JPS58178000A

JPS58178000A - ケトコラン酸又はそのエステル類の製造方法

Info

Publication number: JPS58178000A
Application number: JP5826582A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Aizawa; 相沢　利行; Isamu Taguchi; 勇田口
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-04-09
Publication date: 1983-10-18
Also published as: JPS6222997B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は１又は２以上の水酸基を有するフラン１波又は
そのエステル類を次亜塩素酸アルカリ又はアルカリ土類
金属塩を用いてその水酸基を部分的又は全て酸化して各
浬ケトコラン酸又はそのエステル類を製造する方法に関
する。

本発明の方法は水酸基を有するコシン１浚又はそのエス
テル類、例えは、コールｒｅ　（胆汁酸、３α、７α、
１２α−トリヒドロキノコラン醒）やその少くとも１つ
の水酸基を除いた各攬エステル類の水酸基を選択的酸化
又は全酸化して各種ケトコラン酸又はケトコラン酸のエ
ステル類の製造等に利用されるが、これらの化合物は近
年胆石溶解剤等の医薬品として注目されているケノデオ
キシコール酸（３α、７α−ジヒドロキシコラン酸）や
ウルソデオキシコール酸（３α、７β−ジヒドロキシコ
ラン酸）の合成過程に於ける中間体等として有用な物質
である。

従来、１又は２以上の水酸基を有するフラン酸又はその
エステル類の１部の水酸基の選択的酸化又は全ての水酸
基の全酸化の方法としては、酢酸溶媒中でクロム酸や重
クロム酸カリ等を用いる方法（ジャーナル・オフ゛・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー第７２巻、５５
３０頁、１９５０年等）が知られているが、この方法で
は排水中に有害なりロムが多量に混入し、その処理に多
大の費用を要すること及び目的生成物中にもクロムが付
層混入するため、その除去精製にも繁雑な労力を要する
等の難点があった。

斯る難点を克服するための方法として特公昭４５−２０
４９３号、同５０−１２４３４号、同５２−３３６３８
号公報では酸化剤として次亜塩素酸ソーダの水溶液を用
いる方法が提案されている。

しかし、これらの公知の方法では、歌化反応の選択性が
低かったり、反応液中に原料化合物が溶解しないため反
応操作上の難点があったり、工業的な製造法として必ず
しも適当な方法とは言い難い。

例えば、特公昭５２−３３６３８号公報では・酢酸やプ
ロピオン酸等の低級脂肪酸又はこれとメタノール、エタ
ノール等の低級アルコールとの混合物を溶媒とし、これ
に原料コール酸エステル類を溶解して次亜塩素酸ソーダ
のアルカリ水溶液を用いてその水酸基を部分酸化又は全
酸化して目的とするケトコラン酸エステル類を選択率良
く製造する方法が提案されているが、しかし本発明者ら
の実験によれば上記原料溶液に次亜塩素酸ソーダのアル
カリ水ｆ６ｄを添加した時点で原料化合物が反応、液中
に析出するため、その後の反応はスラリー状態にて進行
し反応液の均一な攪拌が困難となる。

ばならないが、酢酸やプロピオン酸のような酸を多量に
用いることは反応液のＰＨを下げることになり、それが
次亜塩素酸ソーダの分解を促進するため反応上不都合で
あると共に前記溶媒は本来全て水溶性のものであるため
溶媒と水の分離が困難であり、回収するにしても廃棄す
るにしても多大な経済的な負担は免れない。

本発明者らは、これら公知の方法の欠点を解決し、高純
度の目的物を選択率良く合成し、しかも反応を経済的有
利に実施しべく稲々検討をした結果、本発明の方法を完
成するに至った。

即ち、本発明は、１又は２以上の水酸基を有するフラン
酸又はその工、ステル類を疎水性有機溶媒中にて次亜塩
素酸アルカリ又はアルカリ土類金属塩の水溶液を用いて
、分子中の水酸基の少くとも１つを酸化してケトコラン
酸又はそのエステル類を製造する方法を提供せんとする
ものである。

以下、本発明の方法について更に具体的に説明する。

本発明の方法に於いて使用すべき疎水性有機溶媒は実質
的に水と混和せず、原料物質や生成物と反応したり分解
したりしないものであって、原料のヒドロキシコラン酸
（又はエステル）類及び目的生成物のケトコラン酸（又
はエステル）類を比較的良く溶解するものであれば特に
制限はない。

ここで、実質的に水と混和しないとの意味は溶媒と水の
相互の溶解度が全く無いものに限られるものではなく、
溶媒と水の２成分系では互いに可成りの溶解度があるも
のでも、反応条件下にて原料等を溶解した状態で有機層
と水層の実質的に２相に分離し得るものであれば使用す
ることができるものである。かかる溶媒としては、例え
ば、脂肪族、脂環族、芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭
化水素、エーテル、ケトン、エステル等、更に具体的に
は例えば、ｎ−ぺフラン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン
、ンクロヘキサン、べ／ゼ／、トルエ／、キシレン、エ
チルベンゼ／、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン、ブ
ロムベンゼン、ジクロルメタ／、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロルエタン、トリクロルエタン、クロルベン
ゼン、ジクロルベンゼン、フロムベンゼン、イノプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンの中から適当な
ものが選ばれる。これら溶媒は単独でも混合物でもいず
れでも用いることができる。反応はこれらの有機溶媒中
に原料のヒドロキシコラン酸（水溶液を添加して、好ま
しくは充分な攪拌下に行われる。

反応条件については必ずしも厳密な制限はないが、反応
温度はθ〜３０℃程度で行うことが好筐しく、また、反
応液のＰ　Ｈは高過ぎると反応が非常に遅くなるため、
好ましくはＰ　Ｈ１０以下とすることが望ましい。次亜
塩素酸アルカリ金属塩は通常次亜塩素酸ソーダ、又は次
亜塩素酸カリが用いられ、これらは、次亜塩素酸ソーダ
（又はカリ）の他に苛性ソーダ（又はカリ）や炭酸ソー
ダ（又はカリ）等を含むアルカリ水溶液として用いられ
る。又次亜塩素酸アルカリ土類金属塩は通常さらし粉が
用いられる。その使用量は酸化すべき゛コラン酸（又は
エステル）の水改基１モル当り有効塩素として１０〜１
５モル、好ましくは１１〜１゜３モル程度が適当である
。同、使用する次亜塩素酸ｆルカリ又はアルカリ土類金
属塩水浴液のアルカリ度及び量によって反応液のＰ　Ｈ
が上述した如きｌＯを越えてしまう場合には、Ｐ　ｌ−
１調整のため反応液中に適当な酸を加えることが望まし
い。この場合に使用すべき酸としては強酸よりは弱酸の
方が好ましいが、反応液中に５ｒ浴性であること、反応
条件下に安定で原料及び目的物と反応したり分解したり
しないものであれば良い。具体的には、例えば、酢酸、
／ユウ酸、クエン酸、ホウ酸、す／酸等が挙げられる。

Ｐ　ｔｌの下限については厳密な制限はないが４以上と
することが好ましく、この範囲内で適宜酸の量を加減す
ることが適当である。

１＾ｊ、本発明の反応は無触媒でも充分進行し、所期の
目的を達成することができるが、これに加えホスホニウ
ム塩または大環状エーテル（クラウンエーテル）の少く
ともｌ　ｍを用いることは反応速度の向上に効果的であ
り、特に、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド
、トリブチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエ
チルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−ベンジルピ
コリニウムクロライド、１８−クラウン−６等は良好で
ある。尚、これら触媒は反応液のＰ　Ｈがアルカリ性側
にて効果的であり、従って、触媒を用いる場合には反応
液のＰＨは８〜１０、好ましくは９前後に調整すること
が望ましい。触媒の使用量については特に制限はないが
、通常は原料化合物１部（重量部）に対してｏ、　ｏ　
ｏ　ｉ〜０．２部、好ましくは０．０１〜０．１部程度
が適当である。

反応時間は反応に供すべき原料や溶媒の種類、反応流度
、ＰＨ，触媒の有無、種類及びその量等により最適範囲
は異なるが、通常の条件下ではｌＯ分〜２時間程度にて
行われる。

かくの如き本発明の方法によれば、分子中にｌ水酸基の
酸化によるそれぞれ対応するケトコラ／酸やそれらのエ
ステル類の製造に於いて、目的とする化合物を高純度且
高選択率にて経済的有利に取得することができる。これ
ら応用例の代表的な例をいくつか示せば、例えば・次の
ようなものが挙げられる。

：＋−ル酸から、３α、１２α−ジヒドロオキシ＝７−
ケドコラン酸、３α−ヒドロオキシ−７゜１２−ジケト
コラン酸又は、テヒドロコール酸、コール酸メチルから
、３α＃　１２αニジヒドロオキ７−７−ケトコラン酸
メチル、３α−ヒドロオキ７−７．１２−ジケトコラン
酸メチル又はテヒドロコール酸メチル、ケノデオキシコ
ール酸から３α−ヒドロオキ／−７−ケトコラ／酸、又
は３゜７−ジケトコラン酸、ケノデオキシコール酸メチ
ルから３α−ヒドロオキシ−７−ケトコラン酸メチル、
又は３．７−ジケトコラン酸メチル、３α−アセトオキ
／−７α・１２α−ジヒドロオキ／フラン酸メチルから
３α−アセトオキシ−７−ケドー１２α−ヒドロオキシ
コラン酸メチル又は３α−アセトオキシ７．１２−ジケ
トコラン酸メチル、３α−プロピオニルオキシ−７α、
１２α−ジヒドロオキシコラン酸メチルから３α−プロ
ピオニルオキシ−７−ケト−１２α−ヒドロオキシコラ
ン酸メチル、又は３α−プロピオニルオキンー７．１２
−ジケトコラン酸メチル、３α、７α−ジアセトオキシ
−１２α−ジヒドロオキシコラン酸メチルから３α、７
α−ジアセトオキシ−１２−ケトコラン酸メチル、３α
、７α−ジブ−ピオニルオキシ−１２α−ジヒドロオキ
シコラン酸メチルから３α、７α−ジプロピオニルオキ
シー１２−ケトコラン酸メチル等。

以下、本発明の方法について代表的な例を示し、更に具
体的に説明するが、これらは単なる例示であシ、本発明
はこれらのみに限定されないことは１うまでもない。

実施例１３α、７α−ジアセトオキシ−１２α−ヒドロオキ／フ
ラノ酸メチル１０Ｆをジクロルメタン３ｏｍｌＫ溶解さ
せる。酢酸１．５９と水ｉｏｒを加え次ＩＩＩ已塩素酸
ソーダ（有効塩素濃度１２．６％）１３゜３２を１０〜
１５℃で攪拌下に１５分間で滴下する。滴下終了後、同
温度でさらに１時間攪拌する。

ついで有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とｌＯ％
塩化ナトリウム水溶液で洗滌し有機層を乾燥後、溶媒を
減圧下留去して３α、７α−ジアセトオキ／−１２−ケ
トコラン酸メチル、融点１８０〜２℃、９．９　ｆ／　
（収率９９％）を得た。

実施例２３α、７α−ジアセトオキシ−１２α−ヒドロオキ／コ
ラン酸メチル１０２をベンゼン１００ｒｎｅに溶解させ
る。５０％ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド
１．　Ｏｆを加え、別に１０％リン酸水浴液でＰ　１１
８に調製された次也塩素酸ソーダ水浴液（有効塩素濃度
９４％）　１７．８　ｆを１０〜１３℃で撹拌下に１５
分間で滴下する。滴下終了後、同棉度でさらに１時間攪
拌する。ついで、有機ノーを５チ炭酸水素ナトリウム水
浴液とｌθ％塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗滌し有機層
を乾燥後、溶媒を減圧下留去して３α、７α−ジアセト
オキシ−１２−ケトコラン酸メチル、融点１８０〜２℃
９、９　？　（収率９９チ）を得た。

実施例３コール酸メチル１ｔをジクロルメタン４ｒｎｌに溶解さ
せる。１０％酢酸水溶液６ｆを加え、次亜塩素酸ソーダ
（有効塩素濃度１２．６チ）　４．８１を１０〜１５℃
で攪拌下栓々に滴下する。滴下終了後同温度でさらに１
時間攪拌し、有機層を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液と
１０％塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、さらに乾燥後減
圧下溶媒を留去しテヒドロコール酸メチル、融点２４０
〜２℃、０９６２（収率９７％）を得た。

実施例４コール酸メチル１７をジクロルメタン４−に溶解させる
。１０チ酢酸水溶液４ｖを加え、次亜塩素酸ソーダ（有
効塩素１２６チ）３２ｖを０〜５℃で攪拌下栓々に滴下
する。滴下終了後同温度でさらに１時間攪拌し、有機層
を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％塩化ナトリウ
ム水溶液で洗滌し、さらに乾燥後減圧下溶媒を留去し３
α−ヒドロオキ７−７．１２−ジケトコラン酸メチル、
融点１４７〜９℃、０．９　ｅ　？　（収率９７％）を
得た。

実施例５３α−アセトオキンー７α、１２α−ジヒドロオキ／コ
ラン酸メチル１７をベンゼンｘｏｒｎ１．に溶解させる
。１０％酢酸水浴液でＰＨ８に調整された次亜塩素酸ソ
ーダ水溶液（有効塩素濃度９．６チ）　１．５７を０〜
５℃で攪拌下栓々に滴下する。滴下終了後、同温度でさ
らに１時間攪拌する。有機層を５％炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液と１０％塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、有
機層を乾燥後減圧Ｆ溶媒を留去して、３α−アセトオキ
シ−７〜ケト−１２α−ヒドロオキ／コラン酸メチル、
融点１５４〜６℃、０．９７　ｙ　（収率９７％）を侍
た。

実施例６ケノデオキ／コール酸２ｆをテトラヒドロ７う／ｌＯ−
に溶解させる。１０％酢酸水溶液３ｆを加え、次亜塩素
酸ソーダ（有効塩素１２．６　％　）３４１を０〜５℃
で攪拌下、徐々に滴下する。滴下終了後、同温度でさら
に１時間攪拌する。反応液は静置すると有機層と水層の
二層に分離する。

有機層を飽和食塩水で洗滌し、さらに乾燥後、減圧下溶
媒を留去し３α−ヒドロオキシ−７−ケトコラン酸、融
点１９８．７２０１℃、１．　ｓ　ｓ　ｆ　（収率９３
％）を得た。

特許出願人　昭和電工株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

１）１又は２以上の水酸基を有するコラン酸又はで−の
エステル類を疎水性有機浴媒中にて次龍塩素酸アルカリ
又はアルカリ土類金属塩の水溶ｒＬを用いて、分子中の
水酸基の少くとも一つを酸化してス１１心するケトコラ
ン酸又はそのエステル類を製造する方法。