JPS5834480B2 - １６ベ−タ−メチル−１７アルファ−アシロキシ−１．４−ジエン−２１−ハロステロイド化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１１β−ヒドロキシ置換外の存在によって特徴
付けられる有用な抗炎症性ステロイドの製法に関する。

本発明方法によれば、該抗炎症性ステロイドを効率よく
製造することができる。

との抗炎性剤ステロイドの例としては、例えばクロベタ
ゾール、プロピオネート等がある。

本発明方法は例えば９α−フルオロ置換外を有するステ
ロイドの成るものについて反応を順次行うことができる
。

本発明方法においては、その合成の段階において、有用
な１７−アシレート基を直接導入する機会がある。

この直接エステル化は低床な反応剤を用いて行うことが
でき、収率は実質上定量的である。

これに対し従来は、例えば、ベクロメタゾンをその１７
・２１−ジプロピオネートに変える場合、高価な反応剤
、トリエチル・オルトプロピオネートを用いて、ベクロ
メタゾンを対応する１７・２１−環状オルトエステルに
変え、これを加水分解して、対応する１７α・２１−ジ
ヒドロキシ−２０−ケトステロイドの１７−モ／エステ
ルを生成せしめこれをアシル化剤でアシル化するという
多くの工程を経てその１７・２１−ジプロピオネートな
どを得ていた。

また、例えば米国特許第４０３６８３１号に記載されて
いるような１６β−メチル−１７α−ヒドロキシ化合物
の成るもののＤＤＱによる脱水素化を行っている間に、
種々な過度のＤ−ホモアニュッーショ７（Ｄ−ｈｏｍｏ
ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ ）が生起する。

このような好ましくない副反応は、本発明方法のごとく
、１７α−アシレートに対しＤＤＱによる脱水素反応を
適用することにより回避することができる。

本発明方法によれば、 （ａ）１６β−メチル （ｂ）１７α−アシロキシ （ｃ） Ｊ１°４ （ｄ）２１−ハロ の各置換外を有するコルチコイドを５α−プレグナン系
の１１β−ＯＨ，１７α−ＯＨ先駆物質ステロイドから
製造するに当り、 （１）該１１β−ＱＨ１１７ａ−ＯＨ先駆物質ステロイ
ドをトリメチルクロロシランと反応させて、対応する１
１−トリメチルシロキシ・ステロイドを生成させ、 （２）該１７α−ヒドロキシ基をエステル化し、（３）
２・３−ジクロロ−４・５−ジシアノベンゾキノン
（ＤＤＱ）を用いてＡ１°４官能を導入し、（４）該ト
リメチルシロキシ基を加水分解除去して１１β−ＯＨ基
を得ることにより、該コルーｙ−コイドを製造すること
ができる。

この方法の好適な例を挙げると、 （１）式 の化合物をトリメチルクロロシランと反応させ式 の化合物を得、 （２）この生成物をプロ スチル化して、 式 ピオン酸誘導体を用いて工 の化合物を得、 （３）この生成物を２・３−ジクロロ−４・５−ジシア
ノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて処理し、 式 の化合物を得、 （４）この生成物を加水分解処理して、 シロキシ基を除去することにより、 式 の化合物を得ることができる。

（式中、Ｐｒはプロピオニル基である。

）。本発明における１１β−ＯＨのブロッキング及びそ
の除去は、例えば次のようにして行うことができる。

１１β−ＯＨステロイドをトリメチルクロロシランとピ
リジン溶液中で反応させて１１βトリメチルシロキサン
類をつくる。

又、トリメチルシロキサン類の選択的加水分解は例えば
４０−６０％水性■１との反応により行うことができる
。

この反応は室温で行うことができる。好ましくは、約４
７−５０％の■゛を用いる。

この加水分解においては、１７α−位のエステルは影響
を受けない。

本発明方法においては２・３−ジクロロ−４・５−ジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）による脱水素反応によって
、！ｆ１°４を導入する。

反応はｌ・４−ジェノイック−３−ケト構造の生成を有
利にす＊＊るために使用される通常の条件下（例えば、
ジオキサン、場合により酸を添加）で行う。

このような場合、１１β−ヒドロキシ基には副反応が起
きて、例えば、Ｃ−１１及びＣ−１２の脱水素が惹起さ
れエノール化し、１１−ケト体を生ずる。

特に、Ｆのような陰性基がＣ−９にある場合、好ましく
ない結果を生ずる。

しかし、この１１−ヒドロキシ基がトリメチルシリル・
エーテル基に変えられているときは、ＤＤＱ脱水素化処
理によるン 副反応（１１−ケト体の生成など）は完全
に防止できる。

１γα位のヒドロキシのエステル化は種々の公知手段を
用いて行うことができる。

例えば、対応する酸の誘導体、例えば強酸の触媒作用下
での無デ 水物などを用いることができる。

次に本発明の実施例を挙げる。

例１ ７．０２の２１−クロロ−９α−フルオロ１１β・１７
αジヒドロキシ−１６β−メチル−５α−プレグナン−
３・２０−ジオン〔対応する２１−アセトキシ化合物（
Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｔ ａｌ 、、Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｓｏｃ、、１９６１．４５６０）から通常の処理
方法、即ち、アルカリ性加水分解、メタンスルホニル・
クロライドとの反応により、２１−メシレートを与え、
ついでジメチルホルムアミド中で塩化リチウムで処理す
る方法、によって得ることができる〕を室温で、ピリジ
ン（１６ｒｆＬＪ）中のトリメチルクロロシラン（３ｍ
ｌ）で処理する。

２時間後に、この溶液をメチル・イソブチルケトンで稀
釈し、３２ｒｒＬｌの６Ｎ硫酸を攪拌下に添加し、冷却
する。

この混合物を放置して層状に分かれさせて、その有機層
を分離し、稀硫酸、１０％水性重炭酸ナトリウム及び最
後に水の順序に洗浄する。

これを歩容量に濃縮すると結晶性スラリーを得、これか
ら７．５１の１１β−トリメチルシロキシ−２１−りｏ
ｏ−９α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−５α−プレグナン−３・２０−ジオン（融点、１０
０−１０６℃）を得る。

例２ ５．０１の１１β−トリメチルシロキシ−２１−クロロ
−９α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ１６β−メチル
−５α−プレグナン３・２０−ジオン、１０ｒｒＬｌの
無水プロピオン酸及び１００■のｐ−）ルエンスルホン
酸を攪拌し、６５℃テロ０分間加熱し、室温に冷却し、
１０ｒｒＬｌのジメチルホルムアミドで稀釈し、３ＴＬ
ｌの１０％水性酢酸ナトリウムを４５−５０℃で添加し
、反応混合物を更＊＊に３０分間４５℃に保ち、次いで
２ｏｏＩ７１１の氷水中に注ぐ。

１過後、殆んど定量的収率（５，４５’）で１１β−ト
リメチルシロキシ−２１−クロロ−９α−フルオロ−１
７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−５α−プレグナン
−３・２０−ジオン・プロピオネート（融点的６０℃）
を得た。

例３ ３．５グの１１β−トリメチルシロキシ−２１−クロロ
−９α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ１６β−メチル
−５α−プレグナン−３・２０−ジオン・プロピオネー
トを２．６５Ｓ’の２・３−ジクロロ−４・５−ジシア
ノベンゾキノン（ＤＤＱ）及び３０ｄのジオキサンで処
理し、還流下で２時間加熱した。

得られた暗色懸濁物を冷却し、ジクロロ−ジシアノヒド
ロキノンから１過し、蒸発乾固した。

この残留物をクロロホルムに溶解し、中性アルミナ（５
０５’）の短いコラムを通過させた。

この溶媒を減圧下に蒸発させた。

この残留物をメタノールから結晶させて２．１１の１１
β−トリメチルシロキシ−２１−クロロ−９α−フルオ
ロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナート
４−ジエン−３・２０−ジオン・プロピオネート（融点
１４０−１４４℃）を得た。

例４ １．０２の１１β−トリメチルシロキシ−２１＝クロロ
−９α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチ
ルプレグナ−１・４−ジエン−３・２０−ジオン・プロ
ピオネートを微粉末化し、０℃で攪拌下に１０ｒＩＬｌ
の４９％水性弗化水素酸中に懸濁させた。

７分間の接触時間の後、出発物質の約５％が残った〔薄
層クロマトグラフ（ＢＰＡ）、１この反応生成物は１２
％炭酸ナトリウム溶液（２００Ｉ７ｉ０中に注ぎ、中和
し、その固形分を戸別し、水洗し、収集して乾燥した。

かくして０．７５♂の２１−クロロ−９α−フルオロ−
１１β・１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナート４−ジエン−３・２０−ジオン１７−プロピオネ
ート（クロベタゾール・プロピオネート、既知の抗炎症
剤）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）１６β−メチル、 （ｂ）１７α−アシロキシ、 （ｃ） Ａ’°４ （ｄ）２１−ハロ の各置換分を有するコルチコイドを５α−プレグナン系
   の１１β−ＯＨ，１７α−ＯＨ先駆物質ステロイドから
   製造する方法において、 （１）該１１β−０Ｈ１１７α−ＯＨ先駆動質ステロイ
   ドをトリメチルクロロシランと反応させて、対応する１
   １−トリメチルシロキシ、ステロイドを生皮させ、 （２）該１７α−ヒドロキシ基をエステル化し、（３）
   ２・３−ジクロロ−４・５−ジシアノベンゾキノン
   （ＤＤＱ）を用いてＡ１°４官能を導入し、（４）該ト
   リメチルシロキシ基を加水分解除去して１１β−ＯＨ基
   を得ることを特徴とする方法。 ２、特許請求の範囲第１項の方法において（１）式 の化合物をトリメチルクロロシランと反応させて 式 の化合物を得、 （２）との生成物をプロピオン酸誘導体を用いてエステ
   ル化して、 式 の化合物を得、 （３）この生成物を２・３−ジクロロ−４・５−ジシア
   ノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて処理し、式 の化合物を得、 （４）この生成物を加水分解処理して、トリメチルシロ
   キシ基を除去することを特徴とする 式 （式中、Ｐｒはプロピオニル基である）。