JPS6121626B2 - - Google Patents
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- JPS6121626B2 JPS6121626B2 JP10800981A JP10800981A JPS6121626B2 JP S6121626 B2 JPS6121626 B2 JP S6121626B2 JP 10800981 A JP10800981 A JP 10800981A JP 10800981 A JP10800981 A JP 10800981A JP S6121626 B2 JPS6121626 B2 JP S6121626B2
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Description
本発明は新規なトリプトフアン誘導体及びその
製法に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を表わ
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基を表わ
す。） で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル
−トリプトフアン類化合物及びその製法に関す
る。 本発明の化合物〔〕は、すぐれた血中脂質低
下作用及び過酸化脂質生成抑制作用を有すると共
に肝機能障害等の副作用が少なく、血中脂質低下
剤及び抗動脈硬化剤として有用な医薬化合物とな
るものである。 本発明化合物〔〕の具体例としては、一般式
〔〕においてR1が水酸基；又はメトキシ基、エ
トキシ基の如き低級アルコキシ基であり、R2が
水素原子；メチル基、エチル基の如き低級アルキ
ル基；メトキシ基、エトキシ基の如き低級アルコ
キシ基；塩素原子の如きハロゲン原子；又はニト
ロ基等である化合物があげられる。これらの化合
物のうち好ましいものとしては、一般式〔〕に
おいてR1が水酸基又はエトキシ基であり、R2が
水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子又は
トロ基である化合物があげられる。 本発明によれば、目的化合物〔〕は一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるトリプトフアン類化合物を二硫化炭素
（CS2）及び一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、R2は前記と
同一意味を有する。） で示されるベンジルハライド類と反応させること
により製造することができる。又、目的化合物
〔〕のうちR1が低級アルコキシ基である化合物
は、上記反応より得られた一般式 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をエステル化して一般式 （但し、R3は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物とすることにより製造すること
ができる。 以下本発明の反応を具体的に説明する。 化合物〔〕と二硫化炭素（CS2）及び化合物
〔〕の反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に実
施することができる。脱酸剤としては、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、アンモニアの如き無機塩基、或いはトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ・Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、塩基性イオン交換
樹脂の如き有機塩基があげられる。溶媒として
は、水或いは水と有機溶媒（例えば、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ダイグラ
イム、モノグライム等）との混合溶媒があげられ
る。本反応は−20℃〜50℃、特に０℃〜30℃で実
施するのが好ましい。 化合物〔−ａ〕のエステル化反応は化合物
〔−ａ〕とR3OH（但し、R3は前記と同一意味
を有する。）で示されるアルコール類とチオニル
クロリドもしくは適当な酸触媒（例えば、塩化水
素、硫酸、トルエンスルホン酸、酸性イオン交換
樹脂など）の存在下に実施することができる。式
R3OHで示されるアルコール類としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールなどが好
適にあげられる。本反応は−40℃〜100℃、特に
−20℃〜70℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる本発明の化合物〔〕のうち
R1が水酸基である化合物を医薬として使用する
場合、遊離カルボン酸の形で使用できるが、その
薬理的に許容しうる塩の形でも使用することがで
きる。このような塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩の如きアルカリ
土類金属塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、オルニチン、リジン、
アルギニンの如き非毒性アミンもしくは塩基性ア
ミノ酸との塩またはカルニチンとの塩などが適し
ている。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与してもよい。本
発明の化合物〔〕を経口的に投与する場合は、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等とすることが
でき、それらは慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等を含有してい
てもよい。また、水性もしくは油性けん濁剤、溶
液、シロツプ、エリキシル剤等の如き液剤として
もよい。 さらに、非経口的に投与する場合は、例えば注
射用製剤、坐剤などとし、注射用製剤とする場合
は溶液又はけん濁液のような形態で与えられ、そ
れらは注射用蒸留水、精油（例えば、ピーナツツ
油、とうもろこし油）或いは非水溶液（例えば、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、ラノリン、ココナツツ油など）を含有して
いてもよい。 尚、本発明の化合物〔〕はDL体、Ｄ体、Ｌ
体とともに有効であるが、主作用の強さ、毒性の
強さなどよりしてＬ体を使用するのが一層好まし
い。 実験例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に0.1％の割合で混合
し、該混合物をSD系雄性ラツト（体重；120〜
140ｇ、１群６匹）に１週間自由摂取させた後、
エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速やか
に肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、採血
した血液を用いて血清コレステロール量をZaK法
（Amer.J.Clin.Pathol.、Vol24、PP1307
（1954））、血清トリグリセリド量をVan Handel−
Zilversmit法（J.Lab.＆Clin.Med.、Vol50；
PP152（1957））により測定した。これらの結果
から下式により血清コレステロール及びトリグリ
セリド低下率並びに肝相対重量増加率を求めた。
その結果は下記第１表の通りである。
製法に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を表わ
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基を表わ
す。） で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル
−トリプトフアン類化合物及びその製法に関す
る。 本発明の化合物〔〕は、すぐれた血中脂質低
下作用及び過酸化脂質生成抑制作用を有すると共
に肝機能障害等の副作用が少なく、血中脂質低下
剤及び抗動脈硬化剤として有用な医薬化合物とな
るものである。 本発明化合物〔〕の具体例としては、一般式
〔〕においてR1が水酸基；又はメトキシ基、エ
トキシ基の如き低級アルコキシ基であり、R2が
水素原子；メチル基、エチル基の如き低級アルキ
ル基；メトキシ基、エトキシ基の如き低級アルコ
キシ基；塩素原子の如きハロゲン原子；又はニト
ロ基等である化合物があげられる。これらの化合
物のうち好ましいものとしては、一般式〔〕に
おいてR1が水酸基又はエトキシ基であり、R2が
水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子又は
トロ基である化合物があげられる。 本発明によれば、目的化合物〔〕は一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるトリプトフアン類化合物を二硫化炭素
（CS2）及び一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、R2は前記と
同一意味を有する。） で示されるベンジルハライド類と反応させること
により製造することができる。又、目的化合物
〔〕のうちR1が低級アルコキシ基である化合物
は、上記反応より得られた一般式 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をエステル化して一般式 （但し、R3は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物とすることにより製造すること
ができる。 以下本発明の反応を具体的に説明する。 化合物〔〕と二硫化炭素（CS2）及び化合物
〔〕の反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に実
施することができる。脱酸剤としては、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、アンモニアの如き無機塩基、或いはトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ・Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、塩基性イオン交換
樹脂の如き有機塩基があげられる。溶媒として
は、水或いは水と有機溶媒（例えば、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ダイグラ
イム、モノグライム等）との混合溶媒があげられ
る。本反応は−20℃〜50℃、特に０℃〜30℃で実
施するのが好ましい。 化合物〔−ａ〕のエステル化反応は化合物
〔−ａ〕とR3OH（但し、R3は前記と同一意味
を有する。）で示されるアルコール類とチオニル
クロリドもしくは適当な酸触媒（例えば、塩化水
素、硫酸、トルエンスルホン酸、酸性イオン交換
樹脂など）の存在下に実施することができる。式
R3OHで示されるアルコール類としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールなどが好
適にあげられる。本反応は−40℃〜100℃、特に
−20℃〜70℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる本発明の化合物〔〕のうち
R1が水酸基である化合物を医薬として使用する
場合、遊離カルボン酸の形で使用できるが、その
薬理的に許容しうる塩の形でも使用することがで
きる。このような塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩の如きアルカリ
土類金属塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、オルニチン、リジン、
アルギニンの如き非毒性アミンもしくは塩基性ア
ミノ酸との塩またはカルニチンとの塩などが適し
ている。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与してもよい。本
発明の化合物〔〕を経口的に投与する場合は、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等とすることが
でき、それらは慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等を含有してい
てもよい。また、水性もしくは油性けん濁剤、溶
液、シロツプ、エリキシル剤等の如き液剤として
もよい。 さらに、非経口的に投与する場合は、例えば注
射用製剤、坐剤などとし、注射用製剤とする場合
は溶液又はけん濁液のような形態で与えられ、そ
れらは注射用蒸留水、精油（例えば、ピーナツツ
油、とうもろこし油）或いは非水溶液（例えば、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、ラノリン、ココナツツ油など）を含有して
いてもよい。 尚、本発明の化合物〔〕はDL体、Ｄ体、Ｌ
体とともに有効であるが、主作用の強さ、毒性の
強さなどよりしてＬ体を使用するのが一層好まし
い。 実験例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に0.1％の割合で混合
し、該混合物をSD系雄性ラツト（体重；120〜
140ｇ、１群６匹）に１週間自由摂取させた後、
エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速やか
に肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、採血
した血液を用いて血清コレステロール量をZaK法
（Amer.J.Clin.Pathol.、Vol24、PP1307
（1954））、血清トリグリセリド量をVan Handel−
Zilversmit法（J.Lab.＆Clin.Med.、Vol50；
PP152（1957））により測定した。これらの結果
から下式により血清コレステロール及びトリグリ
セリド低下率並びに肝相対重量増加率を求めた。
その結果は下記第１表の通りである。
【表】
〓対照群の肝相対重量 〓
【表】
実験例 ２
（過酸化脂質生成抑制作用）
リン酸緩衝液（0.067M、PH7.4）2.4ml、10％ラ
ツト脳ホモゲネート0.5ml及び検体を溶かしたエ
タノール溶液（検体濃度10-3M）0.1mlを混合
し、37℃に置き、30分後に20％トリクロロ酢酸溶
液１mlを加えた。過酸化脂質量はチオバルビツー
ル酸を用いる比色法（J.Robak.et al.、Biochem.
Pharmacol.、Vol.25、PP2237（1976））により測
定した。過酸化脂質生成抑制率は下式により求め
た。その結果は下記第２表の通りである。
ツト脳ホモゲネート0.5ml及び検体を溶かしたエ
タノール溶液（検体濃度10-3M）0.1mlを混合
し、37℃に置き、30分後に20％トリクロロ酢酸溶
液１mlを加えた。過酸化脂質量はチオバルビツー
ル酸を用いる比色法（J.Robak.et al.、Biochem.
Pharmacol.、Vol.25、PP2237（1976））により測
定した。過酸化脂質生成抑制率は下式により求め
た。その結果は下記第２表の通りである。
【表】
〓 対照群の吸光度〓
【表】
【表】
実施例 １
Ｌ−トリプトフアン12.3ｇの50％エタノール
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温で２時間かく拌する。該
混合物にベンジルプロミド10.2ｇを1.5時間要し
て滴下し、室温で３時間かく拌する。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
残査に水及びエーテルを加え、よく振とうする。
水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。油状の残査をエーテル
に溶解し、シクロヘキシルアミン4.2ｇを滴下
し、析出結晶をろ取し、メタノールより再結晶す
る。この結晶に10％クエン酸溶液及びエーテルを
加え、よく振とうする。エーテル層を分取し水で
洗浄後、乾燥し、エーテルを減圧下に留去するこ
とによりＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル−
Ｌ−トリプトフアン8.2ｇを淡黄色樹脂状物質と
して得る。 収率：37％ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3350、1720、1600、1550 〔α〕２０ Ｄ＋41・８゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ２ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇの50％エタノール
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温で２時間かく拌する。該
混合物に４−クロロベンジルクロリド9.7ｇを１
時間要して滴下し室温で２時間かく拌する。反応
終了後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残渣に水及びエーテルを加え、よく振とうす
る。水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。油状の残渣をエー
テルに溶解し、シクロヘキシルアミン4.5ｇを滴
下する。析出結晶をろ取し、酢酸エチル・ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶する。この結晶に10％クエ
ン酸溶液及びエーテルを加えて、よく振とうす
る。エーテル層を分取し、水で洗浄後、乾燥し、
エーテルを減圧下に留去することによりＮ〓−
（４クロロベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−
トリプトフアンI0.1ｇを淡黄色粉末として得る。 収率：42％ M.P. 48℃〜52℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3320、1710、1490 〔α〕２０ Ｄ＋36.2゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ３ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇの50％エタノール
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温にて２時間かく拌する。
該混合物に４−メチルベンジルクロリド8.4ｇを
1.5時間要して滴下、室温で3.5時間かく拌する。
反応終了後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残渣に水及びエーテルを加え、よく振と
うする。水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄
し、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。油状の残渣
をエーテルに溶解し、シクロヘキシルアミン4.0
ｇを滴下し、析出結晶をろ取し、イソプロピルア
ルコールにより再結晶する。この結晶に10％クエ
ン酸溶液及びエーテルを加えてよく振とうする。
エーテル層を分取し、水で洗浄後乾燥し、エーテ
ルを減圧下に留去することにより、Ｎ〓−（４−
メチルベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−ト
リプトフアン8.4ｇを淡黄色粉末として得る。 収率：36％ M.P. 55℃〜57℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3430、3350、1720、1620、1550
、
1510 〔α〕２０ Ｄ＋39.2゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ４ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇ及び炭酸カリウム
8.3ｇの50％エタノール260ml溶液に二硫化炭素
7.9mlを14℃〜17℃で10分間を要して滴加し、17
℃〜21℃で１時間かく拌する。該混合物に４−ニ
トロベンジルプロミド19.4ｇを加え、室温で18時
間かく拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残渣に水及びエーテルを
加え、よく振とうする。水層を分取し、10％塩酸
で液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：１）で
精製することにより、Ｎ〓−（４−ニトロベンジ
ルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−トリプトフアン
10.3ｇを黄色粉末状物として得る。 収率：41％ M.P. 74℃〜79℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3400、3320、1710、1510 〔α〕１８ Ｄ＋62.2゜（Ｃ＝1.1、エタノール） 実施例 ５ Ｌ−トリプトフアン10.2ｇの50％エタノール
125mlに2N水酸化ナトリウム50mlを加え、この溶
液に二硫化炭素3.0mlを10℃〜14℃で６分間要し
て滴下し、室温で２時間かく拌する。該混合物に
４−メトキシベンジルクロリド7.8ｇを13℃〜18
℃で50分間にて滴下し、室温で2.5時間かく拌す
る。反応液に10％塩酸を加えて液性を中性とし、
該溶液を減圧下に濃縮する。得られた濃縮液に10
％塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：
１）で精製することにより、Ｎ〓−（４−メトキ
シベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフアン9.6ｇを黄色粉末状物として得る。収
率：48％ M.P. 63.5℃〜67.5℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3410、3325、1715、1510 〔α〕２１ Ｄ＋80.2゜（Ｃ＝1.0、クロロホルム） 実施例 ６ 実施例１で得たＮ〓−ベンジルチオ・チオカル
ボニル−Ｌ−トリプトフアンのシクロヘキシルア
ンモニウム塩7.1ｇを酢酸エチルにけん濁し、該
けん濁液に0.5Mクエン酸溶液を加えて激しくか
く拌する。酢酸エチル液を分取後、水で洗浄し、
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣の
エタノール50ml溶液にチオニルクロリド2.1ｇを
−23℃で滴下し、その後除々に温度を上げながら
室温で18時間かく拌する。さらに、70℃で90分間
かく拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解し、
水、IN炭酸カリウム、水で順次洗浄し、乾燥後
溶媒を減圧下に留去することにより、Ｎ〓−ベン
ジルチオ・チオカルボニル−Ｌ−トリプトフアン
エチルエステル5.7ｇを淡黄色油状物として得
る。収率：95％ IRνｌｉｑ ｎａｘcm-1：3410、3330、1725、1490 Mass ｍ／ｅ：398、275、216、128、123、91 〔α〕１８ Ｄ＋7.6゜（Ｃ＝1.0、エタノール）
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温で２時間かく拌する。該
混合物にベンジルプロミド10.2ｇを1.5時間要し
て滴下し、室温で３時間かく拌する。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
残査に水及びエーテルを加え、よく振とうする。
水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。油状の残査をエーテル
に溶解し、シクロヘキシルアミン4.2ｇを滴下
し、析出結晶をろ取し、メタノールより再結晶す
る。この結晶に10％クエン酸溶液及びエーテルを
加え、よく振とうする。エーテル層を分取し水で
洗浄後、乾燥し、エーテルを減圧下に留去するこ
とによりＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル−
Ｌ−トリプトフアン8.2ｇを淡黄色樹脂状物質と
して得る。 収率：37％ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3350、1720、1600、1550 〔α〕２０ Ｄ＋41・８゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ２ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇの50％エタノール
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温で２時間かく拌する。該
混合物に４−クロロベンジルクロリド9.7ｇを１
時間要して滴下し室温で２時間かく拌する。反応
終了後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残渣に水及びエーテルを加え、よく振とうす
る。水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。油状の残渣をエー
テルに溶解し、シクロヘキシルアミン4.5ｇを滴
下する。析出結晶をろ取し、酢酸エチル・ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶する。この結晶に10％クエ
ン酸溶液及びエーテルを加えて、よく振とうす
る。エーテル層を分取し、水で洗浄後、乾燥し、
エーテルを減圧下に留去することによりＮ〓−
（４クロロベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−
トリプトフアンI0.1ｇを淡黄色粉末として得る。 収率：42％ M.P. 48℃〜52℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3320、1710、1490 〔α〕２０ Ｄ＋36.2゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ３ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇの50％エタノール
150ml溶液に2N水酸化ナトリウム60ml及び二硫化
炭素3.6mlを加え、室温にて２時間かく拌する。
該混合物に４−メチルベンジルクロリド8.4ｇを
1.5時間要して滴下、室温で3.5時間かく拌する。
反応終了後、反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残渣に水及びエーテルを加え、よく振と
うする。水層を分取し、10％塩酸で液性を酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄
し、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。油状の残渣
をエーテルに溶解し、シクロヘキシルアミン4.0
ｇを滴下し、析出結晶をろ取し、イソプロピルア
ルコールにより再結晶する。この結晶に10％クエ
ン酸溶液及びエーテルを加えてよく振とうする。
エーテル層を分取し、水で洗浄後乾燥し、エーテ
ルを減圧下に留去することにより、Ｎ〓−（４−
メチルベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−ト
リプトフアン8.4ｇを淡黄色粉末として得る。 収率：36％ M.P. 55℃〜57℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3430、3350、1720、1620、1550
、
1510 〔α〕２０ Ｄ＋39.2゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ４ Ｌ−トリプトフアン12.3ｇ及び炭酸カリウム
8.3ｇの50％エタノール260ml溶液に二硫化炭素
7.9mlを14℃〜17℃で10分間を要して滴加し、17
℃〜21℃で１時間かく拌する。該混合物に４−ニ
トロベンジルプロミド19.4ｇを加え、室温で18時
間かく拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残渣に水及びエーテルを
加え、よく振とうする。水層を分取し、10％塩酸
で液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：１）で
精製することにより、Ｎ〓−（４−ニトロベンジ
ルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−トリプトフアン
10.3ｇを黄色粉末状物として得る。 収率：41％ M.P. 74℃〜79℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3400、3320、1710、1510 〔α〕１８ Ｄ＋62.2゜（Ｃ＝1.1、エタノール） 実施例 ５ Ｌ−トリプトフアン10.2ｇの50％エタノール
125mlに2N水酸化ナトリウム50mlを加え、この溶
液に二硫化炭素3.0mlを10℃〜14℃で６分間要し
て滴下し、室温で２時間かく拌する。該混合物に
４−メトキシベンジルクロリド7.8ｇを13℃〜18
℃で50分間にて滴下し、室温で2.5時間かく拌す
る。反応液に10％塩酸を加えて液性を中性とし、
該溶液を減圧下に濃縮する。得られた濃縮液に10
％塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：
１）で精製することにより、Ｎ〓−（４−メトキ
シベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフアン9.6ｇを黄色粉末状物として得る。収
率：48％ M.P. 63.5℃〜67.5℃ IRνＮｕｊ ｎａｘcm-1：3410、3325、1715、1510 〔α〕２１ Ｄ＋80.2゜（Ｃ＝1.0、クロロホルム） 実施例 ６ 実施例１で得たＮ〓−ベンジルチオ・チオカル
ボニル−Ｌ−トリプトフアンのシクロヘキシルア
ンモニウム塩7.1ｇを酢酸エチルにけん濁し、該
けん濁液に0.5Mクエン酸溶液を加えて激しくか
く拌する。酢酸エチル液を分取後、水で洗浄し、
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣の
エタノール50ml溶液にチオニルクロリド2.1ｇを
−23℃で滴下し、その後除々に温度を上げながら
室温で18時間かく拌する。さらに、70℃で90分間
かく拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解し、
水、IN炭酸カリウム、水で順次洗浄し、乾燥後
溶媒を減圧下に留去することにより、Ｎ〓−ベン
ジルチオ・チオカルボニル−Ｌ−トリプトフアン
エチルエステル5.7ｇを淡黄色油状物として得
る。収率：95％ IRνｌｉｑ ｎａｘcm-1：3410、3330、1725、1490 Mass ｍ／ｅ：398、275、216、128、123、91 〔α〕１８ Ｄ＋7.6゜（Ｃ＝1.0、エタノール）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を表わ
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基を表わ
す。）で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカル
ボニル−トリプトフアン類化合物もしくはその薬
理的に許容しうる塩。 ２ 一般式〔）においてR1が水酸基であり、
R2が塩素原子である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ 一般式〔〕においてR1がエトキシ基であ
り、R2が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ 一般式〔〕においてR1が水酸基であり、
R2がメトキシ基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ 一般式 （但し、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を表わ
す。） で示されるトリプトフアン類化合物を二硫化炭素
（CS2）及び一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、R2は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子又はニトロ基を表わす。） で示されるベンジルハライド類とを反応させ、次
いで所望により生成物をその薬理的に許容しうる
塩とすることを特徴とする一般式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル
−トリプトフアン類化合物もしくはその薬理的に
許容しうる塩の製法。 ６ 一般式 （但し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子又はニトロ基を表わ
す。） で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル
−トリプトフアン類化合物をエステル化すること
を特徴とする一般式 （但し、R3は低級アルキル基を表わし、R2は前記
と同一意味を有する。） で示されるＮ〓−ベンジルチオ・チオカルボニル
−トリプトフアンエステル類化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10800981A JPS5810565A (ja) | 1981-07-09 | 1981-07-09 | トリプトフアン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10800981A JPS5810565A (ja) | 1981-07-09 | 1981-07-09 | トリプトフアン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5810565A JPS5810565A (ja) | 1983-01-21 |
| JPS6121626B2 true JPS6121626B2 (ja) | 1986-05-28 |
Family
ID=14473670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10800981A Granted JPS5810565A (ja) | 1981-07-09 | 1981-07-09 | トリプトフアン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5810565A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62120022U (ja) * | 1986-01-23 | 1987-07-30 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960003018B1 (ko) * | 1991-10-15 | 1996-03-02 | 마쯔다 가부시기가이샤 | 엔진의 흡기장치 및 그 제어방법 |
| CA2658200A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Mgi Gp, Inc. | Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
-
1981
- 1981-07-09 JP JP10800981A patent/JPS5810565A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62120022U (ja) * | 1986-01-23 | 1987-07-30 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5810565A (ja) | 1983-01-21 |
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