JPS5822085B2 - 静注用ガンマ・グロブリン製剤 - Google Patents
静注用ガンマ・グロブリン製剤Info
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- JPS5822085B2 JPS5822085B2 JP52087128A JP8712877A JPS5822085B2 JP S5822085 B2 JPS5822085 B2 JP S5822085B2 JP 52087128 A JP52087128 A JP 52087128A JP 8712877 A JP8712877 A JP 8712877A JP S5822085 B2 JPS5822085 B2 JP S5822085B2
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- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
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- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
-
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は静脈内に注射しても副作用を起こさないガンマ
・グロブリン製剤に係り、詳しくは人由来のガンマ・グ
ロブリンに中性塩を加えてその抗補体価の上昇を抑制す
ると共に人血清アルブミンを加えて抗体価の低下を防ぎ
、これにより静脈内投与を可能にした凍結乾燥品の静注
用ガンマ・グロブリン製剤を、提供しようとするもので
ある。
・グロブリン製剤に係り、詳しくは人由来のガンマ・グ
ロブリンに中性塩を加えてその抗補体価の上昇を抑制す
ると共に人血清アルブミンを加えて抗体価の低下を防ぎ
、これにより静脈内投与を可能にした凍結乾燥品の静注
用ガンマ・グロブリン製剤を、提供しようとするもので
ある。
血漿蛋白成分である免疫グロブリンのうち、特にＩｇＧ
を主成分とするガンマ・グロブリン製剤は各種細菌感染
症の予防及び治療に広く役立っているが、この製剤は血
圧降下を伴うアナクラキシ一様の重篤な副作用を起こす
ので、筋肉投与に限定されている。
を主成分とするガンマ・グロブリン製剤は各種細菌感染
症の予防及び治療に広く役立っているが、この製剤は血
圧降下を伴うアナクラキシ一様の重篤な副作用を起こす
ので、筋肉投与に限定されている。
しかし筋肉投与にしても、（１）注射局所に痛みを生ず
ること、 （２）投与量に限界があること、 （３）筋注局所で投与量の約半分が蛋白分解作用を受け
て失われること、 （４）投与部位から血管への移行に１〜２日を要するこ
と等の問題があった。
ること、 （２）投与量に限界があること、 （３）筋注局所で投与量の約半分が蛋白分解作用を受け
て失われること、 （４）投与部位から血管への移行に１〜２日を要するこ
と等の問題があった。
このような問題を解決するだめ静脈内投与の可能なガン
マ・グロブリン製剤の開発が試みられ、幾つかの製法が
提案されている。
マ・グロブリン製剤の開発が試みられ、幾つかの製法が
提案されている。
ガンマ・グロブリン製剤の静脈内投与を可能にするため
にはアナフラキシ一様反応を抑制する必要がある。
にはアナフラキシ一様反応を抑制する必要がある。
この反応の原因については、一般に人血漿より分画して
集めた免疫グロブリンは分子の一部が重合して大分子（
凝集体）になっていることが多く、この凝集体の大分子
が血液中の補体成分と結合し、それを活性化してアナフ
イラトキシン様物質や血管透過性因子などの生物活性因
子を遊離するためと説明されている。
集めた免疫グロブリンは分子の一部が重合して大分子（
凝集体）になっていることが多く、この凝集体の大分子
が血液中の補体成分と結合し、それを活性化してアナフ
イラトキシン様物質や血管透過性因子などの生物活性因
子を遊離するためと説明されている。
この故にガンマ・グロブリン製剤の静注を可能とするだ
め、免疫グロブリンのもつ抗体活性を失わない程度にこ
れら凝集状大分子の補体結合性（抗補体価）を減弱させ
る研究が行われ、その手段としてガンマ・グロブリンを
酸性処理又はβ−プロピオラクトン処理したり、ペプシ
ンやプラスミン等の酵素によりガンマ・グロブリン分子
を消火分断した、いわゆる静注用ガンマ・グロブリン製
剤が提供されるようになった。
め、免疫グロブリンのもつ抗体活性を失わない程度にこ
れら凝集状大分子の補体結合性（抗補体価）を減弱させ
る研究が行われ、その手段としてガンマ・グロブリンを
酸性処理又はβ−プロピオラクトン処理したり、ペプシ
ンやプラスミン等の酵素によりガンマ・グロブリン分子
を消火分断した、いわゆる静注用ガンマ・グロブリン製
剤が提供されるようになった。
しかし酸性処理の場合はガンマグロブリン分子が使用時
に再凝集して抗補体作用が復帰するといわれ、酵素で消
火する方法は必要以上にガンマ・グロブリン分子の分断
を生じ、静注後の生物学的半減期が短かくなるだけでな
く、最も大切なガンマ・グロブリンの抗体価及び抗体ス
ペクトルの損失がある。
に再凝集して抗補体作用が復帰するといわれ、酵素で消
火する方法は必要以上にガンマ・グロブリン分子の分断
を生じ、静注後の生物学的半減期が短かくなるだけでな
く、最も大切なガンマ・グロブリンの抗体価及び抗体ス
ペクトルの損失がある。
本発明者らはこのような従来技術の問題点に対して全く
別の観点から研究を行ない、医薬としての理想である自
然状態のガンマ・グロブリン製剤を探究した。
別の観点から研究を行ない、医薬としての理想である自
然状態のガンマ・グロブリン製剤を探究した。
その目的とする所は
（１）自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、
従ってガンマグロブリンのフラグメントであるＦａｂ、
Ｆ（ａｂ’）２． Ｆｃ等を含まず、（２）抗体価
の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もなく、 （３）抗補体作用（補体結合性）が安全とみなされる２
０単位（Ｃ’Ｈ５０値）よりも十分に低い、という諸性
状を備えた製剤を開発することにあった。
従ってガンマグロブリンのフラグメントであるＦａｂ、
Ｆ（ａｂ’）２． Ｆｃ等を含まず、（２）抗体価
の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もなく、 （３）抗補体作用（補体結合性）が安全とみなされる２
０単位（Ｃ’Ｈ５０値）よりも十分に低い、という諸性
状を備えた製剤を開発することにあった。
本発明者の共同研究者は上記製剤を開発するため、先に
蛋白質の溶媒への溶解度の差を利用する方法、例えばポ
リエチレングリコール分画法により抗補体作用の原因と
なるガンマ・グロブリンの凝集体を沈澱として製剤成分
から除去する方法（特願昭５１−９３９３５号）を発明
した。
蛋白質の溶媒への溶解度の差を利用する方法、例えばポ
リエチレングリコール分画法により抗補体作用の原因と
なるガンマ・グロブリンの凝集体を沈澱として製剤成分
から除去する方法（特願昭５１−９３９３５号）を発明
した。
この方法で得たガンマ・グロブリン製剤は液状のまま直
ちに医薬として使用する場合は何らの副作用もなく安全
であった。
ちに医薬として使用する場合は何らの副作用もなく安全
であった。
又本発明者の共同研究者は液状製剤において抗補体価の
上昇を抑制する各種安定剤を研究し、中性塩、グリシン
、糖類、高分子非イオン系界面活性剤が液状ガンマ・グ
ロブリン製剤の安定性の確保にかなり有効であることを
明らかにした（特願昭５１−１２２５７０号）。
上昇を抑制する各種安定剤を研究し、中性塩、グリシン
、糖類、高分子非イオン系界面活性剤が液状ガンマ・グ
ロブリン製剤の安定性の確保にかなり有効であることを
明らかにした（特願昭５１−１２２５７０号）。
しかしガンマ・グロブリン製剤を液状のまま保存すると
夾雑するプラスミノーゲン等が活性化し、これがガンマ
・グロブリンを除徐に分解してその抗体価を減少させる
し、液状の蛋白製剤は保管及び輸送にも好しくない問題
がある。
夾雑するプラスミノーゲン等が活性化し、これがガンマ
・グロブリンを除徐に分解してその抗体価を減少させる
し、液状の蛋白製剤は保管及び輸送にも好しくない問題
がある。
このようにガンマ・グロブリン製剤のような蛋白製剤は
液状のままでは安定性に問題があるが、抗補体価の低い
非修飾のガンマ・グロブリンを従来技術に従って凍結乾
燥すると、得られた乾燥標品は静注用として使用できな
い高い抗補体価の製剤となり、乾燥標品の非修飾ガンマ
・グロブリン製剤は未だ開発されていなかった。
液状のままでは安定性に問題があるが、抗補体価の低い
非修飾のガンマ・グロブリンを従来技術に従って凍結乾
燥すると、得られた乾燥標品は静注用として使用できな
い高い抗補体価の製剤となり、乾燥標品の非修飾ガンマ
・グロブリン製剤は未だ開発されていなかった。
本発明者らは静注に使用できるガンマ・グロブリン凍結
乾燥製剤を研究し、その抗補体価の上昇を特異的に抑制
する抑制剤及び抗体価の低下を防ぐ安定剤を見い出すこ
とによって本発明を完成した。
乾燥製剤を研究し、その抗補体価の上昇を特異的に抑制
する抑制剤及び抗体価の低下を防ぐ安定剤を見い出すこ
とによって本発明を完成した。
本発明の目的とする所は
（１）自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、
従ってガンマ・グロブリンのフラグメントであるＦａｂ
、Ｆ（ａｂ’）２．Ｆｃ等を含まず、（２）抗体価の低
下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もなく、 （３）抗補体作用（補体結合性）が安全とみなされる２
０単位（Ｃ’Ｈ５０値）よりも十分に低いという諸性状
に加えて安定な凍結乾燥標品の製剤を開発することにあ
る。
従ってガンマ・グロブリンのフラグメントであるＦａｂ
、Ｆ（ａｂ’）２．Ｆｃ等を含まず、（２）抗体価の低
下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もなく、 （３）抗補体作用（補体結合性）が安全とみなされる２
０単位（Ｃ’Ｈ５０値）よりも十分に低いという諸性状
に加えて安定な凍結乾燥標品の製剤を開発することにあ
る。
本発明は医療用に調製された抗補体価の低い非修飾人由
来ガンマ・グロブリンと中性塩及び人血清アルブミンを
必須組成物とする凍結乾燥製剤であり、ガンマ・グロブ
リン１重量部に対して中性塩を０．０６〜０．２６重量
部、人血清アルブミンを０．１〜０．３重量部の比率で
含有させるのである。
来ガンマ・グロブリンと中性塩及び人血清アルブミンを
必須組成物とする凍結乾燥製剤であり、ガンマ・グロブ
リン１重量部に対して中性塩を０．０６〜０．２６重量
部、人血清アルブミンを０．１〜０．３重量部の比率で
含有させるのである。
本発明において使用する人由来ガンマ・グロブリンは、
自然状態のものでしかも抗補体価の低いものであれば、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている筋注用ガ
ンマ・グロブリンを用い、酸性処理でその凝集体を切り
離して得るのが最も効率的である。
自然状態のものでしかも抗補体価の低いものであれば、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている筋注用ガ
ンマ・グロブリンを用い、酸性処理でその凝集体を切り
離して得るのが最も効率的である。
しかし製造上の複雑さや収量の低下を別にするならば、
非イオン系界面活性剤による方法で抗補体作用の原因と
なるガンマ・グロブリン凝集体を除去し、抗補体価の低
いガンマ・グロブリンとしたものを使用することが好ま
しい。
非イオン系界面活性剤による方法で抗補体作用の原因と
なるガンマ・グロブリン凝集体を除去し、抗補体価の低
いガンマ・グロブリンとしたものを使用することが好ま
しい。
抗補体価の上昇を抑制する中性塩としては塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等を使用でき、医
薬品として好ましいのは塩化ナトリウムである。
ム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等を使用でき、医
薬品として好ましいのは塩化ナトリウムである。
中性塩の添加量はガンマ・グロブリン１重量部に対して
０，０６〜０．２６重量部である。
０，０６〜０．２６重量部である。
中硅塩の他に蛋白質の安定剤として人血清アルブミンを
ガンマ・グロブミツ１重量部に対して０．１〜０．３重
量部の比率で添加して抗体価の低下を防ぐことが肝要で
あり、さらにマンニトールのような賦形剤をＯ〜０．５
重量部を含有させてもよい。
ガンマ・グロブミツ１重量部に対して０．１〜０．３重
量部の比率で添加して抗体価の低下を防ぐことが肝要で
あり、さらにマンニトールのような賦形剤をＯ〜０．５
重量部を含有させてもよい。
これらの添加物は相応する量を適当な緩衝液に溶解し、
これをもってガンマ・グロブリンと混合する。
これをもってガンマ・グロブリンと混合する。
この溶解液をｐＨ６，４〜７．４に調整し、除菌沢過を
行った後、包装単位に従い２５０−１００００■のガン
マ・グロブリンを含むように分注する。
行った後、包装単位に従い２５０−１００００■のガン
マ・グロブリンを含むように分注する。
この分注液は急速に凍結乾燥し、凍結乾燥粉末の製剤と
する。
する。
この凍結乾燥製剤の組成は少なくともガンマ・グロブリ
ンの１重量部に対して０．０６〜０．２６重量部の中性
塩と０．１〜０，３重量部の人血清アルブミンを含有す
るものである。
ンの１重量部に対して０．０６〜０．２６重量部の中性
塩と０．１〜０，３重量部の人血清アルブミンを含有す
るものである。
かくして得られた製剤は抗体価の低下がなくかつ抗補体
作用が少なく、きわめて安全な人由来ガンマ・グロブリ
ン製剤の静注用凍結乾燥標品である。
作用が少なく、きわめて安全な人由来ガンマ・グロブリ
ン製剤の静注用凍結乾燥標品である。
本発明製剤の使用に際しては注射用蒸留水によってガン
マ・グロブリンの約４〜７％Ｗ／Ｖ溶液に調製し、好ま
しくは生理的に等張な塩濃度に調製して静脈内に投与す
る。
マ・グロブリンの約４〜７％Ｗ／Ｖ溶液に調製し、好ま
しくは生理的に等張な塩濃度に調製して静脈内に投与す
る。
投与量は一般的に通常成人に対しては１目量製剤として
１０００〜４０００ｍ９（約５０〜６０％のガンマ・グ
ロブリンを含む）であり、小児に対しては１目量製剤と
して２５〜３００ｍｐ（約５０〜６０％のガンマグロブ
リンを含む）であるが、使用時に加減して投与できる。
１０００〜４０００ｍ９（約５０〜６０％のガンマ・グ
ロブリンを含む）であり、小児に対しては１目量製剤と
して２５〜３００ｍｐ（約５０〜６０％のガンマグロブ
リンを含む）であるが、使用時に加減して投与できる。
本発明製剤について急性毒性試験（マウス、ラット）な
らびに亜急性毒性試験（ラット、２週間連日５０〜２０
０■／に９／占ｙ、静注）を行ったが、なんらの毒性を
示すような異常所見はなかった。
らびに亜急性毒性試験（ラット、２週間連日５０〜２０
０■／に９／占ｙ、静注）を行ったが、なんらの毒性を
示すような異常所見はなかった。
この毒性試験に引続き医師の厳密なる監視のもとに本発
明製剤２５００■を正常人有志者計１０名の被験者に点
滴静注して本則の安全性を検討した。
明製剤２５００■を正常人有志者計１０名の被験者に点
滴静注して本則の安全性を検討した。
この安全試験においては、頭痛、顔面紅潮、発汗、悪心
、嘔吐などの自覚症状のほかに、それぞれの被験者につ
き血圧、呼吸、脈拍、体温、一般状態について投与直前
、投与中、投与後にわだつて入念に測定し、まだ血沈、
ヘマトクリット値、ヘモグロビン含量、赤血球数、白血
球数、血清蛋白、ガンマ・グロブリン画分、および尿に
ついても投薬前後に検査した。
、嘔吐などの自覚症状のほかに、それぞれの被験者につ
き血圧、呼吸、脈拍、体温、一般状態について投与直前
、投与中、投与後にわだつて入念に測定し、まだ血沈、
ヘマトクリット値、ヘモグロビン含量、赤血球数、白血
球数、血清蛋白、ガンマ・グロブリン画分、および尿に
ついても投薬前後に検査した。
安全試験の結果金側について異常を認めず、本発明製剤
の安全性が立証された。
の安全性が立証された。
次に本発明製剤の凍結乾燥の前後における安定性の試験
結果を示す。
結果を示す。
この試験には西独公開特許公報第２６０６１１８号の実
施例に記載されたポリエチレングリコール分画法によっ
て得た抗補体価の低いガンマ・グロブリンの沈澱分画を
使用した。
施例に記載されたポリエチレングリコール分画法によっ
て得た抗補体価の低いガンマ・グロブリンの沈澱分画を
使用した。
このガンマ・グロブリン１重量部に対して０．０２５Ｍ
酢酸緩衝液（ｐＨ５，１）に溶解されたアルブミン０，
２重量部とマンニラ）０．４重量部をそれぞれ蛋白質の
安定剤及び賦形剤として添加し、抗補体価の上昇抑制剤
として塩化ナトリウムを添加してガンマ・グロブリンを
溶解し、溶解液中のガンマ・グロブリンの濃度を５％と
した。
酢酸緩衝液（ｐＨ５，１）に溶解されたアルブミン０，
２重量部とマンニラ）０．４重量部をそれぞれ蛋白質の
安定剤及び賦形剤として添加し、抗補体価の上昇抑制剤
として塩化ナトリウムを添加してガンマ・グロブリンを
溶解し、溶解液中のガンマ・グロブリンの濃度を５％と
した。
溶解後ｐＨを６．５に調整し、ミリポアフィルタ−によ
ってｆ過した涙液を凍結乾燥前液（表では前液と表示）
とした。
ってｆ過した涙液を凍結乾燥前液（表では前液と表示）
とした。
常法に従い凍結乾燥して得た粉末を再び蒸溜水に溶解し
、これを凍結乾燥後液（表では後液と表示）としだ。
、これを凍結乾燥後液（表では後液と表示）としだ。
安定性の比較はこの前液及び後液の抗補体価と麻疹抗体
価の測定により判定した。
価の測定により判定した。
コントロールは塩化ナトリウムの代わりにグリシン添加
及び無添加ものを用いた。
及び無添加ものを用いた。
抗補体価上昇抑制剤の添加量は凍結乾燥処理におけるガ
ンマ・グロブリンの溶解条件との関係から、ガンマ・グ
ロブリン１重量部に対して約０．３重量部を上限として
選択した。
ンマ・グロブリンの溶解条件との関係から、ガンマ・グ
ロブリン１重量部に対して約０．３重量部を上限として
選択した。
抗補体価の測定はカバストとマイヤーの方法〔エクスペ
リメンタルイムノケミスト１バＥｘｐｅｒ而ｅｎｔａｌ
ｈｒｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
リメンタルイムノケミスト１バＥｘｐｅｒ而ｅｎｔａｌ
ｈｒｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
２２５、（１９６１））及び西国、開田の方法〔免疫の
生化学、１０３．昭４６．（共立出版）〕の方法に準じ
た。
生化学、１０３．昭４６．（共立出版）〕の方法に準じ
た。
すなわち１００単位の補体が試料を加えることによって
何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補体価
として表わした。
何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補体価
として表わした。
麻疹抗体価はへマグルチネーション・インヒビジョン−
テスト（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎｔｅｓｔ）法により測定し、国際単位（Ｉ
Ｕ／１００１ｎ９）で表わした。
テスト（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎｔｅｓｔ）法により測定し、国際単位（Ｉ
Ｕ／１００１ｎ９）で表わした。
註１．アルブミンの添加量はすべてガンマ・グロブリン
１重量部に対して０．２重量部である。
１重量部に対して０．２重量部である。
註２．不能とは凍結乾燥ができないことである。
この安定性試験の結果は凍結乾燥処理における抗補体価
の上昇抑制について、塩化す） ＩＪウムが特異的な効
果を有することを示唆しており、その効果はガンマ・グ
ロブリン１重量部に対し塩化ナトリウム０．０６重量部
以上を添加することによって生ずることが判った。
の上昇抑制について、塩化す） ＩＪウムが特異的な効
果を有することを示唆しており、その効果はガンマ・グ
ロブリン１重量部に対し塩化ナトリウム０．０６重量部
以上を添加することによって生ずることが判った。
本発明による静注用ガンマ・グロブリン製剤は抗補体価
の低い凍結乾燥製剤であり、有効成分の非修飾免疫グロ
ブリン分子はなんらの変化を受けておらず自然のままで
あるから、血中の生物学的半減期は自然のものと同等で
あり、他の静注用ガンマ・グロブリン製剤に比べて２〜
４週間と長い。
の低い凍結乾燥製剤であり、有効成分の非修飾免疫グロ
ブリン分子はなんらの変化を受けておらず自然のままで
あるから、血中の生物学的半減期は自然のものと同等で
あり、他の静注用ガンマ・グロブリン製剤に比べて２〜
４週間と長い。
ちなみにペプシン処理した静注用ガンマ・グロブリン製
剤の半減期は１．２５日であり、プラスミン処理製剤の
それは１６．５日といわれている。
剤の半減期は１．２５日であり、プラスミン処理製剤の
それは１６．５日といわれている。
さらに本発明製剤は新たな抗原性を有しないから静注用
として極めて有効であり、自然界に存在する形から修飾
を受けていないガンマ・グロブリンのすべてを本発明製
剤の材料に使用できるからガンマ・グロブリン製剤の製
法として極めて有利である。
として極めて有効であり、自然界に存在する形から修飾
を受けていないガンマ・グロブリンのすべてを本発明製
剤の材料に使用できるからガンマ・グロブリン製剤の製
法として極めて有利である。
以下本発明製剤の実施例を示す。
実施例 １
血漿蛋白画分ｎ＋ＩＩＩを出発物とし、ポリエチレング
リコール分画法（ポリエチレングリコール濃度４％Ｗ／
Ｖ、５％Ｗ／Ｖ、■２％Ｗ／Ｖを使って分画する方法）
を行い、抗補体価１８のガンマ・グロブリン１５．９を
得る。
リコール分画法（ポリエチレングリコール濃度４％Ｗ／
Ｖ、５％Ｗ／Ｖ、■２％Ｗ／Ｖを使って分画する方法）
を行い、抗補体価１８のガンマ・グロブリン１５．９を
得る。
これに最終的に人血清アルブミン２．８ｇ、塩化ナトリ
ウム１．３ｇ、マンニトール５，３ｇを含む０．０２５
Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ５，５）を添加し、ガンマ・グロ
ブリンを溶解してそのｐＨを約６．７に調整したのちミ
リポアフィルタで除菌ｒ過を行った。
ウム１．３ｇ、マンニトール５，３ｇを含む０．０２５
Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ５，５）を添加し、ガンマ・グロ
ブリンを溶解してそのｐＨを約６．７に調整したのちミ
リポアフィルタで除菌ｒ過を行った。
このＰ液を分注し、凍結乾燥処理を行った。
得られた凍結乾燥ガンマ・グロブリンの抗補体価は１８
であり、抗体価は抗流行性耳下腺炎Ｘ１６、抗麻疹１０
．Ｉ ＩＵ／１００■、抗風疹１０２４Ｘ、抗ワクチニ
ア１４４ ＩＵ ／ｍｌ！、抗ジフテリア２．ＯＩＵ／
ｍｌであった。
であり、抗体価は抗流行性耳下腺炎Ｘ１６、抗麻疹１０
．Ｉ ＩＵ／１００■、抗風疹１０２４Ｘ、抗ワクチニ
ア１４４ ＩＵ ／ｍｌ！、抗ジフテリア２．ＯＩＵ／
ｍｌであった。
この実施例はポリエチレングリコール分画法によるガン
マ・グロブリン画分を使用するから、製剤中にポリエチ
レングリコールを夾雑する可能性がある。
マ・グロブリン画分を使用するから、製剤中にポリエチ
レングリコールを夾雑する可能性がある。
このものは医薬として特に副作用を起こすことはないが
、夾雑するポリエチレングリコールを除去することは好
ましい。
、夾雑するポリエチレングリコールを除去することは好
ましい。
実施例 ２
実施例１のポリエチレングリコール法による分画の代わ
りに、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマー（Ｍ、Ｗ、１０．８００ ）による分画法（６〜
８．５％Ｗ／Ｖ、８．５〜１０％Ｗ／Ｖ１４〜１６％Ｗ
／Ｖの濃度を使って分画する方法）で得た抗補体価１６
のガンマ・グロブリンを使用し、実施例１と同じ処理を
行って同様の結果を得た。
りに、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマー（Ｍ、Ｗ、１０．８００ ）による分画法（６〜
８．５％Ｗ／Ｖ、８．５〜１０％Ｗ／Ｖ１４〜１６％Ｗ
／Ｖの濃度を使って分画する方法）で得た抗補体価１６
のガンマ・グロブリンを使用し、実施例１と同じ処理を
行って同様の結果を得た。
実施例 ３
麻疹抗体価が７■Ｕ／１００１ｎ？で、抗補体価が６９
を示す市販め筋注用ガンマ・グロブリンの１５％Ｗ／Ｖ
液１００ｍ１を０．１０Ｍグリシン緩衝液ｐＨ３，１で
透析した後、ハンソン（Ｈａｎｓｓｏｎ ）らの方法〔
アクタケミカスカンジナビカ、２２，４９０〜４９６．
（１９６８）〕に従って酸性処理を行った。
を示す市販め筋注用ガンマ・グロブリンの１５％Ｗ／Ｖ
液１００ｍ１を０．１０Ｍグリシン緩衝液ｐＨ３，１で
透析した後、ハンソン（Ｈａｎｓｓｏｎ ）らの方法〔
アクタケミカスカンジナビカ、２２，４９０〜４９６．
（１９６８）〕に従って酸性処理を行った。
この溶液に最終的にガンマ・グロブリン１重量部に対し
て人血清アルブミン０．２０重量部、塩化ナトリウム０
．１０重量部、マンニトール０．４０重量部となるよう
に添加し、０．０２５Ｍの酢酸緩衝液でｐＨを６．５に
調整したのちミリポアフィルタで除菌ｒ過を行った。
て人血清アルブミン０．２０重量部、塩化ナトリウム０
．１０重量部、マンニトール０．４０重量部となるよう
に添加し、０．０２５Ｍの酢酸緩衝液でｐＨを６．５に
調整したのちミリポアフィルタで除菌ｒ過を行った。
このｆ液を分注し、急速凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥ガンマ・グロブリンの抗補体価は１２
であり、麻疹抗体価は７ＩＵ／１００■であった。
であり、麻疹抗体価は７ＩＵ／１００■であった。
又２４か月経時後の測定においても同じ値を示した。
実施例 ４
胎盤抽出液より精製したタイパングロブリンを出発物と
し、実施例１と同じポリエチレングリコール分画法を行
って抗補体価１７のガンマ・グロブリン１０ｇを得る。
し、実施例１と同じポリエチレングリコール分画法を行
って抗補体価１７のガンマ・グロブリン１０ｇを得る。
これに最終的に人血清アルブミン２ｇ、塩化ナトリウム
２．６ｇを含む０．０２５Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５，５）
を添加し、ガンマ・グロブリンを溶解した。
２．６ｇを含む０．０２５Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５，５）
を添加し、ガンマ・グロブリンを溶解した。
その後実施例１と同じ処理を行って同様の結果を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 抗補体価の低い非修飾人由来ガンマ・グロブリンと
中性塩及び人血清アルブミンを必須組成物とする凍結乾
燥製剤であり、ガンマ・グロブリン１重量部に対して中
性塩を０，０６〜０．２６重量部、人血清アルブミンを
０．１〜０．３重量部の比率で含有することを特徴とす
る静注用ガンマ・グロブリン製剤。 ２ 中性塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の静注用ガンマ・グロブリン
製剤。
Priority Applications (17)
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|---|---|---|---|
| JP52087128A JPS5822085B2 (ja) | 1977-07-19 | 1977-07-19 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
| CA304,887A CA1093965A (en) | 1977-07-19 | 1978-06-06 | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration |
| US05/913,493 US4168303A (en) | 1977-07-19 | 1978-06-07 | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration |
| ZA00783303A ZA783303B (en) | 1977-07-19 | 1978-06-08 | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration |
| GB787826702A GB2001325B (en) | 1977-07-19 | 1978-06-12 | Gamma globulin preparation |
| FR7817929A FR2397838A1 (fr) | 1977-07-19 | 1978-06-15 | Preparation de gamma globuline naturelle lyophilisee pour administration intraveineuse |
| NL7806486A NL7806486A (nl) | 1977-07-19 | 1978-06-15 | Gelyofiliseerd natuurlijk gamma-globulinepreparaat voor intraveneuze toediening. |
| CH657878A CH639854A5 (de) | 1977-07-19 | 1978-06-16 | Gefriergetrocknetes natives gammaglobulin-praeparat zur intravenoesen verabreichung und verfahren zu seiner herstellug. |
| AT441378A AT359640B (de) | 1977-07-19 | 1978-06-16 | Verfahren zum herstellen eines gammaglobulin- praeparates |
| ES470855A ES470855A1 (es) | 1977-07-19 | 1978-06-16 | Un procedimiento de obtencion de una preparacion de gamma- globulina nativa liofilizada |
| DK274178A DK274178A (da) | 1977-07-19 | 1978-06-19 | Lyofiliseret gammaglobulinpraeparat samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
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| PT68199A PT68199A (en) | 1977-07-19 | 1978-06-20 | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration |
| LU79846A LU79846A1 (fr) | 1977-07-19 | 1978-06-20 | Procede de production d'une preparation de gamma globuline |
| SE7807040A SE443717B (sv) | 1977-07-19 | 1978-06-20 | Preparat av lyofiliserat naturligt gammaglobulin for intravenos administrering |
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| HK95/84A HK9584A (en) | 1977-07-19 | 1984-02-01 | Gamma globulin preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52087128A JPS5822085B2 (ja) | 1977-07-19 | 1977-07-19 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5423115A JPS5423115A (en) | 1979-02-21 |
| JPS5822085B2 true JPS5822085B2 (ja) | 1983-05-06 |
Family
ID=13906314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52087128A Expired JPS5822085B2 (ja) | 1977-07-19 | 1977-07-19 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
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| US (1) | US4168303A (ja) |
| JP (1) | JPS5822085B2 (ja) |
| AT (1) | AT359640B (ja) |
| BE (1) | BE868233A (ja) |
| CA (1) | CA1093965A (ja) |
| CH (1) | CH639854A5 (ja) |
| DE (1) | DE2827027C3 (ja) |
| DK (1) | DK274178A (ja) |
| ES (1) | ES470855A1 (ja) |
| FR (1) | FR2397838A1 (ja) |
| GB (1) | GB2001325B (ja) |
| HK (1) | HK9584A (ja) |
| LU (1) | LU79846A1 (ja) |
| NL (1) | NL7806486A (ja) |
| PT (1) | PT68199A (ja) |
| SE (1) | SE443717B (ja) |
| ZA (1) | ZA783303B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4296027A (en) * | 1977-08-31 | 1981-10-20 | The Regents Of The University Of Minnesota | Pure intravenous human and animal gamma globulins |
| JPS55164630A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Green Cross Corp:The | Freeze-dried preparation of anti-hbs globulin |
| US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
| US4396608A (en) * | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Cutter Laboratories | Intravenously injectable immune serum globulin |
| US4499073A (en) * | 1981-08-24 | 1985-02-12 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable immune serum globulin |
| JPS5855432A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Fujirebio Inc | 静脈注射用免疫グロブリンの製法 |
| EP0085747B2 (de) * | 1982-02-08 | 1990-05-30 | Schweizerisches Serum- und Impfinstitut und Institut zur Erforschung der Infektionskrankheiten | Intravenös verabreichbares humanes Immunglobulin und Verfahren zu dessen Herstellung |
| JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
| US4482483A (en) * | 1983-04-06 | 1984-11-13 | Armour Pharmceutical Company | Composition of intravenous immune globulin |
| US4617379A (en) * | 1983-06-14 | 1986-10-14 | Miles Laboratories, Inc. | High titer cytomegalovirus immune serum globulin |
| US4719290A (en) * | 1983-09-02 | 1988-01-12 | Armour Pharmaceutical Corporation | Composition of intravenous immune globulin |
| GB8406560D0 (en) * | 1984-03-13 | 1984-04-18 | Central Lab Of The Blood Donor | Organic compounds |
| US4835257A (en) * | 1984-07-07 | 1989-05-30 | Armour Pharma Gmbh | Process for preparing gamma globulin suitable for intravenous administration using peg and a citrate buffer |
| US4784845A (en) * | 1985-09-16 | 1988-11-15 | American Cyanamid Company | Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
| AU6948787A (en) * | 1986-03-10 | 1987-09-28 | Rubinstein, A.I. | A method for treating gammaglobulin |
| CA2049342A1 (en) * | 1989-03-27 | 1990-09-28 | Sally Bolmer | Formulations for stabilizing of igm antibodies |
| US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
| US6165467A (en) * | 1991-07-20 | 2000-12-26 | Yoshihide Hagiwara | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
| TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
| JP5322405B2 (ja) * | 2007-06-07 | 2013-10-23 | 小林製薬株式会社 | タンパク質含有組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK79841C (da) * | 1952-08-04 | 1955-09-12 | Behringwerke Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af stabile γ-globulinpræparater. |
| DE959127C (de) * | 1955-03-29 | 1957-02-28 | Schering Ag | Verfahren zur Gewinnung salzfreier, leicht loeslicher Trockenpraeparate von Proteinen, insbesondere Globulinen |
| US3966906A (en) * | 1961-10-11 | 1976-06-29 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Disaggregated gamma globulin and process for preparing it |
| DE1148037B (de) * | 1961-10-11 | 1963-05-02 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung eines desaggregierten, das Komplementsystem nicht beeinflussenden Gammaglobulins |
| US3466368A (en) * | 1967-06-02 | 1969-09-09 | Us Health Education & Welfare | Cleavage of human gamma globulin by means of cyanogen bromide |
| IL34079A (en) * | 1969-04-01 | 1973-02-28 | Upjohn Co | Purification of ypsilon-globulins |
| US3607858A (en) * | 1970-03-31 | 1971-09-21 | American Cyanamid Co | Process for preparing lyophilized human blood proteins such as gamma globulin in the presence of a nonionic surfactant |
| US3903262A (en) * | 1972-03-13 | 1975-09-02 | Cutter Lab | Pharmaceutical compositions comprising intravenously injectable modified serum globulin, its production and use |
| US3850903A (en) * | 1973-06-21 | 1974-11-26 | S Mankarious | Plasma volume expander prepared from cohn iv precipitate using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
| DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
| CA1064396A (en) * | 1975-02-18 | 1979-10-16 | Myer L. Coval | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol |
| GB1499035A (en) * | 1975-04-10 | 1978-01-25 | Ts Nii Gematologii I Perelivan | Antistaphylococcus human immune globulin and method of preparing same |
| US4021540A (en) * | 1975-07-28 | 1977-05-03 | Ortho Diagnostics Inc. | Preparation of a hepatitis B immune globulin and use thereof as a prophylactic material |
| FR2336141A1 (fr) * | 1975-12-23 | 1977-07-22 | Trepo Christian | Nouveau medicament permettant de traiter les infections aigues ou chroniques dues au virus de l'hepatite b |
| JPS6016406B2 (ja) * | 1976-08-06 | 1985-04-25 | マイヤ−、ル−イス、コ−バル | 静脈内に投与可能なガンマ・グロブリンの製造法ならびにそれにより調製したガンマ・グロブリン |
-
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-
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-
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| FOLIA HAEMATOL LE1PZ1G103 * |
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