JPS6353995B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はヒドロコルチゾン、プレドニソロン等
の副腎皮質ホルモン製造のための新規な中間体に
関する。 最近、コレステロールあるいはシトステロール
等のステロール類よりミコバクテリウム属等の微
生物によつて大量かつ安価にアンドロスト−４−
エン−３，17−ジオン、アンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオンが生産されるようにな
り、エストロン、テストステロン、スピロノラク
トン等の各種ステロイド医薬がこれら原料から生
産されるようになつた。 一方、ステロイド医薬の過半を占める副腎皮質
ホルモン（コルチコイド）は依然スチグマステロ
ールから生産されるプロゲステロン、あるいはジ
オスゲニンから生産される16−デヒドロプレグネ
ノロンを中間原料として、そしてまた胆汁酸を原
料とする工程数の長い方法によつて製造されてい
る。 本発明者らは、近年、大量かつ安価に供給され
るようになつた、前述ののアンドロスト−４−エ
ン−３，17−ジオン、アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，17−ジオンのみならず、同じく近年醗
酵生産されるに至つた9α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，17−ジオンから容易に誘導
されるアンドロスタ−４，9⁽¹¹⁾−ジエン−３，17
−ジオンを原料にすればより短かい工程数でコル
チコイド類が製造されることに着目し鋭意研究を
行つた。その結果、コルチコイド製造に極めて有
利な17β−エチニル17α−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３−オン、17β−エチニル−17α
−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン、17β−エチニル−17α−ヒドロキシアン
ドロスト−１，４，9⁽¹¹⁾−トリエン−３−オン等
の17β−エチニルステロイド類を容易に製造でき
るようになつた。 これら、17β−エチニルステロイド類は新規化
合物であり、下式に示すように比較的短かい工程
によつてコルチコイド類が製造できる。

【表】 （式中、NBSはＮ−ブロムコハク酸イミドを表
わす。） 本発明の17β−エチニルステロイド類は下記一
般式（）で表わされ （式中、点線は単結合か二重結合を表わす。） 一般式（）の17−ケトステロイド類より下式に
示す経路によつて （式中、点線は単結合か二重結合を表わす。） 製造される。即ち、一般式（）で表わされる17
−ケトステロイドをそれ自体公知の方法でエチニ
ル化し、一般式（）で表わされる17α−エチニ
ル−17β−ヒドロキシステロイドに導き、これも
また、それ自体公知の方法で一般式（）のステ
ロイドに濃硝酸を作用させて一般式（）で表わ
される17α−エチニル−17β−ニトロキシステロ
イドに導く。一般式（）の17α−エチニル−
17β−ニトロキシステロイドは、硝酸銀などの銀
塩、塩化第１銅などの銅塩の存在下に加水分解す
ると一般式（）で表わされる17β−エチニルス
テロイドが好収率で得られる。 更に詳細に一般式（）の17β−エチニルステ
ロイドの製造法を述べると、一般式（）で表わ
される17α−エチニル−17β−ニトロキシステロ
イドを、水を含有する有機溶媒に溶解し、これに
硝酸銀などの銀塩、塩化第１銅などの銅塩を加え
て加水分解する。 水を含有する有機溶媒とは、水と相互に溶解す
るたとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どの環状エーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコー
ルジメチルエーテルなどの極性の高い非プロトン
性溶媒と水との混合溶媒である。水の量は通常、
一般式（）のステロイドに対し10倍モル以上は
必要である。 触媒として使用する硝酸銀、塩化第１銅などの
銀、あるいは銅塩は一般式（）のステロイドに
対し、0.01〜1.5倍モル、好ましくは0.05〜0.7倍
モル使用される。 反応温度は−10〜100℃、好ましくは10〜80℃
である。 以下に実施例で更に詳細に説明するが、本発明
はその要旨を超えない限り、以下の実施例により
限定をうけるものではない。 実施例 １ 17β−エチニル−17α−ヒドロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン。 ＜原料合成＞17α−エチニル−17β−ニトロキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン。 17α−エチニル−17β−ヒドロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン8.0ｇに無水酢酸
64mlを加え−20℃に冷却する。発煙硝酸6.4mlを
滴下し、−20℃で１時間撹拌する。 反応物を500ｇの氷水中に注ぎ撹拌する。析出
結晶を過し、結晶は酢酸エチルに溶解させる。
酢酸エチル溶液は水洗、乾燥、濃縮すると8.97ｇ
の17α−エチニル−17β−ニトロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンが得られる。本品
はとくに精製することなく次の加水分解工程の原
料として使用できる。 ＜加水分解＞ 17α−エチニル−17β−ニトロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン25.0ｇにテトラヒ
ドロフラン170ml、水30ml、塩化第１銅2.0ｇを加
え、窒素雰囲気下に65℃で1.5時間撹拌する。 反応後、反応液にベンゼン200ml、飽和食塩水
200mlを加え反応物を抽出する。有機層は分液し
たのち、飽和食塩水で２回洗滌後、無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥する。 溶媒を留去して得られた結晶にジクロルメタン
250ml、ｎ−ヘキサン250mlを加え再結晶すると
12.69ｇの17β−エチニル−17α−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンが得られ
る。 上記結晶をベンゼンとテトラヒドロフランの混
合溶媒より再結晶し、更に酢酸エチルより再結晶
すると純17β−エチニル−17α−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンが得られ
る。 融点：218−219℃ 比旋光度：〔α〕²⁴ _D＝＋90.9゜（Ｃ：1.02、テトラヒ
ドロフラン） マススペクトル：310（M⁺） NMRスペクトル：（（CD₃）₂SO溶媒） 18−位メチル基のＨ δ0.91ppm（3H、Ｓ） 19−位メチル基のＨ δ1.21ppm（3H、Ｓ） エチニル基のＨ δ2.43ppm（1H、Ｓ） 実施例 ２ 17β−エチニル−17α−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３−オン ＜原料合成＞17α−エチニル−17β−ニトロオキ
シアンドロスト−４−エン−３−オン エチステロン20.0ｇを無水酢酸160ml中に懸濁
させ、−20℃に冷却して発煙硝酸16.0mlを滴下す
る。−20℃で３時間撹拌したのち反応液を氷水
（2000ｇ）中に撹拌しながらゆつくりと注ぐ。油
状物が下層に分離する。この油状物を分離し、酢
酸エチル150mlに溶解する。一部、酢酸エチルに
溶解しない結晶が残るので、これは過して除
く。別結晶はエチステロン（2.9ｇ）であつた。 酢酸エチル層は飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去すると白
色結晶が析出する。ｎ−ヘキサン100mlを加え結
晶を懸濁させたのち過する。17α−エチニル−
17β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３
−オン17.3ｇを得る。 本品は、精製することなく、次の加水分解工程
の原料として使用できる。 ＜加水分解＞ 前記、17α−エチニル−17β−ニトロオキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン17.3ｇ
（48.4mmole）をテトラヒドロフラン173mlに溶解
する。続いて、蒸留水30.0ml、硝酸銀8.18ｇ
（48.1mmole）を加え、23℃で24時間撹拌する。
白色結晶が析出する。 反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液50ml、青
酸ナトリウム15.0ｇを加え撹拌する。白色結晶は
消失する。 クロロホルム150mlを加え反応物を抽出し水洗
後、乾燥濃縮すると白色結晶14.0ｇを得る。ベン
ゼンより再結晶して7.0ｇの17β−エチニル−17α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
が得られる。 再結晶母液から回収された反応物をシリカゲル
を充填したカラムに仕込む。ベンゼンを展開液と
して、2.35ｇのプレグナ−４，16−ジエン−20−
イン−３−オンが得られる。続いてベンゼン(10)−
酢酸エチル(1)の展開液で4.1ｇの17β−エチニル−
17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−
オンが得られた。 メタノールより２回再結晶すると純17β−エチ
ニル−17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オンが得られる。 融点：201.3〜201.8℃ 比旋光度：〔α〕²¹ _D＝＋132.7℃ （Ｃ＝1.05、テトラヒドロフラン） マススペクトル：312（M⁺） NMRスペクトル：（CDCl₃溶媒） 18位メチル基のＨ δ0.91ppm（3H、Ｓ） 19位メチル基のＨ δ1.20ppm（3H、Ｓ） エチニル基のＨ δ2.48ppm（1H、Ｓ） 参考例 １ 実施例１で得られた、17β−エチニル−17α−
ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン0.68ｇにベンゼン40ml、蒸留水８ml、塩化第
２水銀1.12ｇ、アニリン0.2mlを加え60℃で13時
間撹拌する。 不溶物を別し、取した不溶物はクロロホル
ムでよく洗滌する。反応液とクロロホルム洗液を
一緒にして水層は分液する。有機層は５％塩酸水
溶液続いて飽和重曹水で洗滌し、硫酸ナトリウム
を加えて乾燥する。溶媒を留去すると0.6155ｇの
17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンが得られる。 テトラヒドロフラン40ml、オクタン10mlの混合
溶媒より再結晶すると0.499ｇの精17α−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが
得られる。本品は、高速液体クロマトグラフイ
ー、薄層クロマトグラフイー、赤外吸収スペクト
ル、NMRスペクトル、マススペクトル全ての点
で標品と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （式中、点線は単結合か二重結合であることを表
   わす。） で表わされる17β−エチニルステロイド。