JPS5818400A - アシルオキシステロイドの製造法 - Google Patents
アシルオキシステロイドの製造法Info
- Publication number
- JPS5818400A JPS5818400A JP11569181A JP11569181A JPS5818400A JP S5818400 A JPS5818400 A JP S5818400A JP 11569181 A JP11569181 A JP 11569181A JP 11569181 A JP11569181 A JP 11569181A JP S5818400 A JPS5818400 A JP S5818400A
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- JP
- Japan
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- acyloxysteroid
- formula
- raw material
- acetate
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒドロコルチゾン、プレドニソロン等の副腎皮
％＋ホルモン製〃ｆの中ｉ＋＋体としてイイ用なアシル
オキシステロイドの製造法に関する。
％＋ホルモン製〃ｆの中ｉ＋＋体としてイイ用なアシル
オキシステロイドの製造法に関する。
７＃近、コレステロールあるいはシトステロール等のス
テロール）Ｊ′Ｊよりミコバクテリウム属等の微小物に
よって大量かつ安価にアンドロスト−グーエン−３，／
クージオン、アンドロスタ−／、＋−ジエン−３、／７
−ジオンが生産さｎるヨウニナリ、エストロン、テスト
ステロン、スピロノラクトン等の各神ステロイド医薬が
と牡ら原料から生産されるように々つた。
テロール）Ｊ′Ｊよりミコバクテリウム属等の微小物に
よって大量かつ安価にアンドロスト−グーエン−３，／
クージオン、アンドロスタ−／、＋−ジエン−３、／７
−ジオンが生産さｎるヨウニナリ、エストロン、テスト
ステロン、スピロノラクトン等の各神ステロイド医薬が
と牡ら原料から生産されるように々つた。
一方、ステロイド医薬の過半を占める副腎皮Ｉｆｉホル
モン（コルテコイ）”）Ｕ（ｌヌテクマステロールカラ
のグロゲステロン、シオスゲニンからの／＆−デヒドロ
グレグネノロンを中間原料とするか、あるいは胆汁酸を
原料とする長い工程によって製造さ扛ている。
モン（コルテコイ）”）Ｕ（ｌヌテクマステロールカラ
のグロゲステロン、シオスゲニンからの／＆−デヒドロ
グレグネノロンを中間原料とするか、あるいは胆汁酸を
原料とする長い工程によって製造さ扛ている。
本発明者らは、近年、大量かつ安価に供給されるように
なった前述のアンドロスト−グーエン−３，／クージオ
ン、アンドロスタ−７、ｑ−シトロ、’（）−９−エン
−３，１７−ジオンから生産す扛るアンドロスタ−’％
、ｑ”υ−ジエンー３．／７−ジオンを原料とし、より
経済的なコルチコイド類の製造法を開発すべく研究した
。
なった前述のアンドロスト−グーエン−３，／クージオ
ン、アンドロスタ−７、ｑ−シトロ、’（）−９−エン
−３，１７−ジオンから生産す扛るアンドロスタ−’％
、ｑ”υ−ジエンー３．／７−ジオンを原料とし、より
経済的なコルチコイド類の製造法を開発すべく研究した
。
その結果、１式に示す反応経路によってコルチコイド製
造に４グめて有用な一般式〔■〕で表わさＢる１７β−
ハロゲンアセテルー／７α−アシルオキシステロイド類
を製造することができた。
造に４グめて有用な一般式〔■〕で表わさＢる１７β−
ハロゲンアセテルー／７α−アシルオキシステロイド類
を製造することができた。
（式中、点線は単結合か二重結合、Ｘはヨード又は臭素
原子、Ｙはアシルオキシ基を表わす。）即ち、たとえば
下記反応式に示す反応経路に従って製造できる。
原子、Ｙはアシルオキシ基を表わす。）即ち、たとえば
下記反応式に示す反応経路に従って製造できる。
＝ ３一
本発明は部分構造式〔Ｉ〕
（式中、Ｘはハロゲン、Ｙはアシルオキシ基を表わす。
）
４−
ヲ有スるｌクーハロゲンアセテルー１７−アシる方法に
関するものであるが、本方法が前記一般式〔Ｉ〕で表わ
さｎる１７β−ノ）ロゲンアセテルーｌりα−アシルオ
キシステロイド類に適用さ扛るとき特に有用である。何
故ならば一般式〔１！Ｄで示される／りβ−アシルオキ
シアセテルー／りα−アセチルステロイド類が得らｔ、
）１イドロコルテゾン、プレドニソロン製造のよい中ｉ
１１体となるからである。
関するものであるが、本方法が前記一般式〔Ｉ〕で表わ
さｎる１７β−ノ）ロゲンアセテルーｌりα−アシルオ
キシステロイド類に適用さ扛るとき特に有用である。何
故ならば一般式〔１！Ｄで示される／りβ−アシルオキ
シアセテルー／りα−アセチルステロイド類が得らｔ、
）１イドロコルテゾン、プレドニソロン製造のよい中ｉ
１１体となるからである。
（式中、点線は単結合か、二重結合、ｙ、ｚは相異なっ
てもよいアシルオキシ基を表わす。）たとえば、１７α
、コン−ジヒドロキシプレグナ−／、＋−ジエン−３，
２０−ジオン／ ？、２ ／−ジアセテート、／りα、
２／−ジヒドロキシプレクン−クーエン−３，２０−ジ
オンｌり、２／−ジアセテートば／／β位水酸化図酵に
よって容易にそれぞ扛プレドニソロン、ノ・イドロコル
テゾンに転換できる。
てもよいアシルオキシ基を表わす。）たとえば、１７α
、コン−ジヒドロキシプレグナ−／、＋−ジエン−３，
２０−ジオン／ ？、２ ／−ジアセテート、／りα、
２／−ジヒドロキシプレクン−クーエン−３，２０−ジ
オンｌり、２／−ジアセテートば／／β位水酸化図酵に
よって容易にそれぞ扛プレドニソロン、ノ・イドロコル
テゾンに転換できる。
従来、ハロゲン仕合物に低級ＩＩｉ￥ＩＩノｉ （ｆＺ
のアルカリ金属塩全作用させ、ハロゲン原子をアシルオ
キシ基装置４メすることはよく知ら扛ている。たとえｔ
ｒｆ、、／７α−ヒドロキシー２／−ヨードプレグンー
ｑ−エン−３，２０−ジオンをアセトン溶媒中、酢酸カ
リウムを作用させると容易に／７α、２／−ジヒドロキ
シプレグンーグーエン−３，，２０−ジオン２）−アセ
テートが定歌的に得らｎる〇 しか［７、たとえば、／７α−ヒドロキシー２）−ヨー
ドプレグソーダーエン−３，コＯ−ジオン／クーアセテ
ートの如く、ｌり位にアシルオキシ基をもつ化合物では
、従来公知の方法では全く反応しない。即ち、／り位の
アシルオキシ基による立体障害がこの種の反応を著しく
妨害するととが判った。
のアルカリ金属塩全作用させ、ハロゲン原子をアシルオ
キシ基装置４メすることはよく知ら扛ている。たとえｔ
ｒｆ、、／７α−ヒドロキシー２／−ヨードプレグンー
ｑ−エン−３，２０−ジオンをアセトン溶媒中、酢酸カ
リウムを作用させると容易に／７α、２／−ジヒドロキ
シプレグンーグーエン−３，，２０−ジオン２）−アセ
テートが定歌的に得らｎる〇 しか［７、たとえば、／７α−ヒドロキシー２）−ヨー
ドプレグソーダーエン−３，コＯ−ジオン／クーアセテ
ートの如く、ｌり位にアシルオキシ基をもつ化合物では
、従来公知の方法では全く反応しない。即ち、／り位の
アシルオキシ基による立体障害がこの種の反応を著しく
妨害するととが判った。
本発甲者らは、との問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、クラウンエーテル類がアシルオキシアニオンの反応
性を極めて高め、／７−ハロゲンアセチルー／クーアシ
ルオキシステロイドのハロゲン原子がアシルオキシ基で
置仲さ扛ることを見出し本発明に到達した。
果、クラウンエーテル類がアシルオキシアニオンの反応
性を極めて高め、／７−ハロゲンアセチルー／クーアシ
ルオキシステロイドのハロゲン原子がアシルオキシ基で
置仲さ扛ることを見出し本発明に到達した。
す々わち、本発明は部分構造式〔Ｉ〕
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙはアシルオキシ基を表わ
す。） を有するｌクーハロゲンアセチル−ｌクーアシルオキシ
ステロイドに、クラウンエーテル類の存在下、低級脂肪
酸のアルカリ金属塩を反応させ、ｌクーアシルオキシア
セテルー／７−アシルオキシステロイドヲ製造すること
を特徴とするアシルオキシステロイドの製造法にある。
す。） を有するｌクーハロゲンアセチル−ｌクーアシルオキシ
ステロイドに、クラウンエーテル類の存在下、低級脂肪
酸のアルカリ金属塩を反応させ、ｌクーアシルオキシア
セテルー／７−アシルオキシステロイドヲ製造すること
を特徴とするアシルオキシステロイドの製造法にある。
以下に、本発明の詳細な説明する。
＝ ７一
本発明の７フーハロゲンアセテルー１７−アシルオキシ
ステロイドとしては、たとえば、１７α−ブロムアセチ
ル−／７β−アセトキシ了ンドロストーターエンー３−
オン、／７α−ブロムアセチルー／７β−ア士トキシア
ンドロスター／、グージエン−３−オン、１７α−ヨー
ドアセテルー／７β−アセトキシアンドロスタ−／、ク
ージエン−３−オン、ｌりα−ヒドロキシーコｌ−ブロ
ムプレグンーダーエン−３，２０−ジオンｌり＝アセテ
ート、７りα−ヒドロキシ−２／−ヨードプレグクーグ
ーエン３，２０−ジオン１７−アセテート、／りα−ヒ
ドロキシ−２７−ヨートプレグナー／、グージエン−３
，２０−ジオンｌクーアセテート、ツクα−ヒドロキシ
−２７−ヨートプレグナーダｑ（／１つ一ジエンー３．
２０−ジオン／７−アセテートなどが童げら扛る。
ステロイドとしては、たとえば、１７α−ブロムアセチ
ル−／７β−アセトキシ了ンドロストーターエンー３−
オン、／７α−ブロムアセチルー／７β−ア士トキシア
ンドロスター／、グージエン−３−オン、１７α−ヨー
ドアセテルー／７β−アセトキシアンドロスタ−／、ク
ージエン−３−オン、ｌりα−ヒドロキシーコｌ−ブロ
ムプレグンーダーエン−３，２０−ジオンｌり＝アセテ
ート、７りα−ヒドロキシ−２／−ヨードプレグクーグ
ーエン３，２０−ジオン１７−アセテート、／りα−ヒ
ドロキシ−２７−ヨートプレグナー／、グージエン−３
，２０−ジオンｌクーアセテート、ツクα−ヒドロキシ
−２７−ヨートプレグナーダｑ（／１つ一ジエンー３．
２０−ジオン／７−アセテートなどが童げら扛る。
本発明の低級脂肪酸のアルカリ金属塩とは、たとえばギ
酸すｌ−ＩＪウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム、プロピオン酸ナト ８− リウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸リチウム
などの炭素数７０以下の脂肪酸のアルカリ金属塩である
。
酸すｌ−ＩＪウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム、プロピオン酸ナト ８− リウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸リチウム
などの炭素数７０以下の脂肪酸のアルカリ金属塩である
。
本発明のクラウンエーテルとは、たとえばｌざ−クラウ
ン−６、ジベンゾ−７ｇ−クラウン−乙、ジシクロへギ
シルー／ｇ−クラウン−６、シクロヘキシル−／２−ク
ラウンーダ、ジベンゾ−７ダークラウンーダ、テトラベ
ンソー２グークラウン−ｔ−１どの大環状ポリエーテル
の である。クラウンエーテルＱ選択は、酢酸カリウム、プ
ロピオン酸カリウムなどのカリウム塩では１ｇ−クラウ
ン−６類が適当であるし、酢１’ｉ！−）リウム、プロ
ピオン酸ナトリウムなどのナトリウム塩ではシクロヘキ
シル−７３−クラウン−５，ジベンゾ−１ｇ−クラウン
−６などが好ましい。最も好寸しいのは、酢酸カリウム
とｉｇ−クラウン−乙の組合せである。
ン−６、ジベンゾ−７ｇ−クラウン−乙、ジシクロへギ
シルー／ｇ−クラウン−６、シクロヘキシル−／２−ク
ラウンーダ、ジベンゾ−７ダークラウンーダ、テトラベ
ンソー２グークラウン−ｔ−１どの大環状ポリエーテル
の である。クラウンエーテルＱ選択は、酢酸カリウム、プ
ロピオン酸カリウムなどのカリウム塩では１ｇ−クラウ
ン−６類が適当であるし、酢１’ｉ！−）リウム、プロ
ピオン酸ナトリウムなどのナトリウム塩ではシクロヘキ
シル−７３−クラウン−５，ジベンゾ−１ｇ−クラウン
−６などが好ましい。最も好寸しいのは、酢酸カリウム
とｉｇ−クラウン−乙の組合せである。
本発明においては、上記１７−ハロゲンアセテルー１フ
ーアシルオキシステロイドと低級脂肪酸ヲ、と扛らのク
ラウンエーテル類の存在下に、反応させ、目的とするア
シルオキシステロイドが得う扛る。クラウンエーテルの
使ＩＴｊ 量は逆常、ステロイドと等モル以上、好寸し
くは１２〜．２０倍モルである。
ーアシルオキシステロイドと低級脂肪酸ヲ、と扛らのク
ラウンエーテル類の存在下に、反応させ、目的とするア
シルオキシステロイドが得う扛る。クラウンエーテルの
使ＩＴｊ 量は逆常、ステロイドと等モル以上、好寸し
くは１２〜．２０倍モルである。
反応に際しては、通常溶媒が使用さ扛る。溶媒として１
寸、各押の非プロトン性溶媒が使用されるが、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセト
アミドなどの極性の高い非プロトン性溶媒が好ましい。
寸、各押の非プロトン性溶媒が使用されるが、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセト
アミドなどの極性の高い非プロトン性溶媒が好ましい。
反応Ｒ１度は、通常ｏ−ｇｏ℃、好ましくはｌＯ〜グθ
℃である。温度が篩すぎると、７７荀アシルオキシ基が
脱離したオレフィン性の副生成物が生成する。
℃である。温度が篩すぎると、７７荀アシルオキシ基が
脱離したオレフィン性の副生成物が生成する。
以下に実、ＩＡｆｌｉ會皐げて功に許％Ｉｉに説、明す
る。
る。
実施例１
／７α−ヒドロキシー２７−ヨートプレクナー／、ター
ジエンー３．：ｌ Ｏ−ジオン／７−アセテ−＋−（ｔ
、 ｇ ｔ、 ｇ）、酢酸カリウム（，２，ｏｏψ）、
１ｇ−Ｃｒｏｗｎ −１−（ｌ ｑ ｓ ２”ｆ）、Ｎ
−メチルピロリドン（２ｏ−ｔ）の混合物を２０℃でグ
時間攪拌する。
ジエンー３．：ｌ Ｏ−ジオン／７−アセテ−＋−（ｔ
、 ｇ ｔ、 ｇ）、酢酸カリウム（，２，ｏｏψ）、
１ｇ−Ｃｒｏｗｎ −１−（ｌ ｑ ｓ ２”ｆ）、Ｎ
−メチルピロリドン（２ｏ−ｔ）の混合物を２０℃でグ
時間攪拌する。
反応液をコθＯ−の水中に注ぎ、析出結晶を濾過する。
乾すｊ■すると、７３３ｇ−の和１７α。
２７−シヒドロキシプレグナー／、タージエン−３，２
０−ジオン／ ？、、２ ／−ジアセテートを得る。
０−ジオン／ ？、、２ ／−ジアセテートを得る。
液体クロマトグラフィーによる分析では純度は９０チで
ある（収率７ダＳモル係）。
ある（収率７ダＳモル係）。
エタノールより再結晶すると、純ｌりα、コ／−ジヒド
ロキシプレグナ−７、タージエン−３，２０−シ゛オン
ｌり、２ノージアセテートが得らｎる。
ロキシプレグナ−７、タージエン−３，２０−シ゛オン
ｌり、２ノージアセテートが得らｎる。
ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ３）
δｐｐｍ ： ０．ＫＯ（８，３Ｈ）、１０Ａ（Ｊ３Ｈ
）、２．１２（Ｓ、３Ｈ）ユ、２．２（Ｓ、、？Ｈ）、
ダｇ２（ｑ、、、２Ｈ）、ム／、２（Ｓ、／）Ｔ）ＡＯ
ｇ（ｄ、／Ｈ）、’Ｚ／、？（ｄ、／Ｈ）出願人 三
菱什成工禁株式会社
）、２．１２（Ｓ、３Ｈ）ユ、２．２（Ｓ、、？Ｈ）、
ダｇ２（ｑ、、、２Ｈ）、ム／、２（Ｓ、／）Ｔ）ＡＯ
ｇ（ｄ、／Ｈ）、’Ｚ／、？（ｄ、／Ｈ）出願人 三
菱什成工禁株式会社
Claims (1)
- （１） 部分栴造式［１，） （式中、ｘＨハロゲン原子、Ｙはアシルオキシ基を表わ
す。） ｋ’４＋する１７−バロゲンアセテルー７７−アシルオ
キシステロイドに、クラウンエーテル類の存在下、低級
鮨肋酸のアルカリ金属塩を反応させ、／７−アジルオキ
シアセテルー７り−アシルオキシステロイドｋ Ｈ造す
ることを特徴とするアシルオキシステロイドの製造法。 （２、特許請求の範囲’ｉ；（’、 ７項において、／
７−バロゲンアセチルー／７−アシルオキシステロイド
が、一般式〔［〕 （式中、点線は単結合か二重結合を表わし、Ｘはヨード
又は臭素原子、Ｙはアシルオキシ基を表わす。） で示さ扛るステロイド類であり、１７−アシルオキシア
セテルーｌクーアシルオキシステロイドが一般式〔ｎｌ
〕 （式中、点線は単結合か二重結合を、ｙ、ｚは相異なっ
てもよいアシルオキシ基を表わす。）で示さ牡るステロ
イド類である方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11569181A JPS5818400A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | アシルオキシステロイドの製造法 |
| US06/396,447 US4440689A (en) | 1981-07-22 | 1982-07-08 | Acyloxysteroids and process for producing same |
| DE8282106585T DE3266939D1 (en) | 1981-07-22 | 1982-07-21 | Acyloxysteroids and process for producing same |
| DD82241836A DD202439A5 (de) | 1981-07-22 | 1982-07-21 | Verfahren zur herstellung von acyloxysteroiden |
| EP82106585A EP0071178B1 (en) | 1981-07-22 | 1982-07-21 | Acyloxysteroids and process for producing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11569181A JPS5818400A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | アシルオキシステロイドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5818400A true JPS5818400A (ja) | 1983-02-02 |
Family
ID=14668852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11569181A Pending JPS5818400A (ja) | 1981-07-22 | 1981-07-23 | アシルオキシステロイドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5818400A (ja) |
-
1981
- 1981-07-23 JP JP11569181A patent/JPS5818400A/ja active Pending
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