JPS58121274A - １−フェニル−シクロペンタンカルボン酸のｎ−ピリジル−アミド、その製造法ならびにそれを有効成分とする消炎および鎮咳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボン酸のＮ−ピリジルーアミド、その製造法および
それを有効成分とする医薬に関する。

さらに詳しくは一般式（Ｉ）： （式中、打は置換または非置換ピリジン環であり、置換
されているばあいは１つ以上のメチル基もしくは塩素原
子で置換されている）で表わされる１−フェニル−シフ
田ペンタンカルボン酸のＮ−と−Ｉλジルーアミド、そ
の製造法およびそれを有効成分とする消炎ならびに鎮咳
作用を有する医薬に関する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物が薬理学的に興味深い
性質、すなわち消炎ならびに鎮咳作用を有することがわ
かった。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法にお
ける反応は、つぎの反応式にしたがって征行する。

（Ｉ［）　　　　　　　［） すなわち、一般式（Ｉ）（式中、Ｘはハロゲン原子、ア
ルコキシ基または１−フェニル−シクロペンタンカルボ
ン酸と均一もしくは混合無水物をつくる残基である）で
表わされる１−フェニル−シフ田ペンタンカルボン酸の
活性化された誘導体と一般式＠（式中、ＲおよびＲ１は
同じかまたは異なり、水素原子、メチル基または塩素原
子である）で表わされるアミノピリジンとを反応させる
ことにより一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造しう
る。

該反応は一般式（［および一般式（２）で表わされる化
合物をおよそ等モル量用いて行なうのが好ましく、溶媒
の不存在下でも行なうことができるが、好ましくは、溶
媒中、たとえばエーテル、ジオキサン、クロロホルム、
ベンゼンまたはトルエン中で、０°０から該溶媒の沸点
の間のｍ度で行なう。

一般式（］においてＸがへロゲン原子であるばあいはハ
ロゲン化水素酸の受容体として、一般式（２）で表わさ
れるアミノピリジンの過剰量を用いるのが好ましく、ま
たアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭＃Ｉ塩ま
たは炭酸水素塩、あるいは６価の塩基でもよい。

つぎに実施例をあけて本発明の製造法をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるもの
ではない。

実施例１ （６−（（１−フェニル）−シクロベンチルーカルボニ
ルクーアミノピリジンの製造〕 ６−アミツビリジン６０ｍｍｏ１１無水ベンゼン５０ｍ
１および無水炭酸ナトリウム５Ｑｍｍｏｌを攪拌装置、
還流コンデンサーおよび滴下ロート付の３つ首フラスコ
にいれた。ついで塩化チオニルと相当する醗とを、Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　４．６１９　（１９５９）の
方法にしたがってベンゼンｓｏ　ｍｔ中で反応させて勢
造した１−フェニル−シクロペンタンカルボン酸の塩化
物を５Ｑｍｍｏｌ含む溶液を攪拌下に少量ずつ滴下した
。滴下が完了したのち、反応混合物をさらに１時間攪拌
し、ついで６時間還流した。温時ｒ過後、減圧下にベン
ゼンを除去し、残渣をエタノールから再結晶させて目的
の化合物をえた。ｍ１１（エタノール中）　：　１２２
〜１２６°０実施例２ （２−（（１−フェニル）−シクロベンチルーカルボニ
ルクーアミノピリジンの製造〕 ３−アミノピリジンの代わりに２−アミノピリジンを、
無水炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミンを用い
たほかは実施例１と同様にして反応を行ない目的の化合
物をえた。ｍｐ（メタノール中）：８６〜８７町 つぎに示す実施例３〜７においては１−フェニル−シフ
四ペンタンカルボン酸の塩化物の代ワリに１−フェニル
−シクロペンタンカルボン酸とエチルクロロカルボネー
トを６価の塩基の存在下に反応させて見られる相当する
混合無水物、アルいハ１−フェニルー１−クロロカルボ
ニルシクロペンタンを用い、３−アミノピリジンの代わ
りに相当するアミノピリジンを用いたほかは実施例１と
同様にして反応を行ない目的の化合物をえたＯ 実施例３ ２−（（１−’フェニル）−シクロペンチル−カルボニ
ル〕−アミノ−６−メチルビリジンの製造実施例４ ２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボニル
クーアミノ−４−メチルビリジンの製造実施例５ ２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボニル
ツーアミノ−６−メチルピリジンの製造実施例６ ２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボニル
ツーアミノ−４，６−シメチルビリジンの製造実施例７ ２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボニル
〕−アミ／−５−クロロピリジンの製造つぎに実施・例
１〜７でえられた各化合物の特性値を第１表に示す。

また実施例１〜７で見られた化合物はつぎに示す共通の
特性値を有していた。

工Ｒスペクトル分析（ν・ａｍ　　） ５６００〜５４００　（ｌｉＨ）、１６５０〜１７００
　（ｏｏ　）ＨＭＲスペクトル分析（Ｊ値：　ｐｐｍ　
）１．４０〜１．９０　（！１１．シクロアルキルの水
素原子）、６８６０〜８．２０　（！！ｌ、ベンゼン、
ピリジンの水素原子）つぎに本発明の化合物の毒性なら
びに薬理活性を調べた結果を示す。

〔急性毒性〕

２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボニル
シーアミノ−６−メチルピリジン（以下、ＭＲ５４９と
いう）をマウスまたはラッドに経口もしくは腹腔内投与
して、その急性毒性を調べ、リッチフィールドーウイル
フクスン（Ｌｉ切ｈｆｉｓｌ＋１−Ｗｉｌｃａｘｏｎ　
）（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｌｒｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、
９６．９９　（１９４９）　）の方法にしたがってＬＤ
ｓｏ値を求めた。結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 １１！２表の結果から、ＭＲ５４９の急性毒性は用いた
実験条件下では非常に低いことがわかった。

〔薬層試験〕

（鎮咳作用） Ｂｏｕｒａ　ｗｓＡ　０ｏ１１．　（Ｆｒｏｇ、　Ｂｒ
１ｔ、　Ｐｈ＆ｒ！ａｔｗ、　Ｓａｃ、　％　ａｐｒ。

１９７０　）の方法にしたがってウサギを用いてＭＲ５
４９の鎮咳作用を調べた。すなわち被験動物に咳をひき
おこすためにクエン酸をエアゾルで投与し、その直前に
ＭＲ５４９を腹腔内投与した。なお比較例としてツブイ
ンを用いた。エアゾル処理後１０分の間に各被験動物の
咳の発作（＠ｔｒｏｋ・）を数え、各群の平均値を求め
て咳の抑制率を算出した。結果を第３表に示す。

第６表 第６表の結果から、ＭＲ５４９は顕著な鎮咳作用を有し
ており、対照群に比して統計学的に優位であり、また比
較例のツブインにもほぼ匹敵するものであった。

（鎮痛作用） ジークムントら（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　＠ｔ　ａｌ　）　
（Ｐｒｏｏ　、　５ｏｃ　。

Ｍｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍａｌ、　、９５　％　７２９
（１９５７））の方法にしたがってマウスにフェニルキ
ノンを投与して捻転をひきおこす試験を行ないＭＲ５４
９の鎮痛作用を調べた。すなわち、フェニルキノン投与
６０分前にＭＲ５４９を５０町Ａり体重で経口投与した
。なお、比較例として鎮痛作用を有するア七チルサリチ
ル酸を１００膳＃／昨体重で用いた。結果を第４表に示
す。

１１１４１！の結果から、ＭＲ５４９はア七チルサリ・
チル酸に匹敵する強い鎮痛作用を有することがわかった
。

（消炎作用） ウィンターら（Ｗｉｎｔ＠ｒ　＠ｔ　＆ｌ）　（Ｐｒｏ
ａ、　ｇｏｏ、　Ｒｘｐ。

！ｌ１ｏ１．　ＭＩ＆、、■、５４４　（１９６２）　
）　　の方法にしたがってラットのカラゲニン浮腫によ
りＭＲ５４９の消炎作用を調べた。すなわち、Ｗｔ５４
９を経口投与し、３０分後にカラゲエンを足底に注射し
て３時間後に浮腫の容積を調べた。なお比較例としてイ
ンドメタシンを用いた。結果を第５表に示す。

第　　　５　　　表 第５表の結果から、ＭＦＩ５４９はインドメタシンより
やや劣るが、優れた消炎作用を有することがわかった。

（胃耐性） ビサンテイーボルテラ（Ｐｉｓａｎｔｉ　−Ｖｏｌｔｅ
ｒｒａ）　（ＩＦａｒｍａａｏ　Ｄｉ、　ｐｒ、　Ｖｏ
ｌ、、２５　（２）、１０５）の方法にしたがってＭＲ
５４９の胃粘膜におよぼす影響を調べた。

すなわち、体重１８０〜２００ｇのオスの８−Ｄ種うッ
トを４８時間、水のみ自由に摂取させて絶食させた。つ
いでＭＲ５４９を、腹腔内投与のばあいには１回の投与
量１Ｑ　Ｑ　ｍｐ／ｋｐ体重で絶食をはじめてから２４
時間後および３１時間後に投与し、経口投与のばあいに
は１＠の投与量１５０１１ｑ〜体重で絶食をはじめてか
ら９．２４および５１時間後に投与した。なお、比較例
としてフェニルブタシンを用い、また溶媒（１％カルボ
キシメチルセル’ｏ　−ス）のみを対照群に投与した。

結果を第６表に示す。

第　　　６　　　表 （運動作用（ｍｏｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）に対する
効果）スイス種マウスを用いてＭＲ５４９の運動作用に
対する効果を調べた。すなわち、被験動物を２群に分け
て自発性運動（ｆｆｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍｏｔｉｌ
ｉｔｙ　）測定器付の箱に入れ、第１群にはＭＲ５４９
を５０■〜淋重で腹腔内投与し、第２群（対照群）には
溶媒のみを投与し、投与後２時間の間の１分間当りの運
動を測定した。結果を第７表に示す。

第　　　７　　　表 第７表の結果から、ＭＲ５４９は用いた実験条件下にお
いては運動作用に変化を及ぼさないことがわかった。

成上の結果より、本発明の−９９が咳および炎症の治療
に有用な医薬として用いられることがわかった。該医薬
はつぎに示すような剤形で用いられる。

（ａ）　ＭＲ６４９の１００〜５００１！１９を含むカ
プセル剤、丸剤または錠剤。

（ｂ）１日当りＭｕ　５４９の３００〜１５００■を投
与するシロップ剤、２回以上に分けて投与する。

（ｃ）　ＭＲ５４９の２００〜１０００　ｍｐを含む坐
剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、々は置換または非置換ピリジン環であり、置換
   されているばあいは１つ以上のメチル基もしくは塩素原
   子で置換されている）で表わされる１−フェニル−シク
   ロペンタン−カルボン酸のＮ−ピリジル−アミド。 ２　２−（（１〜フエニル）−シクロベンチルーカルボ
   ニルツーアミノピリジンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３　　Ｂ−（（１−７エエル）−シクワペンチルー力ル
   ボニル〕−ア之ノビリジンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４　２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボ
   ニルツーアミノ−４−メチルビリジンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５　２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボ
   ニルツーアミノ−６−メチルピリジンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６　２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボ
   ニルツーアミノ−６−メチルピリジンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ７　２−（（１−フェニル）−シクロペンチル−カルボ
   ニルシーアミノ−４，６−シメチルビリジンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８２−（（１−フェニル）−シクロベンチルーカルボニ
   ルクーアミノ−５−クロロピリジンである特許請求の範
   １１項記載の化合物。 ９一般式（■）： （式中、Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基または１−フ
   ェニル−シクロペンタンカルボン酸と均一もしくは混合
   無水物をっくる残基である）で表わされる１−フェニル
   −シクロペンタンカルボン酸の活性化された誘導体と一
   般式（２）；（式中、ＲおよびＲ１は同じかまたは黒な
   り、水素原子、メチル基または塩素原子である）で表わ
   されるアミノピリジンとを反応させることを特徴とする
   一般式（Ｉ）： （式中、取は置換または非置換ピリジン環であり、置換
   されているばあいは１つ以上のメチル基もしくは塩素原
   子で置換されている）で表わされる化合物の製造法。 １〇　　一般式（■）： （式中、灯は置換または非置換ピリジン環であり、置換
   されているばあいは１つ以上のメチル基もしくは塩素原
   子で置換されている）で表わされる化合物を有効成分と
   する消炎ならびに鎮咳作用を有する医薬。