JPS58201791A

JPS58201791A - ヘマトポルフイリン誘導体

Info

Publication number: JPS58201791A
Application number: JP8465382A
Authority: JP
Inventors: Katsuo Unno; 海野　勝男; Tetsuo Kato; 加藤　哲郎; Toshio Suzuki; 敏夫鈴木; Etsuko Sato; 悦子佐藤; Hisashi Mori; 久森
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-05-19
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1983-11-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はへマドポルフィリンの新規な誘導体およびその
製法に関する。本発明によるヘマトポルフィリンあ導体
は、次の一般式（１）千表土哨（０）（２）２００２．
　　（ＯＨ２）２００Ｚ。

〔式中、Ｍｅ　はメチルを示し、Ｒ１、Ｒ２は同一もし
くは異なってＯＨ（ＯＨ）Ｍｅ　、　０Ｈ（ＯＡｃ　）
Ｍｅ　。

ＯＨ−ＯＨ２，００（ＯＨ２）　２０００Ｈまたは０Ｈ
（Ｏ８ｉ　）Ｍ・を示し、ｚｌ　　およびＺ２　は同一
もしくは異なって−ＮＨ−Ｒ’　または−〇−Ｒ°を示
し、Ｒ゛　はアミン基もしくはヒドロキシル基を有する
抗腫瘍化合物残基を示す〕で表わされる化合物である。

優れた抗腫瘍活性を有する化合物の多くは正常細胞への
毒性があるために、その使用が制限されている。この種
の花合物を腫瘍細胞へ％選□択的に轡縮できればその投
与量を減することができるので、−そう容易に利用する
ことができる。

一方、ヘマトポルフィリン（以下Ｈｐ　と略す）あるい
は、ある種のその誘導体は、これを投与すると選択的に
腫瘍細胞に集まる性質を有することが知られている。

ヘマトポルフィリンのこのような性質を保持したまま、
これに抗腫瘍化合物を結合できれば、こうして得られた
化合物は優れた抗腫瘍剤として期待できる。

本発明は、アミン基もしくはヒドロキシル基を有する抗
腫瘍化合物と、Ｈｐｔ九はカルボキシル基を有するＨｐ
の誘導体、（以下ＨｐＹ　　という）とを反応させ、る
ことによって両者をアミド結合もしくはエステル結合、
さ、せることかでき、次にこうして得られた一般式（１
）で表わされる化合物〔以下化合物（Ｉ）という〕は、
原料化合物の特性を反応後も保持しているという知見に
基〈ものである。

化合物（Ｉ）はｔａｐもしくはＨｐＹのカルボキシル基
を、必要に応じて活性化剤たとえば４−ジメチルアミノ
ピリジンで活性化させ、これをアミノ基またはヒドロキ
シル基を有する抗腫瘍化合物と、縮合剤の存在下に脱水
縮合させることによって得られる。

縮合剤としてジシクロへキシルカルボジイミドを用いる
場合の反応式の１例が次に示される。

ただし式中ＨｐＹ（Ｒ）はＨｐＹの残基を示し、（３）Ｒ“−ＯＨ％　Ｒ’　　ＮＨ２は抗腫瘍化合物を示し、
Ｒ１は抗腫錫化合物残基を示す。

本発明で用いられるＨｐＹ　　としては、たとえ、ば一
般式（ＩＩ）（ＯＨ２）２００□Ｈ（ＯＨ，）２００□Ｈ〔式中、Ａ
１、Ａ２は同一もしくは異なってもよ（ＯＨ（ＯＨ）Ｍ
ｅ、　ＯＨ（ＯＡｃ）Ｍｅ、　０Ｈ＝ＯＨ２，００（Ｏ
Ｈ２）２０００Ｈ，ＯＨ（０８１）Ｍｅ　　尋を示す〕
で表わされる化合物〔以下化合物（ＩＩ）という〕が例
示される。これらの化合物のうち、とくにＡ１、Ａ２　
が共にＯＨ（ＯＡｃ　）Ｍｅ　である化合物（以下Ｈｐ
７ｄｌＡｃという）または０Ｈ（０８１）Ｍ・、である
化、合物（以下Ｈ，ｐ−ｊｉｌＬｉという）等が有利で
あ（４）る。

抗腫瘍化合物としてはアばノ基または水酸基を有するも
のであれば何でも用いられるが、マイトマイシン類、た
とえばマイトマイシンＡ１マイトマイシン０（以下ＭＭ
Ｏという）、アントラサイクリン類たとえばアドリアマ
イシン（以下ＡＤという）、ダウノマイシン、アクラシ
ノマイシン等、プレオマイシン、ビブレオマイシン等が
例示される。

脱水縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾール等が用いられる。

反応は適当な非極性溶媒たとえばクロロホルム、ＤＭＦ
、ＤＭ８０．ＨＭ’ＰＡ、ＨＭＰＴ等の中で室温、暗所
で窒素ガス気流下に行なわれる。反応混合物からの目的
物の回収は、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー尋、有機合成化学の反応混合物から目的物を単離す
る手段を適当に組合わせて行なわれる。

本発明の原料として用いられる前記のＨｐ−ｄｉｓｉは
新規化合物であってＨｐから次の方法によって製造でき
る。

Ｈｐおよびイミダゾールを、適当な溶媒たとイドを加え
る。得られた混合物を室温、暗所で窒素気流下攪拌して
反応させた後、溶媒を留去し、残渣を適当な精製手段に
よって精製して目′的物を回収する。たとえば残渣をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノールで溶出して目的物を得る。

本発明によって得られる化合物はＨｐもしくはその誘導
体が有する腫瘍細胞への選択的指向性を有し、かつ抗腫
瘍活性も有するので、もとの抗腫瘍化合物を投与する場
合よシも大幅に投与量を減することができる。

以下に本発明の態様を実施例によって説明する。

実施例１Ｈｐ−ｄｉＡｃ　　３００　ｍ９、ＭＭ０２９４７＋１
ｐ、４−ジメチルアミノピリジン１３４■を無水のメチ
レンクロライドに溶解し、攪拌しながら２２７■のジシ
クロへキシルカルボジイミドを徐々に加える。反応混合
物を室温下、暗所で窒素“気流下に攪拌しながら１９時
間反応右せる。減圧下に溶媒を留去し、残渣を５０Ｆの
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
２チメタノールークロロホルム溶出液かうＨｐ−ｄｉＡ
ｃ−ｍｏｎｏＭＭＯおよび４チメタノールークロロホル
ム溶出液からＩ（ｐ−ｄｉＡｃ二ｄ１ＭＭＯを得る。

Ｈｐ−ｄｔＡｃ−ｍｏｎｏＭＭｏの物性Ｎ　Ｍ”Ｒ：　
２．３０　（ｇＨ２ｓ　）　、２−３０（３Ｈ１ｄ＋Ｊ
−７＞。

２．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　）、　７．４８（２）（
、ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、　９．９７（’ＩＨ，ｓ　１．１０．
３２（ＩＨ，ｓ）、’　１０．３８（ＩＨ，５）ＩＲ：
　　λメタ’　　”’　　３６４　（ｓｈ）、　ａｅｏ
１ａｘ４９゛９Ｈｐ　−ｄ　ｌＡｃ　−ｄ　ｉ　ＭＭＯの物性Ｎ　Ｍ　
Ｒ：　１　、３７　（３ＨＸ２．ｂｒｓ）、　１．３７
（２Ｈ）　。

２．２８（６Ｈ，ｓ）、　２’、８Ｂ（３Ｈ２！ＩＬ２
．９５（３Ｈ，ｓ）、３゜７３　（３Ｈ＋　ｔＩ）　＋
　３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｌ）、３．
４３（３Ｈ。

ｓ）、４．２０（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４’１
（２Ｈ１ｑ　ｊ　”　７■■Ｚ　）　＋　　９．８５　
（ＩＨ＋　’　）　＋９．９２（ＩＨ，５）ＩＲ：　　λメ″−告偏−”）３ｆ！４，４００，５０
０゜ａｘ５３４．５７０，６２３実施例２Ｈｐ−ｄｉｓｉ　　３００Ｍ９、ＭＭ０２４３ｍ９．４
−ジメチルアミノピリジン１１０１ｖを無水メチレンク
ロライドに溶解し、１８７ｍ９のジシクロへキシルカル
ボジイミドを徐々に加える。混合物を室温、暗所、９素
気流下に２３時間攪拌し、反応終了後、減圧下に溶媒を
留去する。

残渣を３０．９のシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、２チメタノールークロロホルム溶出液
からＨｐ−ｄｉａｌ−ｍｏｎｏＭＭ。

１３１１１９を、４チメタノールークロロホルム溶出液
からＨｐ−ｄｉａｌ−ｄｌＭＭＯ３１８，２■を得る。

この化合物のＦＤマススペクトル分析による分子■は０
７６Ｈ９ａＮｌ□０，４８１２の計算値１４５８に対し
１４５９（Ｍ＋＋１）の実測値であった。

参考例ＩＨｐ３ｇ、イミダゾール２．３９ｇを４０ｍ１ｔ７）無
水ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で攪拌しなから
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３゜４Ｉを加える
。混合物を室温、暗所、窒素気流下に攪拌しながら２２
時間反応させる。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をエタノール抽出し、エタノール層を飽和食塩水で洗浄
する。ついで硫酸ソーダで乾燥、エタノールを留去し、
残渣を］０Ｏｊｌのシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィーに付して２チメタノールクロロホルム溶出液
よりＨｐ−ｄｉｓｉおよび化△ 合物（Ｉｔ−ａ　）（化合物（ｒｌ）のＡ１、Ａ２ノい
ずれか一方がＯＨ（０８１）Ｍｅ　で他方が０Ｈ−ＯＨ
２である化合物〕の混合物を得る。この物質の溝造を確
認するため、そのジメチルエステル体（Ｈｐ−ｄｉＳｌ
−ｄｉＭｅ　および化合物（Ｉｒ−ａ）−ｄｉＭｅとい
う〕を次の方法で製造した。

前記混合物３０ｍ９を２Ｉｌのニトロソウレアと７１Ｒ
１の５０ｔｓ苛性カリより製造し九ジアゾメタンーエー
テル溶液に加え、室温、暗所で攪拌しながら１時間反応
させる。反応混合物から溶媒を留去し、残渣をヘキサン
：酢酸エチル−７：３の溶媒を用いる薄層クロマトグラ
フィー処理し、Ｈｐ−ｄｉ８１−ｄｉＭｅおよび化合物
（Ｉｌ−ｉ）−ｄｉＭｅ　を得る。

Ｈｐ−ｄｌＳｉおよび化合物（ＩＩ−ａ）の物性ＮＭＲ
：　−０，１３（６Ｈ，ｓ）、　０Ｊ７（６Ｈ，ａ）。

１．０（１８Ｈ，Ｉ）、　２．２０（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７
Ｈｚ）、　６．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

９．８５（２Ｈ，ｂｒｓ）、　１０．５８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）ｌＲ：　λメ”−″（１）ｌ−１）４００，５００
゜”　　　　　ｍａｘ５３６．５７０，６２４ °　　メ”−″（ｏＩＩｋ−”）３９９．　５００゜Ｉ
Ｒ，、λｍａｘ５３３．５７０，６２０Ｒｆｌ　＝０．４９（化合物（Ｉ［−ａ）：ＩＲｆ２＝
０．５６　（Ｈｐ−ｄｉ８１）ジメチルエステル体（１１）Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　０．３０　（６）Ｉ＋　ａ　）　、　
　−０−１３（６Ｈ＋　ｓ　）　＋１．０３（１８ＴＴ
、Ｒ）、２．２３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２５
（４Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ＝ｓＨｚ）＋３．６７（１８Ｈ，ｓ
）、４．３７（４Ｈ，ｂｒｔ。

、Ｔ＝８Ｈｚ）、６．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

９．９８（２Ｈ，ａ）、１０．６２（２Ｈ，１）ＩＲ：
　λメｆｉ／−）′（清−”）１７２０ａｘ１’Ｌｆ　　（溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）Ｒ
ｆ１＝０．４１〔化合物（ＩＩ　−ａ　）　−ｄｌＭｅ
）Ｒｆ２＝０．５５　（Ｕｐ−ｄｉ８１−ｄｌＭｅ）“
入・Ｔ代理人　弁理士　野　波　俊　次（１２）

Claims

【特許請求の範囲】一般式（１）％式％（式中、Ｍｅはメチルを示し、Ｒ１、Ｒ２は同一もしく
は異なってもよ＜、　ＯＨ（ＯＨ）Ｍｅ　、　０Ｈ（Ｏ
Ａｃ　）Ｍｅ　。ＯＨ−ＯＨ２，００（ＯＨ２）、０ＯＯＨまたは０Ｈ（
０８１）Ｍｅを示し、Ｚｌ　およびｚ２　は同一もしく
は異なってもよ（−ＮＨ−Ｒ’　ｔたは一〇−Ｒ゛を示
し、Ｒ“　はアミノ基もしくはヒドロキシル基を有する
抗腫瘍化合物残基を示す〕で表わされる化合物。