JPS5810370B2 - 二官能性テルペノイド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ａは水酸基の保護基を示す
。

〕で表わされる新規な二官能性テルペノイドに関するも
のである。

本発明化合物は医薬中間体として有用である。

すなわち、本発明化合物より保護基を脱離した化合物は
抗潰瘍作用を有する。

また、ポリプレニルアルコールは降圧剤などの医薬ある
いは補酵素Ｑの側鎖原料などの医薬中間体として有用な
化合物である。

この化合物は特開昭５３．１０３４４５にも示されてい
るように、本発明化合物の還元体であるヒドロキシ化合
物より次の炭素鎖伸長反応により合成することができる
。

（１，ｍ：整数）したがって本発明化合物はポリプレニ
ルアルコールの合成原料としても有用である。

末端に水酸基（保護基で保護された水酸基）を有する鎖
状テルペノイドにおいて、他の末端を酸化して本発明化
合物を得ることは、化学合成的にはかなり困難である。

そこで微生物を用いる方法を検討した結果、ノカルデア
（Ｎｏｃａｒｄｉａ ）属に属する菌を用いた微生物酸
化により、これを達成した。

本発明化合物の製造において用いられるノカルデア属に
属する菌の代表的なものとして（ＢＰＭ１６１３、微工
研菌寄第１６０９号）菌株があげもれる。

本菌株の菌学的性質は次のとおりである。色の表示は日
本色彩研究所刊行の「色の標準」によった。

Ａ 細胞の形態 本菌株は下記培養性状に示す如（、殆んどの培地で特徴
的なオレンジ乃至ピンクを呈する。

若い栄養細胞は菌糸状に生育し、まれに分岐が観察され
る。

古い培養では、菌糸の断裂が起り桿菌０．４〜０．６Ｘ
１．３〜２．４μ）になる。

グラム染色陽性。

鞭毛なし。ツイール・ニールセン法による抗酸性菌染色
によっては染色されない。

気菌糸の着生はみとめられない。

・Ｂ 各種培地上の性状 １ シュークロース−硝酸塩寒天培地（３０℃）生育微
弱、集落の色ピンク、拡散性色素なし。

２ グルコース−アスパラギン寒天培地（３０℃）：生
育なし。

３ グリセリン−アスパラギン寒天培地（３０℃）：生
育微弱、集落の色ピンク、拡散性色素なし。

４ スターチ寒天培地（３０℃）：生育なし。

５ チロシン寒天培地（３０℃）：生育微弱、集落の色
グレイイシュホワイト、拡散性色素なし。

６ 栄養寒天培地（３０℃）：生育中程度、集落の色オ
レンジ、拡散性色素なし。

７ イースト：麦芽寒天培地（３０℃）：生育良好、集
落の色オレンジ、拡散性色素なし。

８ オートミル寒天培地（３０℃）：生育中程度、集落
の色オレンジ、拡散性色素なし。

９ カルシウム−マレイド寒天培地（２７℃）：生育中
程度、集落の色ピンク。

１０ 肉汁寒天斜面（２７℃）：生育中程度、集落の
色うすいピンク。

１１ 卵−アルブミン斜面（２７℃）：生育微弱、集
落の色ホワイト。

１２ バレイショ切片培地（２７℃）：生育中程度、
集落の色うすいオレンジ。

１３ ニンジン切片培地（２７℃）：生育中程度、集
落の色うすいピンク。

Ｃ生理的性質 ■ 生育温度範囲（栄養寒天斜面）：２０〜４２℃ ２ ゼラチンの液化：陰性 ３ スターチの加水分解：陰性 ４ 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化：陰性 ５ リドマスミルク：変化なし ６ メラニン様色素の生成：陰性 ７ 硝酸塩の還元：陽性 ８ Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−フラクトース、シュークロース、Ｄ−マンニッ
ト、グリセリン、ラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−
マンノース、マルトース、トレハロース、テンマンから
の酸、ガスの生成なし。

９ カタラーゼ試験：陰性 １０ インドールの生成：陰性 １１ 硫化水素の生成：陰性 Ｄ 各炭素源の同化性（プリドハム・ゴトリープ寒天培
地上、３０℃、７日間） Ｌ−アラビノース（イ）、Ｄ−キシロース（−＋）、Ｄ
−グルコース（ト）、Ｄ−フラクトース（ト）、シュー
クロース刊、イノシト−／Ｌ−（＋）、Ｌ−ラムノース
（−）、ラフィノース（−）、Ｄ−マンニット（（１）
、＋：生育中程度、＋：生育微弱、−：生育なしまた本
菌株は、新井等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＧｅｎｅ
ｒａｌ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、
９．１１９（１９６３） ： Ｔｈｅ Ａｃｔｉｎｏ
ｍｙｃｅｔａｌｅｓ 、 ＴｈｅＪｅｎａ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎＴａｘｏ
ｎｏｍｙ、２７３（１９６８））に準じてグリセロール
・ケルナーモルトン（ＧｌｙｃｅｒｏｌＫｅｌ ｎｅｒ
Ｍｏｒｔｏｎ ）培地で培養した菌体について赤外線
吸収スペクトルを測定したところノカルデア属に特徴あ
る吸収帯（Ｉ：Ｃ，Ｅ型、■：Ｃ型、■：Ｃ型、■：Ｄ
型）を与えた。

上記の諸性質をパージのマニュアル （Ｂｅｒｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｄｔｅｒｍ
ｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ ）第７版又
はワックスマン著Ｔｈｅ Ａ ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ
ｓ第２巻により検討すると、ノカルデア属に属すること
が判明した。

次に本発明化合物の製造法を示す。

ノカルデア属に属し、一般式（ｎ） 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ａは水酸基の保護基を示す
。

〕で表わされる化合物酸化能を有する菌を一般式（Ｉ［
）の化合物を主炭素源とする培地に培養し、培養体から
一般式（Ｉ） 〔式中、ｎ、Ａは前記の意味を示す。

〕で表わされる本発明化合物を採取する。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）中のＡとしては、水酸基の通常
の保護基を用いることができる。

例えば、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基などがあげられ
る。

本発明に使用するノカルデア属に属する菌としては、一
般式（ＩＩ）の化合物に対し酸化能を有する菌であれば
いずれも用いることができる。

このような菌の例として前記の（ＢＰＭ１６１３、微工
研菌寄第１６０９号）菌株があげられる。

培養方法について具体的に述べると、培養源としては、
主炭素源である一般式（ｎ）の化合物以外は通常使用さ
れるものを用いることができる。

窒素源としては、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸
アンモニウムなどの硝酸塩、塩化アンモニウム、燐酸ア
ンモニウムなどのアンモニウム塩、アンモニア、尿素な
どがあげられる。

また、必要に応じて無機塩として燐酸カリウム、燐酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸マンガンな
どを、また有機栄養源としてビタミン類、アミノ酸類ま
たはこれらを含有する酵母エキス、コーンスチープリカ
ー、麦芽汁などを添加する。

培地のｐＨは通常７〜１０のアルカリ側が良好である。

培養温度は２０〜４０℃で、３〜５日間通気攪拌培養等
の好気的条件下で培養を行なうことができる。

培養終了後、培養体を有機溶媒抽出することによって本
発明化合物を採取することができる。

抽出溶媒としては、エチルエーテル、ベンゼン、クロロ
ホルムなどが用いられる。

本発明化合物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により分離精製することができる。

未反応の原料は上記抽出操作、カラムクロマトグラフィ
ーにより回収することができ（回収率約８０〜９０％）
、これは再度原料として使用することができる。

次に実施例、実験例を示し、本発明を更に詳しく説明す
る。

実験例 １ 原料化合物の製造 （１）テトラヒドロピラニルエーテル ３・７・１１・１５−テトラメチル−２・６・１０・１
４−へキサデカテトラエン−１−オール１５ｇとパラト
ルエンスルホン酸１．５ｇを塩化メチレンに溶解し、攪
拌下、２・３−ジヒドロピラン８．７ｇを０〜５℃にて
３０分間で滴下した。

３０分間０〜５℃にて攪拌後、分液ロートに移し、炭酸
ナトリウム水溶液で洗った。

溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、■−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−３・７・１１・１５−テトラメチル−２・
６・１０・１４−へキサデカテトラエン１３グ（収率６
８％）を得た。

他のテトラヒドロピラニルエーテルも上記と同様な方法
により得た。

（２）ベンジルエーテル ３・７・１１・１５−テトラメチル−２・６・１０・１
４−へキサデカテトラエン−１−オール： １５グと細
く（たいた水酸化カリウム６．０ｇをベンジルクロライ
ド１００ｍ１に加え、攪拌下、２時間還流した。

冷却後、ヘキサン１１を加え、水洗後、濃縮した。

濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
精製し、１−ベンジルオキシ−３・７・１１・１５−テ
トラメチル−２・６・１０・１４−へキサデカテトラエ
ン１２ｔ（収率６１％）を得た。

他のベンジルエーテルも上記と同様な方法により得た。

実施例１の化合物１％、ＮＨ４Ｎ０３０．２５％、ＫＨ
２ＰＯ４０，１５％、Ｎａ２ＨＰＯ４０，１５％、Ｍｇ
ＳＯ４・７Ｈ２００，０５％、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２０ｏ
、ｏｏｉ％、ＣａＣｌ２・２Ｈ２００，００１％、酵母
エキス０．００２％の組成を有する培地５’０ｍ１（ｐ
Ｈ７，２）に、予め同培地（但し、実験例１の化合物の
代りにノルマルパラフィン０．５％）で３０℃、２日間
振盪培養して得られたノカルデア属に属する（ＢＰＭＩ
６１３、微工研菌寄第１６０９号）菌株の種培養液を８
％（容量）の割合で植菌し、これを５００ｍ１容の肩付
フラスコで３０℃、５日間振盪培養を行った。

培養終了後、培養体を硫酸酸性（ｐＨ２）下にエチルエ
ーテルで抽出した。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。

展開溶媒としてヘキサンおよびエチルエーテルを用いた
。

得られた化合物を次の表２に示す。

なお、一部の化合物をメチルエステルとしてＮＭＲを測
定した。

実験例 ２ 最終化合物の製造（保護基の脱離） ■ テトラヒドロピラニルエーテル パラトルエンスルホン酸２．３５ｆにヒリシン６ｍｌを
加え、室温で２０分間攪拌した。

溶媒を留去し、残渣をアセトンで洗った後、水に溶解（
３，１５ｍｇ／ｍｌ） した。

前記（ａ）で得た２Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）
オキシ−２・６・１０・１４・１８−ペンタメチル−２
・６・１０・１４・１８−エイコサペンタエノイツクア
シッド１００ｍｇに上記水溶液４ｒｕｌを加え、５５℃
で３時間攪拌した。

冷却後、ニーチルエーテル５０ｍ１で抽出し、溶媒を留
去して２０−ハイドロキシ−２・６・１０・１４・１８
−ペンタメチル−２・６・１０・１４・１８−エイコサ
ペンタエノイツクアシツド８２〜を得た。

前駆ａ）で得た他のテトラヒドロピラニルエーテルも本
方法と同様にして保護基を脱離した。

■ ベンジルエーテル エチルアミン１５０１ｒＬｌに、−７８℃窒素気流下に
て、金属リチウムワイヤー（１％ナトリウム含有）１．
７′ｉＩを小片に切って少量ずつ加えた。

−２０℃まで温度をあげてリチウムを完全に溶解した後
、再び一７８℃に冷却した。

前記（ａ）で得た１６−ベンジルオキシ−２・６・１０
・１４−テトラメチル−２・６・１０・１４−ヘキサデ
力テトラエノイックアシッド５ｖをテトラヒドロンラン
５ｏｍｌに溶解し、これを上記リチウム溶液に３０分間
で滴下した。

３０分間攪拌した後、溶液に１・３−ブタジェンを溶液
の色（青色）が退色するまで吹きこんだ。

得られた黄色の溶液に、色が退色するまでメタノールを
加え、その後、除々に室温にもどした。

生成した固形物を沢取し、これを水に溶解した。

水冷下、水溶液にＩＮ塩酸を加えて弱酸性とした後、ヘ
キサンで抽出した。

抽出液を水、飽和食塩水で順次洗った後、硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した。

溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、１６−ヒドロキシ−２・６・１０
・１４−テトラメチル−２・６・１０・１４−へキサデ
カテトラエノイツクアシツド３．３グを得た。

前言αａ）で得た他のベンジルエーテルも本方法と同様
にして保護基を脱離した。

得られた化合物を次の表３に示す。

表中、収率の項の＊印は上記■のベンジルエーテルの保
護基膜離反の収率を示し、無印は上記■のテトラヒドロ
ピラニルエーテルの保護基脱離反応の収率を示す。

上記で得られた最終化合物は次に示すように、抗潰瘍作
用を有す。

寒冷拘束ストレス潰瘍に対する効果 ＳＤ系ラット（雌、体重約１７０１．８〜１０週令）を
試験動物に用い、Ｌｅｖｉｎｅの方法〔Ｐｒｏｃ、 Ｓ
ｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ 、ＢｉｏｌｏＭｅｄ、 １２４巻
、１２２１頁（１９６７年）〕に準じて、寒冷拘束スト
レス潰瘍発生に対する試験化合物の抑制効果を測定した
。

試験化合物として次のものを選んだ。１２−ヒドロキシ
−２・６・１０−）リメチル−２・６・１０−ドデカト
リエノイックアシッド（化合物Ａ） １６−ヒドロキシ−２・６・１０・１４−テトラメチル
−２・６・１０・１４−ヘキサデ力テトラエノイツクア
シツド（化合物Ｂ） ２０−ヒドロキシ−２・６・１０・１４・１８−ペンタ
メチル−２・６・１０・１４・１８−エイコサペンタエ
ノイツクアシツド（化合物Ｃ）次表に寒冷拘束ストレス
潰瘍発生抑制率を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ａは水酸基の保護基を示す
   。 〕で表わされる二官能性テルペノイド。 ２ Ａがベンジル基または２−テトラヒドロピラニル基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３８−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２・６−
   シメチルー２・６−オクタジニノイツクアシツドである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４１２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２・６
   ・１０−トリメチル−２・６・１０−ドデカトリエノイ
   ックアシッドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ５１２−ベンジルオキソ−２・６・１０−トリメチル−
   ２・６−１０−ドデカトリエノイックアシッドである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ＄１６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２・６
   ・１０・１４−テトラメチル−２・６・１０・１４−ヘ
   キサデ力テトラエノイツクアシツドである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ７１６−ベンジルオキシ−２・６・１０・１４−テトラ
   メチル−２・６・１０・１４−ヘキサデ力テトラエノイ
   ツクアシッドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ８２Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２・６
   ・１０・１４・１８−ペンタメチル−２・６・１０・１
   ４・１８−エイコサペンタエノイツクアシツドである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９２０−ベンジルオキシ−２・６・１０・１４・１８−
   ペンタメチル−２・６・１０・１４・１８−エイコサペ
   ンタエノイツクアシツドである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １０２４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２・
   ６・１０・１４・１８・２２−ヘキサメチル−２・６・
   １０・１４・１８・２２−テトラコサヘキサエノイツク
   アシツドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。