JPH1180141A - ジフェニル化合物 - Google Patents

ジフェニル化合物

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JPH1180141A
JPH1180141A JP9240574A JP24057497A JPH1180141A JP H1180141 A JPH1180141 A JP H1180141A JP 9240574 A JP9240574 A JP 9240574A JP 24057497 A JP24057497 A JP 24057497A JP H1180141 A JPH1180141 A JP H1180141A
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JP
Japan
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group
compound
atom
carbon atoms
salt
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Application number
JP9240574A
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English (en)
Inventor
Akio Ejima
明男 江島
Clifford Burfford Sidney
シドニー・クリフォード・バーフォード
Keiichi Kawagoe
敬一 川越
Tamotsu Miwa
保 三輪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な構造の抗腫瘍性化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）の構造の化合物、その塩、およ
びそれらの水和物 【化１】 （式中、Ｘ：酸素原子，硫黄原子，構造Ｎ−Ｒ４；Ｙ：
ケト基，水酸基；Ｒ１：ニトロ基，アミノ基；Ｒ２，Ｒ
３：各々独立に，水素原子，ヒドロキシル基，ハロゲン
原子，ニトロ基，アミノ基，アルコキシル基，アルキル
アミノ基；Ｒ４：水素原子，置換基を有してもよいアル
キル基；Ｒ５，Ｒ６：水素原子，アルキル基．）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は、抗腫瘍作用を有する
新規化合物に関する。
【０００２】
【技術の背景】抗腫瘍薬は、治療のために投与を継続す
ると耐性が獲得され、効力が低下することが多い。した
がって、新規な構造、骨格、そして新規な作用機作を有
する抗腫瘍薬の開発が求められている。本願発明者ら
は、新規な構造、作用機作の抗腫瘍剤を見出すべく鋭意
検討を行った。その結果、下記の一般式（Ｉ）で示され
る構造の化合物が、強い抗腫瘍効果を有することを見い
だし、本願発明を完成した。ベンゾフェノン化合物につ
いては、免疫調節作用の報告はあるが（米国特許第４，
５２８，２９４号）、抗腫瘍効果についての報告はな
い。
【０００３】
【課題を解決するための手段】すなわち本願発明は、一
般式（Ｉ）で表される構造の化合物、その塩、およびそ
れらの水和物、そしてそれらの製造方法を提供するもの
である。
【０００４】
【化５】 （式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または構造
【０００５】
【化６】＞Ｎ−Ｒ４ を意味し、Ｙは、ケト基（＝Ｏ）、または水酸基を意味
し、点線で示された結合は、（Ｃ＝Ｏ間の）二重結合を
形成する結合となるか、または（Ｙが結合した炭素原子
に結合する）水素原子との結合（−Ｈ）を形成する。Ｒ
１は、ニトロ基、またはアミノ基を意味し、Ｒ２および
Ｒ３は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ
ル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を意味
する。Ｒ４は、水素原子、または炭素数１から６のアル
キル基を意味するが、このアルキル基は、水酸基、カル
ボキシル基、アミノ基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を置換基として有していてもよい。Ｒ５および
Ｒ６は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６
のアルキル基を意味する。） さらに本願発明は；下記式の構造を有する化合物、その
塩、およびそれらの水和物：
【０００６】
【化７】 （式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または構造
【０００７】
【化８】＞Ｎ−Ｒ４ を意味し、Ｒ１は、ニトロ基、またはアミノ基を意味
し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子、水酸
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１から
６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキル
アミノ基を意味する。Ｒ４は、水素原子、または炭素数
１から６のアルキル基を意味するが、このアルキル基
は、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、または炭素数
１から６のアルコキシル基を置換基として有していても
よい。Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、水素原子、また
は炭素数１から６のアルキル基を意味する。）；Ｘが、
酸素原子、または硫黄原子である上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；置換基Ｒ１がニトロ基であ
る上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；置換
基Ｒ２またはＲ３の一方が、ハロゲン原子である上記の
化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原子
が塩素原子である上記の化合物、その塩、およびそれら
の水和物；（２−モルホリノ−５−ニトロフェニル）フ
ェニルメタノン［式（Ｉ）において、Ｘ＝酸素原子；Ｙ
＝ケト基；Ｒ１＝ニトロ基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ
６のいずれも水素原子］、その塩、およびそれらの水和
物；（２−モルホリノ−５−ニトロフェニル）（４−ク
ロロフェニル）メタノン［式（Ｉ）において、Ｘ＝酸素
原子；Ｙ＝ケト基；Ｒ１＝ニトロ基；Ｒ２またはＲ３の
一方が４−クロロ原子で、他方が水素原子；Ｒ５および
Ｒ６のいずれも水素原子］、その塩、およびそれらの水
和物；（２−チオモルホリノ−５−ニトロフェニル）フ
ェニルメタノン［式（Ｉ）において、Ｘ＝硫黄原子；Ｙ
＝ケト基；Ｒ１＝ニトロ基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ
６のいずれも水素原子］、その塩、およびそれらの水和
物；（２−チオモルホリノ−５−ニトロフェニル）（４
−クロロフェニル）メタノン［式（Ｉ）において、Ｘ＝
硫黄原子；Ｙ＝ケト基；Ｒ１＝ニトロ基；Ｒ２またはＲ
３の一方が４−クロロ原子で、他方が水素原子；Ｒ５お
よびＲ６のいずれも水素原子］、その塩、およびそれら
の水和物；等にも関するものである。
【０００８】
【発明の実施の態様】本願発明化合物の置換基、構造に
ついて述べる。Ｒ１は、ニトロ基、またはアミノ基であ
るが、ニトロ基が好ましい。Ｒ２およびＲ３は、各々独
立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ミノ基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素
数１から６のアルキルアミノ基である。このうちのアル
コキシル基またはアルキルアミノ基のアルキル基は、直
鎖状であっても、分枝鎖状であってもいずれでもよい。
Ｒ２およびＲ３としては、一方が水素原子で、他方がハ
ロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシル基である
場合が好ましい。アルコキシル基のアルキル基、および
アルキル基としては、炭素数１から６で、直鎖状、分枝
鎖状または環状（炭素数３以上の場合）のいずれでもよ
い。Ｒ２およびＲ３としては、水素原子、フッ素原子、
塩素原子、メチル基、またはメトキシル基が好ましい。
【０００９】Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または構造
【００１０】
【化９】＞Ｎ−Ｒ４ （この『＞』は、窒素原子に２の単結合が結合している
ことを示している。）を意味する。すなわち、このＸを
含む環状置換基部分は、少なくとも１個の窒素原子を有
する六員環の複素環置換基である。また、環の大きさは
六員環が好ましいが、この他、五員環、または七員環で
あってもよい。Ｘが構造
【００１１】
【化１０】＞Ｎ−Ｒ４ のとき、Ｒ４は、水素原子、またはアルキル基である。
このアルキル基は、直鎖状、または分枝鎖状のいずれで
もよい。またこのアルキル基は、水酸基、カルボキシル
基、アミノ基、または炭素数１から６のアルコキシル基
を置換基として有していてもよい。これらの置換基の結
合する位置は、アルキル基のいずれの位置でもよいが、
末端にあるものがより好ましい。Ｒ５およびＲ６は、各
々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル
基を意味する。このアルキル基は、炭素数１から６で、
直鎖状、分枝鎖状または環状（炭素数３以上の場合）の
いずれでもよい。Ｒ５およびＲ６としては、いずれもが
水素原子の場合、一方が水素原子で他方がメチル基の場
合が好ましい。また、これらがアルキル基である場合、
置換位置は特に制限はなく、環上のいずれの位置にあっ
てもよい。
【００１２】Ｘとしては、酸素原子、または硫黄原子が
好ましい。これらの場合、当該部分はエーテルまたはチ
オエーテル構造となっており、すなわち、このＸ部分は
脂溶性を高める構造となるものが好ましく、一方、立体
的には、嵩高さのより小さくなる構造が好ましい。
【００１３】Ｙは、ケト基（＝Ｏ）、または水酸基であ
るが、ケト基の方が好ましい。すなわち化合物（Ｉ）と
してベンゾフェノン構造である化合物が好ましく、した
がって本願化合物としては、ベンゾフェノンの一方のフ
ェニル基に含窒素複素環置換基を有する構造の化合物が
好ましい。なおこの部分において、点線で示される結合
が単結合となって二重結合が形成される場合にはＹ部分
はケト基が形成され、点線で示す結合が水素原子との結
合となる場合にはＹ部分は水酸基となる。本願の化合物
には下記の構造のものが含まれる。
【００１４】
【化１１】
【００１５】本願発明化合物は、種々の方法によって製
造することができるが、その代表的な製造法を次に示
す。
【００１６】
【化１２】
【００１７】すなわち、ハロゲノニトロ安息香酸（Ｉ
Ｉ）を酸塩化物に導いた後に、各種置換ベンゼン誘導体
とフリーデルクラフツ反応に処してベンゾフェノン化合
物（ＩＩＩ）を得、これに各種脂環式アミノ化合物を反
応させて含窒素複素環基含有のベンゾフェノン化合物を
得ることができる。この、Ｒ１がニトロ基でＹがケト基
である化合物（Ｉ）は、所望によりニトロ基、またはケ
ト基の一方、あるいは両方を還元することによって、Ｒ
１がアミノ基で、Ｙがケト基の化合物（Ｉ）；Ｒ１がニ
トロ基で、Ｙが水酸基の化合物（Ｉ）；Ｒ１がアミノ基
で、Ｙが水酸基の化合物（Ｉ）、の各々を得ることがで
きる。また、ケトン化合物（ＩＩＩ）に対し、脂環式ア
ミノ化合物としてピペラジンを用いて反応させて得られ
る化合物は、さらにピペラジンの窒素原子をアルキル化
することで、４位の窒素原子に、各種の置換基を有して
いてもよいアルキル基を導入することができる。なお、
ピペラジンを反応させるときは、一方の窒素原子は通常
使用される保護基によって保護されていてもよいし、ま
た、各種の置換基を有するアルキル基を有していもよ
い。この場合に、アルキル基上の置換基は適宜保護され
ていてよい。
【００１８】これらの反応で使用する溶媒としては、反
応に対して不活性であれば特に限定されないが、例え
ば、ジクロルメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセト
アミド等のアミド系溶媒等を挙げることができる。フリ
ーデルクラフツ反応以外の反応においては前述の溶媒の
他に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素系溶媒等も使用することができる。実際
には反応の特性に応じてこれらの溶媒から適宜選択して
使用すればよい。フリーデルクラフツ反応においては、
通常この反応において使用できる酸触媒を使用すればよ
いが、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、フッ化ホ
ウ素等を挙げることができる。還元反応は、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、リチウ
ムアルミニウムハイドライド等の金属水素化化合物を使
用する還元の他、アルコール中で塩化（ＩＩ）スズ（Ｓ
ｎＣｌ２）を反応させる方法、酸と亜鉛を用いる方法、
そして、パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の金
属触媒存在下の接触水素添加による方法等を挙げること
ができる。アルキル化反応は、塩基存在下に反応を行な
うのがよいが、この塩基は有機塩基または無機塩基のい
ずれであってもよい。塩基としては、無水炭酸ナトリウ
ム、無水炭酸カリウム等の炭酸塩類、ナトリウムメトキ
サイド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキサイド類を
挙げることができる。反応時間は１分〜７２時間の範囲
でよく、通常は１０〜４８時間で完結する。
【００１９】代表的な反応条件を以下に述べる。ハロゲ
ノニトロ安息香酸誘導体（ＩＩ）と各種ベンゼン誘導体
との反応は、安息香酸誘導体（ＩＩ）を、先ず、チオニ
ルクロライドや三塩化リン等のクロル化試薬と常法に従
って処理して酸塩化物に導く。次いでこの酸塩化物を、
ジクロルメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素系溶媒中で塩化アルミニウム等の存在下、
各種ベンゼン誘導体を加えることによってケトン化合物
（ＩＩＩ）を得ることができる。この反応温度は、−２
０〜１００℃の範囲でよいが、通常は５〜５０℃の範囲
で実施される。また、ケトン化合物（ＩＩＩ）は、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド系溶媒中、あるいはテトラヒドロ
フランやジオキサン等のエーテル系溶媒中、あるいはそ
れらの混合溶媒中で、無水炭酸カリウム等の存在下、各
種環状アミノ化合物（含窒素複素環化合物）と反応させ
ることによって、含窒素複素環置換基を有し、Ｒ１がニ
トロ基でＹがケト基の化合物（Ｉ）に導くことができ
る。なお、本反応においては無水炭酸カリウム等が存在
しなくても反応は進行する。反応温度は０〜２００℃の
範囲が好ましく、通常は５０〜１７０℃の範囲で実施さ
れる。
【００２０】Ｒ１がニトロ基でＹがケト基の化合物
（Ｉ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒中で、塩化（ＩＩ）スズ（ＳｎＣ
ｌ２）と処理することによって、Ｒ１がアミノ基でＹが
ケト基の化合物（Ｉ）を得ることができる。また、Ｒ１
がアミノ基でＹがケト基の化合物（Ｉ）を、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶
媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等と処理することによ
って、Ｒ１がアミノ基でＹが水酸基の化合物（Ｉ）を得
ることができる。これら還元反応の温度は０〜２００℃
の範囲が好ましく、通常は１０〜１００℃の範囲で実施
される。また、Ｒ１がニトロ基でＹがケト基の化合物
（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等と
処理することによって、Ｒ１がニトロ基でＹが水酸基の
化合物（Ｉ）が得られ、さらに、この化合物を、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系
溶媒中で、塩化（ＩＩ）スズ（ＳｎＣｌ２）等と処理す
ると、Ｒ１をニトロ基からアミノ基に変換することがで
きる。また、接触還元による還元を行うと、まずニトロ
基がアミノ基に変換され、さらに還元を継続すればケト
基を水酸基に変換することができる。
【００２１】また、化合物（ＩＩＩ）への置換反応にお
いて、ピペラジンを反応させて得られた化合物に対し
て、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、あるいは、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド系溶媒中で、無水炭酸カリウ
ムの存在下、各種アルキルハライド（例えば、２−ブロ
モエタノール）と処理することにより、ピペラジンのも
う一方の窒素原子がアルキル化された化合物を得ること
ができる。この反応の反応温度は０〜２００℃の範囲が
好ましく、通常は２０〜１５０℃の範囲の温度で実施す
ればよい。
【００２２】本願発明化合物は、所望により、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、あるいは、ギ酸、酢酸、メタン
スルホン酸等の有機酸と処理して酸付加塩に変換するこ
とができ、生理学的に許容される塩とすることができ
る。また本願発明の化合物は、遊離体または塩となった
化合物のいずれも水和物として存在することができる。
【００２３】本願発明化合物が有効な腫瘍として、肺
癌、胃癌、大腸癌、肝癌等の固形癌、子宮癌、乳癌、卵
巣癌等の婦人科癌、急性白血病等の血液癌を挙げること
ができる。
【００２４】本願発明の化合物は、Ｙが水酸基のとき、
あるいは複素環置換基上に置換基が存在するとき等、立
体異性が発生する場合がある。このような場合におい
て、本願発明にはいずれの異性体も包含されることは言
うまでもない。
【００２５】次に実験により、上述の如くして得られた
本願発明化合物の抗腫瘍効果を示す。
【００２６】
【実施例】
【００２７】［実験例１］Ｐ３８８マウス白血病細胞
は、５×１０２ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、ＰＣ−６ヒト由
来肺癌細胞は、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになる
ように９６ウェル−マイクロプレートに播種し、前者の
場合は２時間後、後者の場合には２４時間後に検体を添
加した。その後、５％炭酸ガス下、３７℃で３日間培養
し、薬剤接触終了４時間前にＭＴＴ［3-(4,5-Dimethylt
hiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide］
を添加した。次いで、培養液を除去して１５０μｌのジ
メチルスルホキサイドを各ウェルに加え、生成したホル
マザンを５４０ｎｍにて吸光度を測定し、５０％細胞増
殖抑制濃度（ＧＩ５０）値（ｎｇ／ｍｌ）を求めた。こ
の結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】［実験例２］１×１０６個のマウス白血病
細胞Ｐ３８８を７〜１０週齢の雄ＣＤＦ−１マウス（体
重２１〜３４ｇ、一群６匹）に腹腔内移植し、移植後１
日目、および５日目に被検物質を腹腔内投与し、その延
命効果を観察した。被検物質は、ＢＴＣ溶液（０．９％
ベンジルアルコール、０．４％ツイーン８０、０．５％
ソジウムカルボキシメチルセルロース、０．９％食塩を
含む蒸留水）に懸濁して投与した。この結果を表２に示
す。第２表において抗腫瘍効果は、最大有効時における
被検物質投与群の生存日数中央値（Ｔ）と被検物質被投
与群の生存日数中央値（Ｃ）との日を１００倍した値
（Ｔ／Ｃ）をもって表した。
【００３０】
【表２】
【００３１】本願発明で合成した化合物は、表１および
２から明らかなように抗腫瘍活性を示し、各種腫瘍の治
療のための抗腫瘍剤として適用することができる。抗腫
瘍剤としての投与法は静脈内注射、筋肉内注射、皮下注
射等の各種の注射剤として、あるいは経口投与等の種々
の方法によって行うことができる。これらの投与法の中
では水性製剤による静脈内投与、および経口投与が好ま
しい。水性製剤はアミノ基を有する化合物の場合、薬理
学的に許容される酸と酸付加物を形成させることができ
る。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型でも
いずれでも良い。本願発明化合物からなる抗腫瘍製剤の
調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通
常用いられている各種製剤の調整法にて調整できる。本
願発明化合物の抗腫瘍製剤の剤型としては例えば錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤と
して例示できる。固形製剤としては活性化合物とともに
製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類
や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤
剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤
化することができる。液体製剤としては溶液、懸濁液、
乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化
剤、乳化剤等を含むこともある。注射剤としては製剤中
に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、
これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、
凍結乾燥等によって固形製剤として用事調整の製剤とし
てもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多
投与量を同一の容器に収納してもよい。液体製剤として
は溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添
加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。本願
発明化合物を含有する抗腫瘍剤の投与量は、化合物とし
て成人１人１日当り１０ｍｇ〜３ｇの範囲、好ましくは
１００ｍｇ〜２ｇの範囲である。
【００３２】次に製剤処方例を示す。
【００３３】
【表３】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例２の化合物 １００．０ ｍｇ コーンスターチ ２３．０ ｍｇ ＣＭＣ カルシウム ２２．５ ｍｇ ヒドロキシメチルセルロース ３．０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ 総計 １５０．０ ｍｇ 次に実施例を挙げ、本願発明をさらに詳しく説明する。
【００３４】［実施例１］ （２−モルホリノ−５−ニ
トロフェニル）フェニルメタノン （２−クロロ−５−ニトロフェニル）フェニルメタノン
（１．３１ｇ）、無水炭酸カリウム（０．６９ｇ）、モ
ルホリン（０．６５ｇ）をＤＭＦ（１３ｍｌ）に加え、
１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物にクロロホルムを加え、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して有機層を濃縮した。残留物をエタノール
から再結晶し、標記の化合物１．３７ｇを収率８８％で
得た。 融点：１２２−１２３℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０−
３．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．３−３．５
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２
−８．４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００３５】［実施例２］ （２−モルホリノ−５−ニ
トロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン （１）（２−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−クロ
ロフェニル）メタノン ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１０ｇ）にチオニル
クロライド（６．３ｇ）を加え、３時間加熱還流後、反
応液を減圧濃縮した。残留物にジクロルメタン（１２０
ｍｌ）を加え、クロロベンゼン（１５．６ｇ）、塩化ア
ルミニウム（７ｇ）を加えて室温で一夜攪拌した。反応
液を希塩酸を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
後、有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ、水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記の化合物６．５
ｇを収率４４％で得た。 （２）（２−モルフォリノ−５−ニトロフェニル）（４
−クロロフェニル）メタノン （１）で得られた化合物（１．５０ｇ）、無水炭酸カリ
ウム（０．６９ｇ）、モルホリン（０．６５ｇ）をＤＭ
Ｆ（１３ｍｌ）に加え、１２０℃で４時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物にクロロホルムを加
え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し
た。残留物をエタノールで再結晶し、標記の化合物１．
３３ｇを収率７７％で得た。 融点：１７１−１７２℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９−
３．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．３−３．５
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ａ
ｒ−Ｈ），８．２−８．４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００３６】［実施例３］ （２−チオモルホリノ−５
−ニトロフェニル）フェニルメタノン モルホリンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例１
と同様に反応させ、後処理後再結晶して、標記の化合物
を収率７３％で得た。 融点：１１４−１１５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３−
２．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．３−３．５
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），８．２−８．４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００３７】［実施例４］ （２−チオモルホリノ−５
−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン 実施例２（１）で得られた化合物とチオモルホリンを用
い、実施例２（２）と同様に反応させ、後処理後、標記
の化合物を収率８１％で得た。 融点：１４１−１４３℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３−
２．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．３−３．５
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａ
ｒ−Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）
【００３８】［実施例５］ ［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−ニトロフェニル］（４−クロロフ
ェニル）メタノン 実施例２（１）で得られた化合物とＮ−メチルピペラジ
ンを用い、実施例２（２）と同様に反応させ、後処理
後、標記の化合物を収率５６％で得た。 融点：１５９−１６１℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），２．２０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，ＣＨ２×２），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ａｒ
−Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．３０−
８．４０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００３９】［実施例６］ ［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−ニトロフェニル］（４−メトキシ
フェニル）メタノン （１）（２−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−メト
キシフェニル）メタノン クロロベンゼンの代わりにアニソールを用い、実施例２
（１）と同様に反応させた後処理し、標記の化合物を収
率８３％で得た。 （２）［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
ニトロフェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン （１）で得られた化合物とＮ−メチルピペラジンを用
い、実施例２（２）と同様に反応させ、後処理後、標記
の化合物を収率６７％で得た。 融点：１４５−１４７℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１−
２．３（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２×２），３．２１
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．９３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１
２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２９−
８．３１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００４０】［実施例７］ ［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−ニトロフェニル］（４−フルオロ
フェニル）メタノン （１）（２−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−フル
オロフェニル）メタノン クロロベンゼンの代わりにフルオロベンゼンを用い、実
施例２（１）と同様に反応させた後処理し、標記の化合
物を収率７４％で得た。 （２）［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
ニトロフェニル］（４−フルオロフェニル）メタノン （１）で得られた化合物とＮ−メチルピペラジンを用
い、実施例２（２）と同様に反応させ、後処理後、標記
の化合物を収率６７％で得た。 融点：１４７−１４９℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１−
２．３（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２×２），３．１−
３．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），６．９−７．３
（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
６，３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）
【００４１】［実施例８］ ［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−ニトロフェニル）（３，４−ジメ
トキシフェニル）メタノン （１）（２−クロロ−５−ニトロフェニル）（３，４−
ジメトキシフェニル）メタノン クロロベンゼンの代わりに３，４−ジメトキシベンゼン
を用い、実施例２（１）と同様に反応させ、後処理して
標記の化合物を収率１２％で得た。 （２）［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
ニトロフェニル］（３，４−ジメトキシフェニル）メタ
ノン （１）で得られた化合物とＮ−メチルピペラジンを用
い、実施例２（２）と同様に反応させ、後処理後、標記
の化合物を収率７３％で得た。 融点：１４０−１４２℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１−
２．３（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２×２），３．２５
（ｂｒ−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．９
４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３），６．８−７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．
２−８．３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００４２】［実施例９］ ［２−（１−ピペラジニ
ル）−５−ニトロフェニル］フェニルメタノン モルホリンの代わりにピペラジンを用い、実施例１と同
様に反応させ、後処理後再結晶して、標記の化合物を収
率９１％で得た。 融点：１３９−１４０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．５−２．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ
２×２），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），
６．９−７．１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），８．２−８．４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００４３】［実施例１０］ １−（４−フルオロフェ
ニル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５−ニトロフェニル］メタノール イソプロパノール（４５ｍｌ）に実施例７（２）で得ら
れた化合物（３．４３ｇ）を加えた後、水素化ホウ素ナ
トリウムを１時間にわたり徐々に加え、８０−９０℃で
攪拌し、原料が消失したことをＴＬＣで確認した。反応
液を冷却し、氷水中に注ぎ、析出物を濾取して水洗し
た。この析出物をシリカゲルカラムに付し、クロロホル
ム−メタノール（９５：５）の混合溶媒で溶出して単離
し、エタノールで再結晶することにより標記の化合物
２．０５ｇを収率５９％で得た。 融点：１７０−１７３℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０
（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
３），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．
８−３．０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），６．０９（ｓ，
１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ），６．９−７．６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ
−Ｈ），８．０−８．３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００４４】［実施例１１］ ［２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロフェ
ニル］フェニルメタノン 実施例９で得られた化合物（２．２ｇ）、２−ブロモエ
タノール（１．７５ｇ）、無水炭酸ナトリウム（２．２
２ｇ）をキシレン（４ｍｌ）に加え、１００℃で１時間
加熱攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水洗後、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−エタノール
（９８：２）の混合溶媒で溶出して、標記の化合物１．
７２ｇを収率６９％で得た。 融点：１１１−１１３℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４
（ｂｒ−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），２．４
１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２），３．１７（ｂｒ
−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．５５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２），６．９−７．１
（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６−７．９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２−８．
４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００４５】［実施例１２］ （２−モルフォリノ−５
−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン 実施例２（２）で得られた化合物（２．７ｇ）と塩化
（ＩＩ）スズ（ＳｎＣｌ２；２６ｇ）をエタノール（２
００ｍｌ）に加え、２０分間加熱還流した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０Ｎ−
ＮａＯＨ、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチ
ルで溶出し、標記の化合物（１．９３ｇ）を収率７９％
で得た。 融点：１７４−１７６℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７４
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．２８
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．６−３．
９（ｂｒ−ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．７３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８，３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，
Ａｒ−Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）
【００４６】［実施例１３］ ［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５−アミノフェニル］（４−メトキ
シフェニル）メタノン 実施例６（２）で得られた化合物を用い、実施例１２と
同様に反応させて後処理し、標記の化合物を収率４８％
で得た。 融点：１３７−１４１℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０−
２．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．１３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），２．８４（ｂｒ−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，ＣＨ２×２），３．６２（ｂｒ−ｓ，２Ｈ，Ｎ
Ｈ２），３．９０（ｓ，ＯＣＨ３），６．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０，３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【００４７】［実施例１４］ ［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５−アミノフェニル］（４−フルオ
ロフェニル）メタノン 実施例７（２）で得られた化合物を用い、実施例１２と
同様に反応させて後処理し、標記の化合物を収率７５％
で得た。 融点：１６１−１６３℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９−
２．７（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２×２），２．６６
（ｂｒ−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．５
５（ｂｒ−ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．６−７．２（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）
【００４８】［実施例１５］ ［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５−アミノフェニル）（３，４−ジ
メトキシフェニル）メタノン 実施例８（２）で得られた化合物を用い、実施例１２と
同様に反応させて後処理し、標記の化合物を収率３１％
で得た。 融点：１８０−１８３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９−
２．７（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２×２），２．６６
（ｂｒ−ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２×２），３．５
５（ｂｒ−ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．６−７．２（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）
【００４９】［実施例１６］ １−（４−フルオロフェ
ニル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５−アミノフェニル］メタノール 実施例１４で得られた化合物を用い、実施例１０と同様
に反応させて後処理し、標記の化合物を収率６１％で得
た。 融点：１９８−２００℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５
（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
３），２．４−２．８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２×４），３．
６０（ｂｒ−ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７５（ｂｒ−
ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，３
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８−７．５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 265/30 265/30 295/08 295/08 Ｚ Ａ (72)発明者 三輪 保 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の構造の化合物、その塩、およ
    びそれらの水和物 【化１】 （式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または構造 【化２】＞Ｎ−Ｒ４ を意味し、Ｙは、ケト基、または水酸基を意味し、 点線で示された結合は、二重結合を形成する結合となる
    か、または水素原子との結合を形成する。Ｒ１は、ニト
    ロ基、またはアミノ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、各
    々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシル基、また
    は炭素数１から６のアルキルアミノ基を意味する。Ｒ４
    は、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を意
    味するが、このアルキル基は、水酸基、カルボキシル
    基、アミノ基、または炭素数１から６のアルコキシル基
    を置換基として有していてもよい。Ｒ５およびＲ６は、
    各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキ
    ル基を意味する。）
  2. 【請求項２】 下記の構造の化合物、その塩、およびそ
    れらの水和物 【化３】 （式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または 【化４】＞Ｎ−Ｒ４ を意味し、Ｒ１は、ニトロ基、またはアミノ基を意味
    し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子、水酸
    基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１から
    ６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキル
    アミノ基を意味する。Ｒ４は、水素原子、または炭素数
    １から６のアルキル基を意味するが、このアルキル基
    は、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、または炭素数
    １から６のアルコキシル基を置換基として有していても
    よい。Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、水素原子、また
    は炭素数１から６のアルキル基を意味する。）
  3. 【請求項３】 Ｘが、酸素原子、または硫黄原子であ
    る、請求項１または２に記載の化合物、その塩、および
    それらの水和物
  4. 【請求項４】 置換基Ｒ１がニトロ基である、請求項
    １、２、または３に記載の化合物、その塩、およびそれ
    らの水和物
  5. 【請求項５】 置換基Ｒ２またはＲ３の一方が、ハロゲ
    ン原子である、請求項１、２、３、または４に記載の化
    合物、その塩、およびそれらの水和物
  6. 【請求項６】 ハロゲン原子が塩素原子である、請求項
    ５に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
  7. 【請求項７】 （２−モルホリノ−５−ニトロフェニ
    ル）フェニルメタノン、その塩、およびそれらの水和物
  8. 【請求項８】 （２−モルホリノ−５−ニトロフェニ
    ル）（４−クロロフェニル）メタノン、その塩、および
    それらの水和物
  9. 【請求項９】 （２−チオモルホリノ−５−ニトロフェ
    ニル）フェニルメタノン、その塩、およびそれらの水和
    物
  10. 【請求項１０】 （２−チオモルホリノ−５−ニトロフ
    ェニル）（４−クロロフェニル）メタノン、その塩、お
    よびそれらの水和物
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