JPH0323553B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0323553B2 JPH0323553B2 JP57135601A JP13560182A JPH0323553B2 JP H0323553 B2 JPH0323553 B2 JP H0323553B2 JP 57135601 A JP57135601 A JP 57135601A JP 13560182 A JP13560182 A JP 13560182A JP H0323553 B2 JPH0323553 B2 JP H0323553B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carboxy
- thiazolyl
- hydrogen
- syn isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は新規セフエム化合物およびその塩類
に関するる。さらに詳しくは、この発明は抗菌活
性を有する新規セフエム化合物およびその塩類、
それらの製造法、それらを有効成分とする医薬組
成物に関するものである。 すなわち、この発明の一つの目的は多くの病原
菌に対して有効な、とりわけ経口投与用としての
新規セフエム化合物およびその塩類を提供するこ
とにある。 この発明の別の目的は新規セフエム化合物およ
びその塩類の製造法を提供することにある。 この発明のもう一つの目的は前記の新規セフエ
ム化合物およびその塩類を有効成分として含有す
る医薬組成物を提供することにある。 この発明の目的とするセフエム化合物は新規化
合物であり、次の一般式（）で示すことができ
る。 〔式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
R2はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、
R3は水素または低級アルキル、R4は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アシルオキシメチル、低級
アルキルチオメチル、低級級アルコキシメチル、
ハロゲン、低級アルケニルまたは水素をそれぞれ
意味する〕。 この発明に従つて、新規セフエム化合物（）
は下記反応式で示される種々の製造法で製造され
る。 〔式中、R1，R2，R3，R4はそれぞれ前と同じ
意味であり、R1 aは保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、R1 bはカルボキシ（低級）アルキル、
R2 aは保護されたカルボキシ、R5は、式：−
COOR5なる基で示されるエステル化されたカル
ボキシのエステル部分をそれぞれ意味する〕。 原料化合物（）は新規化合物であり、下記反
応式で示される製造法で製造することができる。 〔式中、R1は前と同じ意味であり、R6はカル
ボキシまたは保護されたカルボキシ、R7は保護
されたカルボキシをそれぞれ意味する〕。 この発明において、目的化合物（）および
（ａ）〜（ｅ）ならびにその他の化合物
（），（ａ），（ｂ）および（）については、
これらの化合物にはすべて、シン異性体、アンチ
異性体およびそれらの混合物が含まれるものとす
る。さらに、目的化合物（）については、その
シン異性体は式： 〔式中、R1は前と同じ意味〕で示される基を
有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体
は式： 〔式中、R1は前と同じ意味〕で示される基を
有する他の幾何異性体を意味する。 さらに他の化合物についても、それらのシン異
性体およびアンチ異性体は、それぞれ目的化合物
（）と同様な幾何学的立体配置によつて示され
る。 目的化合物（）の塩類として適当なものは、
慣用される非毒性塩であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のような銭属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩、または例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が
そろ例として挙げられる。 この明細書の前記記載ならびに以下の記載のお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。 適当な「保護されたカルボキシ」および「保護
されたカルボキシ（低級）アルキル」の「保護さ
れたカルボキシ部分」にはエステル化されたカル
ボキシ等が含まれる。 前記エステル化されたカルボキシのエステル部
分および、式：−COOR5なる基によつて示され
るエステル化されたカルボキシのエステル部分の
適当な例としては、少なくとも１個の適当な置換
基を有していてもよい、例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ
ステル等の低級アルキルエステル例えば、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、
１（または２または３）−アセトキシプロピルエス
テル、１（または２または３または４）−アセトキ
シブチルエステル、１（または２）−プロピオニル
オキシエチルエステル、１（または２または３）−
プロピオニルオキシプロピルエステル、１（また
は２）−ブチリルオキシエチルエステル、１（また
は２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１
（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、
１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エ
チルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジ
メチルブチリルオキシメチルエステル、１（また
は２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例
えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステル等のモノ（またはジまた
はトリ）−ハロ（低級）−アルキルエステル、例え
ばメトキシカルボニルメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエ
ステル、フタリジリデン（低級）アルキルエステ
ル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロ
ピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低
級アルケニルエステル； 例えばエチルエステル、プロピニルエステル等
の低級アルキニルエステル； 少くとも１個の適当な置換基を有していてもよ
い、例えばモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）アルキルエステル等のアル（低級）アル
キルエステル、例えばベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
第三級ブチルベンジルエステル等；少なくとも１
個の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル例えば、フエニルエステル、４−クロロフ
エニルエステル、トリルエステル、第三級ブチル
フエニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシの好ましい
例には、例えメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル、例えばアセトキシメトキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ヘキ
サノイルオキシメトキシカルボニル、１（または
２）−プロピオニルオキシエトキシカルボニル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニルオキシカル
ボニル、１−エトキシカルボニルオキシエトキシ
カルボニル、１−イソプロポキシカルボニルオキ
シエトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニルオキシ（低級）アルコキシカルボニル、例え
ば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メトキシカルボニル等の（５−
低級アルキル、−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）（低級）アルコキシカルボニル、
少なくとも１個の置換基を有していてもよい、例
えばモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低
級）アルコキシカルボニル等のアル（低級）アル
コキシカルボニル例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニル等が含まれ
る。 適当な「低級アルキル」ならびに「カルボキシ
（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」および「低級アルキルチオメチ
ル」の「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等がその例として
挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有
するアルキルである。 適当な「低級アルコキシ」および「低級アルコ
キシメチル」の「低級アルコキシ部分」は、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられるが、好ましくは炭素
原子１〜４個のアルコキシである。 「アシルオキシメチル」の適当な「アシル」と
しては脂肪族アシル基、および芳香環または複素
環を含むアシル基が挙げられる。前記アシルの適
当な例は、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル等の低級アルカノイル、好
ましくは炭素原子１〜４個を有する低級アルカノ
イル； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル； 例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレンス
ルホニル； 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル； 例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニル
等のアル（低級）アルカノイル； 例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカル
ボニル等がある。 好ましい「アシル」としては、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等
の低級アルカノイル等である。 適当な「ハロゲン」の例は塩素、臭素、ヨー素
またはフツ素である。 適当な「低級アルケニル」にはビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１または２または３−ブテニ
ル、１または２または３または４−ペンテニル、
１または２または３または４または５−ヘキセニ
ル等、好ましくは炭素原子２〜４個のアルケニル
が含まれる。 目的化合物（）における好ましい例は次のと
おりである。 R1の好ましい例はカルボキシ（低級）アルキル
またはエステル化されたカルボキシ（低級）ア
ルキル〔さらに好ましくは低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル、またはモノ（または
ジまたはトリ）フエニル（低級）アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキル〕； R2の好ましい例はカルボキシまたはエステル化
されたカルボキシ〔さらに好ましくはニトロで
置換されていてもよいモノ（またはジまたはト
リ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル、
低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカ
ルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ
（低級）アルコキシカルボニル、または（５−
低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）（低級）アルコキシカルボニ
ル〕； R3の好ましい例は水素または低級アルキル（最
も好ましくはメチル）； R4の好ましい例は低級アルキル（最も好ましく
はメチル）、低級アルコキシ（最も好ましくは
メトキシ）、低級アルカノイルオキシメル（最
も好ましくはアセトキシメチル）、低級アルキ
ルチオメチル（最も好ましくはメチルチオメチ
ル）、低級アルコキシメチル（最も好ましくは
メトキシメチル）、ハロゲン（最も好ましくは
塩素）、低級アルケニル（最も好ましくはビニ
ル）または水素である。この発明の目的化合物
の製造法を以下詳細に説明する。 製造法 １： 目的化合物（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類を、化合物（）もしくは
そのカルボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩類と反応させることにより製造すること
ができる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、化合物（）とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によつ
て得られるシツフ塩基型イミノ基もしくはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物（）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アミド等ようなシリル化合物との反応によつて生
成したシリル誘導体；化合物（）と三塩化リン
またはホスゲンとの反応によつて生成した誘導体
等がその例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩およ
び例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、または、例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミンン酸等のア
ミノ酸との塩等がその例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じものを挙げる
ことができる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が挙げられる。その好
ましい例は酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、
ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換さ
れたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸ま
たはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、また
は、例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称型酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、またはテトラゾールとの活
性アミド；または例えばシアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（CH3）2Ｎ＋＝CH−〕エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、４−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、４
−ニトロフエニルチオエステル、４−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル等の活性エ
ステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロ
ロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等である。 これらの反応性誘導体は、使用すべき化合物
（）の種類によつて、その中から任意に選択す
ることができる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機
溶媒も使用することができる。これらの慣用の溶
媒は、また水と混合して使用してもよい。 化合物（）が遊離酸または塩の形で反応に使
用される場合、反応を、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド；Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミゾール）；ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフエ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキ
シアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；トリアルキル亜リン酸；エチルポリリン
酸；イソプロピルポリリン酸；オキシ塩化リン
（塩化ホスフオリル）；三塩化リン；塩化チオニ
ル；塩化オキサリル；トリフエニルホスフイン；
２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾ
リウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフエニ
ル）−イソオキサゾリウムヒドロキサイド分子内
塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、オキシ塩化リン等との反応によつて調製し
たいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に行なうことが望ましい。 反応はまた、炭酸水素アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行なつてもよい。反応温度は特に限
定されず、反応は通常冷却下または室温において
行なわれる。 製造法 ２： 目的化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をR1 aにおけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことによつて製造するこ
とができる。 化合物（ａ）および（ｂ）の適当な塩類と
しては、化合物（）について例示した塩類を挙
げることができる。 この反応は加水分解、還元等の慣用の方法に従
つて行なうことができる。 保護基がエステルである場合には、保護基は加
水解によつて脱離することができる。 加水分解は塩基または酸の存在下に行なうことが
望ましい。適当な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属もしくこ
れらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等のトルアルキルアミン、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−７等のような無機塩基および有機塩基
が、その例として挙げられる。適当な酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸および、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を用いる酸加水分解の場合には、通常アニ
ソールを加えて反応を保進する。 反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコールのような溶媒ま
たはそれらの混合物中で行なわれるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒あればその他のいかなる溶
媒でも使用することができる。液状の塩基または
液状の酸も溶媒として使用することができる。反
応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下ない
し加温下の範囲で行なわれる。 還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保
護基の脱離に適用することが望ましい。 還元は化学的還元および接触還元を含む慣用の
方法で行なわれる。 化学的還元に使用される適当な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または、例えば塩化ク
ロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等のの
有機酸または無機酸との組合わせである。 接触還元に使用される適当な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 還元は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合物
中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒でも使用する
ことができる。 さらに、化学的還元に使用される前記酸が液体
であるる場合には、これらを溶媒として使用する
こともできる。 この還元反応の反応温度は特に限定されず、反
応は通常冷却下ないし加温下の範囲で行なわれ
る。 この発明においては、R2の保護されたカルボ
キシ基がこの反応の工程中もしくはこの反応の後
処理工程中に遊離カルボキシ基に変化する場合も
この発明の範囲内に含まれる。 製造法 ３ 目的化合物（ｄ）またはその塩類は、化合物
（ｃ）またはその塩類をR2 aのカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。 化合物（ｃ）および（ｄ）の適当な塩類と
しては、化合物（）について例示したものと同
じ塩類が挙げられる。 この脱離反応は前記製造法２に準じて実施する
ことができる。 製造法 ４ 目的化合物（ｅ）またはその塩類は、化合物
（ｄ）またはその塩類をエステル化反応に付す
ことにより製造することができる。 化合物（ｅ）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 この反応は化合物（ｄ）またはその塩類をエ
ステル化剤と反応させることにより行なうことが
できる。 適当なエステル化剤としては、式：Ｘ−R5、 〔式中、R5は前と同じ意味であり、Ｘはヒド
ロキシまたはその反応性誘導体を意味する〕で示
されるる化合物が挙げられるる。 Ｘのヒドロキシの適当な反応性誘導体として
は、前記ハロゲン等のような酸残基が挙げられ
る。 この反応は通常、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒も使用することができる。 化合物（ｄ）を遊離酸の形で使用する場合、
反応を製造法２で述べたような塩基の存在下に行
なうことが望ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下、室温
または加温下に反応を行なうことが望ましい。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基を有する
場合、慣用の方法によつてその塩類に変化させる
ことができる。 原料化合物の製造法を以下詳細に説明する。 製造法 Ａ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類を化合物（）またはその塩類と
反応させることにより製造することができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ｂ 化合物〔ａ〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはその塩類を脱アミノ反応に付すこと
により製造することができる。 化合物〔〕の適当な塩類としては、化合物
〔〕で例示したものと同じ塩類を挙げることが
できる。 化合物〔ａ〕の適当な塩類としては、化合
〔〕について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 この反応は化合物〔〕またはその塩類を、例
えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝
酸アルカリ金属、または例えば亜硝酸第三級ブチ
ル、亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸（低級）アル
キルと反応させることにより行なうことができ
る。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、室温ないし溶媒の
沸点までの加熱の範囲で反応が行なわれる。 製造法 Ｃ 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｂ）またはその塩類を、R7におけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応は前記製造法２の方法に準じ
て行なうことができる。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、優れた抗菌作用を有する新規化合物であり、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌の発育を阻止し、抗生物質、特に経口投与
用抗性物質として有用である。この発明の目的化
合物（）またはその塩類を治療の目的で投与す
るにあたつては、上記化合物を主成分とし、これ
に医薬上許容される担体、例えば経口、非経口ま
たは外用に適した有機もしくは無機、固体もしく
は液体の賦形薬を加えた製剤の形で使用できる。
このような製剤としては、カプセル、錠剤、、顆
粒剤、軟膏、坐剤、液剤、けんだく剤、乳剤等が
含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に補
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他繁用され
る添加剤を含有させることができる。 化合物の投与量は年令、状態、疾病の種類、お
よび投与化合物（）の種類により異なるがが、
１回の平均投与量としては、この発明の目的化合
物（）約10mg、50mg、100mg、250mg、500mgお
よび1000mgを、病原菌による疾病の治療のために
投与することができる。一般に、１日当り１mgな
いし約6000mgまたはそれ以上の量を投与できる。 この発明の目的化合物の有用性を示すための発
明の代表的な化合物の抗菌活性、尿中排泄および
胆汁中排泄を以下に示す。 (1) 試験化合物 ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、（以下化合
物Ａ○と略称する）。 (2) 試験 (A) 最低発育育阻止濃度 試験法 試験管内抗菌活性を、下記の寒天平板倍
数希釈法により測定した。 トリブチケース・ソーイ・ブロス（菌数
108／ml）中で一夜培養した各種試験菌株
の１白金耳を、各濃度の代表試験化合物を
含むハート・インフユージヨン・アガー
（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養し
た後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。 試験結果
に関するる。さらに詳しくは、この発明は抗菌活
性を有する新規セフエム化合物およびその塩類、
それらの製造法、それらを有効成分とする医薬組
成物に関するものである。 すなわち、この発明の一つの目的は多くの病原
菌に対して有効な、とりわけ経口投与用としての
新規セフエム化合物およびその塩類を提供するこ
とにある。 この発明の別の目的は新規セフエム化合物およ
びその塩類の製造法を提供することにある。 この発明のもう一つの目的は前記の新規セフエ
ム化合物およびその塩類を有効成分として含有す
る医薬組成物を提供することにある。 この発明の目的とするセフエム化合物は新規化
合物であり、次の一般式（）で示すことができ
る。 〔式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
R2はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、
R3は水素または低級アルキル、R4は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アシルオキシメチル、低級
アルキルチオメチル、低級級アルコキシメチル、
ハロゲン、低級アルケニルまたは水素をそれぞれ
意味する〕。 この発明に従つて、新規セフエム化合物（）
は下記反応式で示される種々の製造法で製造され
る。 〔式中、R1，R2，R3，R4はそれぞれ前と同じ
意味であり、R1 aは保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、R1 bはカルボキシ（低級）アルキル、
R2 aは保護されたカルボキシ、R5は、式：−
COOR5なる基で示されるエステル化されたカル
ボキシのエステル部分をそれぞれ意味する〕。 原料化合物（）は新規化合物であり、下記反
応式で示される製造法で製造することができる。 〔式中、R1は前と同じ意味であり、R6はカル
ボキシまたは保護されたカルボキシ、R7は保護
されたカルボキシをそれぞれ意味する〕。 この発明において、目的化合物（）および
（ａ）〜（ｅ）ならびにその他の化合物
（），（ａ），（ｂ）および（）については、
これらの化合物にはすべて、シン異性体、アンチ
異性体およびそれらの混合物が含まれるものとす
る。さらに、目的化合物（）については、その
シン異性体は式： 〔式中、R1は前と同じ意味〕で示される基を
有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体
は式： 〔式中、R1は前と同じ意味〕で示される基を
有する他の幾何異性体を意味する。 さらに他の化合物についても、それらのシン異
性体およびアンチ異性体は、それぞれ目的化合物
（）と同様な幾何学的立体配置によつて示され
る。 目的化合物（）の塩類として適当なものは、
慣用される非毒性塩であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のような銭属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩、または例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が
そろ例として挙げられる。 この明細書の前記記載ならびに以下の記載のお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。 適当な「保護されたカルボキシ」および「保護
されたカルボキシ（低級）アルキル」の「保護さ
れたカルボキシ部分」にはエステル化されたカル
ボキシ等が含まれる。 前記エステル化されたカルボキシのエステル部
分および、式：−COOR5なる基によつて示され
るエステル化されたカルボキシのエステル部分の
適当な例としては、少なくとも１個の適当な置換
基を有していてもよい、例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ
ステル等の低級アルキルエステル例えば、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、
１（または２または３）−アセトキシプロピルエス
テル、１（または２または３または４）−アセトキ
シブチルエステル、１（または２）−プロピオニル
オキシエチルエステル、１（または２または３）−
プロピオニルオキシプロピルエステル、１（また
は２）−ブチリルオキシエチルエステル、１（また
は２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１
（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、
１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エ
チルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジ
メチルブチリルオキシメチルエステル、１（また
は２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例
えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステル等のモノ（またはジまた
はトリ）−ハロ（低級）−アルキルエステル、例え
ばメトキシカルボニルメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエ
ステル、フタリジリデン（低級）アルキルエステ
ル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロ
ピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低
級アルケニルエステル； 例えばエチルエステル、プロピニルエステル等
の低級アルキニルエステル； 少くとも１個の適当な置換基を有していてもよ
い、例えばモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）アルキルエステル等のアル（低級）アル
キルエステル、例えばベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
第三級ブチルベンジルエステル等；少なくとも１
個の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル例えば、フエニルエステル、４−クロロフ
エニルエステル、トリルエステル、第三級ブチル
フエニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシの好ましい
例には、例えメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル、例えばアセトキシメトキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ヘキ
サノイルオキシメトキシカルボニル、１（または
２）−プロピオニルオキシエトキシカルボニル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニルオキシカル
ボニル、１−エトキシカルボニルオキシエトキシ
カルボニル、１−イソプロポキシカルボニルオキ
シエトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニルオキシ（低級）アルコキシカルボニル、例え
ば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メトキシカルボニル等の（５−
低級アルキル、−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）（低級）アルコキシカルボニル、
少なくとも１個の置換基を有していてもよい、例
えばモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低
級）アルコキシカルボニル等のアル（低級）アル
コキシカルボニル例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニル等が含まれ
る。 適当な「低級アルキル」ならびに「カルボキシ
（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」および「低級アルキルチオメチ
ル」の「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等がその例として
挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有
するアルキルである。 適当な「低級アルコキシ」および「低級アルコ
キシメチル」の「低級アルコキシ部分」は、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられるが、好ましくは炭素
原子１〜４個のアルコキシである。 「アシルオキシメチル」の適当な「アシル」と
しては脂肪族アシル基、および芳香環または複素
環を含むアシル基が挙げられる。前記アシルの適
当な例は、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル等の低級アルカノイル、好
ましくは炭素原子１〜４個を有する低級アルカノ
イル； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル； 例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレンス
ルホニル； 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル； 例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニル
等のアル（低級）アルカノイル； 例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカル
ボニル等がある。 好ましい「アシル」としては、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等
の低級アルカノイル等である。 適当な「ハロゲン」の例は塩素、臭素、ヨー素
またはフツ素である。 適当な「低級アルケニル」にはビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１または２または３−ブテニ
ル、１または２または３または４−ペンテニル、
１または２または３または４または５−ヘキセニ
ル等、好ましくは炭素原子２〜４個のアルケニル
が含まれる。 目的化合物（）における好ましい例は次のと
おりである。 R1の好ましい例はカルボキシ（低級）アルキル
またはエステル化されたカルボキシ（低級）ア
ルキル〔さらに好ましくは低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル、またはモノ（または
ジまたはトリ）フエニル（低級）アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキル〕； R2の好ましい例はカルボキシまたはエステル化
されたカルボキシ〔さらに好ましくはニトロで
置換されていてもよいモノ（またはジまたはト
リ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル、
低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカ
ルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ
（低級）アルコキシカルボニル、または（５−
低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）（低級）アルコキシカルボニ
ル〕； R3の好ましい例は水素または低級アルキル（最
も好ましくはメチル）； R4の好ましい例は低級アルキル（最も好ましく
はメチル）、低級アルコキシ（最も好ましくは
メトキシ）、低級アルカノイルオキシメル（最
も好ましくはアセトキシメチル）、低級アルキ
ルチオメチル（最も好ましくはメチルチオメチ
ル）、低級アルコキシメチル（最も好ましくは
メトキシメチル）、ハロゲン（最も好ましくは
塩素）、低級アルケニル（最も好ましくはビニ
ル）または水素である。この発明の目的化合物
の製造法を以下詳細に説明する。 製造法 １： 目的化合物（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類を、化合物（）もしくは
そのカルボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩類と反応させることにより製造すること
ができる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、化合物（）とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によつ
て得られるシツフ塩基型イミノ基もしくはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物（）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アミド等ようなシリル化合物との反応によつて生
成したシリル誘導体；化合物（）と三塩化リン
またはホスゲンとの反応によつて生成した誘導体
等がその例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩およ
び例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、または、例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミンン酸等のア
ミノ酸との塩等がその例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じものを挙げる
ことができる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が挙げられる。その好
ましい例は酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、
ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換さ
れたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸ま
たはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、また
は、例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称型酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、またはテトラゾールとの活
性アミド；または例えばシアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（CH3）2Ｎ＋＝CH−〕エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、４−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、４
−ニトロフエニルチオエステル、４−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル等の活性エ
ステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロ
ロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等である。 これらの反応性誘導体は、使用すべき化合物
（）の種類によつて、その中から任意に選択す
ることができる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機
溶媒も使用することができる。これらの慣用の溶
媒は、また水と混合して使用してもよい。 化合物（）が遊離酸または塩の形で反応に使
用される場合、反応を、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド；Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミゾール）；ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフエ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキ
シアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；トリアルキル亜リン酸；エチルポリリン
酸；イソプロピルポリリン酸；オキシ塩化リン
（塩化ホスフオリル）；三塩化リン；塩化チオニ
ル；塩化オキサリル；トリフエニルホスフイン；
２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾ
リウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフエニ
ル）−イソオキサゾリウムヒドロキサイド分子内
塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、オキシ塩化リン等との反応によつて調製し
たいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に行なうことが望ましい。 反応はまた、炭酸水素アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行なつてもよい。反応温度は特に限
定されず、反応は通常冷却下または室温において
行なわれる。 製造法 ２： 目的化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をR1 aにおけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことによつて製造するこ
とができる。 化合物（ａ）および（ｂ）の適当な塩類と
しては、化合物（）について例示した塩類を挙
げることができる。 この反応は加水分解、還元等の慣用の方法に従
つて行なうことができる。 保護基がエステルである場合には、保護基は加
水解によつて脱離することができる。 加水分解は塩基または酸の存在下に行なうことが
望ましい。適当な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属もしくこ
れらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等のトルアルキルアミン、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−７等のような無機塩基および有機塩基
が、その例として挙げられる。適当な酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸および、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を用いる酸加水分解の場合には、通常アニ
ソールを加えて反応を保進する。 反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコールのような溶媒ま
たはそれらの混合物中で行なわれるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒あればその他のいかなる溶
媒でも使用することができる。液状の塩基または
液状の酸も溶媒として使用することができる。反
応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下ない
し加温下の範囲で行なわれる。 還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保
護基の脱離に適用することが望ましい。 還元は化学的還元および接触還元を含む慣用の
方法で行なわれる。 化学的還元に使用される適当な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または、例えば塩化ク
ロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等のの
有機酸または無機酸との組合わせである。 接触還元に使用される適当な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 還元は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合物
中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒でも使用する
ことができる。 さらに、化学的還元に使用される前記酸が液体
であるる場合には、これらを溶媒として使用する
こともできる。 この還元反応の反応温度は特に限定されず、反
応は通常冷却下ないし加温下の範囲で行なわれ
る。 この発明においては、R2の保護されたカルボ
キシ基がこの反応の工程中もしくはこの反応の後
処理工程中に遊離カルボキシ基に変化する場合も
この発明の範囲内に含まれる。 製造法 ３ 目的化合物（ｄ）またはその塩類は、化合物
（ｃ）またはその塩類をR2 aのカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。 化合物（ｃ）および（ｄ）の適当な塩類と
しては、化合物（）について例示したものと同
じ塩類が挙げられる。 この脱離反応は前記製造法２に準じて実施する
ことができる。 製造法 ４ 目的化合物（ｅ）またはその塩類は、化合物
（ｄ）またはその塩類をエステル化反応に付す
ことにより製造することができる。 化合物（ｅ）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 この反応は化合物（ｄ）またはその塩類をエ
ステル化剤と反応させることにより行なうことが
できる。 適当なエステル化剤としては、式：Ｘ−R5、 〔式中、R5は前と同じ意味であり、Ｘはヒド
ロキシまたはその反応性誘導体を意味する〕で示
されるる化合物が挙げられるる。 Ｘのヒドロキシの適当な反応性誘導体として
は、前記ハロゲン等のような酸残基が挙げられ
る。 この反応は通常、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒も使用することができる。 化合物（ｄ）を遊離酸の形で使用する場合、
反応を製造法２で述べたような塩基の存在下に行
なうことが望ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下、室温
または加温下に反応を行なうことが望ましい。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基を有する
場合、慣用の方法によつてその塩類に変化させる
ことができる。 原料化合物の製造法を以下詳細に説明する。 製造法 Ａ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類を化合物（）またはその塩類と
反応させることにより製造することができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ｂ 化合物〔ａ〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはその塩類を脱アミノ反応に付すこと
により製造することができる。 化合物〔〕の適当な塩類としては、化合物
〔〕で例示したものと同じ塩類を挙げることが
できる。 化合物〔ａ〕の適当な塩類としては、化合
〔〕について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 この反応は化合物〔〕またはその塩類を、例
えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝
酸アルカリ金属、または例えば亜硝酸第三級ブチ
ル、亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸（低級）アル
キルと反応させることにより行なうことができ
る。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、室温ないし溶媒の
沸点までの加熱の範囲で反応が行なわれる。 製造法 Ｃ 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｂ）またはその塩類を、R7におけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応は前記製造法２の方法に準じ
て行なうことができる。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、優れた抗菌作用を有する新規化合物であり、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌の発育を阻止し、抗生物質、特に経口投与
用抗性物質として有用である。この発明の目的化
合物（）またはその塩類を治療の目的で投与す
るにあたつては、上記化合物を主成分とし、これ
に医薬上許容される担体、例えば経口、非経口ま
たは外用に適した有機もしくは無機、固体もしく
は液体の賦形薬を加えた製剤の形で使用できる。
このような製剤としては、カプセル、錠剤、、顆
粒剤、軟膏、坐剤、液剤、けんだく剤、乳剤等が
含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に補
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他繁用され
る添加剤を含有させることができる。 化合物の投与量は年令、状態、疾病の種類、お
よび投与化合物（）の種類により異なるがが、
１回の平均投与量としては、この発明の目的化合
物（）約10mg、50mg、100mg、250mg、500mgお
よび1000mgを、病原菌による疾病の治療のために
投与することができる。一般に、１日当り１mgな
いし約6000mgまたはそれ以上の量を投与できる。 この発明の目的化合物の有用性を示すための発
明の代表的な化合物の抗菌活性、尿中排泄および
胆汁中排泄を以下に示す。 (1) 試験化合物 ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、（以下化合
物Ａ○と略称する）。 (2) 試験 (A) 最低発育育阻止濃度 試験法 試験管内抗菌活性を、下記の寒天平板倍
数希釈法により測定した。 トリブチケース・ソーイ・ブロス（菌数
108／ml）中で一夜培養した各種試験菌株
の１白金耳を、各濃度の代表試験化合物を
含むハート・インフユージヨン・アガー
（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養し
た後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。 試験結果
【表】
(B) 尿中排泄
試験法
試験化合物100mg／Kgを経口投与したラ
ツトの０ないし６時間および６ないし24時
間内の尿を採尿器を用いて集めた。尿検体
中の抗生物質濃度をＭ／15燐酸緩衝液によ
り製した標準液を用いてバイオアツセイに
より測定し、24時間内の尿中回収量を計算
した。 試験結果
ツトの０ないし６時間および６ないし24時
間内の尿を採尿器を用いて集めた。尿検体
中の抗生物質濃度をＭ／15燐酸緩衝液によ
り製した標準液を用いてバイオアツセイに
より測定し、24時間内の尿中回収量を計算
した。 試験結果
【表】
(C)胆汁中排泄
試験法
ベントバルビタールで麻酔したラツトを
仰向けに固定し、ポリエチレン管を胆管に
挿入した。試験化合物100mg／Kgを経口投
与した後０ないし３，３ないし６および６
ないし24時間内の胆汁検体を集めた。胆汁
検体中の抗生物質濃度を、Ｍ／15燐酸緩衝
液により製した標準液を用いてバイオアツ
セイにより測定し、24時間内の胆汁中回収
量を測定した。 試験結果
仰向けに固定し、ポリエチレン管を胆管に
挿入した。試験化合物100mg／Kgを経口投
与した後０ないし３，３ないし６および６
ないし24時間内の胆汁検体を集めた。胆汁
検体中の抗生物質濃度を、Ｍ／15燐酸緩衝
液により製した標準液を用いてバイオアツ
セイにより測定し、24時間内の胆汁中回収
量を測定した。 試験結果
【表】
以下この発明を製造例および実施例に従つて説
明する。 製造例 １ ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）（15.0ｇ）および濃塩酸（9.5
ｇ）のメタノール（75ml）中混合物を室温で2.5
時間撹拌した。反応混合物に水（100ml）を加え、
この溶液を水酸化ナトリウム10％水溶液で撹拌下
にPH3.0に調整した。沈殿を取し、水およびジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−
第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン
異性体）（12.7ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3340，1740，1630cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），4.51
（2H，ｓ），6.77（3H，ｓ） 製造例 ２ ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（11.5ｇ）のテトラヒドロフラン
（80.5ml）中懸濁液に亜硝酸第三級ブチル（6.5
ｇ）のテトラヒドロフラン（32.5ml）溶液を50〜
57℃で撹拌下に滴下し、混合物を50〜55℃で20分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混
合物中に注ぎ、溶液を10％塩酸でPH1.0に調整し
た。分離した有機層に水（60ml）を加え、混合物
を40％炭酸カリウム水溶液でPH6.0に調整した。
分離した水溶液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸
でPH2.8に調整した。この酸性溶液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテル中で粉砕して、２−第三級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）酢
酸（シン異性体）（6.1ｇ）を得た。融点141℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1730cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ３ 亜硝酸イソペンチル（5.9ml）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液を２−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−２−（ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）（10.6
ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）中混合物に
50〜55℃で撹拌下に滴下し、混合物を55〜60℃で
30分間撹拌した。テトラヒドロフランンを減圧下
に留去した。残渣を酢酸エチルと水との混合物に
溶解し、混合物を炭酸カリウム20％水溶液でPH
7.5に調整した。分離した水層を取り、10％塩酸
でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出
層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、２−
（ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（4.9ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1735cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.96（2H，ｓ），6.90
（1H，ｓ），7.18−7.58（10H，ｍ），8.03（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ４ メタノール（23ml）中２−（４−チアゾリル）
グリオキシル酸（2.3ｇ）および２−アミノオキ
シ酢酸の第三級ブチルエステル（2.6ｇ）の混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルと水との混合物に加え、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を
10％塩酸でPH2.0に調整し、塩化ナトリウムを飽
和させた、この酸性混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して、２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（2.8ｇ）を得た。融点136〜139℃。 IR（ヌジヨール）：1730cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ５ (1) ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（（シン異性体）（65.9ｇ）の酢酸エ
チル（300ml）およびテトラヒドロフラン（200
ml）溶液に、ジフエニルジアゾメタンの酢酸エ
チル溶液（１ミルモル／ml，200ml）を室温で
滴下し、混合物を１時間撹拌した。生成した混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して、２−第三級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）酢酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（99.3ｇ）を得た。２−
第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（99.0ｇ）のメタノール（500ml）溶液に濃塩酸
（41.6ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温度で
1.5時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナト
リウム（33.6ｇ）の水（2.5）溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して残渣をエーテル中で粉砕して、２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸のベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（72.3ｇ）を
得た。 IR（フイルム）：1740，1610cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
4.18（2H，ｓ），6.73（1H，ｓ），6.98（1H，
ｓ），7.07−7.60（10H，ｍ） (2) 亜硝酸第三級ブチル（1.7ｇ）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）酢酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に50〜53℃で撹拌下に滴下
し、混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルと水との混合物に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。カラムをベンゼンと酢酸エチルとの混合
溶媒（19：１）で溶出し、目的化合物を含む溶
出液を蒸発乾固して、２−第三級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）
酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（2.2ｇ）を得た。 IR（フイルム）：1740，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
4.68（2H，ｓ），7.08（1H，ｓ），7.15−7.60
（10H，ｍ），8.03（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
9.15（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（４−チアゾリル）酢酸のベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（2.2ｇ）およびア
ニソール（2.2ml）の塩化メチレン（22ml）溶
液にトリフルオロ酢酸（４ml）を室温で加え、
混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、この溶液を水洗した。
分離した有機層に水を加え、混合物を炭酸ナト
リウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離し
た水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、この酸性
溶液に塩化ナトリウムを飽和させて、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびｎ−
ヘキサン中で粉砕して、２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（1.07ｇ）を得た。融
点136〜139℃ IR（ヌジヨール）：1730cm-1 実施例 １ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（0.76
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.36
ｇ）から酢酸エチル（1.44ml）中で常法により調
整した。２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性
体）（1.2ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル
（20ml）懸濁液に水冷しながら加え、混合物を同
じ温度で20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。
トリメチルアセトアミド（3.5ｇ）を７−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.76ｇ）のテ
トラヒドロフラン（15ml）懸濁液に加え、混合物
を35〜40℃で20分間撹拌した。この溶液に前記活
性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同じ温度で30
分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した
有機層を水に加えた。この混合物を炭酸カリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を
10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.4
ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3240，1775，1715，1670，
1630cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），3.60
（2H，ｍ），4.61（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.86（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.43（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.88（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.49（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ２ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（1.3ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.6ｇ）
から酢酸エチル（2.4ml）中で常法により調整し
た。２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（2.0ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル（20
ml）中懸濁液に氷冷下加え、混合物を同じ温度で
20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。 トリメチルシリルアセトアミド（5.8ｇ）を７
−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（1.4ｇ）のテトラヒドロフラン（28ml）
中懸濁液に加え、混合物を38〜42℃で20分間撹拌
した。この溶液に前記活性酸溶液を−10℃で加
え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混
合物に水を加え、分離した有機層を水に加え、混
合物を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整し
た。分離した水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、７−〔２−第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（2.25ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード，1710，1680
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），2.02
（2H，ｓ），3.45（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），
4.61（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.73（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.89（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.47（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ３ ビスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（2.2ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0ｇ）
から酢酸エチル（４ml）中で常法により調整し
た。２−（ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン
異性体）（4.8ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エ
チル（40ml）懸濁液に氷冷下に加え、混合物を同
じ温度で30分間撹拌して活性酸溶液を製造した。 トリメチルシリルアセトアミド（10.1ｇ）を７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸（2.2
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）懸濁液に加
え、混合物を35〜40℃で30分間撹拌した。この溶
液に前記活性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同
じ温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、分離した有機層を水に加え、混合物を炭酸カ
リウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離した
水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで
抽出した。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（6.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1675，1630cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.56（2H，ｍ），4.93
（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.48（1H，
ｍ），6.90（（1H，ｓ），7.11−7.65（10H，
ｓ），7.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.16（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ 実施例１〜３の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 (2) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−２−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1630
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.28−1.67（12H，
ｍ），3.76（1H，ｍ），4.62（2H，ｓ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92（（1H，dd，Ｊ
＝5.0Hz），8.0Hz），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），7.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.14
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (3) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 (4) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3230，1770，1710，1675，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.69（2H，ｓ），3.80（3H，ｓ），4.62（2H，
ｓ），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.32
（2H，ｓ），5.65（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0
Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.94
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ
＝9.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.49
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 (6) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1690（ブロード）
cm-1 (7) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.42（9H，ｓ），
2.01（3H，ｓ），3.54（2H，ｍ），4.63（2H，ｓ），
4.83（2H，ｑ，Ｊ＝13.0Hz），5.16（1H，dd，Ｊ＝
5.0Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.89
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 (9) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1720，1660
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.42（9H，ｓ），
1.78（3H，ｓ），3.42−3.73（4H，ｍ），4.61
（2H，ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），
5.87（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.88
（1H，ｓ），7.13−7.60（10H，ｍ），7.91
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (10) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 (11) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1655
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.06（3H，ｓ），3.56（2H，ｍ），4.08（2H，
ｓ），4.63（2H，ｓ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝
5.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.92（1H，ｓ），7.17−7.62（10H，
ｍ），7.91（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.58（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (12) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 (13) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1680cm-1 (14) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−クロロ−３−セフエムム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1600
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.88（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，
ｓ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.45
（2H，ｓ），5.94（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.67（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），7.91
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.23（2H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.67
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (15) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 (16) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1720，1710，
1655cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），
3.75（2H，ｍ），4.64（2H，ｓ），5.28（1H，
ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.29（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.77（1H，
dd，Ｊ＝11.0Hz，17.0Hz），6.93（1H，ｓ），
7.35（10H，ｓ），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.62
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (17) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 (18)７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，
1655，1620cm-1 (19) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の１−プロピオニルオキシエチルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1775，1735，1680cm-1 (20) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1750，1680cm-1 (21) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
のピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1740，1680cm-1 (22) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 (23) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキ
シエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680
cm-1 (24) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770
cm-1 (25) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 (26) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 実施例 ５ トリフルオロ酢酸（5.2ml）を７−〔２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−
チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（1.3ｇ）の塩化メチ
レン（２ml）およびアニソール（1.3ml）中懸濁
液に室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間撹
拌した。この溶液にジイソプロピルエーテル（40
ml）とｎ−ヘキサン（30ml）とを撹拌下に加え
た。沈殿を取し、ジイソプロピルエーテルとｎ
−ヘキサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄した。
この沈殿を酢酸エチルと水との混合物にに加え、
炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整した。分
離した水層を10％塩酸でPH4.0に調整し、この溶
液を酢酸エチルで洗浄した。この溶液を氷冷下10
％塩酸でPH1.8に調整した。沈殿を取して冷水
で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥して、７−〔２
−カルボキシメトキシイミノ−２−（４−チアゾ
リル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.58（2H，ｍ），4.67
（2H，ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.88
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.45（1H，
ｍ），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.02（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ６ トリフルオロ酢酸（8.4ml）を７−〔２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−
チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.1
ｇ）の塩化メチレン（4.2ml）およびアニソール
（2.1ml）中懸濁液に室温で加え、混合物を同じ温
度で1.5時間撹拌した。この溶液にジイソプロピ
ルエーテル（50ml）とｎ−ヘキサン（30ml）とを
加えて撹拌した。沈殿を取してジイソプロピル
エーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒（１：１）
で洗浄した。沈殿を酢酸エチルと水との混合物に
加え、混合物を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.0
に調整した。分離した水層を10％塩酸でPH４に調
整し、、酢酸エチルで洗浄した。水層を10％塩酸
でPH1.8に調整して塩化ナトリウムを飽和させた。
この酸性溶液を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合溶媒（１：１）で抽出出した。抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去して、７−〔２
−カルボキシメトキシイミノ−２−（４−チアゾ
リル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.03（3H，ｓ），3.47
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.78（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.15（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ７ トリフルオロ酢酸（1.4ml）を７−〔２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（シン異性体）（1.2ｇ）の塩化メチレ
ン（10ml）およびアニソール（0.8ml）中懸濁液
に室温で加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌し
た。この溶液にジイソプロピルエーテル（50ml）
を加えて撹拌した。沈殿を取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。沈殿を酢酸エチルと水と
の混合物に加え、この混合物を炭酸カリウム20％
水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を10％
塩酸でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽出した。
抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、取し
て、７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（シン異性体）（0.47ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0〔Hz），1.49（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），2.36
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.66
（2H，ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.59（1H，
ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.89（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），
7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.13（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ８ トリフルオロ酢酸（11.2ml）を７−〔２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（2.8ｇ）の塩化メチレン
（5.6ml）およびアニソール（2.8ml）中懸濁液に
室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し
た。この溶液にジイソプロピルエーテル（40ml）
およびｎ−ヘキサン（30ml）を加えて撹拌した。
沈殿を取してジイソプロピルエーテルとｎ−ヘ
キサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄した。この
沈殿を酢酸エチルと水との混合物に加えて炭酸カ
リウム飽和水溶液でPH7.0に調整した。分離した
水層を10％塩酸でPH4.0に調整して酢酸エチルで
洗浄した。水層を10％塩酸でPH1.8に調整し、塩
化ナトリウムを飽和させた。この酸性溶液を酢酸
エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒（１：
１）でで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して、７−〔２−カルボキシメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.22ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.71（2H，ｍ），4.72
（2H，ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝
17.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.98（1H，dd，Ｊ＝11.0Hz，17.0Hz），8.02
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） さらに、７−〔２−カルボキシメトキシイミノ
−２−（−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）を炭酸水素ナトリウムと慣用の方法で反応さ
せることにより、７−〔２−カルボキシラートメ
トキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のジナトリウム塩（シン異性体）を得た。 実施例 ９ 実施例５〜８の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（3H，ｄ，Ｊ
＝7.0Hz），3.72（1H，ｍ），4.67（2H，ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，dd，
Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.55（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.60（2H，ブロー
ドｓ），3.75（3H，ｓ），4.68（2H，ｓ），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.62（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.15（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (3) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.01（3H，ｓ），
3.56（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），4.83（2H，
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），
7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (4) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.96（3H，ｓ），
3.47−3.76（4H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.20
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.79（1H，dd，Ｊ
＝4.0Hz，8.0Hz），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.12（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.54
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.27（3H，ｓ），
3.52（2H，ｍ），4.16（2H，ｓ），4.66（2H，
ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.81
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.91（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (6) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.81（2H，ｑ，Ｊ
＝18.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.87（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，
8.0Hz），7.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.63（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (7) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.09and 1.22（全体
3H，それぞれｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.50（3H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.16
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.66（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，
ｍ），6.62（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.77
（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），7.94（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.14（9H，ｓ），
3.60（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，
ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.62−
6.03（3H，ｍ），6.55（1H，ｔ，Ｊ＝4.0
Hz），7.87（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.06
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.48（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.18（3H，ｓ），
3.62（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.15（2H，
ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz）6.60（1H，
ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.15（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 10 ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（−チアゾリル）アセトアミド〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体）（2.9
ｇ）をメタノール（50ml）、テトラヒドロフラン
（30ml）および氷酢酸（0.5ml）の混合溶媒に溶解
した。この溶液に10％パラジウム−炭素（1.5ｇ）
を加えて混合物を室温で大気圧下に接触還元に付
した。触媒を別し、液を減圧濃縮した。残渣
に水と酢酸エチルとを加え、混合物を炭酸カリウ
ム飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層
を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去して、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.71ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1770，1690（ブロード）cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），3.60
（2H，ｓ），3.75（3H，ｓ），4.63（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.61（1H，dd，
Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.13（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.50（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 11 実施例10の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1710，
1680cm-1 (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 (3) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−２−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1630
cm-1 (4)７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 (6) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1670
cm-1 (7) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 (10) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.81（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.61（2H，
ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.86
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (11) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 (12) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 (13) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3240，1775，1715，1670，
1630cm-1 (14) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミ〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm-1 (15)７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1675，1630
cm-1 実施例 12 プロピオン酸の１−クロロエチルエステル
（0.6ｇ）をジメチルスルホキシド（13ml）中の７
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（2.0ｇおよび炭酸カリウム（0.3ｇ）の混合物に
加え、混合物を40℃で２時間撹拌した。反応混合
物を氷水と酢酸エチルとの混合物に加え、20％炭
酸カリウム水液でPH7.5に調整した。分離した有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去して７−〔２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の１−プロピオニルオキシエチルエステル
（シン異性体）（1.3ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1735，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.04（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），1.51（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），2.38
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.602H，ｍ），
4.94（2H，ｓ），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），5.96（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），
6.63（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.91（1H，
ｓ），6.93（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），7.20−
7.59（10H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 13 ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソール−２−オン（0.5ｇ）をジメチルスルホ
キシド（７ml）中の７−〔２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−チア
ゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）および炭酸カリ
ウム（0.17ｇ）の混合物に加え、混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物と氷水と酢酸エチル
との混合物に加え、混合物を炭酸カリウム20％水
溶液でPH7.5に調整した。分離した有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：
２）により溶出して精製した。溶出液を蒸発乾固
して、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチルエステル（シン異性体）。
（0.37ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.14（3H，ｓ），3.53
（2H，ｍ），4.86（2H，ｓ），5.09（2H，ｓ），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.88（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.51（1H，ｔ，Ｊ＝4.0
Hz），6.81（1H，ｓ），7.09−7.50（10H，ｓ），
7.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.06（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 14 実施例12および13の方法に準じて、下記の化合
物を得た。 (1) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3230，1770，1710，1675，
1600cm-1 (2) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1720，1660
cm-1 (3) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1655
cm-1 (4) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1600
cm-1 (5) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1720，1710，
1655cm-1 (6) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1750，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.09（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），1.52（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），3.63
（2H，ｍ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），
4.93（2H，ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.97（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.65（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.81（1H，ｑ，
Ｊ＝5.0Hz），6.92（1H，ｓ），7.20−7.60
（10H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.68（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.19（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz） (7) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1740，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.16（9H，ｓ），
3.61（2H，ｍ），4.91（2H，ｓ），5.16（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.69−6.04（3H，ｍ），
6.59（1H，ｍ），6.89（1H，ｓ），7.16−7.60
（10H，ｍ），7.89（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.16（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68（1H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシ
エチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680
cm-1 (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm
-1 (10) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 (11) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1
明する。 製造例 １ ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）（15.0ｇ）および濃塩酸（9.5
ｇ）のメタノール（75ml）中混合物を室温で2.5
時間撹拌した。反応混合物に水（100ml）を加え、
この溶液を水酸化ナトリウム10％水溶液で撹拌下
にPH3.0に調整した。沈殿を取し、水およびジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−
第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン
異性体）（12.7ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3340，1740，1630cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），4.51
（2H，ｓ），6.77（3H，ｓ） 製造例 ２ ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（11.5ｇ）のテトラヒドロフラン
（80.5ml）中懸濁液に亜硝酸第三級ブチル（6.5
ｇ）のテトラヒドロフラン（32.5ml）溶液を50〜
57℃で撹拌下に滴下し、混合物を50〜55℃で20分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混
合物中に注ぎ、溶液を10％塩酸でPH1.0に調整し
た。分離した有機層に水（60ml）を加え、混合物
を40％炭酸カリウム水溶液でPH6.0に調整した。
分離した水溶液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸
でPH2.8に調整した。この酸性溶液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテル中で粉砕して、２−第三級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）酢
酸（シン異性体）（6.1ｇ）を得た。融点141℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1730cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ３ 亜硝酸イソペンチル（5.9ml）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液を２−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−２−（ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）（10.6
ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）中混合物に
50〜55℃で撹拌下に滴下し、混合物を55〜60℃で
30分間撹拌した。テトラヒドロフランンを減圧下
に留去した。残渣を酢酸エチルと水との混合物に
溶解し、混合物を炭酸カリウム20％水溶液でPH
7.5に調整した。分離した水層を取り、10％塩酸
でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出
層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、２−
（ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（4.9ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1735cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.96（2H，ｓ），6.90
（1H，ｓ），7.18−7.58（10H，ｍ），8.03（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ４ メタノール（23ml）中２−（４−チアゾリル）
グリオキシル酸（2.3ｇ）および２−アミノオキ
シ酢酸の第三級ブチルエステル（2.6ｇ）の混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルと水との混合物に加え、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を
10％塩酸でPH2.0に調整し、塩化ナトリウムを飽
和させた、この酸性混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して、２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（2.8ｇ）を得た。融点136〜139℃。 IR（ヌジヨール）：1730cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 製造例 ５ (1) ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（（シン異性体）（65.9ｇ）の酢酸エ
チル（300ml）およびテトラヒドロフラン（200
ml）溶液に、ジフエニルジアゾメタンの酢酸エ
チル溶液（１ミルモル／ml，200ml）を室温で
滴下し、混合物を１時間撹拌した。生成した混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して、２−第三級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）酢酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（99.3ｇ）を得た。２−
第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（99.0ｇ）のメタノール（500ml）溶液に濃塩酸
（41.6ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温度で
1.5時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナト
リウム（33.6ｇ）の水（2.5）溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して残渣をエーテル中で粉砕して、２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸のベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（72.3ｇ）を
得た。 IR（フイルム）：1740，1610cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
4.18（2H，ｓ），6.73（1H，ｓ），6.98（1H，
ｓ），7.07−7.60（10H，ｍ） (2) 亜硝酸第三級ブチル（1.7ｇ）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）酢酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に50〜53℃で撹拌下に滴下
し、混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルと水との混合物に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。カラムをベンゼンと酢酸エチルとの混合
溶媒（19：１）で溶出し、目的化合物を含む溶
出液を蒸発乾固して、２−第三級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）
酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（2.2ｇ）を得た。 IR（フイルム）：1740，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
4.68（2H，ｓ），7.08（1H，ｓ），7.15−7.60
（10H，ｍ），8.03（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
9.15（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（４−チアゾリル）酢酸のベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（2.2ｇ）およびア
ニソール（2.2ml）の塩化メチレン（22ml）溶
液にトリフルオロ酢酸（４ml）を室温で加え、
混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、この溶液を水洗した。
分離した有機層に水を加え、混合物を炭酸ナト
リウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離し
た水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、この酸性
溶液に塩化ナトリウムを飽和させて、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびｎ−
ヘキサン中で粉砕して、２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（1.07ｇ）を得た。融
点136〜139℃ IR（ヌジヨール）：1730cm-1 実施例 １ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（0.76
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.36
ｇ）から酢酸エチル（1.44ml）中で常法により調
整した。２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性
体）（1.2ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル
（20ml）懸濁液に水冷しながら加え、混合物を同
じ温度で20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。
トリメチルアセトアミド（3.5ｇ）を７−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.76ｇ）のテ
トラヒドロフラン（15ml）懸濁液に加え、混合物
を35〜40℃で20分間撹拌した。この溶液に前記活
性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同じ温度で30
分間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した
有機層を水に加えた。この混合物を炭酸カリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を
10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.4
ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3240，1775，1715，1670，
1630cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），3.60
（2H，ｍ），4.61（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.86（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.43（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.88（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.49（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ２ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（1.3ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.6ｇ）
から酢酸エチル（2.4ml）中で常法により調整し
た。２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン異性体）
（2.0ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル（20
ml）中懸濁液に氷冷下加え、混合物を同じ温度で
20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。 トリメチルシリルアセトアミド（5.8ｇ）を７
−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（1.4ｇ）のテトラヒドロフラン（28ml）
中懸濁液に加え、混合物を38〜42℃で20分間撹拌
した。この溶液に前記活性酸溶液を−10℃で加
え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混
合物に水を加え、分離した有機層を水に加え、混
合物を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整し
た。分離した水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、７−〔２−第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（2.25ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード，1710，1680
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.46（9H，ｓ），2.02
（2H，ｓ），3.45（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），
4.61（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.73（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.89（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.47（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ３ ビスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（2.2ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0ｇ）
から酢酸エチル（４ml）中で常法により調整し
た。２−（ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸（シン
異性体）（4.8ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エ
チル（40ml）懸濁液に氷冷下に加え、混合物を同
じ温度で30分間撹拌して活性酸溶液を製造した。 トリメチルシリルアセトアミド（10.1ｇ）を７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸（2.2
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）懸濁液に加
え、混合物を35〜40℃で30分間撹拌した。この溶
液に前記活性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同
じ温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、分離した有機層を水に加え、混合物を炭酸カ
リウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離した
水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで
抽出した。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（6.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1675，1630cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.56（2H，ｍ），4.93
（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.48（1H，
ｍ），6.90（（1H，ｓ），7.11−7.65（10H，
ｓ），7.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.16（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ 実施例１〜３の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 (2) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−２−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1630
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.28−1.67（12H，
ｍ），3.76（1H，ｍ），4.62（2H，ｓ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92（（1H，dd，Ｊ
＝5.0Hz），8.0Hz），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），7.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.14
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (3) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 (4) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3230，1770，1710，1675，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.69（2H，ｓ），3.80（3H，ｓ），4.62（2H，
ｓ），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.32
（2H，ｓ），5.65（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0
Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.94
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ
＝9.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.49
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 (6) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1690（ブロード）
cm-1 (7) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.42（9H，ｓ），
2.01（3H，ｓ），3.54（2H，ｍ），4.63（2H，ｓ），
4.83（2H，ｑ，Ｊ＝13.0Hz），5.16（1H，dd，Ｊ＝
5.0Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.89
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 (9) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1720，1660
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.42（9H，ｓ），
1.78（3H，ｓ），3.42−3.73（4H，ｍ），4.61
（2H，ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），
5.87（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.88
（1H，ｓ），7.13−7.60（10H，ｍ），7.91
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (10) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 (11) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1655
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.06（3H，ｓ），3.56（2H，ｍ），4.08（2H，
ｓ），4.63（2H，ｓ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝
5.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.92（1H，ｓ），7.17−7.62（10H，
ｍ），7.91（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.58（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (12) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 (13) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1680cm-1 (14) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−クロロ−３−セフエムム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1600
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.88（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，
ｓ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.45
（2H，ｓ），5.94（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.67（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），7.91
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.23（2H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.67
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (15) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 (16) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1720，1710，
1655cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），
3.75（2H，ｍ），4.64（2H，ｓ），5.28（1H，
ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.29（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.77（1H，
dd，Ｊ＝11.0Hz，17.0Hz），6.93（1H，ｓ），
7.35（10H，ｓ），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.62
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (17) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 (18)７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，
1655，1620cm-1 (19) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の１−プロピオニルオキシエチルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1775，1735，1680cm-1 (20) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1750，1680cm-1 (21) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
のピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1740，1680cm-1 (22) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 (23) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキ
シエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680
cm-1 (24) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770
cm-1 (25) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 (26) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 実施例 ５ トリフルオロ酢酸（5.2ml）を７−〔２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−
チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（1.3ｇ）の塩化メチ
レン（２ml）およびアニソール（1.3ml）中懸濁
液に室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間撹
拌した。この溶液にジイソプロピルエーテル（40
ml）とｎ−ヘキサン（30ml）とを撹拌下に加え
た。沈殿を取し、ジイソプロピルエーテルとｎ
−ヘキサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄した。
この沈殿を酢酸エチルと水との混合物にに加え、
炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整した。分
離した水層を10％塩酸でPH4.0に調整し、この溶
液を酢酸エチルで洗浄した。この溶液を氷冷下10
％塩酸でPH1.8に調整した。沈殿を取して冷水
で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥して、７−〔２
−カルボキシメトキシイミノ−２−（４−チアゾ
リル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.58（2H，ｍ），4.67
（2H，ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.88
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.45（1H，
ｍ），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.02（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ６ トリフルオロ酢酸（8.4ml）を７−〔２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−
チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.1
ｇ）の塩化メチレン（4.2ml）およびアニソール
（2.1ml）中懸濁液に室温で加え、混合物を同じ温
度で1.5時間撹拌した。この溶液にジイソプロピ
ルエーテル（50ml）とｎ−ヘキサン（30ml）とを
加えて撹拌した。沈殿を取してジイソプロピル
エーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒（１：１）
で洗浄した。沈殿を酢酸エチルと水との混合物に
加え、混合物を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.0
に調整した。分離した水層を10％塩酸でPH４に調
整し、、酢酸エチルで洗浄した。水層を10％塩酸
でPH1.8に調整して塩化ナトリウムを飽和させた。
この酸性溶液を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合溶媒（１：１）で抽出出した。抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去して、７−〔２
−カルボキシメトキシイミノ−２−（４−チアゾ
リル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.03（3H，ｓ），3.47
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.78（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.15（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ７ トリフルオロ酢酸（1.4ml）を７−〔２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（シン異性体）（1.2ｇ）の塩化メチレ
ン（10ml）およびアニソール（0.8ml）中懸濁液
に室温で加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌し
た。この溶液にジイソプロピルエーテル（50ml）
を加えて撹拌した。沈殿を取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。沈殿を酢酸エチルと水と
の混合物に加え、この混合物を炭酸カリウム20％
水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を10％
塩酸でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽出した。
抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、取し
て、７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（シン異性体）（0.47ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0〔Hz），1.49（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），2.36
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.66
（2H，ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.59（1H，
ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.89（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），
7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.13（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ８ トリフルオロ酢酸（11.2ml）を７−〔２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（2.8ｇ）の塩化メチレン
（5.6ml）およびアニソール（2.8ml）中懸濁液に
室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し
た。この溶液にジイソプロピルエーテル（40ml）
およびｎ−ヘキサン（30ml）を加えて撹拌した。
沈殿を取してジイソプロピルエーテルとｎ−ヘ
キサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄した。この
沈殿を酢酸エチルと水との混合物に加えて炭酸カ
リウム飽和水溶液でPH7.0に調整した。分離した
水層を10％塩酸でPH4.0に調整して酢酸エチルで
洗浄した。水層を10％塩酸でPH1.8に調整し、塩
化ナトリウムを飽和させた。この酸性溶液を酢酸
エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒（１：
１）でで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して、７−〔２−カルボキシメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.22ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.71（2H，ｍ），4.72
（2H，ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝
17.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.98（1H，dd，Ｊ＝11.0Hz，17.0Hz），8.02
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） さらに、７−〔２−カルボキシメトキシイミノ
−２−（−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）を炭酸水素ナトリウムと慣用の方法で反応さ
せることにより、７−〔２−カルボキシラートメ
トキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のジナトリウム塩（シン異性体）を得た。 実施例 ９ 実施例５〜８の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（3H，ｄ，Ｊ
＝7.0Hz），3.72（1H，ｍ），4.67（2H，ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，dd，
Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.55（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.60（2H，ブロー
ドｓ），3.75（3H，ｓ），4.68（2H，ｓ），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.62（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.15（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (3) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.01（3H，ｓ），
3.56（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），4.83（2H，
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），
7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (4) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.96（3H，ｓ），
3.47−3.76（4H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.20
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.79（1H，dd，Ｊ
＝4.0Hz，8.0Hz），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.12（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.54
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.27（3H，ｓ），
3.52（2H，ｍ），4.16（2H，ｓ），4.66（2H，
ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.81
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.91（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (6) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.81（2H，ｑ，Ｊ
＝18.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.87（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，
8.0Hz），7.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.63（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (7) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.09and 1.22（全体
3H，それぞれｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.50（3H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.16
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.66（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，
ｍ），6.62（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.77
（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），7.94（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.14（9H，ｓ），
3.60（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，
ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.62−
6.03（3H，ｍ），6.55（1H，ｔ，Ｊ＝4.0
Hz），7.87（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.06
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.48（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz） (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.18（3H，ｓ），
3.62（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.15（2H，
ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.93
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz）6.60（1H，
ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.15（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 10 ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（−チアゾリル）アセトアミド〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体）（2.9
ｇ）をメタノール（50ml）、テトラヒドロフラン
（30ml）および氷酢酸（0.5ml）の混合溶媒に溶解
した。この溶液に10％パラジウム−炭素（1.5ｇ）
を加えて混合物を室温で大気圧下に接触還元に付
した。触媒を別し、液を減圧濃縮した。残渣
に水と酢酸エチルとを加え、混合物を炭酸カリウ
ム飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層
を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去して、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.71ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1770，1690（ブロード）cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.44（9H，ｓ），3.60
（2H，ｓ），3.75（3H，ｓ），4.63（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.61（1H，dd，
Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.13（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.50（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 11 実施例10の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1710，
1680cm-1 (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm-1 (3) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−２−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1630
cm-1 (4)７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド〕−２−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630
cm-1 (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm-1 (6) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1670
cm-1 (7) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675
cm-1 (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675
cm-1 (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675
cm-1 (10) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
3.81（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.61（2H，
ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.86
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (11) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670
cm-1 (12) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm-1 (13) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3240，1775，1715，1670，
1630cm-1 (14) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミ〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm-1 (15)７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1675，1630
cm-1 実施例 12 プロピオン酸の１−クロロエチルエステル
（0.6ｇ）をジメチルスルホキシド（13ml）中の７
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（2.0ｇおよび炭酸カリウム（0.3ｇ）の混合物に
加え、混合物を40℃で２時間撹拌した。反応混合
物を氷水と酢酸エチルとの混合物に加え、20％炭
酸カリウム水液でPH7.5に調整した。分離した有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去して７−〔２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の１−プロピオニルオキシエチルエステル
（シン異性体）（1.3ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1735，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.04（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），1.51（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），2.38
（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.602H，ｍ），
4.94（2H，ｓ），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），5.96（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），
6.63（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.91（1H，
ｓ），6.93（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），7.20−
7.59（10H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 13 ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソール−２−オン（0.5ｇ）をジメチルスルホ
キシド（７ml）中の７−〔２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（４−チア
ゾリル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）および炭酸カリ
ウム（0.17ｇ）の混合物に加え、混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物と氷水と酢酸エチル
との混合物に加え、混合物を炭酸カリウム20％水
溶液でPH7.5に調整した。分離した有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：
２）により溶出して精製した。溶出液を蒸発乾固
して、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチルエステル（シン異性体）。
（0.37ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670cm
-1 NMR（DMSO−d6，δ）：2.14（3H，ｓ），3.53
（2H，ｍ），4.86（2H，ｓ），5.09（2H，ｓ），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.88（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.51（1H，ｔ，Ｊ＝4.0
Hz），6.81（1H，ｓ），7.09−7.50（10H，ｓ），
7.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.06（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 14 実施例12および13の方法に準じて、下記の化合
物を得た。 (1) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3230，1770，1710，1675，
1600cm-1 (2) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1720，1660
cm-1 (3) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1655
cm-1 (4) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1600
cm-1 (5) ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（４−チアゾリル）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1720，1710，
1655cm-1 (6) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1750，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.09（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），1.52（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），3.63
（2H，ｍ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），
4.93（2H，ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.97（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.65（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.81（1H，ｑ，
Ｊ＝5.0Hz），6.92（1H，ｓ），7.20−7.60
（10H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.68（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.19（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz） (7) ７−〔２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（４−チアゾリル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1740，1680cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.16（9H，ｓ），
3.61（2H，ｍ），4.91（2H，ｓ），5.16（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.69−6.04（3H，ｍ），
6.59（1H，ｍ），6.89（1H，ｓ），7.16−7.60
（10H，ｍ），7.89（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.16（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.68（1H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz） (8) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシ
エチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680
cm-1 (9) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm
-1 (10) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm
-1 (11) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
エステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670
cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、 R2はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、 R3は水素または低級アルキル、 R4は低級アルキル、低級アルコキシ、アシルオ
キシメチル、低級アルキルチオメチル、低級アル
コキシメチル、ハロゲン、低級アルケニルまたは
水素をそれぞれ意味する］で示される新規セフエ
ム化合物およびその塩類。 ２ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたはエ
ステル化されたカルボキシ（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはエステル化されたカ
ルボキシであり、R4が低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシメチル、低級ア
ルキルチオメチル、低級アルコキシメチル、ハロ
ゲン、低級アルケニルまたは水素である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ 特許請求の範囲第２項記載の化合物のシン異
性体。 ４ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシであり、R3が水素であり、
R4が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ５ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）である特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 ６ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたはア
ル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ルであり、R2が低級アルカノイルオキシ（低級）
アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルコキシカルボニルまたは
（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）（低級）アルコキシカルボ
ニルであり、R3が水素であり、R4が水素である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸の１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（シン異性体）、 ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸の１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル（シン異性体）、 ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド］−−３−セフエム
−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエス
テル（シン異性体）、および ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（４
−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸の（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル（シン異性体）よりなる群から選ばれた特許請
求の範囲第６項記載の化合物。 ８ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシであり、R3が水素であり、
R4が低級アルキルである特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 ９ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）で
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシであり、R3が低級アルキル
であり、R4が水素である特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 １１ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−２−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはニトロ基を有するア
ル（低級）アルコキシカルボニルであり、R3が
水素であり、R4が低級アルコキシである特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 １３ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）である特許請求の範囲第１２項記載の化合
物。 １４ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシであり、R3が水素であり、
R4が低級アルカノイルオキシメチルである特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １５ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）である特許請求の範囲第
１４項記載の化合物。 １６ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはアル（低級）アルコ
キシカルボニルであり、R3が水素であり、R4が
低級アルキルチオメチルである特許請求の範囲第
３項記載の化合物。 １７ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）である特許請求の範囲第１６項記載の
化合物。 １８ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはアル（低級）アルコ
キシカルボニルであり、R3が水素であり、R4が
低級アルコキシメチルである特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 １９ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）である特許請求の範囲第１８項記載の化
合物。 ２０ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはニトロ基を有するア
ル（低級）アルコキシカルボニルであり、R3が
水素であり、R4がハロゲンである特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ２１ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
である特許請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２２ R1がカルボキシ（低級）アルキルまたは
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルであ
り、R2がカルボキシまたはアル（低級）アルコ
キシカルボニル、R3が水素であり、R4が低級ア
ルケニルである特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 ２３ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
である特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４ 一般式： ［式中、R2はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、R3は水素または低級アルキル、R4は
低級アルキル、低級アルコキシ、アシルオキシメ
チル、低級アルキルチオメチル、低級アルコキシ
メチル、ハロゲン、低級アルケニルまたは水素を
それぞれ意味する］で示される化合物もしくはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらら
の塩類に一般式： ［式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキルを意
味する］で示される化合物もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を
反応させて、一般式： ［式中、R1，R2，R3，R4はそれぞれ前と同じ
意味］で示される化合物またはその塩類を得るこ
とを特徴とする新規セフエム化合物またはその塩
類の製造法。 ２５ 一般式： ［式中、R2はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、R3は水素または低級アルキル、R4は
低級アルキル、低級アルコキシ、アシルオキシメ
チル、低級アルキルチオメチル、低級アルコキシ
メチル、ハロゲン、低級アルケニルまたは水素、
R1 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキルを
それぞれ意味する］で示される化合物またはその
塩類をR1 aにおけるカルボキシ保護基の脱離反応
に付して、一般式： ［式中、R2，R3，R4はそれぞれ前と同じ意味
であり、R1 bはカルボキシ（低級）アルキルを意
味する］で示される化合物またはその塩類を得る
ことを特徴とする新規セフエム化合物またはその
塩類の製造法。 ２６ 一般式： ［式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、 R3は水素または低級アルキル、 R4は低級アルキル、低級アルコキシ、アシルオ
キシメチル、低級アルキルチオメチル、低級アル
コキシメチル、ハロゲン、低級アルケニルまたは
水素、 R2 aは保護されたカルボキシをそれぞれ意味する］
で示される化合物またはその塩類をR2 aにおける
カルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ［式中、R1，R3，R4はそれぞれ前と同じ意味］
で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする新規セフエム化合物またはその塩類の製
造法。 ２７ 一般式： ［式中、R1はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、 R3は水素または低級アルキル、 R4は低級アルキル、低級アルコキシ、アシルオ
キシメチル、低アルキルチオメチル、低級アルコ
キシメチル、ハロゲン、低級アルケニルまたは水
素をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類をエステル化反
応に付して、一般式： ［式中、R1，R3，R4はそれぞれ前と同じ意味
であり、R5は、式：−COOR5なる基で示される
エステル化されたカルボキシのエステル部分を意
味する］で示される化合物またはその塩類を得る
ことを特徴とする新規セフエム化合物またはその
塩類の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123683 | 1981-08-03 | ||
| GB8123683 | 1981-08-03 | ||
| GB8131261 | 1981-10-16 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62130484A Division JPS6399064A (ja) | 1981-08-03 | 1987-05-27 | チアゾリル酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838290A JPS5838290A (ja) | 1983-03-05 |
| JPH0323553B2 true JPH0323553B2 (ja) | 1991-03-29 |
Family
ID=10523659
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57135601A Granted JPS5838290A (ja) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
| JP62130484A Granted JPS6399064A (ja) | 1981-08-03 | 1987-05-27 | チアゾリル酢酸誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62130484A Granted JPS6399064A (ja) | 1981-08-03 | 1987-05-27 | チアゾリル酢酸誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5838290A (ja) |
| ZA (1) | ZA825194B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10340990A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-04-28 | Ks Kolbenschmidt Gmbh | Feinbearbeitete Oberfläche der Bolzenlöcher eines Kolbens |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53119895A (en) * | 1977-03-26 | 1978-10-19 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 2h-pyrazolo (3,4-f) quinolines |
| DE2822860A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-11-29 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS605376B2 (ja) * | 1978-07-14 | 1985-02-09 | トヨタ自動車株式会社 | 巻締装置 |
-
1982
- 1982-07-20 ZA ZA825194A patent/ZA825194B/xx unknown
- 1982-08-02 JP JP57135601A patent/JPS5838290A/ja active Granted
-
1987
- 1987-05-27 JP JP62130484A patent/JPS6399064A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS646194B2 (ja) | 1989-02-02 |
| ZA825194B (en) | 1983-05-25 |
| JPS6399064A (ja) | 1988-04-30 |
| JPS5838290A (ja) | 1983-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4452851A (en) | Cephem compounds | |
| JPS6337114B2 (ja) | ||
| JPH0373553B2 (ja) | ||
| JPS633867B2 (ja) | ||
| US4515788A (en) | Cephem compounds | |
| EP0184227B1 (en) | 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof | |
| JP2817203B2 (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
| JPH0635465B2 (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造方法 | |
| JPH0121151B2 (ja) | ||
| JPH0262555B2 (ja) | ||
| JPH0121154B2 (ja) | ||
| JPH051270B2 (ja) | ||
| US4409217A (en) | Cephem compounds | |
| JPS59122497A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 | |
| US6159961A (en) | Cephem compounds | |
| JPH0323553B2 (ja) | ||
| FI66620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| JP2518546B2 (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05222058A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| CA1237437A (en) | Intermediates for cephem compounds and process for preparation thereof | |
| JPH0641146A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0158193B2 (ja) | ||
| JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0322393B2 (ja) |