JPS58189158A - プロリン誘導体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロリン誘導体および関連化合物ならひにその
製造、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規プロリン
誘導体、その関連化合物およびそれらの塩類ならびに製
法に関する。 本発明の！ｒ規プロリン誘導体および関連化合物は次の
一般式でボされる化合物およびその塩類を包含する。 ３ 暑 Ｒ２−８−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＲ
本発明化合物はアンギオテンシン変僕酵素抑セ１１剤と
して有用であって、血圧降下薬として使用することかで
きる。本発明化合物を更に明確化すれば次式で示すこと
ができる。 ５ ■ −［−記式中の記号は下記の意義を有するＲはヒドロキ
シ、ＮＨ２または低級アルコキシを表わす。Ｒ１および
Ｒ４はそれぞれ水素、低級アルキル、フェニルまたはフ
ェニル（低級）アルキルを表ワ−ｔ。Ｒ２Ｕ水素、低級
アルギル、フェニル、置侠フェニル（ここに置侠基はハ
ロゲン、低級アルキルまたは低９フルコキシである。）
フェニル（低Ｍ）アルキル、ジフェニル（低ｉ）アルキ
ル、トリフェニル（低級）アルキル、低級アルキルチオ
メチル、フェニル（低級）アルキルメチル、低級アルカ
ノＯＭ １１１ イルアミドメチル、Ｒ５−（、、’Ｒ５−Ｍ−Ｃ％Ｒ５
−Ｉ ＮＨ−Ｃ−１Ｒ６−８−またはＲ７を表わす。Ｒ３は水
素、ヒ１−ロキシまたは低級アルキルを表わす。Ｒ５は
低級アルキル、フェニルまたはフェニル（低級）７　ｔ
Ｌｙ　キ７Ｌ／　ヲ表ワス。Ｒ６は低級アルキル、フェ
ニル、置侯フェニル（ここに置侯基はハロゲン、低級′
アルキルまたは低級アルコキシである。）、ヒト１０キ
シ（低級＞アルキルまたはアミノカルホキｌ（低級）ア
ルキルを表わす。Ｒ７は式：れる基を表わす。ＭはＯま
たはＳを表わす。ｍはｌ、２または３、ｎおよびＰはそ
れぞれ０、ｌまたは２を表わす。 式中の朱印は不整炭素原子を表わす。ただし札、Ｒ３お
よびＲ４置僕基を保持する炭素原子はそれぞれの置侠基
が水素以外の基であるときに不整である。 本発明は上記化合物［Ｉ］およびその製法に指向される
ものである。 広義における本発明化合物は前記式［Ｉ］でボされるプ
ロリン誘導体および関連化合物を包含する。広義の化合
物［Ｉ］中、その下位概念に属するある種類の化合物は
その性質の故に他の種類の１ａ合物に比し、より好まし
い化合物である。 本発明化合物［Ｉ］の内、一般に次に示す化合物が好ま
し、い：Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ；Ｒ１が
水素または低級アルキル；Ｒ２が水素、Ｒ５−Ｃ（Ｊ−
１Ｒ６−８−またはＲ，；　Ｒ６およびＲ４がそれぞれ
水素；Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまたはフェニル
；Ｒ６が低級アルキル、特にメチルまたはエチル；ｍが
２；ｎが０、ｌまたは２、特にｌ；Ｒ７基中のＲ、Ｒ１
、Ｒ６、Ｒ４、ｍおよびｎが上記と同一の基であってＰ
が０である化合物。 特に好ましい化合物は式： ％式％ （Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ；Ｒ１カ水素ま
たは低級アルキル二Ｒ２が水素、Ｒ５−Ｃ０−、Ｒ６−
−Ｓ−またはＲ７”　５が低級アルキルまたはフェニル
（特に低級アルキル）；Ｒ６が低級アルキル；ｎが０．
１または２）で示される化合物である。 上記範囲の化合物［’ｌｌ］の内、下記化合物は特に好
ましい態様を示す本発明化合物［Ｉ］の下位概念に属す
る化合物であって、記載する順序（ａ〜ｒ）でその好ま
１〜さを増大する。 １ａｌＲがヒドロキシ、（ｂｌ　ｎが１　、　（ＣＩＲ
２が水素または低級アルカノイル、（ｄ）Ｒ２が水素、
（ｅ）Ｒ２がアセチル、（ｆｌ　Ｒ１が水素または低級
アルキル、［ｇｌＲｌが水素またはメチル、（ｈｌＲが
水素、Ｒ１が水素またはメチル、１ｉｌＲがヒドロキシ
、Ｒ１が水素またハメチル、Ｒ２が水素またはアセチル
、ｎが０、ｌまたは２、（ｊｌＲがヒドロキシ、Ｒ１お
よびＲ２がそれぞれ水素、ｎがｏ、（ｋ）Ｒがヒドロキ
シ、Ｒ４が水素、Ｒ２がアセチル、ｎが１、山Ｒがヒド
ロキシ、Ｒ１がメチｌし、Ｒ２がアセチル、ｎが１．（
ｍ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、
ｎが１、［ｎｌＲがヒドロキシ、Ｒ１が）　ｆ　ル、Ｒ
２が水素、ｎが１．（ｏｌＲがヒト−８−に！中、Ｒが
ヒドロキシ、Ｒ４が水素捷たは低級アルキル（特に水素
またはメ、チル）、ｎが０〜２（ｌＦ＃にｌ））で示さ
れる基、ｆｑｌＲ２が式：Ｒ５−Ｍ−ＣＭ−１基中、Ｍ
はＯまたはＳ）で示される基、（ｒ）Ｒ２がＲ５−Ｎｉ
（−ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ（好捷しくにＳ））
で示される基である化合物。 上記好ましい基を組合わせて得られる化合物も好ましい
化合物に包含されることは当然である。 プロリン核がＬ〜型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。 種々の記号により表わされる低級アルキルはメチルない
しヘプチルの直、鎖もしくは分校状炭化水素基、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、
イソブチル、

【−ブチル、ペンチル、インペンチルなど
を包含する。低級アルコキシは酸素原子に結合した炭素
原子１〜７個を有する」−記同様の基、たとえはメトキ
シ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキン、ブトキシ
、インブトギシ、ｔ−ブトキシなどを包含する。上記２
件類の基は双方共にＣ４〜Ｃ４の基（特に０１〜Ｃ２の
基）が好ましい。フェニル（低級）アルキルの内、フェ
ニルメチルが［Ｌい。 低級アルカノイルは低級（Ｃ２〜Ｃ，）脂肪酸のアシル
残基、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリルなどを包含する。低ｉアルカノイＩしは」二
記同様に炭素数４を越えないもの、特にアセチルが好ま
しい。 ハロゲンは通常の４種のノ・ロゲンを包含し、こレラノ
内、クロロおよびブロモが好ましい。ｔｉｔ換フェニル
は環中の４位に置侯基を有するものが好ましい。ヒドロ
キシ（低級）アルキルは前記のごときアルキル鎖上（好
ましくは末端炭素上）にヒドロキシルを有する基、たと
えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルなどを包
含する。アミノカルボキシ（低級）アＩレキルは前記の
ごとき低級アルキル上にアミノ基１個およびカルボキシ
ル基１個（好ましくは１個の炭素原子（たとえば末端炭
素原子）上にアミノ基とカルボキシル基の双方）を有す
る基、好ましくは２−アミノ−２−カルボキシエチルを
包含する。 本発明化合物〔■〕（およびその好ましい下位概念の化
合物を含む。）は次の方法により製造することができる
。 一般に本発明化合物［Ｉ］は式： ％式％（ 〔式中、Ｒ，Ｒ５およびｍはｉｊＩ記と同意義。〕で示
される化合物を式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記と同意義。」
　・で示される酸でアシル化することにより得ることが
できる。 しかし、酸［ＩＶ　］でアシル化することにより直接、
本発明化合物［Ｉ］が得られるばかりでなく、中間体を
経由して本発明化合物ｒＩ］を得ることができる。すな
わち、前記化合物〔川〕をｆａ）式％式％［］ 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまた
はヨウド）を表わす。Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意
義。〕 でボされるω−ハロアルカン酸、またはｆｂ１式＝〔式
中、Ｒ４、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕でボされる
トシルオキシアルカン酸（Ｘがトシルオキシである化合
物〔Ｖ〕）、またはｆｃ１式：％式％［］ 〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。〕で示される
置換アクリル酸でアシル比し、次いでこのアシル化生成
物を式： 侯もしくは付加することにより本発明化合物〔■〕を得
ることができる。 また本発明化合物［Ｉ］は出発物ｔ［ＩＩｌ］を式：「
式中、ｎ′は１または２を表わす。Ｒ１およびＲ４は前
記と同意義。〕 で示されるチオラクトンもしくは式： ％式％［］ １田の硫黄保護基）であってよい。〕 でボされるメルカプトアルカン酸でアシル化することに
より得ることができる。 Ｙが」−記のごとき保護基である化合物はＹが水素であ
る目的化合物［Ｉ］製造のための出発物質であって、か
かる出発物質［ＩＸ］で化合物［Ｉ１１］をアシル化す
ることによりＹが保護された化合物［Ｉ］を得、次いで
これを熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロメタンスル
ホン酸、酢酸第二水銀、液体アンモニア中ナトリウム、
亜鉛と塩酸などと処理する常套方法で脱保護及反応によ
りＹが水素である本発明化合物［Ｉ］を得ることができ
る（保護基の離゛脱処理についてはメトーデン・デア・
オルガニツシエン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
Ｕｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ　）　）第Ｘｖ巻バートＩ第７３６頁および
以降参照）。 出発物質〔川〕のアシル化剤として酸［ＩＶ］を用いる
ときはジシクロヘキシルカルボジイミトなどのようなカ
ップリング試薬を用いるかまたは核酸の混合無水物、対
称性無水物、酸・・ワイド、酸エステル体を形成せしめ
るかもしくはウッドワード試薬に、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどを
使用して核酸［ＩＶ　］を活性化することによりアシル
化処理ヲ効果的に行なうことができる（アシル化処理に
ついてはメトーデン・デア・オルガニツシエンＣへく−
（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　））第Ｘ
Ｖ巻パート■第１頁および以降参照）。 出発物質［１１１Ｆはたとえばプロリン、ヒドロキシブ
°ロリン、４−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒ
ドロキシピペコリン酸、アゼチジン−２カルボン酸、こ
れらの低級アルキルエステル類などを包含する。出発物
質［１１１］のアシル化処理については以下に詳述する
。 本発明化合物［■］、特にＲ２がＲ５−Ｃ０−である化
合物［Ｉ］を製造するための好ましい方法は出発物質〔
川〕（酸またはそのエステル類）と式：％式％［］ 〔式中、Ｘは−・ロゲン（好ましくはり紀グ呵またはブ
ロモ）を表わす。Ｒ４およびＲ４は前記と同意義。　〕 で示されるハロアルカン酸をカップリン々゛処理するこ
とにより得ることができる。この反応処理は酸［Ｖ］と
酸〔川］を反応させる削に酸［Ｖ］の混合酸無水物、対
称性無水物、酸ハフイド、活性エステル体を形成せしめ
るかまたはウッドワード試薬に、ＥＥＤＱ（Ｎ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキ
ノリン）などを用いることによ１′）核酸〔ｖ〕を活性
化した後、これと化合物［Ｖ］をカップリング処理する
ことにより行なうことができる。 この操作により式： ％式％ １式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍ、ｎおよびＸ　ＨＯ
ｉｌ記と同意義。〕 で示される化合物が得られる。 この化合物［Ｘ］を式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。］ で示されるチオ酸のアニオンとの置換反応に付すること
により式： ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ４、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ５、ｍおよびｎは前
記と同意義。〕 で示される本発明化合物を得ることができる。 上記化合物ｒＸ［］の内、Ｒ２がＲ５Ｃ０である化合物
をアンモノリシス処理することにより、これを式：Ｒ５ ｘｔＳ−（Ｃｍ）ｎ−（Ｊ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＵＲ［
Ｘｕ］〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５、ｍＱよびｎは前
記と同意義。〕 で示される化合物（Ｒ４が水素である本発明化合物［Ｘ
Ｉ　］）に変侠することができる。 Ｒ２力師Ｊ記保護基であるとき、この保護基を前記のよ
うに離脱せしめることにより上記化合物〔刈〕を得るこ
とができる。 Ｒがエステル基（すなわちＲが低級アルコキシ）である
とき、たとえばＲが【−ブトキシまたは【−アミルオキ
シであるとき、要すれば本発明化、Ｓ物［ＸＩ］のエス
テル体をトリフルオロ酢酸およびアニソールで処理する
ことによりそのエステル基を離脱せり、めで対応する遊
離酸を得ることができる。以上の′アルコキシが存在す
るとき、これをアルカＩＪ　ｎＤ水分解することにより
対応する酸生成物を得ることができる。 以上に説明した本発明化合物を得るための伸々の製造法
を更に詳細に説明すれば次のとおりである。式： ％式％］ 〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。〕で示される
アクリル酸出発物質をその酸ハライド型に変形し、次い
でこれと化合物［Ｉ［１］を反応させて式：Ｒ３ ＣＨ−Ｃ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＲ［■］〔式中、Ｒ，
Ｒ，、Ｒ４、Ｒ３およびｍは前記と同意義。　〕 で示される化合物を製し、これを前記式：Ｒ２−８Ｈ〔
■〕で示されるチオールまたはチオ酸との付加反応に付
することにより本発明化合物［Ｉ］を得ることかできる
。 −また前記のように式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示さ
れるトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物
質〔利〕をアシル比し、このアシル比生成物を前記のご
とき置換反応などに付することにより本発明化合物［Ｉ
］を得ることができる。 またアクリル酸〔■〕とチオ酸〔■〕を反応させて式： ％式％［） ［式中、ｎ　、　Ｒ＋、Ｒ４およびＲ２は１１Ｊ記と同
意義。］で示はれる化合向を映し、これをたとえば塩化
チオニルで処理してその酸ハロイドに変換した後、これ
と出発物・資［１１１］をカップリング処理し、更に前
記のように処理することにより本発明化合物［Ｉ］を得
ることができる。 酸またはそのエステル出発物質［１１１］を式；％式％ 〔式中、Ｒ８は保護基（前記同様の保護基であってよい
。）を表わす。ｎ　、Ｒ１およびＲ４は前記と同斂義。 〕 で示されるω−メルカプトアルカン酸の保護型化合物で
アシル化することができる。この場合にはアシル化処理
後、前記のような常套の脱保護紙処理をすることにより
本発明化合物〔■〕を得ることができる。 また出発物質［１［１］のアシル化剤としてチオツクト
ン型化合物（たとえばβ−プロピオチオラクトン、α−
メチル−β−プロピオチオワクトンなど）を使用するこ
とができる。 本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。 本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を埜げれば次のとおりである。 酸またはそのエステル出発物質［１１１］を式：％式％ １式中、Ｘはそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロ
ロまたはブロモ）、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフ
ェニル（（ｌ）アルキル、ｎは０、■−または２であっ
てよい。〕 で示すれるハロアルカノイルハライドでアシル化する。 この反応操作はアルカリ性媒体（たとえば希水酸化アル
カリ金属浴液、炭酸水素アルカリ金部浴液または炭酸ア
ルカリ金属＃液）中、低温（たとえは約０〜１５°Ｃ）
で行なうことができる。 このアシル化反応生成物をチオールまたはチオ酸〔■〕
のアニオンによる置換反応に付することにより本発明化
合物を得ることができる。この処理はアルカリ性媒体（
好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法により行う
ことができる。この反応生成物の内、Ｒ２がＲ５−Ｃｏ
である生成物はこれをアンモノリシス処理（たトエハフ
ルコール性−ｙンモニアまたは濃水酸化アンモニウム溶
液処理）またはアルカリ性加水分解（たとえば水酸化金
属水溶液で処理）することによりＲ２が水素である本発
明化合物を得ることができる。出発物質として酸［Ｉ１
１］を使用するとき、目的化合物として得られる遊離カ
ルボン酸はこれをたとえばジアゾアルカン（たとえはジ
アゾメタン）、ｌ−アルキル−３−ｐ−）リルトリアゼ
ン（たとえばｌ−ｎ　−ブチル−３−Ｐ−）リルトリア
ゼン）などでエステル化することによりそのエステル体
に変戻することができる。上記のように遊離酸をエステ
ルに変便し、このエステル体（好ましくはメチルエステ
ル体）ヲアルコール性アンモニアで処理することにより
、遊離酸からアミＦ体（すなわち、ＲがＮｆｉ２である
本発明化合物）を得ることができる。 また本発明化合物の特に好ましい製造法の代表例として
エステル出発物質〔川〕（好ましくはｔ−ブチルエステ
ル体）を式： ％式％］ 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびｎｉ前記と同意義１．
〕で示されるチオアルカン酸で処理する方法を挙げるこ
とができる。この操作はジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのような無水媒１本中、ジシク
ロへキシルカルボジイミＦ’ｌｌ　Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルビスイミダゾール、エトキシアセチレン、ジフェニル
ホスホリルアジドまたは同様のカップリンク剤の存在下
、約０〜ｌＯ°Ｃで行なうことができる。Ｒがエステル
基であるとき、要すればこのエステル体をたとえばトリ
フルオロ酢酸およびアニソール（室ｌ易）で処理するこ
とにエステル基を離脱せしぬることができる。 エステル体［１１１］（たとえばＲが低級アルコキシ（
特に【−ブトキシ）である化合物）をチオラクトン（た
とえばβ−プロピオチオラクトン、α−メチル−β−プ
ロピオチオラクトンなト）でアシル化するとき、この反
応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンな
どのような無水溶媒中、約１）°Ｃないし室温で処理す
ることにより達成きれる。要すればこのエステル生成物
を前記のとおりアニソールとトリフルオロ酢酸で処理す
ることにより、そのエステル基を離脱せ１−めることが
できる。　　　　　　Ｍ １ 同様にＲ２がＲ５−Ｍ−Ｃ−である本発明化合物は次の
方法により製造することかできる。すなわち、化合物［
Ｘｌｌ］と式： Ｍ Ｒ５−Ｍ−〇−Ｘ［ＸＩＸ〕 〔式中、Ｒ５、ＭおよびＸは前記と同意義。〕で示され
るハロゲン化化合物を反応させるかもしくは化は物［Ｘ
］と式： ％式％［ 〔式中、Ｍｅはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を
表わす。Ｒ５およびＭはＭ’ｌＪ記と同意義。〕で示さ
れるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を反応さ
せることによりＲ２がＲ５〜Ｍ−Ｃ−である本発明化合
物を得ることができる。 ＲがＲ−ＮＨ−Ｃ−である本発明化合物は次の方５ 法により製造することができる。すなわち化身物［Ｘｎ
］と式： ％式％［］ ｃ式中、Ｒ５およびＭはｍＩ記と同意義。〕で示される
適当に置俣されたインシアネートまたはイソチオシアネ
ートを反応させるかも１−〈は式％式％［］ ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｍおよびｎ汀前記と同意義
。　〕 でボされる酸とアミノ酸［川〕をカップリンク処ｌする
ことによりＲ２がＲ５−Ｎｕ〜晶、である本発明化合物
を得ることができる。 Ｒ２が（１級アルキル、フェニル、直換フェニル、フェ
ニル（低級）アルキｌペトリフェニル（低、Ｖ）アルキ
ル、低級アルキルチオメチルまたはフェニル（低級）ア
ルキルチオメチルである本発明化合物［１１は前記同様
、化合物［刈〕と対応するハライド体（Ｒ２Ｘで示され
る化合物）を反応させるかもしくは化合物［Ｘ］と対応
するチオール体（Ｒ２−８Ｒ）［■〕を反応させること
により得ることができる。 Ｒ２が低級アルカノイルアミドメチルである本発明化合
物ｒＩ］は化合物［Ｘｌｌ〕七式：％式％］ で、１＜きれる対応するヒドロキシメチル（低級）アル
カノイルアミドを、トリフルオロ酢酸のごトキ酸触媒の
存在下に縮合させることにより得ることができる。 Ｒ２がＲ６−８−である本発明化合物［Ｉ］は公知の混
合ジスルフィド体の合成法、たとえば化合物〔■〕とド
記チオスルフィネート［ＸＸＩＶｌ　、チオスｌレホ不
一ト［ＸＸＶｌ　、スルフエニｌレバライト〔ＸＸＶＩ
　］　、チオスルフエ＝）［ＸＸ■〕マたはスルフェニ
ルチオシアネー）　［ＸＸＶｆｌｌ　］を反応させる合
成法により得ることができる： ０ １１Ｉ Ｒ−８−８−Ｒ［ＸＸＩＶｌ、Ｒ−８−８−Ｒ６［ＸＸ
Ｖｌ、６　　　　　　　　６　　　　　　　　６１ ＲＳ−Ｘ　［ＸＸＶｌ］、Ｒ−８−８０３Ｈ［ＸＸＶｌ
　１、６ Ｒ６−８−８ＣＮ　［ＸＸＶＩｎｌ。 Ｒ７が式： ％式％（ ［式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎおよびＰは前記
と同意義。］ で示される基である本発明化合物は特殊な場合であって
、この場ばにおけるＰが０である対称性ジスルフィド体
は化合物［Ｘｌｌ］をヨウ素で直接酸化することにより
得ることができる。同様にＰがｌ捷たは２であるとき、
かかる目的化合物はＰが０である化合物を段階的酸化処
理に付することにより得ることができる。混合ジスルフ
ィド生成物は後記実施例に説明する改良法により得られ
る。 本発明化合物［１〕は１個またはそれ以上の不整炭素原
子を有する。Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素以外の基であ
るとき、これらを結合する炭素原子は不整である。これ
らの炭素原子は式ｒＩ］中、朱印で示１〜た。このよう
に本発明化合物シま立体異性体またはそのりセミ混合物
として存在する。これらはいずれも本発明化合物の範囲
に包含される。前記製造法における出発物質としてシセ
ミ化合物または光学的討掌体を用いるこ七ができる。ラ
セミ出発物質を本発明の製造法で使用するとき、生成物
中の、′Ｌ体異１コ［体はこれを通常のクロマトグラフ
ィーまたは分別結晶法により分離することができる。一
般にアミノ酸の炭素原子に関するＬ−異性体Ｑま好捷１
−い異性型化合物を構成する。また本発明化合物のアシ
ル側鎖中のα−炭素（すなわちＲ１を結合する炭素原子
）に関するＤ−異性体が好ましい。 本発明化合物［Ｉ］は種々の無機塩基または有機塩基と
の塩基性塩を形成し、この塩もまた本究明化合物の範囲
内に包含される。かかる鳴はたとえばアンモニウム塩、
アルカリ金Ｘｉ（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示
され、これらが好ま［２い。）、アルカリ土類金属塩（
たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基と
の塩としてたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒトラバミン
塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノｒ１着との
塩などを包含する。生理学的に許容される無４ＡＭ１品
が好ましいが、他の塩も有用であって、たとえば後記赴
楕例で説明−するようにジシクロヘキシルアミン塩の場
合にはこれを単離、精製するためＩＩｃ簡の塩が有用で
ある。 かかる塩類はこれを俗解せしめない浴媒寸だは、楳Ｉ４
−捷たに水中、所望のカチオンを供給する適当な塩基当
七ルせまたけそれ以１−と遊離酸型生成物全反応させ、
凍結乾燥法で脱水する通常の処理法により製造すること
ができる。次いで１１型カチオン交換虜詣（たとえばダ
ウエックス５０のよつｆｚボリスナレンスルホン酸樹脂
）のごとき不溶性酸または酸水溶液で上記塩を中和ｔ７
、有機溶媒（たとえば酢醪エチル、ンクロロメタンなど
）で抽出することにより遊離酸型化合物を得ることがで
きる。遊、Ｍｌから所望により対応する他の塩を製冶す
るこ七もできる。 本発明の詳細な製造法につめては後記実施例において詳
述する。実施例は好ましい実施態様を示すものであって
、実施例に記載きれていない本発明化合物も同様ｔて装
漬１．得ることを示唆゛するものである。 本尾明１ヒｒ＞ｔｈｖｉデカペア°す１−アンギオテ７
ノン■σノγンギオデンシン■への父挨を抑１１ｊｌｌ
　Ｌ　得るので、γノキオテンシンに関連する高血圧を
軽減またシま救（斉するために有用である。アンギオテ
ンシノーゲン（血漿中のシュートグロブリン）に関する
酵素レニンク）作用はアンギオテンシン■を産生する（
ｌこある。アンギオデンシン■はアンギオテンシンｔＷ
ｍ素（ＡＣＥ）Ｋよりアンギオテンシン１１に変換され
る。後者は哺乳動物（たとえばラット、イヌ）の［重々
のやの高血圧症における原因物質として連座する血圧上
昇活性物質である。本発明化合物はアンギオテンシン変
挨酵素を抑制し、アンギオテンシン■（血圧上昇物質）
の生成を減少または咀１Ｆすることによりアンギオテン
シン（レニン）→アンギオテンシン■→アンギオテンシ
ン■就侠系に介在する。それ故アンギオテンシンに依存
する高血千の影響を受ける哺乳動物に７ｔ　１．。 て本究明化合物またはその生理学的に許容これるｊｌ、
Ａの１神もしくはその混合物を投与することによりその
１−″：１而圧層圧症状］Ｆすることができる。エン′
ノ゛ルらＫより記載された県警的動物実験でボ・される
ようＣで、本発明化合物の血圧を降ドせしめｒ１シる適
当縫は約０．１．−１００〜／に９／日、好ましくは約
１〜５０＋ｒ／ｋｇ／日を基準とする１日当１回、好ま
しくは２〜４回分割投ダーけである（動物に験ｌこつい
てエンゲル（Ｓ、　Ｌ、　Ｅｎｇｅ　ｌ　）、　シエ＝
　７７　（Ｔ、　Ｒ，５ｃｈａｅｆｆｅｒ）　、Ｔ７オ
ー（Ｍ、比Ｗａｕｇｈ）、ルーヒ゛ン（Ｂ、Ｒｕｂｉｎ
　）二Ｊ’ｒｏｃ、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｃｄ。 １４３第４８３貞（Ｎ９７３４１三）参照）。本発明の
好舊しい投ｌチ方法は経［−Ｊ投！がであるが、皮下、
筋肉内、静脈内、腹腔内のような非経口的投与法で投与
−してもよい。 本発１１Ｊ４４ヒ合物はこれを経口投Ｕのための錠剤、
カップセル削、エリキシル剤のような組成物または非経
口役学のための滅菌７′４液もしくは懸濁液に製剤−す
ることにより血圧減少効果を達成するために便用１する
こ占ができる。このために本究明化合物ｒＩ］ｆたけそ
の生理学的に許容される塩もしくはその混合物を薬物学
的に許容される慣ｒ１１（４合−するような単位投与剤
形中に生理学的に許容される媒体、和本、賦形４１１、
結合４１１、保存剤、安ボ剤、香味料と共に配合するこ
とができる。これら組成物捷たは薬剤中の活性化合物の
量は上記のごとき範囲の投与量を服用し得る量としなけ
ればならない。 錠剤、カプセル剤などに配合することができる佐ｉ１１
として次のものが例示される。トラガカントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンのような結合剤、
リン酸シカルシウムのような賦形ｉ１１　、コーンスタ
ーチ、ポテトスターチ、アルキン酸などのような崩壊剤
ｉ、ステアリン酸のような滑沢剤、シュクロース、ラク
トース、サッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬
緑油、チェリー香料のような香味前１１など。投与単位
剤形がカプセル剤であるとき、このものに上記物質に加
つるに脂肪油のような液体担体を含有せしめることがで
きる。投与単位剤形をコーテング処理するコーテング剤
として、あるいはそｄ外形を改良するため他の種々の物
′ａを使用することができる。たとえば錠剤をセラック
、砂糖オたはその双方でコーテング処理することができ
る。シロップ剤、工１１キシル削Ｖこ活性化合物、甘味
剤としてシュクロース、保存剤としてメチルおよびプロ
ヒ諏しパラベン、着色剤、香味剤と１−でチェリー香料
、オレンジ香料を含有せしめてもよい。 注射用滅菌組成物は注射用滅菌水のような担体中に活性
物Ｕおよび天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花
生油、綿実油など）または合成脂肪性担体（たとえばオ
レイン酸エチルなど）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬
物学的慣行に従って製剤することができる。要すれば緩
衝剤、保存剤、抗酸化ｉ！ｒｌｌ　；’？：どを配合す
ることかできる。 次に実施例を挙けて本発明の好ま；−７い化合物の具体
的製造法について詳述する。 実施例１ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチ／ｖ　）　−Ｌ−プロ
リンの製Φニー ■・−フ゛ロリン５．７５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム５
０−に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。２Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム２６ｒｎｌおよび塩化クロロアセチ／１１
５．６５ｇを加え、混合物を室温で３時間強く撹拌する
。水５〇−中チオ安息香ｍｔ、５ｙおよび炭酸カリウム
４．８ｇの懸濁液を加え、室１品で１８時間攪拌後、混
合物を酸性に１−１酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減１ｆ”Ｆに
濃縮乾個する。残留物１４，６ｇを酢酸エチル１５０−
に溶解し、ジクロロヘキシルアミン１１−をカロえる。 生成１−た結晶をＰ別してこれを酢酸エチルから再結晶
し、生成物５．７ｇを得る。融点１５１〜１５２°Ｃｏ
この結晶性塩を５％硫酸水素カリウム水溶液１００−と
酢酸エチル８００．ｎｌの混合物に溶解する。有機層を
１回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
乾個して酸生成物８．４５９を得た。 実施例２ ｌ−（２−メルカプトアセチ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー １１２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリン８．
４９　ヲ水１０．５−およＵ濃アンモニア６４−の混合
物に溶解する。１時間後、混合物を水で希釈して１過す
る。ｐ液を酢酸エチルで抽出１゜、ａ鳴醇で酸性にした
後、塩化す）　ＩＪウムで飽和し、酢蝦エチルで２回抽
出する。ｒＩＰ酸エチェチル抽出物和塩化す）　ＩＪウ
ムで洗い、濃縮乾個して生成物１．５＆を得る。これを
酢酸エチルから粘晶比して１−（２−メルカプトアセチ
／Ｌ／　）　−Ｌ−１０リ　ンイヒｍｙヒ。　蛾虫貞、
　１３３　〜１３５　°Ｃ０尖維−１３ １−（２−ベンゾイルチオアセチ）ｖ　）　’−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステルの？ｊ１ｍ　’−■−（２−ベ
ンゾイルチオアセチ）ｖ　）　−１・−プロリン（実施
例１の生成物）をメタノールに溶解し、持続的に黄色を
保持するまでジアゾメタンのエタノ−）ｖ性溶液を加え
る。１５分後、酢酸数滴を加え、減圧下に溶媒を蒸発さ
せて１−（２−ベンゾイルチオアセチ）ｖ）−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルを得た。 実施１ダ］４ ｌ−（２−メルカプトアセチ）ｖ　）　−Ｌ−プロリン
アミドの製造ニー 実施例３の生成物をメタノール性ｌＯ％アンモニアに溶
解１−１溶液を圧力ビン中、室温で保持する。薄層クロ
マトグラフィにより２個のエステル官能基が加アンモニ
ア分解したと認められた時に反応混合物をａ輪乾個して
１−（２−メルカプトアセチ／ｌ／　）−Ｌ−プロリン
アミドを得た。 実施例５ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ヒドロキシ
プロリンの製Ｒ：　一 実施例１の処理におけるＬ−プロリンの代わりにＬ−ヒ
ドロキシプロリンを用い、同様の処理をイＩなって１−
（２−ベンゾイルチオアセチ／Ｌ／）−Ｌ−ヒドロキシ
プロリンを得た。 実施例６ ｌ−（２−メルカプトアセチ／Ｌ／　’）　−Ｉ、−ヒ
ドロキシプロリンの製造ニー 実施例５の生成物を実症例２と同様（アンモニアで処理
シ、１１２−メルカプトアセチルＩ、−ヒドロキシプロ
リンヲ得り。 実施例７ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジン
−２−カルボン酸の製造ニー 実施例１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ア
ゼチンシー２−カルボン酸を用い、同様の処理を行なっ
て１−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を得た。 実施例８ １−（２−メルカプトアセチ７Ｌ／　）　−　Ｌ−アゼ
チジン−２−力／Ｖホ゛ン酸の製造ニー 実施例７の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
Ｌ、１１２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アセチシン−
２−カルボン酸ヲ得た。 実施例９ ■−（２−ベンゾイルチオアセチ／ｌ／）−Ｌ−ピペコ
リン酸の製＠ニー 実施例１の処理におけるＬ−プロリンの代ワリに１７−
ピペコリン酸を用い、同様の処理を行なって１−（２−
ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。 実＠図１１０ １−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸の
製造ニー 実砲例９の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、１−４２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン
酸を得た。 実施例１１ １−（２−ペンゾイルチ第１ロバノイル）−１。 −プロリンの製Φニー Ｌ−プロリン５．７５ｇをｌＮ水酸化ナトリウム水浴液
５０−に溶解し、溶液を水浴中で攪拌しながら冷やす。 ２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム２５−および２−ブロモプロ
ピオニルクロリド８．５７９をその順序で添加し、混合
物を水浴から取出し、室温で１時間攪拌する。チオ安息
香酸７．５ｇ、炭酸カリウム４８ｇおよび水５０−の混
合物を加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。濃塩酸
で酸性にＬ−だ後、水浴液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、乾燥して濃縮乾個する。残留物１４．７ｆ／
をシリカゲル４４０ｇカラム上、ベンゼン−酢酸（７：
１）混合物上溶出液とするクロマトグラフィにイ・１す
る。所望の物ｄを含有する分画を合して濃縮乾個し、残
渣をエーテル−ヘキサンで２回沈殿させてエルチル−ヘ
キサン中でジシクロヘキシルアミン塩に父侠し、生成物
９．４ｇを得る。融点（１４２°Ｃ）、１４８〜１５６
°Ｃｏこのジシクロヘキシルアミン塩を実施例１と同様
に処理してその遊離酸５．７ｇを得た。 実施例１２ １−（２−メルカプト１０パノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 水１２−および濃水酸化アンモニウム９−の混合物を撹
拌しながらこれにｌ−（２−ベンゾイルチオプロパ／イ
ル）−Ｌ−プロリン５．７１Ｆヲ溶解する。１時間後、
混合物を水１０ｍｌで希釈して１過する。Ｐ液を酢酸エ
チルで２回抽出してこれを原谷敏の１／３に濃縮し、濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和
塩化すｌ−　リウムで洗ｂ、乾燥後、減圧下に濃縮乾個
する。残留物を酢酸エチルーヘキザンから結晶化して１
−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン３ｇ
を得た。融ｔ，！ｉ．（１　０　５”Ｃ　）１　１　６
　〜ｌ　２　０”Ｃ。 実施例１３ １−（８−ベンゾイルチオプロパノイル）−も−プロリ
ンの製造ニー １、−プロリン５．７４ＭをＩＮ水酸化ナトリウム５０
、＋Ｉ／に溶解Ｌ、溶液を水浴中で冷やす。３−ブロモ
プロピオニルクロリド８．５７と２Ｎ水酸化ナトリウム
２７−を加え、混合物を水浴中で１０分、室温で３時間
攪拌する。チオ安息香酸７．５ｇ、炭酸カリウム４．５
ｇおよび水５０−の懸濁液を加え、混合物を室温で１８
時間攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に濃縮乾個して１−（３−ベンゾイルチオプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン７．１ｆを得た。融点１０１
〜１０２”Ｃ’（酢酸エチル−ヘキサン）。 実施１＋′ｌｌ　１４ １、−プロリン・【−ブチルエステルの製造ニーＬ−７
”ａｌＪ　ン２３０　ｇヲ水１Ｏｏｏ、ｎｌおよび５Ｎ
水酸化す）　ＩＪウム４００−の混合物に溶解する。ｍ
＝を氷浴中で冷やし、強く攪拌しながら５Ｎ水酸化ナト
リウム４６０ｄとベンジルオキシカルボニルクロＵ　ｌ
−”８４０ｒｎｌを５等分に分けて０．５時間ンこ渡っ
て添加する。室温で１時間攪拌後、混合物をエーテルで
２回抽出し、ａ塩酸でｍ性にする。沈殿をθ−過してこ
れを乾燥する。収量４４２ｇ。融へ７８〜８０°Ｃ０ 得られたベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン１８
．０１７をジクロロメタン３００．ｌ／、液体インブチ
レン８００ｒｎ！および濃硫酸７．２ｒｎｌの混合物に
溶解する。溶液を圧力ビン中で７２時間振儀する。圧力
を解除してイソブチレンを蒸発させた後、浴Ｍ＆５％炭
酸すｌ−１）ラムおよび水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮乾個してベンジルオキシカルボニ
ル−し−プロリン・【−グチルエステ１ｖ２０５ｙを得
る。 ベンンルオキシ力ルボニルーＬ−プロリンａ【−ブチル
エステ＃２０５ｆを無水エタノ−／ｖ１２００−にｍ解
し、出口の水素ガス中に二酸ｆヒ炭素の微動が観察きれ
なくなるまで（２４時間）ｌＯ′％パラジウム／炭素（
ｌＯｙ）と共に常圧で水素化する。触媒を戸別し、加液
を減圧（８０ｗｍＨｇ）下に濃縮し、残留物を減圧下に
蒸留してＬ−プロリン・【−ブチルエステルを得た。沸
点（ｌ寵）５０〜５１’Ｃ。 実施例１５ １−（３−アセチルチオプロパノイ／ｌ／）−Ｌ−プロ
リン・【−ブチルエステルの製造ニート−プロリン・Ｌ
−ブチルエステ＃５．１８７をジクロロメタン４０−に
溶解し、溶液を氷水洛中で冷やす。これにジシクロヘキ
シルカルボジイミド６．１８ｙのジクロロメタン２〇−
溶液、次いですみやかに３−アセチルチオプロピオン酸
４．４５ｇを添加する。氷水浴中で１５分間、室温で１
６時間攪拌後、沈殿を戸別し、加液を減圧下に濃縮乾個
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、洗浄して中性にす
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧”ＦＩＩ
Ｃ濃縮乾個して１−（３−アセチルチオプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステ／Ｌ’　９．８　Ｆ
／を得た。 実施例１６ １−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の製造ニー ■−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
・Ｌ−ブナルエステ／Ｌ／４．７ｆヲアニンー）ｖ３４
−とトリフルオロ＃ｍ６８ｒｎｔの混合物に溶解し、混
合物を室温で１時間保持する。溶媒を減Ｌ１１十に蒸発
はせ、残留物を数回エーテルーヘギサンから沈殿させる
。この残／ｆ８．５＆をアセトニトリル２５−に溶解し
、ジシクロヘキシルアミン２゜８−を加える。結晶性塩
をｐ取し、イソプロ゛パノールから再結晶する。収量３
．８ｙ、融点１７６〜１７７°Ｃ０この塩を実施例１と
同様の方法で酸に変侠して１−（３−アセチルチオプロ
パンイ／Ｉ／）−Ｌ−プロリン１．２５ｆを得た。融点
８９〜９０”Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。 実施例１７ １−（３−メルカブトブロパノイ／ｌ／　）　−Ｌ−プ
ロリンｅ【−ブチルエステルの製造ニート−プロリン・
【−ブチルエステル３４２ｙの乾燥テトラヒドロフラン
ｌＯｍ／Ｍ液を水浴中で冷やし、これにプロピオチオラ
クトン１．７６ｆを加える。水浴中で５分間、室温で８
時間保持した後、反応混合物を酢酸エチル２００−で希
釈し、５％硫酸水素カリウムおよび水で洗う。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾個し、残留
物をエーテル−ヘキサンから結晶化して１−（３−メル
カプト１０パノイル ・【−ブチルエステル３．７ｙを得た。融点５７〜５８
°Ｃ０ 実施例１８ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 製造法Ａニー １−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン４．９ｇを水８−および濃水酸化アンモニウム５．６
．ｎｌの混合物に溶解し、アルゴン雰囲気トに攪拌しな
がら１時間保持する。反応混合物を水で希釈し、沖過し
て加液を酢酸エチルで抽出する。水層を濃塩酸で酸性に
【７、塩化す）　ＩＪウムで飽和し、た後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽）Ｆ口塩化ナトリウムで洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧Ｆに濃縮乾個する。残
留物を酢酸エチル−ヘキサンカラ結晶化して１−（３−
メルカプトプロパノイル 融点６８〜７０°Ｃ０ 医ｉ去Ｂ　：　− １−（３−アセチルチオプロパノイル）　−Ｌ　−プロ
リン０．８ｇをメタノ−／’４５．５Ｎアンモニア５、
、ｌＫ溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下に室温で保持す
る。２時間後、溶媒を減土トに除き、残留物を水に浴解
し、■サイクル上イオン交換カラム（ダウエックス５０
（分析級））に付し、水で溶出する。チオール陽性反応
を示す分画を合］−１濃縮乾個して生成物０．６ｆを得
る。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化して１〜（３−メルカプトブロパノイ／Ｌ／　
）　−Ｌ−プロリンを得た。 製法Ｃニー １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステル２．８ｆをアニソール２０−とトリ
フルオロ酸ｎ４５ｒｎｌの混合物に溶解する。アルゴン
雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合物を減圧
下に濃縮乾個し、残留物を酢酸エチルーヘキサンから数
回沈殿させる。残渣１．９ｆを酢酸エチ）ｖ３０−に溶
解し、シンクロヘキシルアミン１．８５−を加える。生
成物を１取し、インプロパツールから再結晶して結晶性
塩２ｙを得た。融点１８７〜１８８°Ｃ０ この塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｇ
を得た。これを前記製法人と同様に酢酸エチルから結晶
化１−だ。 塩の製造ニー ナトリウム４：　１−（３−メルカプトプロパノイ）ｖ
）−Ｌ−プｏ＋Ｊン５００ｍｇを水２．５−とＩＮ水酸
化す）　Ｕラム２．５−の混合物［溶解し、この、浴液
を凍結乾燥してそのす）　ＩＪウム塩を得た。 マグネシウムｌｉ：１−（８−メルカプトプロパノイル ウム４９．５　ｍＱおよび水１０−が完全に溶液となる
捷で攪拌し２ながら僅かに加温する。これを凍結乾燥し
て溶媒を除き、マグネシウム塩を得た。 カルシウムｉ：１−（８−メルカプト１０パノイル）−
２−プロリン５００〜を水酸化カルシウム９１１ｎｇと
水ｌＯ艷の混合物に俗解し、この浴液を凍結乾燥してそ
のカルシウム塩を得り。 カリウム４：１ｌＢ−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−
プロリン５００〜を炭酸水素カリウム２４６１ｎｇと水
１０−の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリウム
塩を得た。 ヘーメチルーＤ−クルカミン４：１−（８−メルカプト
プロパノイル とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン４８０〜を水ｌ〇−に溶
解し、凍結乾燥し７てＮ−メチル−Ｄ−クルカミン塩を
得た。 実施夕１１９ １−（３−メルカプトプロパノイ／Ｌ／）−Ｌ−ヒドロ
キシプロリンの製造ニー 実施例１１の処理におけるＬ−プロリンの代わりに１・
−ヒドロキシプロリンを用いて同様に処理し、次いでこ
の生成物を実施例１８製法Ａに従つて処理し、それぞれ
１−（３−ペンゾイルチオプロパノイ）ｖ　）　−Ｌ−
ヒドロキシプロリンおヨヒ１−（３−メルカプトプロパ
ノイ）Ｉ／）　−Ｌ−ヒト゛ロキシフ０ロリンを得た。 実症例２０ １−（８−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−アセチジン
−２−カルボン酸の製造ニー 実施例１５の処理におけるＬ−プロリン・１−ブチルエ
ステルの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン酸【−
ブチルエステ／Ｌ／　（実施例１４の処理におけるプロ
リンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン酸を用い
て製せられる。）を用いて同様に処理１〜、実施例１６
の生成物および上記処理にヨリ得られた１−（３−アセ
チルチオプロパノイル）−Ｌ−アゼチジン２−カルボン
酸を実九例１８製法Ｂと同様に処理［〜でそれぞれ１−
（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−アゼチジン−
２−カルボン酸【−ブチルエステルおよび１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボ
ン酸を得た。 実姉例２１ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー 実施例１５の処理におけるＩ、−プロリン・【−ブチル
エステルの代わりにＬ−ピペコリン酸・Ｌ−ブチルエス
テ／Ｌ／（実施例１４におけるし一プロリンの代わりに
Ｌ−ピペコリン酸を用いて製せられる。）を用い、同様
に処理し、この生成物を実施例１８製法Ｃと同様に処理
してそれぞれ１−（３−メルカプト１０パノイ）ｖ　）
　＝Ｌ−ピペコリン畷【−ブチルエステルおよび１−（
３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸を得
た。 実施例２２ １−（３−メルカプトプロパノイル）−４−メチル−Ｌ
−プロリンの製造ニー 実＠例１３の処理における１、−プｏ　ＩＪンの代わり
Ｖｃ４−メチル−し−プロリンを用いて同様に処理し２
、次いでこの生成物を実施例１８製法Ａで処理してそれ
ぞれ１−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−４−メ
チル−Ｌ−プロリンおよび１−（３−メルカプトプロパ
ノイル Ｌ−プロリンを得た。 実施例２３ １−（３−メルカプトプロパノイル ドロキシ−Ｌ−ピペコリン酸の”Ａ造ニー実施例１３の
処理におけるＬ−プロリンの代わりに５−ヒドロキシ−
し−ピペコリン酸を用いて同様に処理し、この生成物を
実施例１８製法Ａと同様に処理し、それぞれ１−（３−
ベンゾイルチオプロパノイル）−５−ヒドロキシ−し−
ピペコリン酸および１−（３−メルカプトプロパノイル
）−５−ヒドロキシ−し−ピペコリン酸ヲ得た。 実施例２４ ■−（３−メルカプトプロパノイ／Ｌ／）−１）−プロ
リンの製造ニー 実施例１３の処理におけるし一プロリンの代わす［１）
−プロリンを用い、同様に処理し、次いでこの生１反物
を実施例１８製法人と同様に処理し−てそれぞれ１−（
３−ベンゾイルチオプロパノイル）−１）−プロリンお
よび１−（３−メルカプトプロパノイル−Ｄ−プロリン
（ｍ点６８〜７０°Ｃ）を得た。 実姉例２５ ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の製造：− ナオ聞：　Ｉ−ｎ　５０　ｆ／およびメタクリル酸４０
．７ｇの混ば物を＃Ｃ気浴」−で１時間加熱ｔ〜、次い
で室温で１８時間保持する。メタンＩＪ　／し酸の反応
完結をＮΔＩＲスペクトル分析で確認した後、反応混合
物を減１ｔｈｉ’に蒸留し、沸点１２８．５〜ｌ　３１
°Ｃ（２，６ａ　１．１ｇ　）の留分を分離して所望の
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸６４ｇを得た
。 実姉例２６ ３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸ノ勅造ニー 実姉例２５の処理にｋけるチオ酢酸の代わりにチオ安息
香酸を用い、同様に処理１〜で３−ベンゾイルチオ−２
−メチルプロパン酸ヲ得た。 実姉例２７ ３−フェニルアセチルチオ−２−メルカプトプロパン酸
の製造ニー 実姉例２５の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオフエ
ニ／Ｉ／酢酸を用い、同様に処理して３−フェニルアセ
チルチオ−２−メチルプロパン酸ヲ得た０ 実施例２８ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ／ｖ　
）　−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの製・圧　・
　−゛ η三　信 Ｌ−１０リンφ【−ブチルエステ／Ｌ’５．１ｆをジク
ロロメタン４０．ｎｌに溶解し、溶液を水浴中で攪拌し
ながら冷やｔｏ　これにジシクロへギシル力ルポジイミ
ド６．２ｙのジクロロメタン１５ｉ／Ｊ液、次いで速や
かに３−アセチルチオ−２−メチルプロパンｄ４．９９
のジクロロメタン５ｒＲ１溶液を加よる。水浴中で１５
分間、室温で１６時間攪拌後、沈殿を沖別し２、ｐ液を
減圧下に濃縮乾個する。残゛留物を酢酸エチルに溶解し
、これを洗浄して中性ＶＣする。有機層を硫酸マクネシ
ウムで乾燥後、減圧ドＫａ縮乾個し、残留物をカラムク
ロマトクラフイ（シリカゲル−クロロホルム）で梢製し
て１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステ／ｖ７．９！を得た
。 実姉例２９ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
１７−プロリンの製造ニー 製法Ａニー ■−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・【−ブチルエステ／Ｉ／（実施例２８の
生成物）７．８ｙをアニソール５５−とトリフルオロ酢
酸１１０艷の混合物に溶解する。室幅で１時間保持した
後、減圧下に溶媒を除き、残Ｗ物をエーテルーヘギサン
から数回沈殿きせる。 残／＆６．８ｇをアセトニトリル４０−に溶解し、シン
クロヘキシルアミン４．５−を加える。結晶Ａ４ヲに＝
ｊｒ　鮮なアセトニトリルｌＯＯ，ｎ！、と共に沸騰さ
せ、室幅に冷やｊ〜、沖過して塩８．８ＦＩを得る。融
点（１６５）１８７〜１８８°Ｃ０この物質をイソブＯ
パノールから再結晶する。［α］Ｄ−６７°（エタノ−
ｐ中ａ度Ｃ＝１．４）。この結晶性シンクロヘキシルア
ミン塩を５％硫酸カリウム水溶液と酢酸エチルの混合物
に懸濁する。有機層を水洗１−１ａ縮乾個して残漬を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶１−２で１−（３−アセチ
ルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル−し−プロリンを
得た。融点８３〜５ ８５°Ｃｏ〔α〕１）　　−１６２°（エタノール中１
度Ｃ−１，７）。 製法Ｂニー ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸８１ｇと塩化
チオニ）Ｖ７ｆを混合し、この懸濁液を室温で１６時間
攪拌する。反応混合物を濃稲乾個Ｌ、減圧Ｆに蒸留（沸
点８０°Ｃ）する。得られた３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパン酸クロリド５．４ｇと２Ｎ水酸化ナトリウ
ム１５．ｚをＬ−プロリン８．４５ｙの１Ｎ水酸化ナト
リウム３〇−溶液（氷水浴中で冷やしたもの）に加える
。室温で３時曲攪拌後、混合物をエーテルで抽出し、水
層を酸性にしてこれを酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸マクネシウムで乾燥し、ａ縮乾個して１−（３−ア
セチルチオ−２−Ｄ　ｉ、−メチルプロパノイ／ｌ／）
−１−−１′ロリンヲ得た。 裂、去Ｃ：　− 水）００−および炭酸水素す）　ＩＪウム１２ｇの混合
＊Ｊ７ｃＬ−プロリン８．４５ｇを俗解し、この浴液を
氷水浴中で冷やし、強く撹拌しながらこれにメタクリロ
イルクロリド４．１６ｙを添加スル。添加終了後、混合
物を室温で２時間攪拌し、エーテルで抽出する。水層を
ＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
減圧１”［７１ｍ！稲乾個し、残留物をチオール酸ｍ８
−５１１と混合し、アソビスイソブチロニ）　ＩＪルの
結晶敬個を加え、混合物を蒸〆浴七で２時間加熱する。 反応混合物をベンセン−酢酸（７５：２５）に浴解し、
シリカゲルカラム−１−１同一の溶媒混合物で溶出し、
■−（３−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンを得た。 実姉例８０ １−（８−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンＩＩｔ−ブチルエステルの製造ニー 実施例２８の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロパン酸を用い、同様に処理し７て１−（３−ベン
ゾイルチオ−２−メチル１０パノイル）−Ｌ−プロリン
・【−ブチルエステルを′？８だ。 実施例３１ ■−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステルの製造ニー 実６１２８の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−フェニルアセチルチオ−２
−メチルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（８−
フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノイル”１−
Ｌ−プロリン−１−ブチルエステルを得た。 実施例３２ １−１３−ペンソイルチオ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製＠ニー 実施例２９製法Ａの処理にあ・けるｌ−１３−アセチル
チオ）−２−メチルプロパノイル）−１−プロリン・【
−ブチルエステルの代わりに１−（３−ベンゾイルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｅ【−ブチ
ルエステルを用い、同様に処理し、て１−（３−ベンゾ
イルチオ−２−メチル１０バメイル）−Ｌ−プロリンを
得た。 実施１列８３ １−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチル１０バメ
イル）−Ｌ−プロリンの’ｌｌ造ニー実細例２９製法Ａ
の処理における１−（３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパン酸／ｌ／　’）　−Ｌ−プロリン・【−ブチルエ
ステルの代わりに１−（３−フェールアセチルチオ−２
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン−１−ブチルエ
ステルヲ用い、同様に処理して１−（３−フェニルアセ
チルチオ７２−メチルプロパノイル−し−プロリンヲ得
た。 実姉例３４ １−（３−メルカプ１−−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造ニー 実姉例２９．３２および３３の生成物をそれぞれ下記の
とおり処理して標記化合物を得た。 それぞれチオエステル生成物０．８５ｇをメタノール性
５．５　Ｎ　７ンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間
保持する。減圧下に溶媒を除き、残留物を水に溶解し、
■サイクル上イオン交侯カラム（ダウエックス５０（分
析級））に流し、水で溶出する。チオール反応陽性を与
える分画を合し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化し、１−（３−メルカプト−２−Ｄ
−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリン０．８ｆｌを得た
。融（域１０８〜１０４°Ｃ１［α〕Ｄ−１３１０（エ
タノール中、濃度Ｃ−２）。 実姉例３５ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・メチルエステルのＷ　造ニー１−（３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸／Ｌ／　）−Ｌ−
プロリンとジアゾメタンのエーテル性溶液を実施・夕ｊ
３と同様に反応させて１−（３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ　−プロリン・メチルエステル
を得た。 実＠例３６ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンアミドの製造ニー １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・メチルエステルを用い、実姉例４と同様
の処理を行っ°ｔ１−（８−ヌルカフ０トー２−メチル
プロパノイル”１−Ｌ−プロリンアミドを得た。 実姉例３７ ３−アセチルチオ−２−ペンシルプロパン酸の己１（１
（造　二　− 実＠例２５の処理（、でおけるメタクリル酸の代わりに
２−ペンシルアクリル酸を用い、同様に処理して３−ア
セチルチオ−２−ベンジルプロパン酸を得た。 実姉例３８ １−（３−アセチルチオ−２−ペンシルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステルの装造：　一 実施例２２の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに８−アセチルチオ−２−ベンジ
ルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−アセチ
ルチオ−２−ペンシルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルを得た。 実施例３９ １−（３−アセチルチオ−２−ペンシルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９製法人の処理にかける１−（３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリン・【−ブチ
ルエステルの代わりに実施例３８の生成物を用い、同様
に処理して１−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを得た。 実施例４０ １−（３−メルカ７″トー２−ペンシルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー １−（３−アセチールチオ−２−ベンジルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンとメタノール性アンモニアを用い、実
施例３４に従って処理し、１−（３−メルカプト−２−
ペンジルプロパノイ／ｌ／　）−Ｌ−ソ°ロリンを油状
物として得た。Ｒｔ＝ｏ、４ｒ（シリカゲル上、ベンゼ
ン−酢酸（７５：２５））。 実施例４１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ／Ｌ／　
）　−Ｌ−ヒドロキシプロリン（Ｄ’Ｍａ　：　−Ｌ−
ヒドロキシプロリン・【−ブチルエステル・（−ブチル
エーテルを用い実施例２８に従って処理し７、得られた
物ぼを実施例２９製法Ａ、次いで実施例３４に従って処
理し、それぞれ１−（３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイ／ｌ／　）　−Ｌ−ヒドロキシプロリン・【−
ブチルエステル−ブチルエーテル、ｌ−（３−７セチル
チオー２−メチルプロパノイルイ）−Ｌ−ヒドロキシプ
ロリンおよびｌ−（３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−ヒドロキシプロリンヲ得り。 実症例４２ ］−（８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ア七チンンー２ーカルボン酸の製造ニート−アゼチジ
ン−２−カルボン酸【−ブチルエステルを用い、実施例
２８に従って処理し、得られた物質を実施例２９製法Ａ
、次いで実施例３４に従って処理し、それぞれ１−（３
−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）〜Ｌーアゼ
チジンー２ーカルボッ酸【−ブチルエステル、ｌ，３−
アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−アゼチ
ジン−２−カルボン酸およびｌ−（８−メルカプト−２
−メチルプロパノイル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン
酸を得た。 実施例４３ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ピペコリン酸の製造ニー ト−ピペコリン酸を用いて実施例２８と同様に処理し、
この生成物を実施例２９製法Ａ、次いで実施例３４と同
様に処理してそれぞれ１−（　３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸【−ブチルエ
ステル、１−（８−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−ピペコリン師および１−（３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル 実施しＩＪ４４ Ｉ−−プロリン２、８８ＱのＩＮ水酸化ナトリウム２５
、ｎ！．浴液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナト
リウム１２，５−および４−クロロプチリルク”　ＩＪ
　ｌ’　３．５　ｇを加える。混合物を室幅で３．５時
間撹拌し，、こｔにチオ安息香１ｊ１８．７５ｇ、炭酸
カリウム２．４ｇおよび水２５ｍｌの懸濁液を加える。 室幅で１時間攪拌後、反応混合物を濃塩酸で酸性に１２
、悶１酢エチルで抽出する。有機層を硫酸マク不シウム
で乾燥し、減圧下にａ稲乾個する。残留物をシリカゲル
カラム上、ベンゼン−ａｍ（　７　：　１）を溶出准と
するクロマトグラフィに付する。所望の物質を含む分画
を合し、濃縮乾個して生成物１、３４Ｍを得る。この物
質の一部少量を酢酸エチルにｍ解し、溶液のｐＨ３〜１
０（湿潤ｐａｌ試験紙ト）になるまでジシクロへギシル
アミンヲ加よる。直ちにジシクロヘキシルアミン塩が晶
出する０融貞１５９〜１６１’Ｃ。 実施例４５ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １−（４−ベンジルチオブタノイル）−Ｌ−プロリンｉ
、ｏｓｐを水４−と濃アンモニア２，７−の混合物に溶
解する。室温で１時間攪拌後、混合物を水で希釈し、濾
過して酢酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃縮する。 生成した１−（４−メルカプトブタノイ／ｌ／　’）　
−Ｌ−プロリン・アンモニウム塩ヲジエチルアミノエチ
ルーセファデックス（デキストリンで架橋処理したもの
）カラム上、炭酸水素アンモニウムの勾配溶離剤でイオ
ン交侯クロマトグラフィ処理することにより精製して純
品０．７ｇを得る。このアンモニウム塩を水２−に溶解
し、これをダウエックス５０スルホンｅｍ脂（分析縁、
水素型）カラム上で処理し、得られた遊離酸を水で溶出
する。所望のｉ質を含む分画（スルフヒドリル試薬およ
びカルボキシル試薬に陽性）を合し、凍結乾燥して１−
（４−メルヵプトブタノイ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリン
を得た。更にこれを実施例４４と同様に処理してそのヘ
キシルアンモニウム塩を得た。融点１５７〜１５８°Ｃ
０実施例４６ ４−ブロモ−２−メチルブタン酸の”Ｊａ’　−４−ブ
ロモー２−メチルブタン酸エチル（ジョンズ（ｌｊ、　
Ｊｏｎｅｓ　）およびウッド（Ｊ−Ｗｏｏｄ　）　：　
テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９６１　（１９６
５年）参照）１．０４ｇをジクロロメタン５〇−に溶解
し、−１０°Ｃに冷やす。これを撹拌しながランクロロ
メタン中、三臭化ホウ素１Ｍ溶液５〇−を滴加し、更に
−ｌＯ°Ｃで１時間、２５°Ｃで２時間撹拌を続ける。 注意して水を加えることにより反応を終らせる。各層を
分離し、有機層を水洗、乾燥後、ａ縮乾個して４−ブロ
モー２−メチルブタン酸を傳た。 実施例４７ １−（４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタン酸）ｖ　
）　−Ｌ−プロリンの製造ニーｆａ１４−フロモー２−
メチルブタン酸８ｇと塩化チオニル７ｙを混合し、これ
を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾個し、
減圧下に蒸留する。 （ｂｌ　Ｌ−プロリン２．８８＆のＩＮ水酸化ナトリウ
ム２５−溶液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナト
リウム１２．５−および４−ブロモ−２−メチルブタン
酸クロリド（上記ｆａｔで製せられた動員）８．９ｇを
加える。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、これに
チオ安息香酸８．７５Ｑ、炭酸カリウム２．４ｇおよび
水２５−の懸濁液を加える。室温で一夜攪拌後、反応混
合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧’ＦＫ＃縮乾個す
る。残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼン−酢酸（７
：１）を溶出液とするクロマトグラフィに付し、所望の
生成物を含む分画を合し、減圧下に濃縮乾詔して１−（
４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタノイル）−Ｌ−プ
ロリンを得た。 実施例４８ １−（４−メルカプト−２−メチルブタノイル）−Ｌ−
プロリンの製造ニー 実＠例４５の処理における１−（４−ベンゾイルチオブ
タノイル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−（４−ベンゾ
イルチオ−２−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリンを用
い、同様に処理して１−（４−メルカフ′トー２−メチ
ルブタノイル’）−Ｌ−プロリンを得た。 実施例４９ ４−ブロモ−２−ペンシルブタン酸のＷＴｉ　’　一実
施例４６の処理における４−ブロモ−２−メチルブタン
酸エチルの代りに４−ブロモ−２−ペンシルブタン酸エ
チル（ジエチルベンジルマロネートを出発物實七し、シ
ョンズ（Ｊｏｎｅｓ　）およびウッド（Ｗｏｏｄ）の処
理により製造（テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９
６１　（１９６５年）参照）を用い、同様に処理して標
記化合物を得た。 実施ｒ！Ａ１５０ １−（４−ベンゾイルチオ−２−ペンシルブタノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー ４−ブロモー２−メチルブタン酸の代わりに４−ブロモ
ー２−ベンジルブタン酸を用い、実施例４７と同様に処
理して標記化合物を得た。 実施例５１ １−（４−メルカプト−２−ペンジルプタノイ７１／）
−Ｌ−プロリンの製造ニー １−（４−ベンゾイルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン
の代わシに１−（４−ベンゾイルｆオー２−ペンジルプ
タノイ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリンヲ用い、実施例４５
と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例５２ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−ヒドロキシプ
ロリンの製造ニー Ｌ−プロリンの代わりＶｃＬ−ヒドロキシプロリンを用
いて実施例４４と同様に処理し、得られた物質を実施例
４５と同様に加安分解してそれぞれ１−（４−ペンゾイ
ルチオブタノイ／ｌ／　）−Ｌ−ヒドロキシプロリンお
よび標記化合物を得た。 実施例５３ １４４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−アゼチジン−２
−カルボン酸のＭ造：　− Ｌ　−フロリンの代りにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用いて実施例４４と同様に処理し、生成物を実姉例
４５と同様ヵυ安分解し、それぞれ１−（４−ベンゾイ
ルチオブタノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸
および標記化合物を得た。 実施例５４ １−（４−メルカプトブタフィル）−Ｌ−ピペコリン酸
の製造ニー Ｌ−ピロリンの代わシにＬ−ピペコリン酸を用い、実姉
例４４と同様に処理し、その生成物を実姉例４５と同様
に加安分解して、それぞれ１−（４−ベノゾイルチオプ
タノイ／Ｖ　）　−Ｌ　−ピペコリン酸および標記化合
物を得た。 実＠例５５ １−（３−アセチルチオブタノイルＬ−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの”Ａ造ニーシンクロへキシルカル
ボジイミド６．２ｇおよび３−アセチルチオ酪酸４．８
６ｇをＬ−プロリン・Ｌ−フチ／Ｌ’エステル５．１ｆ
のジクロロメタン６゜−溶液に、水浴中で攪拌しながら
添加する。１５分接水浴を除去し、混合物を室温で１６
時間攪拌する。沈殿物を沖過し、加液をａ描乾個し、残
留物をシリカゲルカラム上、クロロホルムをｍ出液とす
るクロマトグラフィに付し、標記化合物５．２ｇを得た
。 実施例５６ １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−フ。 ロリンの製造ニー １−（３−アセチルチオプタノイ／Ｌ／）−Ｌ−プロリ
ン・【−ブチルエステル（実施例５５の生成物）５．２
ｇをトリフルオロ酢酸６０−およびアニソ−／Ｉ／３０
．、ｌの混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する
。減圧下に溶媒を除き、残留物をエーテル−ヘキサンか
ら数回再沈ｇして１−（８−アセチルチオブタメイル）
−Ｌ−プロリン４１を得た。これを実施例４４と同様に
処理してそのンシクロヘギシルアミン塩を得た。融点１
７５〜１７６’Ｃ８ 実姉例５７ １−（８−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン（
実姉例５６の生成物）０．８６ｙをメタノ−）ｖ性５．
５Ｎアンモニア溶液２０−に溶解し、反応混合物を室温
で２時間保持する。減圧下に溶媒を除き、残留物をイオ
ン交侠カラム（ダウエックス５０）上、水を溶出液とす
るクロマトグラフィに付する。所望の生成物を含む分画
を合し、凍結屹燥シて１−（３−メルカプトブタノイル
）−Ｌ−プロリン０．６ｆを得た。これを実姉例４４と
同様に処理してそのンシクロヘキシルアミン塩ヲ得た。 融点１８８〜１８４°ＣＱ 実姉例５８ １−４８−［［（エトキシ）カルボニル〕チオ〕フロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンの製Φニー３−メルカプトプロ
パノイル−し−プロリン２゜０３ｇをＩＮ炭酸水素ナト
リウム３０ｒｎｌに溶解し、この溶液にクロロギ酸エチ
ル１．２ｇを加え、混合物を強く攪拌しなから５°Ｃで
１時間、室温で２時…］攪拌する。濃塩酸で酸性に１−
た後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗１
−１硫酸マり不シウムで乾燥後、濃縮乾個してｌ−［３
−（〔（エトキシ）カルボニル］チオ〕プロパノイル］
＝Ｌ−プロリンを得た。 実施例５９ １−［８−［［（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル］−Ｌ−プロリンの製造ニー■、−プロリン
５．７ｆＭのＩＮ水酸化ナトリウム５０ｒｎ！浴？＆を
水浴中で冷やし、攪拌しながらこれに２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウム水溶液２５−と３−ブロモプロピオニルクロリ
ド８．５ｇを加える。５分後、水浴を除き、室温で撹拌
を続ける。３時間後、エチルキサントゲン酸カリウム塩
９．６ｆを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。この溶
液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を濃稲乾個し、残渣をシリカゲルカラム上、ベンゼン−
酢噛（７：ｉ）を溶媒とするクロマトグラフィに付し、
１−［３−［［（エトキシ）チオカルボニル］チオ〕プ
ロパノイル］−Ｌ−プロｌＪンｔ［た。融点９４〜９５
°ｃ。 実施例６０ １−［３−［［（ベンジルチオ）カルボニル］ナオ］プ
ロパノイル］−Ｌ−プロリンの製造ニー１−（３−メル
カプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン１．６ｇをＩＮ炭
酸水素ナトリウム２４−に浴解し、溶液を水浴上で冷や
しながらこれにペンシルチオカルボニルクロリド１ｌｒ
ｎｌのジオキサン２〇−浴液を５回に分けて３０分間に
渡って添加する。水浴を除き、室温で２．５時間攪拌を
続けるｏａ塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マク不シウムで乾燥し、濃ａｄ　
Ｆｉ　ン固し、て１−［−Ｍｌペンシルチオ）カルホ゛
ニル〕チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。 実施例６１ １−［８−ｒ［（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ］
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーＬ−プロリン
５７５ｇのＩＮ水酸化ナトリウム５１］、ｚ溶液を水浴
上で冷や［２、攪拌し２ながらこれに２Ｎ水酸１ヒナト
リウム水溶液２５−および３−プロモプロピオニルクロ
リト８．５ｇを添加する。 ５分後、水浴を除き、室温で攪拌を続ける。３時１１１
１後、エチルトリチオ炭酸カリウム塩１０．！Ｍ’を加
え、混合物を室温で一夜攪拌する。濃塩酸で酸性にした
後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層ヲ硫酸マク
不シウムで乾燥し、ａ稲乾個して１−Ｃ８−Ｃ［（エチ
ルチオ）チオカルボニル〕チオ〕プロパノイル］−Ｌ−
プロリンを得た。 実施例６２ ３−［［（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ］プロ
ピオン酸の製造ニー ピリジン２５０ｒｎｌと０．５Ｎ水酸化ナトリウム１０
０ｍｔの混合物に３−メｉレカプトプロピオン酸５゜３
ｇを溶解し、溶液にイソチオシアン酸メチル４ｇを加え
る。この溶液を４０°Ｃで２時間保持した後、減圧下に
濃縮乾固する。残渣を水１００−に溶解し、濃塩酸で酸
性にし、エーテルで抽出する０イ］機層をａｋｄ乾個し
てａ−［［メチフレアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロピオン酸ヲ得た。 融１Ｇ８６〜８７°Ｃ０ 実施例６３ １−ｒ８−ｒｒ（メチルアミノ）チオカルボニルコチオ
」プロパノイル］−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル
の製造ニー Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステル１．７１Ｑとヒドロ
キシベンシトリアゾ−１ｖ１．３５１ｉ’トジクロ口メ
タン１０，１／の浴准葡水浴中で冷却し２、撹拌しなか
らこれにジシクロへキシル力ルポジイミＦ２゜０６ｇと
３−メチルアミノチオカルボニルチオプロピオンｄ１．
７９ｆを姫加する。１５分後その浴を除去し、−皮攪拌
を続ける。その沈殿物を′／Ｊｊ去し、ｌＪ二ｊ　？夜
を酢酸エチルで希釈し、洗浄し２て中性とする。（４機
層をａ稲乾個して標記化合物を得た。 融４．１２９〜１８０°Ｃ８ 実姉例６４ １−［８−［［（メチルアミノ）チオカルボニル］チオ
〕プロパノイル］−Ｌ−プロリンの製造ニ　　− ｆＡｌ　１−　（メチルアミノチオカルボニルチオプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル０．９
８ｇをアニソール３．６−とトリフルオロＭ＝酸７．５
−の混合物中に溶解する。室温で１時間放置後、混合物
を減圧下に濃縮乾個し、残留物をエステル−ヘキサンか
ら８反沈殿させ、この物質をシリカゲルカラム上、ベン
ゼン−酢酸（７５：２５）の溶媒混合物を用いてクロマ
トグラフに付し標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．４［シリ
カゲル上、ベンセン−ａｄ（７５：２５）］。そのシン
クロヘキシルアンモニウム塩の８点１２７〜１２９”Ｃ
。 （Ｂ１インチオシアン酸メチル４９を８−メルカプトプ
ロパノイル−Ｌ−プロリン１０．１ｇおよびピリジン２
５０−と０．５Ｎ水酸化ナトリウム１００艷の混合物と
の溶液に添加する。この浴液を２１寺聞、４０゛Ｃに維
持し、減圧下濃縮乾個する。この残留物を水１００−に
溶解し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例６５ １４Ｂ−ＥＣ（エチルアミノ）カルボニル〕チオ］プロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンｏＨ：　−イソシアン酸エチ
）Ｖｏ、４５ｍ１を１−（３−メルカプトブタノイルル ＩＮＮ水酸上ヒナトリウム５ｒｎｌピリジン５ｒｎ！、
の混合物との溶液に加え、この溶液を４時間４０℃に加
幌し１．．１．）ｆ　”Ｆでａ輪する。残留物を０．　
Ｉ　Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分配する。有機層を
水洗し、硫酸マク不シウム上で乾燥し、ａ権乾個して標
記比ａ物を得た。ジシクロヘキシルアミン全酢酸エチル
中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロヘキシルア
ンモニウム４　を得ｆＣ８融点１５０〜１５２”Ｃ。 実姉ＶＡ＋６６ １−ｒ　８−ＣＣ（エトキシ）カルボニＮ〕チオ〕−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワリに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理【−標記化
合物を得た。 実施例６７ １−Ｅ８−ＥＣ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕ブタノ
イル］−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロパ
ノイル−し−プロリンの代ワリに１−ｒａ−メルカプト
ブタノイル−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理
し２て標記化合物を得た。 実施例６８ １−［８−［［（エトキシ）チオカルホ゛ニル］チオ〕
プロパノイル〕−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の製
造ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用い、実施例５９と同様に処理して標記化合物を得
た。 実施例６９ １−［８−４［（エトキシ）チオカルボニル］チ第１プ
ロパノイル’］−Ｌ−ピペコリン酸の製造ニ　− Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例５９と同様に処理して、標記化合物を得た。 実施例７０ １−［４−［［（ベンジルチオ）カルボニル〕チオ］ブ
タノイル］−Ｌ−プリリンの製造ニー３−メルカプトプ
ロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに４−メルカプトブ
タノイル−し−プロリンを用い、実施例６０と同様に処
理して標記化合物を得た。 実施例７１ １−ｒ２＜Ｃ’（ベンジルチオ）カルボニ／Ｌ／］ナオ
〕プロバノイ／Ｌ／１１−Ｌ−プロリンの’Ｍｍ’−３
−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワリに２
−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンを用い、実症
例６０と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例７２ １−［３−［（（エチルチオ）チオカルボニル］チオ］
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造
ニー １−ｒａ−Ｃ　［（エチルチオ）チオカルボニル］チオ
〕プロパノイル］−Ｌ−プロリンの酢Ｉｗエチル溶液を
エーテル性ジアゾメタン溶液で黄角ヲ持続するまで処理
する。酢酸を２〜３尚滴下【−で黄色を消し７た後、溶
媒を減圧下に除去して標記化合物を得た。 実施例７３ １−４８−［［（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル］−５−ヒドロキシ−し−ピペコリン酸
の製造ニー ３−メ／９カプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わり
に１−〔３−メルカプトプロパノイル］−５−ヒドロキ
シ−Ｌ−ピペコリン酸を用い、実権例６４の（Ｂｌと同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例７４ １−［３−［［（メチルアミノ）チオカルボニ）ｖ　ｌ
チオ〕−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンアミ
ドの制令ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ｆ）９
に１−（８−メルカプト−２−メチルプロパノイ／１．
／）−Ｌ−プロリンアミドを用い、実施例６４１Ｂ＋と
同様に処理して標記化合物を得た。 実施例７５ １−ｒ８−ＣＥ（フェノキシ）カルボニル〕チオ］１０
パノイル〕−Ｌ−プロリンの”Ａｍ　ニークロロギ酸エ
チルの代わりにクロロギ酸フェニルを用い、実権例５８
と同様に処理して標記化合物を俣だ。 実権例７６ １−［８−［（フェノキシ）カルボニル〕チオ］ブタノ
イ）ｖ３−Ｌ−プロリンの製造ニークロロギ酸エチルの
代わりにクロロギ酸フェニルを、８−メルカプト１０パ
ノイルーＬ−プロリンの代わりに４−メルカプトブタノ
イ）ｖ−Ｌ−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理
１−て゛標記化合物を得た。 実権例７７ １−４８−［［（フェニルアミノ）カルボニル〕チオ〕
１０パノイル］−Ｌ−プロリンのＷ造ニーイソシアン酸
エチルの・代わりにイソシアン酸フェニルを用い、実施
例６５と同様に処理して標記化合物を得た。 実権例７８ １−［３−［［（フェネチルアミノ）カルボニｔｖ］ｆ
オ］１０パノイル］　−Ｌ　−フａ　’Ｊ　ンノ製造二
　− イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸フェネチル
を用し０、実施例６５と同様に処理して標記化合物を得
た。 実施例７９ １−［８−［［（エチルアミノ）カルボニル］チオ〕−
２−ペンジルプロパノイ）ｖ］−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー １−（３−メルカプトプロバノイｙｖ）−Ｌ−プロリン
の代わりに１−（３−メルカプト−２−ベンジルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実権例６５と同様に処
理【２て標記化合物を得た。 実権例８０ ■−（３−メチルチオプロパ／イル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー （ん３−メチルチオプロピオン酸メチ）ｖ５１ｆを１０
％水酸化ナトリウム溶液１５０．ｚ（１００°Ｃ５３０
分）でけん化する。この冷溶液をエーテルで抽出１−だ
後、酸性にする。得られた粗酸を蒸留し、塩化チオニル
でその酸クロリドに変する。Ｌ−プロリン１１．ＦＭと
ＩＮ水酸化ナトリウム１００−の浴液を氷浴で冷やし、
８−メチルチオプロパン酸クロリド６．９ｇを１０分間
に渡って激しく攪拌し、なから滴丁する。５時間後、反
応混合物を酸性ニし、エチルエーテルで佃出し、標記化
合物を得た。この遊離−を酢酸エチル中に溶解１−でこ
れにジシクロヘキシルアミンを加えることによりそのジ
シクロヘキシルアンモニウム塩ヲ得た。 （均ヨウ化メチル７１ｙを１−（３−メルカプトプロパ
ノイル）−Ｌ−１０リンφエチルエステル１１５ｇおよ
びナトリウム１１，５１７のエタノール４００−の溶液
に加える。−夜反応させ、エタノールを減圧除去１．、
残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶解する。有機層を
乾燥し、減圧下ａ縮乾個する。得られた１−（３−メチ
ルチオプロパノイル）−Ｌ−１０リン・エチルエステル
９８ｇをメタノール２００−と５Ｎ水酸化ナトリウム２
００、、ｌ／の混合物に懸濁し、室幅で５時間撹拌する
。 メタノールを減圧除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、
酸性にＬ、酢酸エチルで再抽出する。この最後の有機層
を水洗し、乾燥し、濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例８】 １−［３−（４−クロロフェニルチオ）プロパノイル］
−Ｌ−プロリンの製造ニー 水性２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｒｎｌおよび３−ブロモ
プロピオニルクロリド８．５ｙをＬ−プロリン５．７５
ｆ／のＩＮ水酸化ナトリウム５〇−溶液に添加し、水浴
中で冷却しながら攪拌する。５時間後、水浴を除去し、
室温で３時間攪拌を続ける。この反応混合物を濃塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾
燥し、減圧下ａ稲乾個する。残留物を４−クロロベンゼ
ンチオール８１水酸化ナトリウム４．２ｇおよびエタノ
ール３０’０．ｌの混合物に溶解し、その溶液を６時間
還流する。溶媒を減圧除去し、残留物を水に溶解１−１
濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗して乾燥［−１減圧下濃縮乾個ｌ〜で標記化合物を得
ｆｃ。 実施例８２ １−ｒ［（３−ペンシルチオメチル）チオ〕プロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリン（Ｄ　Ｗ　造：　−１−（３−メル
カプト１０パノイ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリン８．１ｇ
を沸騰液体アンモニア１ｏｏｒｎｌに溶解し、ナ）　Ｉ
）ラム小片を持続性青色が得られるまで加え、これを塩
化アンモニウム小片で放遂する。ベンジルチオメチルク
ロリド６．９ｇを加え、アンモニアを蒸発させる。アン
モニアの最終痕跡を減圧ド除去Ｌ〜、残留物を水に溶解
し、酢酸エチルで抽出する。水層を濃塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗して乾燥し、濃縮
乾個して標記化合物を得た。 実施例８３ １−ＥＣ（８−アセトアミドメチル）チオ〕プロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンＣＤ製造ニー１−（８−メルカプト
プロパノイル）−Ｌ−プロリン２　ｆｌトＮ−ヒドロキ
シメチルアセトアミド０．８９ｇをトリフルオル酢酸１
０−に溶解し、溶液を１時間室幅で保持する。過剰のト
リフルオル酢酸を減圧除去し、残留物をエーテル−ヘキ
サンから数度沈殿させる。最後に、残留物を希塩酸と酢
酸エチルの間に分配する。有機層を水洗して乾燥し、ａ
稲乾個して標記化合物を得た。 実症例８４ １−（メチルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチ
オ酢酸メチルを用い、実１１ｓ例ｓ　ｏ　ｔ、Ａ）　ト
ロ様に処理して標記化合物を得た。融点１２３〜１２４
°Ｃ０ 実施例８５ １−（ベンジルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー ３−メチルチオプロパノイルクロリドの代ワリにベンジ
ルチオアセチルクロリドを用い、実施例８０（Ａｌと同
様に処理して標記化合物を得た。融点８６〜８８゛Ｃ６ 実施例８６ ｉ−［３−［（２−フェニルエチル）チオ〕プロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンのＷ造ニーヨウ化メチルの代わりに
フエ不チルプロミトヲ用い、実施例８０（Ｂｌと同様に
処理して標記化合物を倖た。 実＠し」８７ １−［３−［（）リフェニルメチル）チオ］プロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンの製ｍ　ニーヨウ化メチルの代わり
にトリフェニルメチルクロＩＪ　）を用い、実症例８０
ｆＢｌと同様に処理して標記化合物を得た。 実症例８８ ｉ−（ａ−メチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−１０リン・アミドの製造ニー１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエステルの代わり
に１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・アミドを用いけん化工程を除外１−実施
例８０（Ｂ）と同様に処理１〜で標記化合物を得た。 実施例８９ ■−（３−メチルチオプロバノイｙ　）−Ｌ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸の製造ニー （、−７”Ｏリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カル
ボン酸を用い、実施例８０（Ｎと同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例９０ １−［８−（４−メトキシフェニルチオ）プロパノイル
］−Ｌ−プロリンの’ＪＭ造”−４−クロロ−ベンゼン
チオールの代わりに４−メトキシベンゼンチオールを用
い、実（ｉｌ１８１と同様に処理して標記化合物を得た
。 実姉例９１ １−（３−メチルチオプロバノイｉＬｙ　）　−Ｌ−ピ
ペコリン酸の製造ニー Ｌ　−−ｙ”ロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い
、実姉例８０ｆＡｌと同様に処理して標記化合物を得た
。 実施例９２ １−Ｃ２−（４−クロロフェニルチオ）プロパノイル’
１−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに２−ブロモ
プロピオニルクロリドを用い、実施例８１と同様に処理
１−で標記化合物を得た。 実姉例９３ １−ＣＢ−Ｅ（ジフェニルメチル）チオクー２−ベンジ
ルプロパノイル）］−］Ｌ−プロリの製造ニー ジフェニルメタノール０．９２ｆ、！＝１−４８−メル
カプトー２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１
．５ｆをトリフルオロ＃酸１ｏｒｎｌに溶解し、浴液を
室温に３０分間維持する。過剰のトリフルオロ酢紡を減
圧除去１−で標記化合物を得た。 実姉Ｉ！Ａｌ９４ １−［４−（４−クロロフェニルチオ）ブタノイル］−
Ｌ−プロリンの製造ニー ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに４−ブロモ
プロピオニルクロリドを用い、実施例８１と同様に処理
して標記化合物を得た。 実姉例９５ １−［３−（ペンシルチオメチル）チオ〕ブタノイル］
−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに
３−メルカプトブタノイル−Ｌ−プロリンを用い、実施
例８２と同様に処理して標記化合物を得た。 実姉例９６ １−［［４−［アセトアミドメチル）チオ］−２−メチ
ルブタノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニ　− １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
代わりに１−（４−メルカプト−２−メチルブタノイ）
ｖ）−Ｌ−プロリンを用い、実姉例８３と同様に処理し
て標記化合物を得た。 実姉例９７ １−［８−（エチルジチオ）プロパノイル］−Ｌ−プロ
リンの製造ニー （Ａ１８−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンｌｏ
ｇをチオスルフィン酸エチル８．４ｇとメタノール１０
０．、／の溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間激
１．〈攪拌し、メタノールを減圧除去１−２て標記化合
物を得た。 （８１チオスルフィン酸エチル８．４ｙとエタノール５
０−の浴液を３−メルカプトプロパノイル−Ｉ、−プロ
リン１０ｇの水浴液に加え、ＰＲ６〜７に維持して水酸
化す）　ＩＪウムを注意深く加える。混り物を￥扁でチ
オール反応陰性を示すまで激しく撹拌する。この混合物
を水で希釈し、ＰＩ（８に調節し、ｔ′Ｊ１；　ｒａミ
ニチル抽出し、水層をｐＨ３まで調節し、再び酢酸エチ
ルで抽出する。この抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾個
して標記化合物を得た。 実施例９８ １−〔３〜［（４−メチルフェニル）ンチオ〕プロパメ
イル］−Ｌ−プロリンの製造ニー４−メチルフェニルス
ルフェニルクロリド１．７６ｇとエーテ／Ｌ’２０ｍ１
の溶液を３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリン２
ｇと０．５　Ｎ　ｙｋＪＩ　化ナトリウム２０−の溶液
に、水浴中で冷却１−ながら加える。混合物を１時間激
１．〈撹拌Ｌ、水性層を分離１−１ａ塩酸で酸性に１−
１酢酸エチルで抽出する。その有機層を水洗し、乾燥１
−１濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例９９ １−［８−（フェニルジチオ）プロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンの製造ニー チオスルフィン酸エチルの代わりにチオスルフィン酸フ
ェニル（ウニバー（Ｕ、　Ｗｅｂｅｒ　）およびバータ
ー　（Ｐ、　１（ａｒｔｔｅｒ）、Ｚ、　Ｆｈｙｓ　ｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　、第８５１巻１３８４頁（１９７
０年）にしたがい、フェニルジスルフィドから製造）を
用い、実Ｍ例９７と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１００ １−［８−［（２−フェニルエチル）ジチオ］プロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーチオスルフィン酸エチ
ルの代わりに２−フェニルエチルチオスルフィン酸（フ
ェネチルジスルフィドから製造）を用い、実施例９７と
同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１０１ ■−［８−［（２−ヒドロキシエチル）ジチオ］プロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンのＨ造：　−１，１’−［（ス
ルフィニルチオ）−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕
ビスーＬ−プロリン２１とメタノール１００−の浴液に
、メルカプトエタノ−）ｖ４．２ｆを加え、この混合物
を室温で４時間機１−７〈撹拌ｊ２、メタノールを減圧
除去し、残留物をシリカクルカラム上でクロマトグラフ
ィに付り精製して標記化合物を得た。 実施例１０２ １−［２−（エチルジチオ）プロパノイル］−Ｌ−プロ
リンの製造ニー ３−メルカプト１０パノイルーＬ−プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンを用い、実
施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。 実症例１０３ １−４８−４（４−メチルフェニル）ジチオ〕ブタノイ
ル］−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロパノ
イル−Ｌ−プロリンの代わりに３−メルカプトブタノイ
ル−し−プロリンを用・ハ、実症例９８と同様に処理し
て標記化合物を得た。 実施例１０４ １−［８１エチルジチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリン−メチルエステルの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワリに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）、−
Ｌ−プロリンを用い、実施例９７と同様に処理し、その
生成物をエーテル性ジアゾメタンを用い実施例７２と同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例１０５ １−〔８−（エチルジチオ）プロパノイル〕−Ｌ−アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造ニー３−メルカプトプロ
パノイル〜Ｌ−プロリンの代ワリに３−メルカプトプロ
パノイル−し−アゼチジン−２−カルボン酸を用い、実
施例９７と同様に処理１−で標記化合物を得た。 実施例１０６ １−（３−［（４−メチルフェニル）ジチオ〕−２−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンの製造ニ
ー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワリに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ヒドロキシプロリンを用い、実施例９８と同様に処理
して標記化合物を得た。 実施例１０７ １−［４−（エチルジチオ）ブタノイル〕−Ｌ−ピペコ
リン酸のｉＪＩ造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに
４〜メルカプトブタノイル−し−ピペコリン酸を用い、
実施例９７と同様に処理して標記ｆヒ合物を得た。 実施例１θ８ １−　Ｃ３−（エチルジチオ）プロパノイル〕−５−ヒ
ドロキシ−し一ピペコリン酸の”ｌＪｍ：　−３−メル
カプトプロパノイル−し−プロリンの代ワリに＋−（３
−メルカプトプロパノイル）−５−ヒトロギシーし一ピ
ペコリン酸を用い、実施例９７と同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例１０９ １−［８−［（２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジ
チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 密封フラスコ中乾燥チオシアン酸鉛を臭素７５μｔの酢
酸３ｒｎｌ浴液とともにＩＯ分間振とうしてチオシアン
の氷酢酸溶液（０，５Ｍｌを製造し、臭化鉛と過剰のチ
オシアン酸鉛を遠心分離して除去した後、この浴液２．
５−を前以って希水酸化ナトリウムで中和したシスティ
ン・塩酸塩の０．４１Ｍ俗液２，５−と混合する。この
混合物をすばやく、予メ希水酸化す）　ＩＪウムで中和
した３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの１．
９　Ｍ／ｇ？ｆ　０．７５、ｎｌに加え、２０分後、混
合物をアルコール性ヨードで初期かつ色まで滴定し、そ
してＰｉ（８に調整する。沈殿物を戸去し、Ｆ５液をカ
チオン交侯樹脂（１，）ｏｗｅｘ　５０）カラムに流す
。このカラムを酸性％Ｊ質が除去されてなくなるまで水
洗し、ＰＨ６，０のピリジン−酢酸緩衝液で溶離する。 システィンの二硫（ヒ物および３−メルカプトプロパノ
イル−Ｌ−プロリンを含む分画を合し、濃縮乾個して生
成物を得た。 実施例１１０ １．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕〕−ビ
スーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリン０゜９５ｆ
を水２０−に溶解１−１ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨを
６，５に調整する。注意深＜ＩＮ水酸化ナトリウムを加
えてｐＨを６．５に、ｉＭＩ整しながらヨードのエタノ
ール性溶敵をｌ西下する。永続性黄色になつ７で時、ヨ
ード′の添加を中止し、チオ硫酸ナトリウムの小量をも
ってこの色を消失させる。反応混合物をａ塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。何機層を水洗し、乾燥し、
濃縮乾個して標記化合物を得た。この遊離管のアセトニ
トリル溶散ニジンクロヘギシルアミンを加えてそのジシ
クロヘキシルアンモニウム塩ヲ得ｆｃ−０融点１７’　
９〜１８０°Ｃ６ 実姉例１１１ １．１’−４ジチオビス（２−Ｄ−メチＩＶ−３−プロ
パノイル）］−］ビスーＬ−プロリの製ａ　’　−３−
メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワリに３−
メルカプト−２−Ｄ−メチルプロノζノイル−も一プロ
リンを用い、実施例１１０と同様に処理して、標記化合
物を得た。融へ２３６〜２３７′Ｇ。 実施例１１２ １．１’−［ジチオビス（２−プロパノイル）−ビス−
トープロリンの製造−一 ８−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−し−プロリンを用い、実
施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。 実＠例１１３ １．１’−１ジチオビスアセチル）−ビスーＬ−ヒドロ
キシプロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ヒドロキシプロ
リンを用い、実姉例１１Ｏと同様に処理して標記化合物
を得た。 央／Ａｉ１列　１１４ １、　ｌ’〜（ジチオビスアセチ／Ｌ／）−ビスーＬ−
アゼチジンー２−カルボン酸の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−フ０ロリンの代わり
に１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アセチノン−
２−カルボン酸を用い、実施（ＭｌｌｌＯと同様にして
処理し標記化合物を得た。 実施例１１５ １．１’、−４ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕
ビスーＬ−ピペコリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−ピペコリン酸を用い
、実施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１１６ １．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スー４−メチルーＬ−フロリンの’ｌニー３−メルカプ
トプロパノイル−Ｌ−プロリンめ代わりに１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）〕−〕ビスー４−メチルーＬ−
ブロリンヲい、実施例１１０と同様に処理して標記化合
物を得た。 実姉例１１７ １．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スー５−ヒドロキシーＬ−ピペコリンの製造：　− ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
１−（８−メルカプトブタノイル１／　）　−５−ヒド
ロキシ−し−ピペコリン酸を用い、実踊例１１０と同様
に処理して標記化合物を得る。 実施例１１８ １．１′−［ジチオビス（２−ベンジル−３−プロパノ
イル）］−］ビスーＬ−プロリの製造ニー３−メルカプ
トプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプト−２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
ヲ用い、’Ｊｍ例１１０と同様に処理して標記化合物を
得た。 実施例１１９ １、ｔ’−［ジチオビス（２−メチル−３−プロパノイ
ル）］−］ビスーＬ−ピペコリンの製造ニー３−メルカ
プトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワリに１−（３−
メルカプト−２−メチ／ｌ／プロパノイル）−Ｌ−ピペ
コリン酸を用い、実施例１１Ｏと同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例１２０ １．１’−［’ジチオビス（４−ブタノイル）］−］ビ
スーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに
４−メルカプトブタノイル−し−プロリンを用い、実姉
例１１０と同様に処理１−で標記化合物を得た・ 実施例１２１ １．１’−［ジチオビス（２−ベンジル−４−ブタノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−も−プロリンの代わすＶこ１−（４−メ
ルカプト−２−ペンシルブタノイル）−Ｌ−プロリンを
用い、実姉例’１１０人同嘩に処理１〜標記［ヒ合物を
得る。 実姉ヅ１１２２ １．１’−ｒジチオビス（３−ブタノイル）〕−〕ビス
ーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わ９　
ｖｃｓ−メルカプトブタノイル−Ｌ−プロリンを用い、
実施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１２Ｂ ｌ、ｔ’−［ジチオビス（３−プロパノイル）］−］ビ
スーＬ−プロリン会メチルエステルＯｎ造　−１，１”
［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスー■、−
プロリのメタノール溶液を黄色が持続するまでエーテル
性ジアゾメタンで処理スる。 １５分後、酢酸２〜８滴を加え、溶媒を減圧除去１−で
標記化合物を得る。 実第例１２４ １．１’−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スーＬ−プロリノーアミの製造ニー１．１’−［ジチオ
ビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリンφ
メチルエステのメタノール溶液を水浴中で冷却１−なが
らアンモニアで飽和させる。反応混合物を室温で１６時
間、圧力ビン内で保持ｌ−た後溶媒を減圧除去して標記
化合物を得た。 実姉例１２５ １、ｌ”［ジチオビス（２−フエニ）ｖ−３−１０パノ
イル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー３−メルカプ
トプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ｂすＶＣｌ　−（３
−メルカプト−２−フェニルプロパノイル）−Ｌ−ブロ
リンヲ用い、実施例１１０と同様に処堆しで標記化合物
を得た。 実＠沙」１２６ １．１’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（３−プロ
パノイル）］−］ビスーＬ−プロリン７）　”８１　造
ニー氷浴で冷却しながら、過酸ｄ（０，１２モル）を１
．１′−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビス
ーＬ−プロリン４０と氷酸ｍ５００ｒｎｌ溶液に攪拌し
ながら加える。混合物を一夜室温に保持Ｌ、溶媒８１−
減圧除去して標記化合物を俸た。 実姉例１２７ １．１’−［（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパ
ノイル）］−］ビスーＬ−プロリの！’、告ニー過管化
水素３０％俗液溶液を１．１’−４ジチオビス（３−プ
ロパノイ）ｖ）〕−〕ビスーＬ−プロリン４と氷１．＄
酸８０−の溶液に加え、溶液を３０時間室温に保持する
。溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。 実施例１２８ １．１′−［（スルフィニルチオ）−ビス−（２−７０
ロバノイル）］−］ビスーＬ−プロリン７）　”Ａ　造
ニー１．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−
〕Ｌ−プロリの代わす［１，ｌ’−［ジチオビス（２−
プロパノイル）］−］ビスーＬ−プロリを用い、実施例
１２６と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１２９ １．１’−［（スルフィニルチオ）−ビスーアセチル］
−ビスーＬ−アゼチジン−２−カルボン酸の動性ニー 実施例１２６の方法で、１．ｌ’＝、、［ジチオビス（
３−プロパノイル）］−］ビスーＬ−プロリの代わりに
１．ｌ’−（ジチオビスアｔチル）−ビス〜Ｌ−アゼチ
ジンカルボン酸ヲ用いて１．１’−Ｃ（スルフィニルチ
オ）−ビスーアセチル〕〜ビスーＬ−アゼチジン−２−
カルボン酸を得た。 実施例１３０ １．１’−［ｒスルフィニルチオ）−ビス−（３−プロ
パノイル）〕−〕ビスー４−メチルーＬ−−ｆロリの製
造ニー 実／１ｌｖｌＪ　ｌ　２６の方法で、ｌ、１’−［ジチ
オビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの
代わりに１．１′−［ジチオビス（３−プロパノイル）
］−］ビスー４−メチルーＬ−プロリを用いてｌ。 １’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（３−プロパノ
イ／Ｌ／）］−］ビスー４−メチルーＬ−プロリを得た
。 実施例１８１ １．１”　［（スルフィニルチオ）−ビス−（２−ペン
シル−３−プロパノイｌｖ）〕−〕ビスーＬ−プロリの
製造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−［ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代わりに１．
１”　［ジチオビス（２−ベンジル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリを用いて１．１”　［（スル
フィニルチオ）−ビス−（２−ペンン）ｖ−３−ブロバ
ノイ／Ｌ／）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１８２ １．１’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（４−プタ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー実施例１２
６の方法で、１．１’−［ジチオビス（３−プロパノイ
ル）］−］ビスーＬ−プロリの代わりに１．１’−［ジ
チオビス（４−ブタノイル）］−］ビスーＬ−プロリン
ヲいてｉ、１’−〔（スルフィニルチオ）−−ビス−（
４−ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１８８ １．１’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（３−ブタ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー実施例１２
６の方法で、１．１′−［ジチオビス（３−プロパノイ
ル）］−］ビスーＬ−プロリの代ワリニ１．１’−ｒン
チオビス（３−ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを
用いてｌ、ｌ’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（３
−ブタノイル）〕−〕ビスー１−プロリンを得た。 実施グ１１３４ １．１’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（２−メチ
ル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造
ニー 実施例１２６の方法で、ｌ、　１’−Ｃジチオビス（３
−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代わりにｌ
、１′−〔ジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリンヲいてｌ。 ｌ’−Ｅ（スルフィニルチオ）−ビス−（２−メチル−
３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１３５ １．１”　［（スフレフィニルチオ）−ビス−（２−フ
ェニル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プ１コリ
の製造ニー 実施例１２６の方法で、１．　ｌ’−’　［ジチオビス
（３−プロパノイ／Ｌ／）〕−〕ビスーＬ−プロリの代
わりに１．１’−Ｃジチオビス（２−フェニル−３−プ
ロパノイル〕−ビスーＬ−プロリンヲ用いて１゜ｌ’−
［（スルフィニルチオ ニ／ｖ−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬープロリを
得た。 実症例１３６ １　−　［　８−［　［　８　−　（　２−カルボキシ
−ｌ−ピロリジニ）ｖ）−８−オギソプロピル〕ージチ
オ］ー２ーメチルプａパノイ／ｌ／］　−Ｌ−プロリン
の製造ニー 実ｍ例９７の方法で、エチルチオスルフィネートの代わ
りに１．１”　［　（スルフィニルチオ）−ビス−（２
−メチ）ｖ−Ｂ−プロパノイル）〕−〕ビスーＬープロ
リを用いて１−［８−［［８−４２−カルボキシ−１−
ピロリジニ／ｌ／）−８−オキソプロピル］ジチオ〕−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。 実症例１８７ １、１’−　ｒ　（スルホニルチオ）−ビス−アセチル
）〕−〕ビスーＬーヒドロキシプロリの製造ニー実施例
１２７の方法で、１．１’−［ジチオ上１ス（３−プロ
パノイル）−ビス−トープロリンの代わりにｌ，■’−
（ジチオビスアセチ／Ｌ／）−ビスーＬーヒドロキシプ
ロリンを用いて１．１’−　［　（スルホニルチオ−ビ
ス−アセチル）−ビスーＬーヒドロキシプロリンを得た
。 実施ψ］１３８ １、１′−［　（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロ
パノイル）］−］ビスーＬーピペコリンの製造：　　− 実施ｆＩｌｌ１２７の方法で、１．１′−ｒジチオビス
（３−プロパノイル）〕−〕ビス＝Ｌープロリの代わり
に１，１′−ｒジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕
ビスーＬーピペコリンを用いて１．１’−［スルホニル
チオ）−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬー
ピペコリンを得た。 実＠例１８９ １、１”　［　（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロ
パノイル）〕−〕ビスー５ーヒドロキシーＬーピペコリ
ンの製造ニー 実Ｆｆｇ泗１２　７の方法で、１，Ｉ’ｄジチオビス（
３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬーフ０ロリの代ワリ
に１．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕
ビス〜５ーヒドロキシーＬーピペコリン酸ヲいて１．１
′−［　（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスー５ーヒドロキシーＬ〜ピペコリンを得
た。 実施例１４０ １、１’−　［　（スルホニルチオ）−ビス−（２−メ
チル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬーピペコリン
の製造ニー 実ｓｘｌ１２７の方法で、１．１’−［ジチオビス（３
−プロパノイル）］−］ビスーＬープロリの代わりに１
．１′−［ジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬーピペコリン酸ヲいて１．１’−　［
　（スルホニルチオ）−ビス−（２−メチル−３−プロ
パノイル）〕−〕ビスーＬーピペコリンを得た。 実症例１４１ １、１’−　ｒ　（スルホニルチオ）−ビス−（２−ペ
ンシル−４−ブタノイル）〕−〕ビスーＬープロリの製
造ニー 実＠例１２７の方法で、ｌ，ｌ’−［ジチオビス（３−
１０パノイ／Ｉ／）〕−〕ビスーＬープロリの代わりに
１．１’−［ジチオビス（２−ベンジ）ｖ−４−ブタノ
イル）〕−〕ビスーＬープロリを用いてｌ。 １’−［（スルホニルチオ）−ビス−（２−ペンシル−
４−ブタノイル）］−］ビスーＬープロリを得た。 実症例１４２ ３−アセチルチオ−２−フェニルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の方法で、メタクリル酸の代わりに２−フェ
ニルアクリル酸を用いて３−アセチルチオ−２−フェニ
ルプロパン酸を得た。 １−（３−アセチルチオ−２−フェニルプロパン酸／Ｌ
／　）　−　Ｌ−プロリンＬｅｒＬ　　−ブチルエステ
ルの製造ニー 実１ｍ例２８の方法で、３−アセチルチオ−２−メチ／
Ｌ／７”Ｏハン酸の代わりに３−アセチルチオ−２−フ
ェニルプロパン酸を用いてｌ−（３−アセチルチオ−２
−フェニルプロパノイ／Ｌ／　’）　−Ｌ−プロリンｔ
ｅｒｔ　　−ブチルエステルヲ得た。 実施例１４３ １−（３−メルカプト−２−フェニルプロパノイ）ｖ　
）　−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例２９０方法で、１
−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−（
８−アセチルチオ−２−フェニルプロパノイル）−Ｌ−
プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、生成物を実
施例３４のようにアンモノリシスに付し１−（３−アセ
チルチオ−２−フェニルプロパノイ）ｖ　）　−Ｌ　−
プロリンを得た。 実施例１４４ １−［８−（アセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピ
ペコリン酸の製造ニー ピペコリン酸６．５ｇをジメチルアセトアミド２００−
に懸濁させる。この懸濁液に２３℃で３−アセチルチオ
プロパノイルクロリド８．８９を滴加する。澄明な溶液
が生成し、温度は２８”Ｃに上昇する。この澄明な溶液
にＮ−メチルモルホリン（１０，１１ｉ’）を加える。 直ちに沈殿か生成し、温度は３４°Ｃに上昇する。この
混合物を蒸気浴上で１時間加熱すると澄明な浴敲が生成
する。冷却し、沈殿した固体を濾過しｌ−［８−（アセ
チルチオ）−ＤＬ−フ”ロバノイル］ピペコリン酸（融
点１９０〜２００　”Ｃ）５．１１１を得る。溶媒を除
去し、粘稠な残渣をイソプロピルエーテルですり砕き生
成物（融点９８〜１０１’ｃ）７．８ｆを得る。アセト
ンーヘギサンから再結晶し一定の融点１０２〜１０４”
Ｃを有する固体を得た。Ｒｆｏ、７２（シリカゲル上、
ベンゼン：酢酸（７：２））。 実施例１４５ ＤＬ−１−（８−メルカプトプロパノイル）ピペコリン
酸の製造ニー 濃水酸化アンモニウム１２−を窒素雰囲載Ｆ、ｌＯｏＣ
で約１５分間攪拌し、次いで固体の１−ｒ３−（アセチ
ルチオ’）−ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリン酸６．６
ｇを５〜ｌＯ°Ｃで加える。２〜３分後に澄明な溶液が
生成する。水浴を取除き、溶液を窒素トー１室温で４５
分間攪拌する。この溶液を２０％塩酸（冷却）で強酸性
にし、沈殿した油状物を酢酸エチ／Ｌ／３×１５０−で
抽出する。＃醪エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒ラミｔ去して１）Ｌ−１−（８−メルカプトプ
ロパノイル）ピペコリン酸６．０ｇを得た。ＲｆＯ，７
７（シリカゲル上、ベンゼン：酢ｄ（７：１））。 実施例１４６ １１Ｂ−メルカプトプロパノイ）ｖ　）　−Ｌ−ピペコ
リン酸の製造ニー 実施例１４４の方法で、ＤＬ−ピペコリン酸の代わりに
Ｌ−ピペコリン酸を用い、盗いて生成物を実施例１４５
の方法に付し、１−（８−（アセチルチオ）プロパノイ
ル］−Ｌ−ピペコリン酸および１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸ＲｆＯ，８０（シリカ
ゲル上、ベンゼ０ ン：酢酸（７：１））、［α］Ｄ　−５１，５（無水エ
タノール中、Ｃ＝１．ｏ）を得た。 実施例１４７ １−［３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル
−Ｌ）Ｌ−ピペコリン酸の”Ａ造ニーピペコリンｄ６．
５　ｆ　（０，０５七ル）をンメチルアセトアミド２０
０ダに懸濁させ、３−アセチルチオ−２−メチル１０パ
ノイルクロリド９．０Ｑ（０，０５モル）を滴加する。 温度は２９°Ｃに」二昇し、澄明な浴液が生成する。次
いでＮ−メチルモルホリンｌＯ，１ｆを一時に加えると
温度は３４“′Ｃに４−昇する。この混合物を蒸気浴」
二で１時間加熱すると澄明な浴液が生成する。これを室
温で一夜放置し、沈殿する固体を濾過して物質６．１ｇ
（融点２０３〜２０４　’Ｃ）を得る。溶媒を除去し粘
稠な残渣を水および２０％塩酸ですり砕く。黄色油状物
を酢酸エチＩｖ８Ｘ１５０−で抽出する。酢酸エチル抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥１−で除去して１−〔８
−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル−ＤＬ−
ピペコリン酸１４ｇを粘ｍ　すｆＦｊｉＪとし−で得た
。 実施例１４８ 】−（３−メルカプト−２−メチル１０パノイル）　−
１）　Ｌ−ピペコリン酸の硬造二一水性水酸化アンモニ
ウム（水３０−および濃水酸化アンモニウム２０−）を
ｇ素工、１０°Ｃで１５分間攪拌する。これを１−［８
−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル］−ＤＬ
−ピペコリ７ｍ１３．０ｇ（０，０５モｌｖ）に加え、
得られた溶液をを素上で１０分間、次いで室温で５０分
間撹拌する。次に水および２０％塩酸で処理し、黄色の
油状物を酢酸エチルＢｘｔ５０−で抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し除去して】−（３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−１）Ｌ−ピ
ペコリン酸を粘稠な油状物として得た。ＲｆＯ，６２（
シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（７：２’ｌ。 実施例１４９ ３−［（４−メトキシフエニ）Ｌ／）メチルチオクー２
−メチルプロパン酸の製造ニー Ｐ−メトキシーα−トルエンチオール１５．４＆（０，
１モル）をメタクリル酸８．６１０．１モル）の２Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム５〇−中の溶液に加える。この混合
物を蒸気浴上で３時間加熱１２、次いで２時間還流させ
冷却する。この混合物をエーテルで抽出し、次いで水層
を濃塩酸で酸性に（７、ジクロロメタンで抽出する。酸
性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジクロロメタン
５〇−中に溶解（２、ヘキサン５０−で希釈１２、冷却
する。 ８−［（４−メトギシフエニ）Ｖ）メチル千オ］−２−
メチルプロパン酸を白色結晶の固体と［〜で集める。融
貞、７４〜８２”Ｃ（５，５ｆ／　）。 実施Ｉ！Ａ、ｌ　１５０ １−［３−４４−メトキシフェニル）メチルチオ〕〜２
−メチルプロパノイル−Ｌ〜プロリン・ｔｅｒｔ　−フ
゛チルエステル ３−Ｅ（４−メトキシフェニル）メチルチオクー２−メ
チルプロパン酸８：６１２（０．０１５モル）、Ｌ−７
”Ｏリンｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６ｆ（Ｑ，０１
５モル）およびシシクロヘキシルカルボジイミトＪ．１
　ｆ／　（　０．０　１　５モル）全ジクロロメタン５
０艷に溶解１、、Ｏ’Ｃで３０分間攪拌する。冷却浴を
取除き、混合物を一夜（１６時ｌ￥Ｊｉ）攪拌する。イ
））られた！！＋濁液をｌＦ４過し、１故を５％硫１俊
水素カリウム、飽和炭酸水素す）　ＩＪウムおよび食塩
水で洗浄し２、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で
蒸発させる。得られた澄明な油状物を２５〇−シリカゲ
ルカラムに適用し２、溶離剤として２０％酢酸エチル／
ヘキサンを用いてクロマトクラフィー処理する。主分画
（Ｒｆ＝０．７０（シリカゲル上、酢酸エチル））を蒸
発させてｌ−ＣＢ−（４−メトキシフエニ／Ｌ／）メチ
ルチオ〕−２−メチルプロパノイ）ｖ　−　Ｌ−プロリ
ン・ｔｅｒｔ　　−ブチルエステｚＬ１５．５　１　（
　９　８％）を澄明な油状物として得た。ＲＥ＝０．７
０（シリカゲル上、酢酸エチル）二ＲＥ＝０．６０（シ
リカゲル上、エーテル）。 実施例１５１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ／Ｌ／　
）−　Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１５０からのエス
テル１．２Ｎ（０．００３モル）、アニソール５−およ
びトリフルオロメタンスルホン酸０．５−をトリフルオ
ロ酢酸２０−に窒素下で溶解１−、得られた赤色の溶液
を室温で１時間放置する。この１容液を減圧で蒸発させ
て赤色の残漬を得、これを酢酸エチルに溶解１〜、水、
食塩水で洗浄Ｌ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させる。残渣をヘキサンで繰返しすり砕き、残ったヘ
キサンを蒸発させ、油状残渣０．４ｙを得る。この物質
の一部（１８０／’Ｉｙ）を溶＃剤としてベンセン／＃
ｄ（７５：２５）を用いて２１０＋シリカゲルプレート
でプレパラテブ薄層クロマトグラフィーに付す。主ニト
ロプルシド陽性帯（Ｒｆ＝０．４０）を回収１−、ｌ−
（３−メルカプトル２−メチルブロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン１８５〜を油状物として得た。ベンゼン／酢（ｉ
ｌｌ（７５：２５）を用いたときの薄層クロマトグラフ
ィーのＲｆ−０．４およびクロロホルム／メタノール／
酢ｍ（５０：４０：１０）を用いたときの薄層クロマト
グラフィーのＲｆ＝０．６２。 実施例１５２ １−（３−メルカプト−２−１）−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造ニー アルゴンガスシール下Ｋｌ−ｒ３−（アセチルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン１０．０
ｇをｌＯｏＣで水１５０−の中に混合する。この混合物
に５Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを加え、溶液のＰ■を１３
に１．５時間保つ。この時間の後に水酸化す）　ＩＪウ
ムの消費が終り、＃液を濃硫酸でＰｉ−１＝２．０に調
節する。 仄イてこの水溶液を塩化メチレン１５０−で８（ロ）抽
出１−１合わせた塩化メチレン分画を油状物に濃縮する
。この濃縮物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、加液をヘ
キサン３０−で希釈する。ヘキサンの追加量を０．５時
間後に加え、次いでこの混合物をｌＯ°ＣＫ１時間冷却
する。 結晶を濾過しヘキサン（２Ｘ　２５Ｆｎｌ）テ洗浄Ｌ、
恒量になるまで乾燥し、１’−（８−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン６．２．６ｇ
を白色の結晶として得た。融点１００〜１０２°Ｃ０ 実姉例１５８ １−ｒ３−）シルオキシ−２−メチルプロパノイル１−
Ｌ−プロリンの製造ニー 実ＷＭ例２９　ｆｆ３１の方法で、３−アセチルチオ−
２−メチルプロパン酸クロリドの代りに３−トシルオキ
シ−２−メチルプロパン酸りロリドヲ用いｌ−「３−ト
シルオキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン
を得た。 実施例１５４ １−［３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−Ｌ−プロリンの製造ニー １−［３−）シルオキシ−２−メチルプロパノイル］−
Ｌ−プロリン８．１Ｍをチオール酢酸１．１４＆ｓ−ヨ
ヒ）リエチルアミン３．５−の酢酸エチル２〇−中の溶
液に加える。この溶液を３時間５０°Ｃに保ち、冷却し
、酢酸エチル１００−で希釈し、希塩酸で洗浄する。有
機層を乾燥し減圧でａ稲乾個する。残渣をア七トニ）　
ＩＪルに溶解１−２、ジシクロヘキシル尿素ンを加える
。結晶沈殿物ライン１０ハ／−ルカラ再Ｍ晶’　Ｌ　ｌ
　−Ｃ３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
〕−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩を得た。 融点】８５ ７〜１８８°Ｃ，Ｃα］Ｄ　−６７°（エタノール中、
−Ｊ隻Ｃ＝１．４）。この塩を遊離酸に変侠する。融点
８３〜８５°Ｃ（結晶性物質を含有する溶液に高融点の
物ａの種を入れると融点１０４〜１０５°Ｃの同形が得
られる）。 実姉ｕ］１５５ １−（８−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの製造ニープロリン【−ブチルエス
テル１．７１ｇ（１０ミリモ／Ｌ／）と１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水化物１．３５１１０ミリモル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミＦ’　２０　、ｎｐ中００
〜５°Ｃで攪拌した俗ｌ佼ＫＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２．０６９（１０ミリモル）を加える
。この混合物を１０分間攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２−中の３−メルカプトプロパン酸１．０
６ｇ（Ｉｔ）ミル）を加える。この混合物を次いで０〜
５°Ｃで１時間、室温で一夜攪拌する。 沈殿したＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を加安［２、加
液を減圧でａ縮する。残渣を酢酸エチルに溶１！ｌ＃＝
ｌ、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で十分に洗浄ｔ
７、乾燥１７、減圧で油状物２．５７に濃縮する。 コノ７山１大才勿を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に
浴解し、シリカゲルカラム（１００ｆ　）　ニ適用する
。酢酸エチルーヘキサン（１：１）で俗離シ１−（８−
メルカプトプロパノイ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリン・【
−ブチルエステル１．４０９　（５’４％）を油状物と
１−で得、放置すると結晶する。エーテルーヘキナンか
ら再結晶し７、実姉例１７の化合物に一致する融点５５
〜６υ°Ｃの無色結晶固体０．９ｙを得’Ｃｔｒ 月５）例１５６ １−（３−メルカプトプロパノイ／Ｌ／）−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー １−［８−ｔ［（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル］−Ｌ−プロリン７５〜（０，２７ミリモル
）ヲ濃水酸化アンモニウム１ｒｎｌおよび水ｌ−に溶解
１〜、この溶液をアルゴン雰囲気下に室幅で１８時間放
置する。溶敢を少量の水で希釈］７、エーテルで抽出す
る。水層を冷製Ｊυ物で＃性ｔ（１２、酢酸エチルで抽
出する。抽出液をきして乾燥し、減圧でａ縮し、実施例
１８の生成物と一致する化合物を得る。薄層クロマトグ
ラフィ（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（７：８　）　
）Ｒｆ　Ｏ，４゜実施例１５７ メタクリロイル−Ｌ−プロリンのＷ造”−Ｌ−プロリン
２８．Ｏｆ　（０，２モ／Ｌ／）を水１００艷に溶解し
、水浴中で攪拌する。メチルイソブチルケトン２５−中
のメタクリロイルクロリド１９６、ｎｌ（０，２モル）
を３時間で滴加する。反応混合物のＰＨを７．０に保持
して水酸化す）　ＩＪウム浴液（２Ｎ）を同時に加える
。塩基の添加を酸クロリドの添加が完了後、塩基の添加
を４時間続ける。 反応混合物を濃塩酸でＰＨ５に調整し、酢酸エチルで抽
出する。次いで水層をＰＩ（２，５に調整し、酢酸エチ
ルで十分に抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶液をジシク
ロヘキシルアミン４０Ｔｎｌで処理ｌ２、−夜冷却する
。得られた白色沈殿を沖過し屹燥ｌ、融点２０２〜２］
０°Ｃの白色固体２９ｙ（３９％）を得る。この固体を
アセトニ）　ＩＪル／インプロパツール（８：ｌ）１５
００ｍ／から結晶化シてメタクリロイル−Ｌ−プロリン
・ジシクロヘキシルアミン塩１９．７ｆを微細な白色針
状晶として得る。融点２０２〜２１０°Ｃ０ この塩を水／酢酸エチルに溶解１〜、混合物を濃塩酸で
酸性にする。得られた懸濁液を１過して微細な白色沈殿
物を除き、酢酸エチルでよく洗浄する。ｐ液を塩化す）
　ＩＪウムで飽和させ十分に酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、澄
明な油状物にまで蒸発させてこれを固化させる。酢酸エ
チル／ヘキサンカラ結晶化してメタクリロイル−し−プ
ロリン７５ｇ（８３％）を白色結晶固体と１．で得た。 融、つ８９〜９３°Ｃ０再結晶して純品を得た。融点９
５〜９８”Ｃ６ 実砲ＩｙｌＩ１５８ １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパン酸）
ｖ）−Ｌ−プロリンの製造ニーメタクリロイル−Ｌ−プ
ロリン１８３〜（０，００１モル）をチオール酢酸０．
５４に溶解し室幅で１６時間放置する。この溶液を減圧
下に蒸発させて貞色の残渣を得る。プレパラテプ薄層ク
ロマトクラフィー（シリカゲル上、ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸（９０：５：５））で主分画として澄明
な油状物２４０ｍｇを単離する。薄層クロマトクラフィ
ー（ジシクロメタン／メタ／−ル／酢酸（９０：５：５
））でこの物質は実施例２９１１３＋の生成物に対応す
る１−（３−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンであることを認めた。Ｒｆ＝０．
３５゜（ベンゼン／酢酸（７５：２５））Ｒｆ＝０．８
８゜この油状物をアセトニトリル８−に溶解し、溶液が
塩基性になるまでジシクロヘキシルアミンで処理し、冷
却する。白色結晶固体１０６〜を集める。融点１７５〜
１８１’Ｃ，イン１０パノールから結晶させ融点１８７
〜１８８°Ｃの１−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｅジシクロヘキシルア
ミン塩を得た。 この生成物は実施例２９ｆＡｌのものと一致する。 実悔例１５９ １−〔ジチオビス−（２−メチル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリの製Φニー実鉋例２９（Ｂｌの
方法で、３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の代
りに３，８′−ジチオビス−２−メチルプロパン酸ヲ用
いて１−［ジチオビス−（２−メチル−３−プロパノイ
ル）］−］ビスーＬ−プロリを得る。 実施例１６０ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー 亜鉛床ｌＯ，Ｏｆを実施例１５９の生成物５．０ｇとり
、ＯＮ硫酸１（）０−のスラリーに加え、この混合物を
１８°Ｃで窒素ガスシール下で４時間攪拌する。この１
谷液を１過し、亜鉛を水２０．．ｌ／で洗浄［２、ｐ液
を自わせ、塩化メチレン（３×７５ｍ１．）で抽出する
。塩化メチレン洗液で水（２５，ｔ）で逆抽出し、次い
で有機溶液を油状物に濃縮する。こ、の油状物を酢酸エ
チル２０ｍ１に俗解し、１過する。 ｐ看にヘキサ１５−を加え、この混合物を１５５分 間撹拌する。その後、追加のヘキサン３０−を加え、こ
の溶液を５°Ｃに１時間冷却する。この混合物を沖過し
、生成物をヘキサン（２Ｘｌ　Ｏ，／　）ｆ洗浄し、乾
燥して生成物１−（３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンノ白色結晶４．１７　ｆを得た
。薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ＝０．６０（浴媒系：
ベンゼン／酢酸（７５：２５））。 実施例１６１ ３−ペンシルチオ−２−メチルプロパン酸の製Ｔｏ　　
畠　　。 １− 実５Ｈ’１ｌ１４９の方法で、ｐ−メトキシ−α−トル
エンチオールの代シにα−トルエンチオールヲ用いて３
−ベンジルチオ−２−メチルプロパン酸を得る。 実施例１６２ １−、　［８−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパン
酸ｌし］−Ｌ−プロリンｓ　ｔｅｒｔブチルエステルの
製造ニー 実姉例１５０の方法で、８−［（４−メトキシフエニ／
Ｌ／）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸＋７）代す
に３−ベンジルチオ−２−メチルプロパン酸ヲ用いてｌ
−［３−（ペンシルチオ）−２−メチル１０パノイル〕
−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔブチルエステルを得る。 実施例１６３ １−ＣＢ−（ペンシルチオ）−２−メチルプロパノイル
］〜Ｌ−プロリンの’１１１９　：　−１−■８−（ペ
ンシルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリ
ン・ｔｅｒｔブチルエステル７、８９　ｆアニソール５
５．ｎｔおよびトリフルオロｔ￥１１１１０．ｚの混合
物中に加える。１時間室温に放置した後、溶媒を減圧で
除去し、残渣をエーテ／Ｖ溶解し、飽和塩化す）ＩＪウ
ムで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸
発乾個してｌ−［８−（ベンジルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル］−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，５（シリ
カゲル上、ベンゼン／酢ｎ（８：　１　）’）Ｒｆ　□
、５（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピ
リジン／水（１４：１：２：１））。 実施例１６４ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパン酸／Ｌ／　
）　−Ｌ−プロリンの製造ニー１−ＣＢ−（ベンジルチ
オ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンｏ、ｘ
ｙを沸Ｉ澹液体アンモニアｌ〇−中に懸濁させ、ナトリ
ウムの小片を永続的な青色になるまで攪拌しながら加え
る。色を硫酸アンモニウムの少数の結晶で脱色させ、ア
ンモニアを窒素奴流下に蒸発させる。残渣を希塩酸と酢
酸エチルの混合物中に溶解する。有機層を乾燥し、減圧
で濃縮４涸して１−（３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを得る。Ｒｆｏ、８５（シリ
カゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１））、ＲｆＱ、５（
シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン
／水（１４：１：２：１））で実施例８４の化合物に一
致する。 実施例１６５ ３−トリフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸の
製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸１．２９とトリ
チルクロリド２．９ｆのメチレンクロリド５０ｒｎｌ溶
准を室幅に２時間保つ。この混合物を蒸気浴で２０分間
７１０７Ｍし、次いで減圧で蒸発乾個し、残渣を飽和炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液に溶解１−１浴准を酢酸エ
チルで洗浄する。水層をｐＨ８の酸沙にし、酢酸エチル
で抽出する。有機層を乾燥し、ｌ農絹乾７面して３−ト
リフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸を得た。 Ｒｔｏ、８（シリカゲル」−、ベンゼン／酢酸（８：ｌ
））。 実施例１６６ １−［３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン・　【ｅ「【ブチルエステ
ルの製造ニー 実施例１５０の方法で、８−Ｅ（４−メトキシフェニル
）メチルナオ］−２−メチルプロパン酸の代すに８−ト
リフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸ヲ用いて
ｌ−［１−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル］＝Ｌ−１０リン・ｔｅｒｔブチルエステル
を得た。 実施例１６７ １−４８−（トリフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンのＭ造ニー３−トリフェニ
ルメチルチオ−２−メチルプロパン酸１．８ｇとＮ、　
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８ｇを撹拌しなが
ら室温でテトラヒドロフランｌＯ−に溶解する。２０分
後、この溶液をＬ−プロリン０．６ｇ、！＝Ｎ−メチル
モルホリン１ｇとジメチルアセトアミド２０−の混合物
に加える。俸られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮４
涸し、残渣を目り酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水
溶液の混合物に溶解する。有機層を分離し、乾燥して減
圧で濃縮４涸し、ｌ−、［８−（）ＩＪフェニルメチル
チオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンを得
た。Ｒｆｏ、４（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（８：
１））、Ｒｆｌ、０（シリカゲル上、メチル−エチルケ
トン／酢酸／ピリジン／水（１４：ｌ：２＝１））。 実姉例１６８ １−［８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−［３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
゛ロバノイル〕−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔブチルエステ
ル５ｇをア二ンール５５−およびトリフルオロ酢酸１１
０ｍ／の混合物に溶解する。室幅で１時間保持した後、
溶媒を減圧で除去し、残渣をベンゼン：酢酸（７５：２
５１で平衡させたシリカゲルのカラムに適用し、同じ溶
媒で俗離する。ＲｆＯ，４０の成分に相当する分画（同
じ系の薄層クロマトクラフィー−シリカゲル）を集めて
濃稲乾飼１７、ｌ−［８−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを俸た。ＲｆＱ、６２（シリ
カゲル上、クロロホルム／メタノール：酢酸：水（５０
：４０：１０））の生成物は実姉例３４の化合物に一致
する。 実施例１６９ ３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２−メチ
ルプロパン酸の製ＩＭ　ニー ３−メルカプト−１・２−メチルプロパンｍ２．４ｆお
よび肩Ｔ（、〈蒸留した２、８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ン１．９ｇのベンゼン６０ｒｎｌ溶液に三フッ化ホウ素
エーテル錯化合物２．８ｇを加える。２時間後、炭酸カ
リウム４ｇを加え、この混合物を攪拌して加過する。Ｐ
液をａ＆ｉ乾個乾個３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルチオ）−２−メチルプロパン酸を椙た。 実姉例１７０ １−［８−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例１６７の方法で、３−トリフェニルメチルチオ−
２−メチルプロパン酸の代すに３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ヲ用いて１
−〔８−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２−
メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，
８（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリ
ジン／水（１４：１＝２＝１））。 実施例１７１ ■−（８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−［８−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン１ｇをメタノー
ル２５−およびａ塩酸２５．／の混合物に溶解［７、こ
の溶故を室温で３０分間放置する・溶媒を減圧で除去し
て１１８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンヲ得た。Ｒｔｏ、ａ５（シリカゲル上、ベン
ゼン／酢酸（８：ｌ））、ＲＥ　Ｏ，５（シ！Ｊ−ｈ）
ｙ’ｙｖ上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／
水（１４：　１：２：１））の物・ａは実施例３４の化
合物に一致する。 実姉例１７２ ３−アセトアミドメチルチオ−２−メチルプロパン酸の
製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパンｄ２．４ｆとＮ−
ヒドロキシメチルアセトアミド１．８ｆを）リフルオロ
酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵する。トリ
フルオロ酢酸を減圧で除去し、残渣を水酸化カリウム上
で減圧で乾燥［、て３〜アセトアミドメチルチオ−２−
メチルプロパン酸ヲ得た。 要症例１７８ １−〔８−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造二〜実施例１７０の
方法で、３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−
２−メチルプロパン酸ノ代すに３−アセトアミドメチル
チオ−２−メチルプロパン酸ヲ用いて１−〔８−（アセ
トアミドメチルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−１０！Ｊ　：ｙ　ヲ％た。ＲｆＯ，２（シリカゲル上
、ベンゼン／酢酸（８：　ｌ　）　）　Ｒｆ　　Ｏ，８
（シリカ’ｙ’ｔｖ上、メチルー二チルヶトン／＃酸／
ピリジン／水（１４：１：２：１））。 実施例１７４ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−ｒ８−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プ・ロリン１．４ｇ、！：酢酸水銀
１．９８ｆを酢酸２５−と水２５ｒｎｌの混合物に溶解
する。蒸飯浴上で１時間攬伴した後、硫化水素を、もは
や硫化水銀の沈殿が見られなくなる−まで泡立てる。混
合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄し、ｐ液を減圧
で濃縮乾固１−で１−（３−メルカプト−２−メチル１
０パノイル）−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，８５（シ
リカゲル上、ベンゼン／酢酸（８：ｌ））、ＲｆＯ，５
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（ｉ４：１：２：１））の物質は実施例３４の１
６合物に一致する。 実施例１７５ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・【ｅｒｔブチルエステルの製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸１．２ｇ（１０
ミリモル）とＬ−フ０ロリンｅ　ｔｅｒｔブチルエステ
ル１．７ｙ（１０ミリモル）のジクロロメタン２Ｓｍｔ
中の冷（５℃）溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２．２６ｆのジクロロメタン５−溶液を分けて加える
。室幅で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物をｐ過１−
１加液油状残渣に蒸発ζせる。この残渣を石油エーテル
−酢酸エチル（３：１）２０．ｌ／に浴解し、石油エー
テルで調製した１５０−シリカゲルカラムに適用する。 石油エーテル−酢酸エチル（ｌ：ｌ）で溶離した分画は
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・ｔｅｒｔブチルエステル生成物ヲ含有する
。この分画０．６９を五酸化燐上で減圧ドに１２時間乾
燥する。ＲＥｏ、６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（
８：ｌ））、Ｒｆｏ、８（シリカゲル上、メチルー二チ
ルケトン／酢ｍ／ピリジン／水（１４：］：２：ｌ））
。 実施例１７６ １１３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリンの製造ニー 実施例１８ｆｃｌの方法で、１−（３−メルカプトプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔブチルエステルの
代すに１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロ＋ｊン＠　ｔｅｒＬプチルエステルヲ用い
１−（８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンヲ得り。ＲｆＱ。 ３５（シリカゲル上、ベンゼン／酢ｄ（３：ｌ））、Ｒ
ｆＱ。５（シリカゲル、メチル−エチルケトン／酢酸／
ピリジン／水（１４：１：２：１））の物質は実崩例３
４の化合物に一致する。 前記の実施例の何れかの最終生成物のラセミ捧はＬ　Ｖ
＋ではなくして出発アミノ酸のＤＬ体を用いて製せられ
る。 同様に、１１■記の実姉例の何れかの最終生成物のＤ体
はＬ俸ではなくして出発アミノ酸のＤ体を用いて製せら
れる。 実施例１７７ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンを
各１００〜含有する１０００錠を次の成分から製造する
。 １−（２−メルカプトプロパノイ／Ｌ／　）−Ｌ−プロ
リン　　　　　　　　　　　　１００ｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　５０ｆゼラチン　　　　　　　　
　　　　　　　７．５ｇアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（微
細結晶のセルロース）　　　　　　　　　　　　２５ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２．５ｇ１−（
２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンとコーン
スターチをゼラチンの水溶液で混合する。この混合物を
乾燥し微粉末に粉砕する。 アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムヲ混庁し顆
粒化する。次いでこれを錠剤に打錠し、活性成分を各１
００〜含有する１０００錠を得た。 実施例１７８ 実ｍ例１７７において、１−（２−メルカプトプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの代シに１−（３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１ｏａｆ
を用いて１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンを各１００〜を含有する１００
０錠を製造した。 実施例１７９ １１２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンを各２０
０〜含有するｉ　ｏｏｏ錠を次の成分から製造した。 １−（２−メルカプトアセチル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　２００　　ｆラ
クトース　　　　　　　　　　　１００ｙアビセル　　
　　　　　　　　　　１５０ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　　　５０１ｉ’ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　５ｇ１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ
−プロリン、ラクトースおよびアビセルを混合し、次い
でコーンスターチで混合する。乾燥混合物を打錠機で打
錠１１、活性成分を各２００ｑを含有する５０５〃りの
錠剤１０００錠を得た。錠剤を色素として黄色≠６含有
するレーキを包含するメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）
　Ｅ　１５　（メチルセルロース）の溶液で錠４１１を
液種して製剤した。 実施例１８０ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンを
各２５０〜含有する２ピースの≠１ゼラチンカプセルは
次の成分の混合物が充填される。 １−（２−メルカプトプロパノイル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　２５０〜Ｃステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　７１ｖＵ８Ｐラク
トース　　　　　　　　　１９８ｑ実症例１８１ 注射液を次のように製造した。 １−（２−メルカプトプロパノイ／Ｌ／　）−Ｌ−プロ
リン　　　　　　　　　　　５００ｍｇメチルパラベン
　　　　　　　　　　　５ｆプロピルパラベン　　　　
　　　　　　　ＩＦ塩化ナトリウム　　　　　　　　　
　　２１Ｍ注射用水を加えて　　　　　　　　　　５を
活性物質、保存剤および塩化す）　ＩＪウムを注射用水
３ｔに溶解し、次いで容量を５１にする。この溶液を、
滅菌ｐ過器で沖過し、あらかじめ滅菌したバイアル中に
無菌的に充填し、次いであらかじめ滅菌したゴム栓で密
閉する。各バイアルは、注射液の−当り活性成分１００
〜の濃度の溶液５−を含有する。 実施例１８２ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−１０１Ｊン
の代すに１．１’−［ジチオビス（２−Ｄ−メチル−３
−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリン１００を用
い実施例１７７と同様に処理して１．１’−［ジチオビ
ス（２−Ｄ−メチル−３−プロパノイル）〕−〕ビスー
Ｌ−プロリを各ｌＯＯ〜含有する１　０００錠を製造し
た。 実施（！ＡＪ１７７．１７９．１８０または１８１の活
性成分の代シに前記各製造法の実施例で得られた生成物
を活性成分としてそれぞれ同様に製剤を行なった。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代　理　人　弁理士　青　山　葆　ほか１名第１頁の続
き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ５３／１９　　　　　　　　　　　７１８８−４Ｈ
１５３１０２３７１４４−４Ｈ １５５１０８７１４４−４Ｈ 優先権主張　０１９７６年６月２１日Φ米国（ＵＳ）■
６９８４３２ ＠１９７６年１２月２２日■米国（ＵＳ）■７５１８５
１ ０発　明　者　ディピッド・ダブリュ・クツシュマン アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・トレントン・レイク・ショ ア・ドライブ２０番アール・デイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式：Ｒ６ で示される化合物およびその塩類 ［式中、Ｒはヒドロキシ、ＮＨ２または低級アルコキシ
   を表わす。Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル（低級）アルキルを表わす
   。Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、置侠フェニル
   （ここに置侯基はハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシである。）、フェニル（低級）アルキル、ジフ
   ェニル（低級）アルキル、トリフェニル（１級）アルキ
   ル、低級アルキルチオメチル、フェニル（（１１）アル
   キルチオメチル、低級アルカノイルアミドメチル、Ｒ５
   −一（、−１Ｒ５−Ｍ−ｃ１Ｒ５−ＮＨ−Ｃ−１Ｒ６−
   ８−−ｊり（，１Ｒ７を表わす。Ｒ３は水素、ヒドロキ
   シまたは低級アルキルチオわす。Ｒ５は低級アルキル、
   フェニルまたはフェニル（低級）アルキルを表わす。Ｒ
   ６は低級アルキル、フェニル、置侯フェニル（ここ装置
   １４１１！基はハロゲン、低級アルキルまたは、低級ア
   ルコキシである。）、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
   はアミノカルボキシ（低級）アルキルを表わす。Ｒ，ｕ
   式： ねる基を表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。ｍはｌ、２
   筐たは３、ｎおよびＰはそれぞれ０、ｌまたは２を表わ
   す。但し、ｍが２の場合、Ｒがヒドロキシ、Ｒ１および
   Ｒ４がそれぞれ水素または低級アルキル、Ｒ２が水素ま
   たは式： 並びにＲ５が水素である場合を除く。〕。