JPH11509864A

JPH11509864A - 複素環式化合物並びにそれらの製造および使用

Info

Publication number: JPH11509864A
Application number: JP9534844A
Authority: JP
Inventors: イエッペセン，ロン; ホー．オルセン，プレベン; ソアーベルク，ペール
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-04-02
Filing date: 1997-04-02
Publication date: 1999-08-31
Anticipated expiration: 2017-04-02
Also published as: DE69724418D1; JP3162727B2; ATE248172T1; AU2287197A; CA2250843A1; WO1997036906A1; EP0891363A1; EP0891363B1; DE69724418T2; US5914338A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の治療活性を有するアザ三環式化合物、それの製造方法および該化合物を含んで成る医薬組成物に関する。この新規化合物はムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を処置するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物並びにそれらの製造および使用発明の分野本発明は治療活性を有するアザ三環式化合物、それの製造方法、および該化合物を含んで成る医薬組成物または獣医学組成物に関する。この新規化合物は、ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を治療する際に有用である。発明の背景西側諸国での一般に改善された健康事情のために、現在は老人に関連した病気が今までよりもずっと多くなっており、将来更にもっと多くなると思われる。老人に関連した症状の１つは、認識機能の減退である。この症状は、アルツハイマー病として知られる病理生理学的疾患において特に顕著である。この病気は、無名質の一部である基底核中のコリン作動性ニューロンの90％までの変性と関係しており、おそらく該変性により引き起こされるようである。それらのニューロンは前前頭皮質と海馬に突き出ており、前脳および海馬の認識機能、即ち学習、連想、統合および認識に対して一般刺激作用を有する。コリン作動性ニューロンは退化しても、前脳および海馬のシナプス後受容体はまだ存在するというのが、アルツハイマー病の特徴である。従って、コリン作動性アゴニストは、アルツハイマー病の治療に、アルツハイマー病の進行停止に、および老人の認識機能の改善に有用である。本発明の化合物は有用な鎮痛剤でもあり、従って重い苦痛状態の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、緑内障、精神病、躁病、双極性障害、精神分裂病もしくは分裂病様状態、うつ病、膀胱機能不全、不安、睡眠障害、癲癇、大脳虚血および胃腸運動性障害の治療に有用である。発明の要約本発明の目的は、新規ムスカリン性コリン作動性化合物を提供することである。本発明の新規化合物は、式Ｉの複素環式化合物：〔上式中、Ｒは水素、ハロゲン、−ＮＲ¹Ｒ²、−Ｒ³、−ＯＲ³、−ＳＲ³、−ＳＯＲ³、− ＳＯ₂Ｒ³、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ− Ｃ_3-10シクロアルキルまたは−Ｚ−Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）であり、ここでＲ³は水素、直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、 −ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、 −ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであってその各基はハロゲン、 −ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲは−ＯＲ⁴ＺＹ、−ＳＲ⁴ＺＹ、−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または− ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがあり；Ｙは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、− ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、フェニル、ベンジルまたはチエニルから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、あるいは複素環式基の中の１個の炭素原子が１個の酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、あるいは前記複素環式基はフェニル環と縮合環を形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²は窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成することがある〕；または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。本明細書中で用いる時、「ハロゲン」という語はＦ，Cl，BrおよびＩを意味する。特に好ましいハロゲンとしてはCl，BrおよびＦが挙げられる。本明細書中で用いる時、「Ｃ_1-n'アルキル」（ここでｎ’は２〜15であることができる）という語は、１から指摘した数までの炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル基を表す。典型的なＣ_1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いる「Ｃ_2-n'アルケニル」（ここでｎ’は３〜15であることができる）という語は、２から指摘した数までの炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有するオレフィン性不飽和直鎖または枝分かれ基を表す。そのような基の例としては、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いる「Ｃ_2-n'アルキニル」（ここでｎ’は３〜15であることができる）という語は、２から指摘した数までの炭素原子と少なくとも１個の三重結合を有する不飽和直鎖または枝分かれ基を表す。そのような基の例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いる「Ｃ_4-n'アルケニニル」（ここでｎ’は５〜 15であることができる）という語は、４から指摘した数までの炭素原子並びに少なくとも１個の二重結合と少なくとも１個の三重結合の両方を有する不飽和直鎖または枝分かれ炭化水素基を表す。そのような基の例としては、１−ペンテン− ４−イン、３−ペンテン−１−イン、１，３−ヘキサジエン−５−インなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いる「Ｃ_3-n'シクロアルキル」（ここでｎ’は４〜10であることができる）という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどを表す。本明細書中で用いる「Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）」という語は、炭素のところでシクロアルキル基により置換された技分かれまたは直鎖アルキル基を表す。そのような基の例としては、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、シクロヘキシルメチル、３−（シクロペンチル）−１−プロピルなどが挙げられる。本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いる「Ｃ_1-4アルコキシ」という語は、エーテル酸素からの自由原子価結合を有するエーテル酸素を通して連結されたＣ_1-4アルキル基を含み且つ１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ鎖一価置換基を指す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いる「Ｃ_1-4アルキルチオ」という語は、硫黄酸素からの自由原子価結合を有する二価硫黄原子を通して連結されたＣ_1-4アルキル基を含み且つ１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ鎖一価置換基を指す。そのような基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いる「Ｒ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成することがある」という言い方は、例えば、非限定的に下記のものを包含する：本明細書中で用いる「５員または６員の複素環式基」という用語は、１〜４個のＮ，ＯもしくはＳ原子またはその組合せを含有する基を意味し、前記複素環式基は場合により炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、フェニル、ベンジルもしくはチエニルにより置換されることがあり、または複素環式基中の炭素原子が酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、または前記複素環式基はフェニル基と縮合環を形成することがある。「５員または６員の複素環式基」としては、非限定的に、１個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばチオフェン、ピロール、フラン）；１，２位または１，３位に２個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばトリアゾール、チアジアゾール）；４個のヘテロ原子を有する５員複素環；１個のヘテロ原子を有する６員複素環（例えばピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６員複素環（例えばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６員複素環（例えば１，３，５−トリアジン）；および４個のヘテロ原子を有する６員複素環が挙げられる。本明細書中で用いる「カルボキシ」という語は、当業者が理解する一般的な意味を有する置換基であり、ここで結合箇所はカルボニル基の炭素原子経由かまたは酸素原子経由であることができる。「〜から選ばれた１もしくは複数の置換基」という語は、より好ましくは１〜３個の置換基を意味する。この用語は更に好ましくは１〜２個の置換基を指す。好ましい態様では、本発明は、Ｒが−ＯＲ³，−ＳＲ³，−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、式Ｉの化合物に関する。別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は前に定義した通りである、式Ｉの化合物に関する。別の好ましい態様では、本発明はＲが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、式Ｉの化合物に関する。別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15 アルケニニルであってこれらの各基は１もしくは複数のハロゲン、−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、式Ｉの化合物に関する。別の好ましい態様では、本発明はＲが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ³は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立に１もしくは複数のハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃ 、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は炭素原子または窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4 ，アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃ から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、式Ｉの化合物に関する。別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニルによりまたはＹにより置換されたＣ_2-8アルキニル、好ましくはプロピニルであり、好ましくはＹはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり、特に好ましくはチオフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランであり、その各々は−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、− ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により、好ましくはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、式Ｉの化合物に関する。本発明は、本発明の化合物の立体異性体並びに本発明の化合物の純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像体およびラセミ体形のいずれにも及ぶということを理解すべきである。説明した方法のための出発物質は、何も言及していなくても、商業的に入手可能であるかまたは当業者に既知の方法を使って調製することができる。本発明は、上述した化合物の製造方法にも関し、該方法は、 a) 式IIの三環式ニトリル（WO 92/11261 中に記載）を、トルエン中のDIBAL-H を使って、式IIIのアルデヒドに還元し、次いで従来の条件下で、例えば式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと塩化アンモニウムの溶液に添加することにより（StrecKer条件）式IVの対応するアミノニトリルに変換し、または式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと反応させてシアノヒドリンを形成せしめ、それを単離した後で塩基性水性条件下で塩化アンモニウムと反応させてアミノニトリルを与えることにより段階的に式 IVの対応するアミノニトリルに変換し、続いて非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で一塩化硫黄を使って前記アミノニトリルを環化せしめ、Ｒがハロゲンである式Ｉの化合物を形成せしめ；または b) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ；または c) Ｒが−ＳＲ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を酸化して、Ｒが−ＳＯＲ³または−ＳＯ₂Ｒ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ、この方法の酸化剤としてはオキソンが特に好ましく；または d) c)に記載した通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ− Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または e) 上述した通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、適当なアルコールおよび塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または f) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、適当なアルコールおよび塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ −Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴ ，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または g) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、適当なアミンと反応させて、Ｒが−ＮＲ¹ Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または h) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を還元して、Ｒが水素である式Ｉの化合物を得；または i) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、テトラヒドロフランのような溶媒中で適当なグリニャール試薬と反応させて、ＲがＲ³、Ｃ_3-8 シクロアルキル、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合物を得；または j) a)に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、Ｒが− ＳＨである式Ｉの化合物を得；または k) 上記に記載した通りに調製した式VIIの化合物を、リン（III）化合物、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で、適当なアルコール、およびアゾジカルボン酸のジエステル、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³，−ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（ここでＲ³，Ｒ⁴，ＺおよびＹは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得ることを含んで成る。化学の場合には常にそうであるように、反応速度は種々の要因、例えば温度、調製すべき正確な化合物などに依存する。反応経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法を使って追跡し、反応の完結度を検出することができる。作業者は反応時間を延長することにより該方法を使った最大収率を得てもよい。あるいは、作業者は、反応が経済的な完結度に達した時点で反応を打ち切ることによって最大処理容量を得たいと思うかもしれない。下記の方法中の一段階の生成物が油状物である時は、標準法によりそれを単離することができる。そのような方法としては、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどが挙げられる。本発明は更に、式Ｉの化合物およびそれのための１または複数の医薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を含んで成る組成物を提供する。そのような組成物は好ましくは経口投与単位または非経口投与単位形態である。本発明は、コリン作動性ムスカリン受容体系の機能不全に関連した状態を処置する方法であって、それが必要をとする患者に、医薬上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。本発明の化合物を使って処置することができる状態としては、アルツハイマー病、認識機能不全、重度の苦痛状態、緑内障、精神病、精神分裂病、膀胱機能不全、不安、睡眠障害、並びにムスカリン受容体の転形に関連した他のそういった状態が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で使用する「処置する」という語は、身体的および／または精神的状態の予防、または一端確立された後の発達した身体的および／または精神的状態の改善もしくは除去、またはそのような状態に特徴的な症状の緩和を包含する。本明細書中で使用する「ムスカリン性コリン作動性系」という語は、当業者により解釈される意味（通義）である。例えば、この語は、緑内障、精神病、精神分裂病または分裂病様状態、うつ病、睡眠障害、癲癇および胃腸運動性障害のような状態を指すが、決してそれらに限定されない。他のこのような状態には、アルツハイマー病および失禁が含まれる。本明細書中で用いる「ムスカリン性コリン作動性受容体と相互作用する」という言い方は、ムスカリン性コリン作動性受容体をブロックするかまたはそのような受容体を転形させる化合物を含む。この言い方は、化合物がムスカリン性コリン作動性受容体を目当てにアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして作用する時に観察される効果を含む。医薬上許容される塩の例としては、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または同様の医薬上許容される無機もしくは有機酸付加塩が挙げられ、当業者に公知であるJournal of Pharmaceutical Sc ience, 66，2(1977)の中に列挙された医薬上許容される塩を包含する。本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使って標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物の薬理学的性質は、³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ(³H−Oxo)の特異結合を阻害する能力を測定することにより例証することができる。Birdsdall ，N.J.M.，Hulme E.C．およびBurgen A.S.V．(1980)，“The Character of Musc arinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”，Proc．Roy．Soc ．London（Series B）207,1。 ³H−Oxo は、ＣＮＳ中のムスカリン受容体を標識する（該受容体のアゴニストドメインに優先的に）。３つの異なる部位が³H−Oxo により標識される。それらの部位はそれぞれ 1.8，20および3000 nMの親和性を有する。本発明の実験条件を使うと、高および中親和性部位のみが測定される。 ³H−Oxo 結合に対する化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映する。全ての調製は別に指摘しない限り０〜４℃で実施する。雄Wistarラット（150 〜250ｇ）からの新鮮な皮質（0.1 〜１ｇ）を、Ultra-Turraxホモジナイザーを使って、10mlの20 mM Hepes pH 7.4中で５〜10秒間ホモジナイズする。ホモジナイザーを10mlの緩衝液ですすぎ、合わせた懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各洗浄段階において、ペレットを２×10ml の緩衝液中で上記と同様にホモジナイズし、次いで40,000×ｇで10分間遠心する。最終ペレットを、20 mM Hepes pH 7.4（元の組織１ｇにつき100 ml）中でホモジナイズし、そして結合アッセイに使用する。0.5 mlのアリコートを25μｌの試験溶液および25μｌの³Ｈ−オキソトレモリン（1.0 nM，最終濃度）に加え、混合しそして25℃で30分間インキュベートする。試験物質としてアレコリン（１μ g/ml，最終濃度）を使った三重反復試験において非特異結合を測定する。インキュベーション後、試料を５mlの氷冷緩衝液に加え、吸引しながらWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接注ぎ、すぐに５mlの氷冷緩衝液で２回洗浄する。通常の液体シンチレーションカウンティングによりフィルター上の放射能の量を測定する。特異結合は全結合から非特異結合を引いたものである。試験物質を2.2 mg／mlの濃度で10mlの水に溶かす（必要なら蒸気浴上で５分間未満加熱して）。ＩＣ₅₀の計算前に特異結合の25〜75％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀〔³H−Oxo の特異結合を50％阻害する試験物質の濃度(nM)〕として与えられる。ＩＣ₅₀＝（適用した試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）nM ここで、Ｃ_oは対照アッセイでの特異結合であり、Ｃ_xは試験アッセイでの特異結合である。（計算は標準質量作用速度論を仮定する）。更に、本発明の化合物の薬理学的性質は、ラット大脳皮質膜への³H−PRZ（ピレンゼピン、〔Ｎ−メチル−³H〕）結合を阻害するそれらの能力を測定することによって、例証することもできる。ピレンゼピンはムスカリン受容体のサブタイプに選択的に結合する。歴史的にこのタイプはＭ₁部位と名付けられているが、ピレンゼピン感受性部位の方がよりふさわしいだろう。ピレンゼピンはＭ₁部位に選択的であるけれども、Ｍ₂部位とも相互作用する。全ての調製は別に指摘しない限り０〜４℃で実施する。雄Wistarラット（150 〜200ｇ）からの新鮮な皮質（0.1 〜１ｇ）を、Ultra-Turraxホモジナイザーを使って、10mlの20 mM Hepes pH 7.4中で５〜10秒間ホモジナイズする。ホモジナイザーを２×10mlの緩衝液ですすぎ、合わせた懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各洗浄段階において、ペレットを３× 10mlの緩衝液中で上記と同様にホモジナイズし、次いで40,000×ｇで10分間遠心する。最終ペレットを、20 mM Hepes pH 7.4（元の組織１ｇにつき100 ml）中でホモジナイズし、そして結合アッセイに使用する。0.5 mlのアリコートを20μｌの試験溶液および25μｌの³Ｈ−ピレンゼピン（1.0 nM，最終濃度）に加え、混合しそして20℃で60分間インキュベートする。試験物質としてアトロピン（１μg/ml ，最終濃度）を使った三重反復試験において非特異結合を測定する。インキュベーション後、試料を５mlの氷冷緩衝液に加え、吸引しながらWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接注ぎ、すぐに５mlの氷冷緩衝液で２回洗浄する。通常の液体シンチレーションカウンティングによりフィルター上の放射能の量を測定する。特異結合は全結合から非特異結合を引いたものである。試験物質を0.22mg／mlの濃度で10mlの水に溶かす。ＩＣ₅₀の計算前に特異結合の25〜75％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀〔³H−PRZ の特異結合を50％阻害する試験物質の濃度(nM)〕として与えられる。ＩＣ₅₀＝（適用した試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）nM ここで、Ｃ_oは対照アッセイでの特異結合であり、Ｃ_xは試験アッセイでの特異結合である。（計算は標準質量作用速度論と仮定する）。本発明の幾つかの化合物を試験することにより得られた試験結果は下記の表１から明らかであろう。本発明の化合物は広い用量範囲に渡って有効である。例えば、成人の処置の場合、約0.05〜約100 mg／日、好ましくは約0.1〜約100 mg／日の用量を用いることができる。最も好ましい用量は約0.1 〜約70mg／日である。ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされた中枢神経系の病気を有する患者に対する治療法を選択する際、約20〜約70mg／日の用量から始めて、そして状態が制御状態になった時に用量を約0.1 〜約10mg／日くらいの低用量に減らすことがしばしば必要かもしれない。正確な用量は投与の方法、投与形態、処置すべき患者、および担当の医師または獣医の好みと経験によるだろう。投与の経路は、適当なまたは所望の作用部位に活性化合物を効率的に輸送する任意の経路であることができ、例えば経口または非経口、例えば直腸、経皮、デポ、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、眼科用の液剤または軟膏であることができるが、経口投与が好ましい。典型的な組成物は、担体もしくは希釈剤であるか、または担体により希釈することができるか、またはカプセル、サッシェ、紙もしくは他の容器の形であることができる担体の中に封入することができる、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る。該組成物を製造する場合、医薬組成物の調製のための常用技術を用いることができる。例えば、活性化合物を普通は担体と混合するか、担体により希釈するか、またはアンプル、カプセル、サッシェ、紙もしくは他の容器の形であることができる担体の中に封入する。担体が希釈剤として働く時、それは佐剤、賦形剤または活性化合物のための媒質として作用する固体、半固体または液体材料であることができる。活性化合物は例えばサッシェ中の粒状固形内容物上に吸着させることができる。適当な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンである。該製剤は更に湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または矯味剤を含んでもよい。本発明の製剤は、当業界で周知の方法を使うことにより、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。医薬製剤は所望であれば滅菌することができ、そして活性化合物と不利に反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤および／または着色物質などと混合することができる。非経口投与用に特に適当であるのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を有する水性溶液である。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを有する錠剤、糖剤またはカプセル剤は特に経口投与に適する。錠剤、糖剤またはカプセル剤用の好ましい担体としては、ラクトース、トウモロコシ澱粉および／またはジャガイモ澱粉が挙げられる。甘味を付けた賦形剤を使用できる場合には、シロップ剤またはエリキシル剤を使うことができる。一般に、化合物は１回量（単位用量）あたり医薬上許容される担体中に約0.1 〜約100 mgを含んで成る１回量形態に調剤される。本方法での使用に適当な典型的な錠剤は、常用の錠剤成形技術により調製することができ、次の成分を含有する：活性化合物 5.0 mg Lactosum 67.8 mg 欧州薬局方 Avicel（登録商標） 31.4 mg Amberlite（登録商標） 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.25 mg 欧州薬局方本発明の化合物は動物への投与にも適する場合がある。そのような動物は、家畜（例えば家禽、実験動物および家庭用ペット）と、非家畜動物（例えば野性動物）の両方を包含する。より好ましくは、動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発明の化合物は哺乳動物に投与される。動物が家畜動物またはヒトであるのが特に好ましい。最も好ましい哺乳動物はヒトである。そのような目的には、本発明の化合物は飼料添加物としてまたは塊状形態で投与することができる。本発明を下記の実施例を参照しながら更に具体的に説明することにする。この実施例は例示目的で与えられるのであって、決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。実施例１Ａ．１−ホルミル−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン乾燥ＴＨＦ（150 ml）中の１−シアノ−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6 〕ヘプタン（WO 92/11261）（5.0 g，42 ミリモル）を窒素下で０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液を84ml、84ミリモル）で処理した。３時間後、反応混合物を室温まで温め、4N HClでクエンチングした。真空中で濃縮することによりＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（２× 、廃棄）。水性相を炭酸カリウムで塩基性（pH 10-11）にし、混合物をジクロロメタンで抽出した（６×）。ジクロロメタン抽出液を乾燥し（MgSO₄）そして濾過した。溶媒を蒸発せしめて 2.8 g（55％）の表題化合物を得た。Ｂ．２−アミノ−２−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１ −イル）アセトニトリル水（５ml）中の１−ホルミル−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（3.56 g，29ミリモル）の氷冷溶液に、水（５ml）中のシアン化カリウム（2.08 g，31.9ミリモル）の溶液を30分間に渡り添加した。更に１時間後、冷却浴を取り外し、反応液を室温で16時間攪拌した。次いでシアノヒドリン生成物を 25％水性アンモニア（4.0 ml，52ミリモル）と塩化アンモニウム（7.76 g，145 ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでイソプロパノール／ジクロロメタン（1:10）（10×75ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、オイルとして表題化合物を得た（2.5g，58％）。Ｃ．１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタンＤＭＦ（５ml）中の一塩化硫黄（3.2 ml，40.2ミリモル）の溶液に、５〜10℃ においてＤＭＦ（５ml）中の粗製２−アミノ−２−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１−イル）アセトニトリル（3.0 g，20.1 ミリモル）の溶液を30分間に渡り添加した。反応混合物を５〜10℃で更に１時間攪拌した後、氷水（12ml）を反応液に加えた。硫黄が沈澱したため、混合物を濾過した。濾液を4N NaOH で塩基性（pH〜10）にした。生成物をジクロロメタンで抽出した（４×）。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして溶離剤としてジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール(9:1)に進む勾配を使って、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オイルとして 2.1 g（48％）の収量で表題化合物が得られた。（化合物１）。実施例２１−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩ＤＭＦ（20ml）中の１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（700 mg，3.3 ミリモル）と亜硫酸水素ナトリウム一水和物（730 mg，9.9 ミリモル）の溶液を窒素下で室温にて１時間攪拌した。１−プロピルブロミド（900 μｌ，9.9 ミリモル）と炭酸カリウム（4.6 g，33 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。4N HClを加え（pH〜2.0 ）た後、混合物をエーテルで抽出した（２×、廃棄）。水性相を2N NaOH で塩基性（pH 10-11）にし、混合物をエーテルで抽出した（３×）。エーテル相を乾燥し、蒸発させた。残渣をシュウ酸と共にアセトンから結晶化させると、935 mg（82％）の収量で表題化合物が得られた。m.p．1 51-154℃。（化合物２）。実施例３適当なアルキルブロミドを使って、実施例２に記載したのと全く同じ方法で次の化合物を製造した：１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率79％。m.p．147-150℃。（化合物３）。１−〔３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率43％。m.p．102-105℃。（化合物４）。実施例４１−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４ −アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩１−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（化合物２）（585 mg，1.7 ミリモル）を水（20ml）と1N HCl（２ml）に溶かし、その溶液を氷水の中で冷却した。水（10ml）に溶かしたオキソン（1.57 g，2.55ミリモル）を攪拌しながら添加した。冷却浴を取り外し、反応液を2.5 時間攪拌した。反応液を5N NaOH で塩基性（pH 10-11）にし、次いでエーテルで抽出した（６×）。有機相を乾燥し（Mg SO₄）、溶媒を蒸発させた。残渣をシュウ酸と共にアセトンから結晶化させると、545 mg（83％）の収量で表題化合物が得られた。m.p．187-191℃。（化合物５）。実施例５１−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩乾燥ＴＨＦ（10ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピン−１− オール（430 mg，2.10ミリモル）の溶液に、窒素下で且つ攪拌しなから水素化ナトリウム（80％）（80mg，2.7 ミリモル）をゆっくり添加した。１時間後、乾燥ＴＨＦ（３ml）中の１−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（化合物５）（200 mg，0.7 ミリモル）を添加した。攪拌を５日間続けた。6 NHCl(pH 2) の添加により反応をクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶かした後、エーテルで抽出した（３×，廃棄）。水性相を4N NaOH で塩基性（pH 10-11）にし、混合物をエーテルで抽出した（４×）。抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトン中に取り出し、シュウ酸と共にアセトン中で沈澱させ、235 mg（80％）の表題化合物を得た。収率80％。m.p．185-187℃。（化合物６）。実施例６適当なアルコールを使って、実施例５に記載したのと同じ方法で次の化合物を製造した：１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニル−１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率76％。m.p．182-185℃。（化合物７）。１−｛３−〔３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率67％。m.p．180-182℃。（化合物８）。１−｛３−〔３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率77％。m.p．156-158℃。（化合物９）。１−｛３−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、塩酸塩。収率61％。m.p．108-111℃。（化合物10）。１−｛３−〔３−（３−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率40％。 m.p．169-172℃。（化合物11）。１−｛３−〔３−（３−フリル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率69％。m.p．166-167℃。（化合物12）。１−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率69％。m.p．155-158℃。（化合物13）。１−｛３−〔３−（２−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率20％。m.p．158-160℃（化合物14）。１−｛３−〔３−（２−チエニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率39％。m.p．164-165℃。（化合物1 5）。１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率60％。m.p．172-173.5℃。（化合物16）。１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率78％。m.p．160-162℃。（化合物17）。１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝ −４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率48％。m.p．173-175℃。（化合物18）。１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１− イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率44％。m.p．143-144℃。（化合物19）。１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率80％。m.p．155-157℃。（化合物2 0）。１−｛３−〔３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率22％。m.p．121-124℃。（化合物2 1）。１−｛３−〔３−（トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率58％。m.p．121-124℃。（化合物29）。実施例７１−〔３−（３−フェニル−２−プロピンチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩乾燥ＤＭＦ（20ml）中の１−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（化合物５）（450 mg，1.5 ミリモル）の溶液を亜硫酸水素ナトリウム一水和物（ 390 mg，5.3 ミリモル）に添加した。窒素下で90℃にて２時間攪拌した後、混合物を20℃に冷却し、炭酸カリウム（2.1 g，15 ミリモル）と乾燥ＤＭＦ（２ml）中の３−フェニル−２−プロピニルメタンスルホネート（945 mg，4.5 ミリモル）の溶液を添加した。10分間攪拌後、反応は完結した。氷水を加え、4N HCl（pH 2）の添力によりpHを調整した。混合物をエーテルで抽出した（３×，廃棄）。水性相をアンモニア溶液で塩基性（pH 10-11）にし、次いでエーテルで抽出した（３×）。抽出液を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトン中に取り、シュウ酸と共にアセトン中で沈澱させると、475 mg（73％）の表題化合物が得られた。 m.p．154-157℃。（化合物22）。実施例８適当なメタンスルホネートを使って、実施例７に記載したのと同じ方法で次の化合物を製造した。下記化合物は塩酸塩として単離した。１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、塩酸塩。収率72％。m.p．154-156℃。（化合物23）。１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、塩酸塩。収率66％。m.p．175-177℃。（化合物24）。１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、塩酸塩。収率62％。m.p．173-175℃。（化合物25 ）。実施例９４−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−チオール乾燥ＤＭＦ（80ml）中の１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン（3.0 g，14 ミリモル）と亜硫酸水素ナトリウム一水和物（3.14 g，42ミリモル）の溶液を窒素下で室温にて１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加え、4N HClの添加によりpH調整（pH 9）した。混合物を氷上で冷却し、生成物を濾過により単離して、1.7ｇ（58％）の表題化合物を得た。m.p．205-207℃（化合物26）。実施例10 １−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、シュウ酸塩乾燥ＴＨＦ（10ml）中の４−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−チオール（211 mg，1.0 ミリモル）に窒素下でトリフェニルホスフィン（262 mg，1.0 ミリモル）を添加しそして攪拌した。混合物を氷冷し、そこに乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶かした３− （５−クロロチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（259 mg， 1.5 ミリモル）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（174 mg，1.0 ミリモル）を添加した。混合物を０℃から出発して16時間攪拌して室温にまで温めた。氷水を加え、4 N HCl を使ってpH 2.0にpH調整した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した（２×）。水性相を25％水性アンモニアで塩基性（pH 10-11）にした後、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。エーテル抽出液を乾燥し（MgSO₄）、蒸発させた。残渣をシュウ酸と一緒にアセトンから結晶化させると、168 mg（37 ％）の収量で表題化合物が得られた。m.p．138-141℃。（化合物27）。実施例11 適当なアルコールを使って、実施例10に記載したのと同じ方法で次の化合物を製造した。下記化合物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、シュウ酸塩として沈澱させた。１−｛３−〔３−（５−ピリミジル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率45％。m.p．174-176℃。（化合物28）。

【手続補正書】【提出日】１９９８年１２月１日【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：〔上式中、Ｒは水素、ハロゲン、−ＮＲ¹Ｒ²、−Ｒ³、−ＯＲ³、−ＳＲ³、−ＳＯＲ³、− ＳＯ₂Ｒ³、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ− Ｃ_3-10シクロアルキルまたは−Ｚ−Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）であり、ここでＲ³は水素、直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、 −ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであってこれらの各基はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲは−ＯＲ⁴ＺＹ、−ＳＲ⁴ＺＹ、−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または −ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；Ｙは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、− ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、フェニル、ベンジルまたはチエニルから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、あるいは前記複素環式基の中の１個の炭素原子が１個の酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、あるいは前記複素環式基はフェニル環と縮合環を形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成することがある〕により表される化合物；またはそれの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。２．Ｒが−ＯＲ³，−ＳＲ³，−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または −ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。４．Ｒが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。５．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであってこれらの各基は１もしくは複数のハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２または３に記載の化合物。６．Ｒが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ³は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立に１もしくは複数のハロゲン、− ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２または４に記載の化合物。７．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニルによりまたはＹにより置換されたＣ_2-8アルキニルであり、前記フェニルまたはＹの各々は− ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２，３または５に記載の化合物。８．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールにより置換されたＣ_2-8アルキニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項７に記載の化合物。９．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランにより置換されたＣ_2-8アルキニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項８に記載の化合物。 10．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニルによりまたはＹにより置換されたプロピニルであり、前記フェニルまたはＹの各々は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項７に記載の化合物。 11．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールにより置換されたプロピニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項10に記載の化合物。 12．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランにより置換されたプロピニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項11に記載の化合物。 13．次の化合物：１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニル−１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−フリル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１− イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピンチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、４−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−チオール、１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（５−ピリミジル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロピン−１ −イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物から選ばれる、請求項１〜12のいずれか一項に記載の化合物。 14．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 a) 式IIの三環式ニトリルを、トルエン中のDIBAL-H を使って、式IIIのアルデヒドに還元し、次いで式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと塩化アンモニウムの溶液に添加することにより（Strecker条件）式IVの対応するアミノニトリルに変換するか、または式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと反応させてシアノヒドリンを形成せしめ、それを単離した後で塩基性水性条件下で塩化アンモニウムと反応させてアミノニトリルを与えることにより段階的に式IVの対応するアミノニトリルに変換し、続いてジメチルホルムアミド中で一塩化硫黄を使って前記アミノニトリルを環化して、Ｒがハロゲンである式Ｉの化合物を形成せしめ；または b) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、ジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、− ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ；または c) Ｒが−ＳＲ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物をオキソンを使って酸化して、Ｒが−ＳＯＲ³または−ＳＯ₂Ｒ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ；または d) c)に記載の通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、ジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または e) 上述した通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、アルコールおよび水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または f) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、アルコールおよび水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または g) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）をアミンと反応させて、Ｒが−ＮＲ¹Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または h) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を還元して、Ｒが水素である式Ｉの化合物を得；または i) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、テトラヒドロフラン中でグリニャール試薬と反応させて、ＲがＲ³、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合物を得；または j) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、Ｒが− ＳＨである式Ｉの化合物を得；または k) 上記に記載の通りに調製した式VIIの化合物を、リン（III）化合物およびアゾジカルボン酸のジエステルの存在下で適当なアルコールと反応させて、ＲがＳＲ³，ＳＲ⁴ＺＹまたはＳＲ⁴ＺＲ³（ここでＲ³ ，Ｒ⁴，ＺおよびＹは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得ることを特徴とする方法。 15．１もしくは複数の医薬上許容される担体または希釈剤と共に有効量の請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 16．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を処置するのに使われる医薬組成物であって、１もしくは複数の医薬上許容される担体または希釈剤と共に有効量の請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 17．経口投与単位または非経口投与単位の形の、請求項15に記載の医薬組成物。 18．前記投与単位が0.1 〜100 mgの請求項１に記載の化合物を含んで成る、請求項16に記載の方法。 19．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 20．ムスカリン性コリン作動性受容体の転形に関連した状態を処置する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 21．ムスカリン性コリン作動性受容体と相互作用せしめる医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ６２６Ｌ６２６Ｋ６２６Ｈ６２６Ｂ６２７６２７Ｃ６４３６４３Ｄ 31/41 31/41 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＣＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ソアーベルク，ペールデンマーク国，デーコー―3520 ファルム，シレンベンゲト 27

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：〔上式中、Ｒは水素、ハロゲン、−ＮＲ¹Ｒ²、−Ｒ³、−ＯＲ³、−ＳＲ³、−ＳＯＲ³、− ＳＯ₂Ｒ³、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ− Ｃ_3-10シクロアルキルまたは−Ｚ−Ｃ_4-12（シクロアルキルアルキル）であり、ここでＲ³は水素、直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、 −ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであってこれらの各基はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂ から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲは−ＯＲ⁴ＺＹ、−ＳＲ⁴ＺＹ、−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであってこれらの各基はハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または− ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり；Ｙは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、− ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、フェニル、ベンジルまたはチエニルから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、あるいは前記複素環式基の中の１個の炭素原子が１個の酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、あるいは前記複素環式基はフェニル環と縮合環を形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成することがある〕により表される化合物；またはそれの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。２．Ｒが−ＯＲ³，−ＳＲ³，−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または −ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。４．Ｒが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＲ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。５．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³は直鎖もしくは枝分かれＣ₁ _-15 アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニルであってこれらの各基は１もしくは複数のハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２または３に記載の化合物。６．Ｒが−ＯＲ⁴ＺＹ，−ＳＲ⁴ＺＹ，−ＯＲ⁴ＺＲ³または−ＳＲ⁴ＺＲ³であり、ここでＺは酸素または硫黄であり、Ｒ³は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニル、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは技分かれＣ_4-15アルケニニルであり、Ｒ⁴は直鎖もしくは枝分かれＣ_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれＣ_2-15アルケニレン、直鎖もしくは技分かれＣ_2ー15アルキニレンまたは直鎖もしくは枝分かれＣ_4-15アルケニニレンであり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立に１もしくは複数のハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｙまたはフェニルにより置換されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃、− ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがあり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、− ＳＣＦ₃または−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２または４に記載の化合物。７．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニルによりまたはＹにより置換されたＣ_2-8アルキニルであり、前記フェニルまたはＹの各々は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項１，２，３または５に記載の化合物。８．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールにより置換されたＣ_2ー8アルキニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項７に記載の化合物。９．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランにより置換されたＣ_2-8アルキニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項８に記載の化合物。 10．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニルによりまたはＹにより置換されたプロピニルであり、前記フェニルまたはＹの各々は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されることがある、請求項７に記載の化合物。 11．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ³であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールにより置換されたプロピニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項10に記載の化合物。 12．Ｒが−ＯＲ³または−ＳＲ₃であり、ここでＲ³はフェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランにより置換されたプロピニルであり、前記各置換基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシまたは−ＯＣＦ₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換されることがある、請求項11に記載の化合物。 13．次の化合物：１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニル−１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−フリル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−ピリジル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2, ⁶ 〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕 −１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１− イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピンチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕− １，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、４−（４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタ−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−チオール１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（５−ピリミジル）−２−プロピン−１−イルチオ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロピン−１ −イルオキシ〕−１，２，５−チアジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔２．２．１．０^2,6〕ヘプタン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物から選ばれる、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。 14．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 a) 式IIの三環式ニトリルを、トルエン中のDIBAL-H を使って、式IIIのアルデヒドに還元し、次いで式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと塩化アンモニウムの溶液に添加することにより（Strecker条件）式IVの対応するアミノニトリルに変換するか、または式IIIのアルデヒドをシアン化カリウムと反応させてシアノヒドリンを形成せしめ、それを単離した後で塩基性水性条件下で塩化アンモニウムと反応させてアミノニトリルを与えることにより段階的に式IVの対応するアミノニトリルに変換し、続いてジメチルホルムアミド中で一塩化硫黄を使って前記アミノニトリルを環化して、Ｒがハロゲンである式Ｉの化合物を形成せしめ；または b) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、ジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、− ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ；または c) Ｒが−ＳＲ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物をオキソンを使って酸化して、Ｒが−ＳＯＲ³または−ＳＯ₂Ｒ³（Ｒ³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を形成せしめ；または d) c)に記載の通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、ジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒが−ＳＲ³、−Ｓ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＳＲ⁴ＺＹまたは−ＳＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または e) 上述した通りに調製した式VIのスルホン（ここでＲ³は前に定義した通りである）を、アルコールおよび水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または f) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、アルコールおよび水素化ナトリウムと反応させて、Ｒが−ＯＲ³、−Ｏ−Ｃ_3-10シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、−ＯＲ⁴ＺＹまたは−ＯＲ⁴ＺＲ³（Ｒ³，Ｒ⁴，ＹおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得；または g) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）をアミンと反応させて、Ｒが−ＮＲ¹Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は前に定義した通りである）である式１の化合物を得；または h) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を還元して、Ｒが水素である式Ｉの化合物を得；または i) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を、テトラヒドロフラン中でグリニャール試薬と反応させて、ＲがＲ³、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合物を得；または j) a)に記載の通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHal はハロゲンである）を亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、Ｒが− ＳＨである式Ｉの化合物を得；または k) 上記に記載の通りに調製した式VIIの化合物を、リン（III）化合物、例えばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸のジエステル、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在下で、適当なアルコールと反応させて、ＲがＳＲ³，ＳＲ⁴ＺＹまたはＳＲ⁴ＺＲ³（ここでＲ³ ，Ｒ⁴，ＺおよびＹは前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を得ることを特徴とする方法。 15．１もしくは複数の医薬上許容される担体または希釈剤と共に請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 16．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を処置するのに使われる医薬組成物であって、１もしくは複数の医薬上許容される担体または希釈剤と共に有効量の請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 17．経口投与単位または非経口投与単位の形の、請求項15または16に記載の医薬組成物。 18．前記投与単位が約0.1 〜約100 mgの請求項１に記載の化合物を含んで成る、請求項17に記載の方法。 19．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を処置する方法であって、処置の必要な患者に医薬有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 20．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気を処置する方法であって、処置の必要な患者に請求項15または16に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。 21．ムスカリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気の処置のための医薬の調製への、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 22．ムスカリン性コリン作動性受容体の転形に関連した状態を処置するための方法であって、処置の必要な患者に医薬有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 23．ムスカリン性コリン作動性受容体の転形に関連した状態を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 24．ムスカリン性コリン作動性受容体と相互作用せしめる方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 25．ムスカリン性コリン作動性受容体と相互作用せしめる医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。