウム０.８ ３ｇ（６.０mmol）の混合物を還流温度で１時間撹拌した後、冷却し、水に注い だ後、沈殿を濾過する。水、次いで石油エーテルで洗浄した後、ジクロロメタン 中の５０％酢酸エチル混合物を用いるシリカカラム上のクロマトグラフィーに付 し、生成物０.７０ｇを得る。 融点：１５９.６〜１５９.９℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１２.１°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例１２：（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−（６−エチル−１,２−ベ ンズイソキサゾール−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン １２.１．［（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−２−オキソ−３−オキサジリジ ニル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネ ート トリフルオロメタンスルホン酸無水物８.４ｍL（０.０５０mol）を０℃にて１ ０分間かけて、ピリジン１１０ｍL中の（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３− （６−ヒドロキシ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキサゾリジン −２−オン１１ｇ（０.０４２mol）の溶液に加える。溶液を１８時間撹拌した後 、氷冷２Ｎ 塩酸水溶液に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物１６.５ｇを得る。 融点：９４℃。 １２.２．（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−（６−エチル−１,２−ベンズ イソキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン ジオキサン１６０ｍL中の［（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−２−オキソ− ３−オキサゾリジニル］−１,２−ベンズイソキサゾール−６−イルトリフルオ ロメタンスルホネート１４.９ｇ（０.０３８mol）、トリブチルビニル錫１２.３ ｇ（０.０３８mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７６５ ｍg（０.６６mmol）及び塩化リチウム４.８ｇ（０.１１mol）の混合物を、還流 温度で２時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢酸エチルに とり、混合物をシリカで濾過し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で濃縮する。得られた油状物をアセトニトリル中で再溶解し、溶液をヘ キサンで洗浄して、濃縮する。残留物を、シリカカラム上で、シクロヘキサン中 の３０％酢酸エチル混合物を用いるクロマトグラフィーに付することにより、生 成物１６.５ｇを得る。 融点：７９.２〜７９.４℃。 ［α］_D ²⁰＝−５.４°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例１３：トランス−（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［６−（５,５, ５−トリフルオロ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタ−１−エニル）−１,２−ベン ズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン １３.１．（Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（６−ホルミル−１,２−ベンズイ ソキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン −４０℃でオゾン気流を２時間、ジクロロメタン２１０ｍL中の（Ｒ）−５− （メトキシメチル）−３−（６−エテニル−１,２−ベンズイソキサゾール−３ ーイル）オキサゾリジン−２−オン８.０ｇ（０.０２９mol）の溶液中に通し、 次いでオゾンをアルゴン気流で除去し、ジメチルスルフィド１０.７ｍL（０.１ ５mol）を加える。混合物を３時間撹拌しながら温度を室温に戻し、次いで溶媒 を減圧下で留去する。残留物をシリカカラム上、シクロヘキサン中の３０％酢酸 エチル混合物を用いるクロマトグラフィーにより生成物５.０ｇを得る。 融点：１１６℃。 １３.２．トランス−（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［６−（５,５,５ −トリフルオロ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタ−１−エニル）−１,２−ベンズ イソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン ホルムアミド１.４ｍL及びジオキサン１８ｍL中の（Ｒ）−５−メトキシメチ ル−３−（６−ホルミル−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキサゾ リジン−２−オン１.８ｇ（６.５mmol）、（４,４,４−トリフルオロ−３（Ｒ） −ヒドロキシブチル）トリフェニルホスホニウムヨージド４.０ｇ（７.８mmol) 及び炭酸カリウム１.２５ｇ（９.１mmol）の混合物を還流温度にて２時間撹拌し 、次いで氷水に注ぐ。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカカラム上、３０％酢酸エ チル及びシクロヘキサンの混合物を用いるクロマトグラフィーに付した後、ジイ ソプロピルエーテル中で粉砕することにより、生成物１.２ｇを得る。 融点：１４１.１〜１４１.６℃。 ［α］_D ²⁰＝＋１５.８°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例１４：（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［６−（５,５,５−トリフ ルオロ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３ −イル］オキサゾリジン−２−オン エタノール３０ｍL中のトランス−（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［ ６−（５,５,５−トリフルオロ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ペンテニル）−１ ,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン１.０ｇ（０ .００２６mol）の混合物を、５０％の水分を含む５％パラジウム木炭０.２２ｇ の存在下に３０分間水素化する。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を 、シリカカラム上、ジクロロヘキサン中の１.５％メタノール混合物を用いるク ロマトグラフィーに付し、石油エーテルとジイソプロピルエーテルの混合物中で 粉砕して、生成物０.８８ｇを得る。 融点：１２９.０〜１２９.４℃。 ［α］_D ²⁰＝＋４.９°（Ｃ＝１，ジクロロメタン）。実施例１５：（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３−［６−（５,５,５−トリフル オロ−４（Ｒ）ヒドロキシペンチル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ ル］オキサゾリジン−２−オン ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ 溶液３.８ｍL（３.８mmol）を、ジク ロロメタン５ｍL中の（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［６−（５,５,５ −トリフルオロ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）−１,２−ベンズイソキサゾ ール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン０.４９５ｇ（１.２７mmol）の溶液 に０℃で滴加する。２時間反応させた後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、 希アンモニアで僅かに塩基性のpＨになるまで処理する。有機相を分離し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、留去する。シリカ上の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合 物を用いるクロマトグラフィーと、酢酸エチル中での粉砕により、生成物０.１ ２ｇを得る。 融点：１３５.１〜１３６.２℃。 ［α］_D ²⁰＝０.０°（Ｃ＝１，メタノール）。実施例１６：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）− １，２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン １６.１．６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−アミ ン アンモニア１５ｍL（０.５８mol）及びメチルグリコール５０ｍL中の２−フル オロ−４−（フェニルメトキシ）ベンゾニトリル１３.２ｇ（０.０５８mol）と 硫黄１.８５ｇ（０.０５８mol）の混合物を、オートクレーブ中で１００℃に５ 時間加熱する。次いで、メチルグリコールを減圧下で留去する。混合物をジクロ ロメタン中にとり、不溶性物質を濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去する。生成 物を、シリカカラム上、シクロヘキサンと酢酸エチルを６０：４０の割合で用い るクロマトグラフィーにより精製する。次いで、シリカカラム上、ジイソプロピ ルエーテルとメタノールを９９：１の割合で用いるクロマトグラフィーにより２ 回目の精製を行い、生成物１.７ｇを得る。 融点：１５８℃。 １６.２．エチル［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール −３−イル］カルバメート 実施例１．６．の製造方法に従い、エチル ［６−（フェニルメトキシ）−１ ,２−ベンズイソチアゾール−３−イル］カルバメート１.１９ｇを、６−（フェ ニルメトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１.２８ｇ（０.０ ０５mol）から得る。 融点：１４９〜１５０℃。 １６.３．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１, ２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン 実施例１．７．の製造方法に従い、（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６− （フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オキサゾリ ジン−２−オン０.４ｇを、エチル ［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベン ズイソチアゾール−３−イル］カルバメート０.５７ｇ、（Ｒ）−４−メトキシ メチル−１,３−ジオキソラン−２−オン０.２９ｇ（２.２mmol）、及び炭酸カ リウム２４ｍｇ（０.１７mmol）から得る。 融点：１０５〜１０６℃。 ［α］_D ²⁰＝＋９.９°（Ｃ＝１，メタノール）。実施例１７：（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオ ロブトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オキサゾリジン−２ −オン １７.１．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン ジメチルアニリン８.７ｍL（６８mmol）及び塩化アンモニウム６.９ｇ（０.０ ５１mmol）を３回に分けて４時間かけて、ジクロロメタン７６ｍL中の（Ｓ）− ５−メトキシメチル−３−［６−（フェニルメトキシ）−１,２−ベンズイソチ アゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン２.１０ｇ（５.６７mmol）の溶 液に加え、この溶液を−８℃に冷却する。混合物を氷水に注ぎ、生成物をジクロ ロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シ リカカラム上、ジクロロメタン及びメタノールを９９：１の割合で用いるクロマ トグラフィーにより精製した後、ジイソプロピルエーテル中での粉砕により、生 成物１.４ｇを得る。 融点：１４２〜１４３℃。 １７.２．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロ ブトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オキサゾリジン−２− オン 実施例３の製造方法に従い、（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４, ４,４−トリフルオロブトキシ）−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル］オ キサゾリジン−２−オン０.４２ｇを、アセトニトリル８ｍL中の（Ｓ）−５−メ トキシメチル−３−（６−ヒドロキシ−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）オキサゾリジン−２−オン０.４ｇ（１.４３mmol）、４,４,４−トリフルオ ロブチルブロミド０.３４ｇ（１.２５mmol）及び炭酸カリウム０.４２ｇ（３.１ mmol）から得る。 融点：７８〜７９℃。 ［α］_D ²⁰＝＋８.９°（Ｃ＝１，メタノール）。 以下の表は、本発明の幾つかの化合物をそれらの物理的特徴と対照させたもの である。 Ｒ及び／又はＳ、そしてさらに５Ｒ及び／又は５Ｓと示された立体配置は、オ キサゾリジンヘテロ環を意味し、３Ｒ、３Ｓ、及び４Ｒと示された立体配置は、 Ｒ₂鎖を意味する。 本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼＡ及びモノアミンオキシダーゼＢ に関するそれらの阻害能力の測定を可能にする薬理試験の被検化合物を形成する 。 イン・ビトロのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ活性を、ラット脳ホモジネートを酵 素源として用いて、C．Fowler及びM．Strolin−BenedettiによりJ．Neurochem，40 ，1534-1541（1983）に記載された方法にしたがって測定した。 標準的なアッセイには、ラット脳を２０倍量の０.１Ｍリン酸緩衝液（pＨ＝７ .４）中でホモジナイズし、ホモジネート１００μL（組織５ｍg）を３７℃で、 種々の濃度の被検阻害剤の非存在下又は存在下で、２０分間プレインキュベーシ ョンすることが含まれる。ＭＡＯ−Ａ活性を測定するために［¹⁴Ｃ］セロトニン （［¹⁴Ｃ］５ＨＴ、最終濃度１２５μＭ）を、又はＭＡＯ−Ｂ活性を測定するた めに［¹⁴Ｃ］フェニルエチルアミン（［¹⁴Ｃ］ＰＥＡ）最終濃度８μＭ）を添加 して、最終容量５００μLで反応を開始する。［¹⁴Ｃ］５ＨＴの場合は５分間、 ［¹⁴Ｃ］ＰＥＡの場合は１分間インキュベーションした後、４Ｎ 塩酸２００μL を加えることにより反応を停止する。次いで、有機相中へ抽出することによって 、酸化的脱アミノ化から得られた放射性代謝物を転換されなかった基質から分離 し、放射能を計測することによって測定する。 ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂに関する阻害活性を、それぞれ、阻害定数Ｋi（Ｍ ＡＯ−Ａ）及びＫi（ＭＡＯ−Ｂ）で表す。 本発明の化合物に関し、Ｋi（ＭＡＯ−Ａ）値は、１５ｎＭ〜１μＭ以上の間 に分布し、Ｋi（ＭＡＯ−Ｂ）値は、１ｎＭ〜１μＭ以上の間に分布する。 本発明のある種の化合物は、ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤であり、Ｋi（ＭＡＯ −Ａ）／Ｋi（ＭＡＯ−Ｂ）比が１０³のオーダーとなり得る。 しかし、その他の化合物は、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの混成阻害剤であり、 Ｋi（ＭＡＯ−Ａ）／Ｋi（ＭＡＯ−Ｂ）比が１０未満となり得る。 得られた結果は、本発明の化合物が、ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤又はＭＡＯ− Ａ及びＭＡＯ−Ｂの混成阻害剤である薬物の製造に使用し得るということを示す 。これら薬物は、特に、いずれかの内因性うつ病、老年性抑うつ的精神病、意欲 減退、対人恐怖、気分障害の処置、通常の脳の働きの改善、パーキンソン病、ア ル ツハイマー病及びすべての記憶障害のような神経変性疾患の防止又は処置、不安 、恐慌発作の処置、タバコ、アルコール及び／又は麻酔薬の消費に関連する依存 症及び禁断症状及び食欲の減退の処置における治療上の適用がある。 本発明の化合物は、添加剤と組み合わせて、経口、非経口又は直腸投与のため の製剤化された組成物の形態、例えば、普通の錠剤、コート錠、カプセル剤、溶 液剤、懸濁剤又は坐剤の形態で提供され得る。 経口の場合、原則として投与される活性成分の日用量は、１回又はそれ以上の 投与で、５０ｍg／ｋgまでであろう。 非経口及び直腸投与の場合は、１回又はそれ以上の投与で、１０ｍg／ｋgまで であろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月１５日 【補正内容】 明細書 オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用 本発明は、イソインドール誘導体、より具体的には３位がインダゾール、ベン ズイソキサゾール又はベンズイソチアゾール環系で置換されている５−（ヒドロ キシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体、その製造方法、及び治療におけ るその適用に関する。特許出願ＥＰ−Ａ−０ ４２５ ２０９は、モノアミンオキ シダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤として活性なナフチルオキサゾリジドンの誘導体を 開示している。 本発明の目的は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（Ｒは水素原子又は直鎖又は分岐鎖のＣ₁ −Ｃ₄アルキルである）を表し、 Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若 しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキシ エチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３ −ヒドロキシブチル若しくは４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す ）か又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子又は フェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２− ヒドロキシプロピル基を表す） を表す］ で示される新規化合物である。 式（Ｉ）で示される化合物は、１又は２個の不斉炭素原子を含んでいる。した がって、これら化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し 得る。これら様々な形態及びこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明 の一部である。 Ｘが酸素原子であり、Ｒ₂が基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄（Ｒ₄が酸素原子である化合 物を除く）を表す、式（Ｉ）で示される化合物は、シス又はトランス異性体の形 態で存在する。これらの形態及びこれらの混合物は、本発明の一部である。 式中、Ｒ₂が基ＯＲ₃［式中Ｒ₃は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基 である］を表す、式（Ｉ）で示される化合物は、シス又はトランス異性体の形態 で存在する。これらの形態又はこれらの混合物は、本発明の一部である。 好ましい化合物は、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲを表し、Ｒは水素原子 又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖であり、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、基Ｒ₃Ｏ［Ｒ₃は水素原子、又は場合によりハロゲン原子又はニトロ又 はメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキシエチ ル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ−３−ヒ ドロキシブチル若しくは４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す］を 表す、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物である化合物である。 他の好ましい化合物は、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲを表し、Ｒは水素 原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖であり、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄［Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す］を表す、エナンチオマー又はジアステレオマー 請求の範囲 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ 若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキ シエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ− ３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す） 、又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３，３,３−トリフルオロ− ２−ヒドロキシプロピル基を表す） を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら様々な形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ２．式中、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは 分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁がメチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂が基Ｒ₃Ｏ（式中Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくは ニトロ若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又は メトキシエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフル オロ−３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を 表す）を表す］ であり、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ） で示される５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体。 ３．式中、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは 分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁がメチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂が基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又は フェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２− ヒドロキシプロピル基を表す）を表す］ であり、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ） で示される５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体。 ４．式中、Ｘは酸素原子を表し、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ 若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキ シエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ− ３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す） 、又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す）を表す］ であり、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ） で示される５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体。 ５．式中、Ｘは酸素原子を表し、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、ヒドロキシル基、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若しく はメチレンジオキシ基で置換されているフェニルメトキシ基のいずれかを表すか 、又は４,４,４−トリフルオロブトキシ基、又は４,４,４−トリフルオロ−３− ヒドロキシブトキシ基を表す］ であり、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を含む これら様々な形態の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ） で示される５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体。 ６．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロブトキ シ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン。 ７．式（Ｉ） ［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁は、メチル基を表し、 Ｒ₂は、基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニ トロ若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメ トキシエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオ ロ−３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表 す）を表す］ で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）： で示される４−メトキシメチル−１,３−ジオキソラン−２オンの４（Ｒ）又は ４（Ｓ）異性体のいずれか一方により、炭酸カリウムの存在下で処理し、式（Ｉ ａ）： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、これを接触水素化による か又はLewis酸の助けをかりて脱ベンジル化して、式（（Ｉｂ）Ｒ₁＝ＣＨ₃）： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、これを式Ｒ₃Ｙ［Ｒ₃は、 水素と置換されていないベンジルとでないこと以外は式（Ｉ）と同意義であり、 Ｙは、塩素又は臭素原子又はトシルオキシ基のような脱離基である］で示される 化合物により、炭酸カリウムの存在下で処理するか、又は式Ｒ₃ＯＨ［Ｒ₃は前記 と同意義である］で示される化合物によりトリフェニルホスフィン及びジエチル アゾジカルボキシレートの存在下に処理して、式（（Ｉｃ）、Ｒ₁＝ＣＨ₃： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、必要ならばＸ＝ＮＣＨ₃ である化合物をベンゾイルペルオキシドで処理して、Ｘ＝ＮＨ基である式（Ｉｈ ） で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 ８．式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子を表し、置換基Ｘ及びＲ₂は前記と同意義で ある］で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ビュルニエ，フィリップ フランス78600メーゾン・ラフィット、ア レ・デュ・ベレール８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ 若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキ シエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ− ３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す） 、又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す） を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら様々な形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ２．一般式（Ｉ） ［式中、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁がメチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂が基Ｒ₃Ｏ（式中Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくは ニトロ若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又は メトキシエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフル オロ−３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を 表す）を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら様々な形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ３．一般式（Ｉ） ［式中、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁がメチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂が基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又は フェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２− ヒドロキシプロピル基を表す）を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら種々の形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ４．一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは酸素原子を表し、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、 （ｉ）基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ 若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメトキ シエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオロ− ３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表す） 、 又は （ｉｉ）基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す）を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら様々な形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ５．一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは酸素原子を表し、 Ｒ₁は、メチル基又は水素原子を表し、そして Ｒ₂は、ヒドロキシル基、又は場合によりハロゲン原子若しくはニトロ若しく はメチレンジオキシ基で置換されているフェニルメトキシ基のいずれかを表すか 、又は４,４,４−トリフルオロブトキシ基、又は４,４,４−トリフルオロ−３− ヒドロキシブトキシ基を表す］ で示される、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物を 含むこれら様々な形態の混合物である、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジ ン−２−オン誘導体。 ６．（Ｓ）−５−メトキシメチル−３−［６−（４,４,４−トリフルオロブトキ シ）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキサゾリジン−２−オン。 ７．式（Ｉ） ［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分 岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、 Ｒ₁は、メチル基を表し、 Ｒ₂は、基Ｒ₃Ｏ（Ｒ₃は、水素原子、又は場合によりハロゲン原子若しくはニ トロ若しくはメチレンジオキシ基で置換されているベンジル基を表すか、又はメ トキシエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、４,４,４−トリフルオ ロ−３−ヒドロキシブチル又は４,４,４−トリフルオロブタ−２−エニル基を表 す）を表す］ で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）： で示される４−メトキシメチル−１,３−ジオキソラン−２オンの４（Ｒ）又は ４（Ｓ）異性体のいずれか一方により、炭酸カリウムの存在下で処理し、式（Ｉ ａ）： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、これを接触水素化による か又はLewis酸の助けをかりて脱ベンジル化して、式（（Ｉｂ）Ｒ₁＝ＣＨ₃）： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、これを式Ｒ₃Ｙ［Ｒ₃は、 水素と置換されていないベンジルとでないこと以外は式（Ｉ）と同意義であり、 Ｙは、塩素又は臭素原子又はトシルオキシ基のような脱離基である］で示される 化合物により、炭酸カリウムの存在下で処理するか、 又は式Ｒ₃ＯＨ［Ｒ₃は前記と同意義である］で示される化合物によりトリフェニ ルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に処理して、式（（ Ｉｃ）、Ｒ₁＝ＣＨ₃： で示される化合物の５（Ｓ）又は５（Ｒ）異性体を得、必要ならばＸ＝ＮＣＨ₃ である化合物をベンゾイルペルオキシドで処理して、Ｘ＝ＮＨ基である式（Ｉｈ ） で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 ８．式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子を表し、置換基Ｘ及びＲ₂は前記と同意義で ある］で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ） で示されるエチル６−フェニルメトキシ−１,２−ベンズイソキサゾール−３− カルバメートを、式（ＩＩＩｂ） で示される４−フェニルメトキシメチル−１,３−ジオキソラン−２−オンの４ （Ｓ）又は４（Ｒ）異性体のいずれか一方により、炭酸カリウムの存在下で処理 して、式（ＶＩ）： で示される化合物の５（Ｒ）又は５（Ｓ）異性体を得、これを接触水素化により 脱ベンジル化して式（（Ｉｂ）、Ｒ₁＝Ｈ） で示される化合物の５（Ｒ）又は５（Ｓ）異性体を得、次いでこれを式Ｒ₃Ｙ［ Ｒ₃は、水素でないこと以外は式（Ｉ）と同意義であり、Ｙは、塩素若しくは臭 素原子又はトシルオキシ基のような脱離基である］で示される化合物により、炭 酸カリウムの存在下で処理して、式（（Ｉｃ）、Ｒ₁＝Ｈ） で示される化合物の５（Ｒ）又は５（Ｓ）異性体を得ることを特徴とする方法。 ９．式（Ｉ）［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ（Ｒは水素原子又は直 鎖若しくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル鎖である）を表し、そして Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ₂は、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₄（Ｒ₄は、水素原子、又 はフェニル、３,３,３−トリフルオロプロピル又は３,３,３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシプロピル基を表す）を表す］ で示される化合物の製造方法であって、式（（Ｉｂ）、Ｒ₁＝ＣＨ₃） で示される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すること、 得られた式（ＩＶ） で示される化合物を、塩化リチウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウムの存在下にトリブチルビニル錫と反応させること、 式（Ｉｄ） で示される化合物を、オゾン、次いでジメチルスルフィドで処理すること、 式（Ｖ） で示される化合物を、式Ｒ₄ＣＨ₂ＰＰh₃ ⁺Ｉ^-［Ｒ₄は水素でないこと以外は、式 （Ｉ）と同意義である］で示されるトリフェニルホスホニウムヨージドと、炭酸 カリウムの存在下に反応させること、 式（Ｉｅ） で示される化合物を、水素により、触媒の存在下に還元して、式（Ｉｆ） ［式中、Ｒ₄は前記と同意義である］ で示される化合物を得ること、そして 最後に、この化合物を三臭化ホウ素で処理して、式（Ｉｇ） で示される化合物を得ることを含むことを特徴とする方法。 １０．請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物からなることを特徴とする薬 物。 １１．請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、いずれかの適当な添加剤 と組み合わせて含んでなることを特徴とする医薬組成物。