JPH11508547A - 噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物 - Google Patents
噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、噴射剤を含まないエアゾールを製造するためのエタノール−含有医薬調製物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物
本発明は、噴射剤（propellant）を含まないエアゾールを製造するための、活
性物質の安定なエタノール性溶液の形態である医薬調製物に関する。
最近２０年間、定量（metering）エアゾールの使用が、閉塞性肺疾患、特に喘
息の治療の確立した要素となってきている。通常、フルオロクロロヒドロカーボ
ンが噴射剤として使用されている。これらの噴射剤ガスのオゾン破壊力が認めら
れたので、代替え物を開発するためにより多くの努力が成されている。１つの代
替えは、高圧下で薬理学的に活性のある物質の水溶液をスプレーして吸入するこ
とのできる粒子のミストを作るネブライザーの開発である。これらのネブライザ
ーの利点は、いかなる噴射剤ガスも使用する必要がないことである。
幾つかのネブライザーが、例えば国際特許出願 WO91/14468 に開示されていて
、その内容は以下に参照する。その中で記載されているネブライザーにおいて、
高圧を用いて小さいノズルを通して活性物質を含む規定容量の溶液がスプレーさ
れて、１〜１０、より好ましくは２〜５μm の好適な粒度を持つ吸入可能なエア
ゾールを作る。
これまで、噴射剤ガスを含む慣用の定量エアゾールでは、肺に付着する粒子の
至適レベルはエアゾールで得られると思われていた。驚いたことに、例えば上記
のネブライザーと組み合わせて活性物質のエタノール溶液を使用することによっ
て、噴射剤ガスを含む定量エアゾールの場合の通常よりも有意に良い吸入可能な
粒子のスペクトルを発生させることができることを見出した。
本発明の範囲内にある医薬調製物のための適当な溶剤は、少なくとも７０％(v
/v)のエタノールを含む溶液であり、好ましくは少なくとも８５％(v/v)含む溶液
が好ましく、９５％(v/v)以上のエタノール含量を有する溶液が特に好ましい。
その濃度は容量(v/v)％で示され、残りは水である。最も好ましいのは少量の水
をすでに含む例えば９６％エタノールで、それはもはや吸湿性ではなく共沸的に
蒸発するからである。
水とは別に、溶剤は他の助溶剤を含んでもよく、医薬調製物はまた、香味料及
び他の製薬用賦形剤を含んでもよい。助溶剤の例は、水酸基又は他の極性基を含
むものであって、例えばアルコール、具体的にイソプロピルアルコール、グリコ
ール、具体的にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコ
ール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。助溶剤は、賦形剤及び場合
によっては活性物質の溶解性を増進するのに適当である。
最終の医薬調製物において溶解させる医薬物質の割合は、０.００１〜５％、
好ましくは０.０５〜３％、最も好ましくは０.０１〜２％で、これらの数値は重
量％を示す。医薬物質の最高の濃度は、溶剤における溶解性、及び所望の治療効
果を達成するの必要とされる投薬量に依存する。
この新規な調製物における医薬的に活性な剤としては、吸入により投与するの
に適し及び特定の溶剤に溶解する任意の物質を使用することができる。これらと
して、具体的にベータ作動薬（betamimetics）、抗コリン作動薬、抗アレルギー
薬、ＰＡＦ拮抗薬及び特にステロイド類、及びそれら活性物質の組み合わせが挙
げられる。
次に具体例を挙げる。
チオトロピウムブロミド、3-[(ヒドロキシジ-2- チエニルアセチル)オキシ]-8,8
-ジメチル-8- アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6- エン- ブロミド
ベータ作動薬として：
バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、フォルモテロール、クレ
ンブテロール、フェノテロール、ヘクソオプレナリン、プロカテロール、イブテ
ロール、ピルブテロール、サルメテロール、ツロブテロール、レプロテロール、
サルブタモール、スルフォンテロール、テルブタリン。
1-(2- フルオロ-4- ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メ
チル-2- ブチルアミノ]エタノール、
エリスロ-5'-ヒドロキシ-8'-(1- ヒドロキシ-2- イソプロピルアミノブチル)-2H
-1,4- ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4- アミノ-3- クロロ-5- トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチル- ア
ミノ)エタノール、
1-(4- エトキシカルボニルアミノ-3- シアノ-5- フルオロフェニル)-2-(tert.-
ブチルアミノ)エタノール。
抗コリン作動薬として：
イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、トロスピウムクロラ
イド、N-β- フルオルエチルノルトロピン ベンジレート メトブロミド。
ステロイド類として：
ブデソニド、ベクロメタゾン（又はその17,21-ジプロピオネート）、デクサメ
タゾン-21-イソニコチネート、フルニソリド
抗アレルギー薬として：
ジソジウムクロモグリケート、ネドクロミル、エピナスチン
ＰＡＦ−拮抗薬として：
WEB 2086(4-(2- クロロフェニル)-9-メチル-2-[3-(4- モルホリニル)-3-プロ
パノン-1- イル]-6H- チエノ-[3,2-f][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピ
ン)
WEB 2170(6-(2- クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1- メチル-8-[(4- モルホリ
ニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[
4,3-a][1,4]ジアゼピン)
本発明の医薬調製物は大豆レシチンのような他の賦形剤又は界面活性物質を含
むことができる。
驚いたことに、好ましくは錯体形成剤とともに有機又は無機酸を添加すること
で、ステロイド含有調製物の安定性（保存寿命）において改良がもたらされるこ
とが見出された。これは特に、活性物質としてフルニソリド又はその水和物又は
ヘミ水和物又はブデノシドを含み、及び溶剤としてエタノールを含む医薬調製物
にとって有用であることが見出された。
無機酸の例として、例えば塩酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、有機酸の例とし
てアスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマ
ル酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸等が挙げられる。
最終の医薬調製物における酸の量は、すべての場合において溶液のｐＨが２.
０
〜７.０、特に３.０〜４.０であるように選択される。
好ましい実施態様では、医薬調製物はまた錯体形成剤を含む。錯体形成剤の例
は、ＥＤＴＡ、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びそれらの塩を含む。錯体形成剤
の量は最終の医薬調製物に基づいて０.１〜３mg／100ml、好ましくは０.２〜２m
g／100ml、特に０.９〜１.１mg／100mlである。
好ましい錯体形成剤はＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸又は二ナトリウ
ム塩といったその塩）である。本発明の好ましい医薬調製物は、溶剤としてエタ
ノール（９６％ v/v）中に１.６６７％のフルニソリドを含み、錯体形成剤とし
て０.０１％(v/v)のＥＤＴＡを含み、酸の添加によりｐＨ３.０〜４.０に調製さ
れている。
本発明の医薬調製物において活性物質として使用できるステロイド類の例は：
セラトロダスト、マイコフェノレートモフェチル、プランルカスト、ジロイトン
、ブチキソコート、ブデソニド、デフラザコート、フルチカゾン、プロメドロー
ル、モメタゾンフロエート、チプレダン、ベクロメタゾン、ドーグラス、イコメ
タゾンエンブテート、シクロメタゾン、クロプレドノール、フルオコルチンブチ
ル、ハロメタゾン、デフラザコート、アルクロメタゾン、シクロメタゾン、アリ
サクチド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾンブチレート、チクソコルトー
ルピヴァレート、アルクロメタゾンジプロピオネート、ロトリゾン、カネステン
−ＨＣ、デプロドン、フルチカゾンプロピオネート、メチルプレドニソロン−ア
セポネート、ハロプレドンアセテート、モメタゾン、モメタゾンフロエート、ヒ
ドロコルチゾンアセポネート、モメタゾンアミノグルテチミド、ウロベタゾール
プロピオネート、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニソン、フル
オロメトロン、デクサメタゾン、ベタメタゾン、メドリソン、フルクロルロンア
セトニド、フルオシノロンアセトニド、パラメタゾンアセテート、デプロドンプ
ロピオネート、アリストコートジアセテート、フルオシノニド、マジプレドン、
ジフルプレドネート、ベタメサゾンバレレート、デキサメタゾンイソニコチネー
ト、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルオコルトロンカプロネート、フォル
モコルタール、トリアムシノロンヘキサアセトニド、クロプレドノール、フォル
メボロン、クロベタゾン、エンドリソン、フルニソリド、ハルシノニド、フルア
ザコ
ート、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ジフロラゾン、フル
コルチン、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオネート、コルチヴァゾール、
ベタメタゾンアダマントエート、フルオデキサン、トリイソタン、ブデソニド、
クロベタゾン、デメテックス、トリマシノロンベネトニド、
９α−クロロ−６α−フルオロ−11β,17 α- ジヒドロキシ-16 α- メチル-3-
オキソ-1,4- アンドロタジエン-17 β- カルボン酸メチルエステル-17-プロピオ
ネートである。
表１は、標準の市販の定量エアゾールであるインハコート(登録商標、Inhacor
t、フルニソリド、ジクロロメタン、トリクロロフルオロメタン、クリオフルオ
ラン、ソルビタントリオレート)＝ＭＤＩと、９６％(v/v)エタノール中にフルニ
ソリドを含有する本発明の医薬調製物で上記の国際特許出願 WO91/14468 に記載
されているネブライザー（ＢＩＮＥＢ 登録商標；技術データ：薬剤調製物の投
与容量 15 μl、圧力 約 300バール、５×８μm の２つのノズル開口から出る
２ジェット）を用いて実施される沈積試験の比較を示す。
表は明らかに、記載されたネブライザーで投与した本発明の医薬調製物の利点
を示している。
実施例：
フルニソリドヘミ水和物−６α−フルオロ−11β，16α，17α，21−テトラヒ
ドロプレグナ−1,4-ジエン-3,20-16 アセトニド ヘミハイドレートは分子量 4
42.5を有する。ＢＩＮＥＢで使用した場合、投薬量１５μl の溶液当たり 250μ
g のフルニソリドを溶解させて１.６６７％（ｇ／100ml）の濃度を与える。
９６％エタノールを溶剤として使用する。加えて、最終の医薬調製物は１mg／
100mlの二ナトリウム−ＥＤＴＡを含む。医薬調製物のｐＨ値は０.１ＮのＨＣｌ
を使用してｐＨ４に調整する。
上記の実験と同様にして、活性物質としてブデソニドを含む処方を調製した。
医薬調製物の次の混合物を作り、それは活性物質としてフルニソリド−ヘミ水
和物を含有する。
フルニソリド−ヘミ水和物の含量は、1.666,7 mg/100mlであった。その溶液の
ｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して調整しｐＨメーター（ｐＨ 1162 ラジオメーター
コペンハーゲン）を使用して測定した。サンプルを５mlのガラスのアンプルに
移して遮光して８０℃で保存した。組み合わせＡＣが、３０日保存後、分解生成
物の最も低い量を示した。
錯体形成剤として二ナトリウムＥＤＴＡを更に含む処方の更なる例を表IIIに
示す。
助剤であるメントールはステロイドの苦い風味を隠すために必要に応じて加え
た。
上記の処方を５mlのガラスのアンプルに包装して８０℃で保存した。好ましい
調製物は分解生成物が少量である理由から調製物IIIである。
表IVはブデソニドの処方の幾つかの例を示す。
シールしたガラスのアンプルにおける８０℃での３ヶ月の保存後、分解生成物
の量をＨＰＬＣで測定した。処方IV及びＶは最も少量の分解生成物を示した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９７年６月１７日
【補正内容】
請求の範囲
１．噴射剤を含まない吸入可能なエアゾールの製造に使用するための、薬理学的
な活性物質、及び必要であれば薬理学的に毒性のない佐剤及び／又は香味料を含
む医薬調製物であって、該医薬調製物が溶剤として少なくとも７０％(v/v)エタ
ノールを含むことを特徴とする医薬調製物。
２．９６％(v/v)エタノールを含むことを特徴とする請求項１記載の医薬調製物
。
３．活性物質が吸入により投与するのに適していて、及びベータ作動薬、抗コリ
ン作動薬、抗アレルギー薬及び／又はＰＡＦ拮抗薬を含む群から選ばれることを
特徴とする請求項１又は２記載の医薬調製物。
４．医薬調製物中に溶解した医薬物質の割合が０.００１〜５.０重量％であるこ
とを特徴とする請求項１〜３の医薬調製物。
５．噴射剤を含まない吸入可能なエアゾールを製造するための、ステロイド及び
必要であれば薬理学的に毒性のない佐剤及び／又は香味料を含む医薬調製物であ
って、該医薬調製物が溶剤として少なくとも８５％(v/v)エタノール、及び必要
であれば錯体形成剤を含むことを特徴とする医薬調製物。
６．溶剤が９６％(v/v)エタノールであることを特徴とする請求項５記載の医薬
調製物。
７．錯体形成剤がＥＤＴＡ又はその塩であることを特徴とする請求項６記載の医
薬調製物。
８．錯体形成剤の量が溶液の０.１〜５mg/100mlであることを特徴とする請求項
５〜請求項７記載の医薬調製物。
９．調製物のｐＨ値が３.２〜４.５のレベルに調整されていることを特徴とする
請求項５〜８のいずれか１項記載の医薬調製物。
10．活性物質がフルニソリド又はブデソニドであることを特徴とする請求項５〜
９のいずれか１項記載の医薬調製物。
11．活性物質がチオトロピウム又はその酸付加塩であることを特徴とする請求項
１〜６のいずれか１項記載の医薬調製物。
12．活性物質が3-[(ヒドロキシジ-2- チエニルアセチル)オキシ]-8,8-ジメチル
-8- アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6- エン又はその酸付加塩であることを特
徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬調製物。
13．噴射剤を含まない吸入可能な定量エアゾールの製造に使用するための医薬調
製物であって、１００mlの９６％(v/v)エタノール当たり、１.６６７ｇのフルニ
ソリドヘミ水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ
値が４.０に調整されていることを特徴とする医薬調製物。
14．噴射剤を含まない吸入可能な定量エアゾールの製造に使用するための医薬調
製物であって、１００mlの９０％(v/v)エタノール当たり、１.６６７ｇのフルニ
ソリドヘミ水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ
値が４.０に調整されていることを特徴とする医薬調製物。
15．噴射剤を含まない吸入可能な定量エアゾールの製造に使用するための医薬調
製物であって、１００mlの９６％(v/v)エタノール当たり、１.３３３ｇのブデソ
ニド及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０に
調整されていることを特徴とする医薬調製物。
16．噴射剤を含まない吸入可能な定量エアゾールの製造に使用するための医薬調
製物であって、１００mlの９０％(v/v)エタノール当たり、１.３３３ｇのブデソ
ニド及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０に
調整されていることを特徴とする医薬調製物。
17．吸入により投与する噴射剤を含まない組成物の調製における、少なくとも７
９容量％のエタノールを含む溶液中に薬理学的に活性な物質を含む医薬調製物の
使用。
18．吸入により投与する噴射剤を含まない組成物としての請求項１〜１６のいず
れか１項記載の医薬調製物の使用。
19．少なくとも７０％ v/vエタノール中に薬理学的な活性物質を溶解させること
を含む請求項１に規定される医薬調製物を製造する方法。
20．噴射剤を含まないネブライザーと組み合わせて請求項１〜１６のいずれか１
項に規定する調製物を含む、薬理学的な活性物質のためのデリバリーシステム。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ
Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ
(72)発明者 ツィーレンベルク ベルント
ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン
アム ライン ゲーテシュトラーセ １
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．噴射剤を含まないエアゾールの製造に使用するための、薬理学的な活性物質 、及び必要であれば薬理学的に毒性のない佐剤及び／又は香味料を含む医薬調製 物であって、該医薬調製物が溶剤として少なくとも７０％(v/v)エタノールを含 むことを特徴とする医薬調製物。 ２．９６％(v/v)エタノールを含むことを特徴とする請求項１記載の医薬調製物 。 ３．活性物質が吸入により投与するのに適していて、及びベータ作動薬、抗コリ ン作動薬、抗アレルギー薬及び／又はＰＡＦ拮抗薬を含む群から選ばれることを 特徴とする請求項１又は２記載の医薬調製物。 ４．医薬調製物中に溶解した医薬物質の割合が０.００１〜５.０重量％であるこ とを特徴とする請求項１〜３の医薬調製物。 ５．噴射剤を含まないエアゾールを製造するための、ステロイド及び必要であれ ば薬理学的に毒性のない佐剤及び／又は香味料を含む医薬調製物であって、該医 薬調製物が溶剤として少なくとも８５％(v/v)エタノール、及び必要であれば錯 体形成剤を含むことを特徴とする医薬調製物。 ６．溶剤が９６％(v/v)エタノールであることを特徴とする請求項５記載の医薬 調製物。 ７．錯体形成剤がＥＤＴＡ又はその塩であることを特徴とする請求項６記載の医 薬調製物。 ８．錯体形成剤の量が溶液の０.１〜５mg/100mlであることを特徴とする請求項 ５〜請求項７記載の医薬調製物。 ９．調製物のｐＨ値が３.２〜４.５のレベルに調整されていることを特徴とする 請求項５〜８のいずれか１項記載の医薬調製物。 10．活性物質がフルニソリド又はブデソニドであることを特徴とする請求項５〜 ９のいずれか１項記載の医薬調製物。 11．活性物質がチオトロピウム又はその酸付加塩であることを特徴とする請求項 １〜６のいずれか１項記載の医薬調製物。 12．活性物質が3-[(ヒドロキシジ-2- チエニルアセチル)オキシ]-8,8-ジメチル -8- アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6- エン又はその酸付加塩であることを特 徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬調製物。 13．噴射剤を含まない定量エアゾールの製造に使用するための医薬調製物であっ て、１００mlの９６％(v/v)エタノール当たり、１.６６７ｇのフルニソリドヘミ 水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０ に調整されていることを特徴とする医薬調製物。 14．噴射剤を含まない定量エアゾールの製造に使用するための医薬調製物であっ て、１００mlの９０％(v/v)エタノール当たり、１.６６７ｇのフルニソリドヘミ 水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０ に調整されていることを特徴とする医薬調製物。 15．噴射剤を含まない定量エアゾールの製造に使用するための医薬調製物であっ て、１００mlの９６％(v/v)エタノール当たり、１.３３３ｇのブデソニド及び１ mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０に調整されて いることを特徴とする医薬調製物。 16．噴射剤を含まない定量エアゾールの製造に使用するための医薬調製物であっ て、１００mlの９０％(v/v)エタノール当たり、１.３３３ｇのブデソニド及び１ mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４.０に調整されて いることを特徴とする医薬調製物。 17．吸入により投与する噴射剤を含まない組成物の調製における、少なくとも７ ９容量％のエタノールを含む溶液中に薬理学的に活性な物質を含む医薬調製物の 使用。 18．吸入により投与する噴射剤を含まない組成物としての請求項１〜１６のいず れか１項記載の医薬調製物の使用。 19．少なくとも７０％ v/vの薬理学的な活性物質の溶解を含む請求項１に規定さ れる医薬調製物を製造する方法。 20．噴射剤を含まないネブライザーと組み合わせて請求項１〜１６のいずれか１ 項に規定する調製物を含む、薬理学的な活性物質のためのデリバリーシステム。
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