JPS5823622A

JPS5823622A - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPS5823622A
Application number: JP57121547A
Authority: JP
Inventors: Takao Nishi; 西　孝夫; Takashi Ueda; 敬上田; Kazuyuki Nakagawa; 量之中川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-07-12
Filing date: 1982-07-12
Publication date: 1983-02-12
Also published as: JPS6010008B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は血小板凝集抑制剤に関し、更に詳しく〔式中Ｒ
エ　はシクＯアル＋ル基又は置換基として炭素数１〜４
のアル＋ル基、炭素数１〜４のアルコ＋シ基、ハロゲン
原子、水酸基又は炭素数２〜今のアルカノイルアミノ基
を１個又は２個有する若しくは有さないフェニル基を、
Ｒ２は水素原子、低級アル＋ル基１低級アルケニル基１
フェニル基又はシフ０アル＋ル基を、ｎは１〜６の整数
・を夫々示す。またカルボスチリル骨格の３，４位の結
合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるカル
ボスチリル誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする血小板凝集抑制剤に係る。

２− 薬として有用である。

一般式（１，）で表わされる化合物においてＲ□及びＲ
２で示されるシフ０アル士ル基としては炭素数３−８の
シフ０アル士ル基を挙げることができ、具体的にはシク
ロプ０じル、シフ０づチル、シクロペンチル、シ々ロヘ
牛シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示で
きる。Ｒ□で示される置換・基を有するフェニル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプ０じル、づチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１−４の直鎖もしく
は分枝状アル士ル基、メト＋シ、エト＋シ、″ｊＯポ士
シ、イソプロポ＋シ、づト十シ、ｔｅｒｔ　　−ブト＋
シ基等の炭素数１−４の直鎖もしくは分校状アルコ十３
− シ基、塩素、臭素、ヨード、フッ素等のハロゲン原子、
水酸基、アセドア三ノ、プロじオニルア三ノ基等のアル
カメイル部分の炭素数が２−４のアルカノイルアミノ基
等の同−又は異なる置換基を１又は２個有するフェニル
基を挙げることができる。Ｒ２で示される低級アル＋ル
基としては炭素数１−８の直鎖もしくは分校状アル士ル
基を挙げることができ、具体的にはメチル、エチル、づ
ロヒル、イソづ０ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ
ｔ−ブチル、　ｔｅｒｔ−づチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−へ士
シル、イソへ＋シル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル
、３−メチルへ士シル、２−エチルブチル、ｎ−オクチ
ル基等を例示できる。　Ｒ２で示される低級アルケニル
基としては炭素数２−４４− の直鎖もしくは分校状のアルケニル基を挙げ、ることか
でき、具体的にはビニル、アリル、イソプロペニル、２
−ブテニル基等を例示できる。

本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲げる。

０６−（＃−シクロプＤじルア三ノカルポニルメト＋シ
）カルボスチリルｏ（５−（＃−エチルーＮ−シク０ブチルアミノカルボ
ニルメト＋シ）カルボスチリル０６−（１′！−アリル−Ｎ−シクロペｙチルア三ノカ
ルポニルメト＋シ）カルボスチリル０６−、（’Ａ’−ｎ−ブチルーＮ−シク０へ牛シルか
三）ｈルボニルメト牛シ）：カルポスチリル０６−（＃
−メチルーＮ−シク０ヘプチルア三ノカルポニルメト牛
シ）カルボスチ、リル０６−（＃−メチルアニリノカル
ボニルメト士シ）カルボスチリル５− ｏ６−（７−り０ルアニリノ力ルポニルメト＋シ）カル
ボスチリルルポスチリルチリルシ）−３，４−ジしドロカルボスチリルスチリル ○（５’　−（＃、＃−ジフェニルア三ノカルボ二Ｊし
メト＋シ）　−３，４−ジしド０１カルポスチリル６− ０６−（２−（＃−シクロづチルアミノカルボニル）エ
ト士シ〕カルボスチリル０６−（２−（＃−シクロペンチルアニリノカルボニル
）エト＋シ〕カルボスチリル０６−（２−（＃−メチルーＮ−シクＯへ士シルア三ノ
カルボニル）エト牛シ〕カルボスチリル０６−（２−（
＃−エチルーＮ−シク０オクチルア三ノカルボニル）エ
ト＋シ〕カルボスチリル０．６−４２−（Ｏ−りＤルア
ニリノ力ルボニル）エト＋シ〕カルボスチリル０６−（２−（Ａ’−アリル−Ｎ−シクａヘプチルア三
ツカ１シボニル）エト＋シ〕カルボスチリルｏ　６−　
（２−＜　＃、＃−ジシクＤへ士シルア三ノカルポーニ
ル）エト士シ〕カルボスチリル０６’　−（、２−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−シクＯプＯヒルアミノカルボニル）エ
ト牛シ）−３，４−ジしドロカルボスチリル０６−、−（２−（＃−エチルーＮ−シク０ブチルア三
ノカルボニル）エト＋シつ−３，４−ジしドロカルボス
チリル０６−〔２−（Ｎ−ｎ−プ０じＬ　　”　−シ’）　［
１ベンチルア三ノカルボニル）エト士シ、ｌ　−３，ｊ
−ジしドロカルボスチリル０６−（２−（／−しドロ士ジアニリノカルボニル）エ
ト＋シＪ−３，４−，；しドロカルボスチリル０６−（２−（＃−シク０ブチルアニリノカルボニル）
エト＋シＪ−３．４−ジしドロカルボスチリル０６−Ｃ２−ＣＮ−アリル−Ｎ−シフ０へ＋シルア三ノ
カルボニル）エト士シ〕−３，４−，；しドロカルボス
チリル０６−Ｃ，２−（ｏ、ｏ−’；メチルアニリノカルボニ
ル）エト＋シＪ−３．４−ジしドロカルボスチリルり６−（２−（Ｏ−クロルアニリノカルボニル）エト十
シ）−３，４−ジしドロカルボスチリル０６−　（３−
（＃−シク０′ｊＯピルア三ノカルボニル）プロポ士シ
〕カルボスチリル０６−（３−（＃−シクＯペシチルア三ノカルボニル）
プロポ士シ〕カルボスチリルニル）プロポ牛シ、〕カルボスチリルニル）プロポ士シ〕カルボスチリルアミノカル、ボニル）プロポ士シ〕カルボスチリル三ノカルボニル）プロポ士シ〕カルポスチリルア三ノカ
ルボニル）づロポ牛シ〕カルボスチリルル９− チリルカルボスチリルスチリル１０− ○６−（３−（＃−イソプ０じルーＮ−シクロペンチル
アミノカルボニル）プ０ポ＋シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−イソ″ｊｏピルー　Ｎ−シフ０　ヘ
＋シルアミノカルボニル）″ｊｏポ士シ〕カルボスチリ
ルｏ６−Ｃ３−（ｙ−ｎ−ブチｊＬｉ　　”−シフＤへ士
シルア三ノカルボニル）プロポ士シ〕カルボスチリルｏ’６−　Ｃ３−（ｏ−クロロアニリノカルボニル）プ
０ポ＋シ〕カルボスチリルｏ６−（３−（ｚ−メト士ジアニリノカルボニル）プロ
ポ士シ〕カルボスチリル０６−（３−（ｏ、ｏ−’；メチルアニリノカルボニル
）プロポ士シ〕力ルポスチリルル）づ０ポ＋シ〕カルボスチリル０６−４３−（＃−メチルアニリノカルボニル）プロポ
士シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−エチルアニリノカルボニル）プロポ
士シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−＃−プロじルアニリノヵｊｂボニル
）プロポ士シ〕カルボスチリル０６−　（３−（Ａ’　−ｎ−ブチルアニリノカルボニ
ル）プ０ポ＋シ〕カルボスチリル０６’−（３−（＃−イソブチルアニリノカルボニル）
づロポ＋シ〕カルボスチリル０６−４３−（＃−＃−ペンチルアニリノカルボニル）
プロポ＋シ〕カルボスチリル０６　　、（３−（Ｎ、Ｎ−’；　フエ二ｌｂ　Ｐ　Ｅ
　／　’ｊＪ　ルホニル）プロポ士シ〕カルボスチリル０６’−（３−（＃−メチルー□−メチルアニリノカル
ボニル）プロポ士シ〕カルボスチリル０６−　（３−（
＃、＃−ジシク０へ士シルア三ノカルボニル）プロポ士
シ〕カルボスチリルボスチリル０６−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチルアミノカル
ボニル）づ０ポ士シ〕カルボスチリル０６−　（３−（
Ａ’−シフ０へ＋シル−Ｎ−シフ０ヘプチルアミノカル
ボニル）づ０ポ士シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−シクロへ士ジルアニリノカルボニル
）プロポ士シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−シクロペシチルアニリノ力ルボニル
）プロポ士シ〕カルボスチリル０６−（３−（＃−シクＯブチルア三ノカルボニル）づ
０ポ牛シＪ−３，４−ジしドロカルボスチリル０６−　（３−’（Ｎ−シフ０ペンチルアミノカルボニ
ル）″′ｊロポ＋シＪ　、−３，４−ジしドロカルボス
チリル０６〜（３−（＃−シクＤへ＋シルアミノカルボニル）
プロポ牛シ）−３，４〜ジしドロカルボスチリル０６ｔ（３−（Ａ’−シクＯヘプチルア三ノカルボニル
）プＯポ＋シＪ−３．４−ジしドロカルボスチリル１３− Ｏ６−（３−（＃−アリルーＮ−シク０ペシチルア三ノ
カルポニル）−ｆｆｏポ＋シＪ　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル０６−４３−（＃−アリルーＮ−シク０へ牛シルアミノ
カルボニル）プ０ポ士シ、ｌ−３，４−ジしドロカルボ
スチリル０６−（３−（＃−メチルーＮ−シクロペンチルアミノ
カルボニル）Ｊｏポ士シ〕−３，４−’；しドロカルボ
スチリル０６−（３−（＃−’メチルーＮ−シク０へ＋シルアミ
ノカルボニル）プ０ポ＋シＪ−３．４−ジしドロカルボ
スチリル０６−（３−（＃−メチルーＮ−シク０ヘプチルア三ノ
カルボニル）プＯポ＋シＪ　−３，４−ジしドロカルボ
スチリル０６−（３−（Ｎ−エチ１Ｌ−Ｎ−シクＤプｆ　Ｊｌ、
　？ミノカルボニル）″ｊｏポ＋シ）　−３，４−ジし
ドロカルボスチリルｏ６　（３−（Ｎ−ＩチＬ−Ｎ−シ’７０ペンｆ　Ｉｂ
アミノカルボニル）プ０ポ＋シＪ−３．４−ジしドロカ
ルボスチリル１４− ０６−（３−（＃−エチルーＮ−シク０へ士シルアミノ
カルボニル）プロポ士シＪ−３．４−ジしドロカルボス
チリル０６−（３−（＃−エチルーＮ−シク０ヘプチルアミノ
カルボニル）プロポ士シ〕−３，４−，；ｔ：、。

ドロカルボスチリル０６−１ｌ−３７（＃−＃−づ０じルーＮ、シフ０ベン
チルア三ノカルボニル）プ０ポ＋シつ−３，４−ジしド
ロカルボスチリル０６−（３−（＃−１１−プロピル−Ｎ−、：／　り０
　ヘ士シルアミノカルボニル）プロポ士シ、）−３，４
−ジしドロカルボスチリル０６−（３−（＃−イソプロピルーＮ−シクロブチルア
ミノカルボニル）プロポ士シＪ　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル０’６−　（３−（＃−イソプ０じ）Ｌｔ　−Ｎ−シ’
）　Ｏペンチルアミ・ノカルボニル）プロポ士シ、：ｌ
−３，４−ジしドロカルボスチリル０６−（３二（Ｎ−イソプ０ビルーＮ−シク０へ士シル
ア三ノカルボニル）プロポ士シＪ−３．４−ジしドロカ
ルボスチリル０６−（３−（＃−イソ′ｊｏピ１１／　−Ｎ−シフＤ
ヘプチルアミノカルボニル）Ｊｏポ牛シ、）−３，４−
ジしドロカルボスチリル０６−　（３−（’＃　−ｎ−ブチル−Ｎ−シフＤｊＤ
ピルアミノカルボニル）プロポ士シＪ　−３，４−ジし
ドロカルボスチリル０６−Ｃ３−ＣＮ−ｎ−づチ１１／　−Ｎ−シ’）　０
ペンチルアミノカルボニル）プロポ＋シ、ｌ　−３，４
−ジしドロカルボスチリル０６−（３−（＃−＃−ブチル−Ｎ−シフＯヘｔ”シル
ア三ノカルボニル）ＪＪｏポ＋シＪ　−３，４−ジしド
ロカルボスチリル０６−（３−（＃−イソづチル−Ｎ−シクロベンチルア
三ノカルボニル）プ０ポ＋シＪ　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル０６−（３−（＃−イソブチルーＮ−シクＯへ牛シルア
三ノカルボニル）ｊｏポ士シＪ　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリルｏ６−（３−（＃　−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シフＤへ
＋シルアミノカルボニル）プ０ポ＋シ〕＝３．４−ジし
ドロカルボスチリル十シルア三ノカルボニル）プロポ士シ〕−３．４−ジし
ドロカルボスチリル０６−（３−（＃−シク０へ士ジルアニリノカルボニル
）プロポ士シ〕−３．４−、、；ＩＺド０力ルポスチリ
ルリル０６−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジシクロへ士シルアミノカル
ボ′ニル）″ｊロポ＋シ、ｌ−３，４−ジしドロカルボ
スチリル０６−（３−（＃−メチルアニリノカルボニル）づロポ
牛シＪ−３．４−、１；ｅド０カルボスチリル０６−　
（３−（Ａ’−エチルアニリノカルボニル）−Ｊｏポ＋
シ、）−３，４−ジしドロカルボスチリル０６−（：３
−（＃−７＋−づ０ヒルアニリノカルボニル）プロポ牛
シ、）　−３，４−ジしドロカルボスチリル１７− ニル）プロポ士シＪ−３，４−，；しドロカルボスチリ
ルチリル０６−（３−（−一しドロ士ジアニリノカルボニル）−
ｊｏポ牛シＪ−３，４−、；シト０カルボスチリル０６−（３−（１）−メチＩＣアニリノカルボニル）プ
ロポ士シ〕−３．４−ジしドロカルボスチリル０６−（
４−＃−シクＯへ＋シルア三ノカルポニルプト＋シ）カ
ルボスチリルｏ６−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロベンチルア三ノ
カルボニル）ツト十シ〕カルボスチリルｏ６−（４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−シフ０へ士シルア三ノカルボニ・ル）
ブト＋シ〕カルポスチリＪしｏ６　（４−（Ｎ−エチル
−Ｎ−シフ０へ＋シＬア三ノカルボニル）づト十シ〕カ
ルボスチリルｏＯ−（４−ＣＮ−ｎ−プＯじルーＡ′−
シク０へ十シルアミノカルボニル）ブト＋シ〕力Ｊレボ
スチリル１８− リルリル０６−（４−アニリノカルボニルブト牛シ）カルボスチ
リルｏ６−４４−（＃−メチルアニリノカルボニル）ブト士
シ〕カルボスチリル０６−　（４−（−＃−エチルアニリノカルボニル）ブ
ト士シ〕カルボスチリル０６−（４−（＃−イソづチルアニリノカルボニル）ブ
ト士シ〕カルボスチリルｏ（５−（４−’（０，０−ジメチルアニリノカルボニ
ル）ブト＋シ〕カルボスチリルａカルボスチリル０６−（４−（＃−エチルーＮ−シク０へ牛シルアミノ
カルボニル）ブト士シ〕−３，４−ジしドロカルボスチ
リル０６−（４−＜５−ｎ−ブチル−Ｎ−シ’）　Ｄ　ヘ士
シルア三ノカルボニル）ブト士シ、）−３，４−ジしド
ロカルボスチリル０６−（４−（＃−メチルアニリノカルボニル）ブト士
シＪ−３．４−ジしドロカルボスチリル０６−（４−（
＃−エチルアニリノカルボニル）ブト士シＪ−３．４−
ジヒド０カルボスチリル０６−（４−（０，０−’；メ
チルアニリノカルボニル）ブト士シ、ｌ−３，４〜、；
ヒドロカルボスチリル０６−（５−（＃−メチルーＮ−シク０へ士シルアミノ
カルボニル）ペシチルオ十シ〕カルボスチリル０６−（５−−（＃−シクＤへ士ジルアニリノカルボニ
ル）ペンチルオ＋シ〕カルボスチリルＣ’６−〔５−（
＃−エチルアニリノｈルボニル）ペシチルオ士シ〕カル
ポスチリルジしドロカルボスチリルリルチリル０６−（６−（＃−エチルアニリノカルボニル）へ士シ
ルオ牛シ〕カルボスチリル０６−Ｃ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロベンチルア三ノ
カルボニル）へ士シルオ牛シ、）　−３，４−ジしドロ
カルボスチリル０６−（６−（＃−メチルアニリノカルボニル）へ牛シ
ルオ士シ、ｌ−３，４−ジしドロカルボスチリル０５−　（Ａ’−メチル−Ｎ−シフＯへブチルアミノカ
ルボニルメト士シ）カルボスチリル０５−（＃−メチルアニリノカルボニルメト＋シ）カル
ボスチリル２１− カルボニルメト士シ）−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル０５−　（Ａ’、＃−ジシク０へ＋シルア三ノカルボニ
ルメト＋シ）−３，４−ジしドロカルボスチリル０５−
（１）−メト＋ジアニリノカルボニルメト士シ）−３，
４−ジしドロカルボスチリル０５−（＃−メチルーＮ−
シク０ヘプチルア三人カルボニルメト＋シ）−３，４−
ジしドロカルボスチリル０５−　（２−（Ａ’−メチル−Ｎ−シフ０へ士シルア
ミノカルボニル）エト士シ〕カルボスチリル０５−Ｃ２
−（Ｎ−ｎ−プ０じルーＮ−シ９’Ｄペンチルアミノカ
ルボニル）エト＋シＪ　−３，４−ジしドロカルボスチ
リルル）エト＋シ〕〜３，４−ジしドロカルボスチリルル２２− ０５−（３−（＃−シク０へ士シルア三ノカルボニル）
プ０ポ＋シ〕カルボスチリル０５−　〔３−（＃−アリルーＮ−シク０ベンチルア三
ノカルボニル）プロポ＋シ〕カルボスチリルル０５−　（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シフＯへ＋シルア三
ノカルボニル）プロポ士シ〕カルボスチリルｏ５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへブチルアミノ
カルボニル）プロポ士シ〕カルボスチリルｏ５−（３−（＃−エチルーＮ−シクＯへ士シルア三ノ
カルボニル）づＤポ士シ〕カルボスチリル０５−（３−（＃−”−プロヒル−Ｎ−シクロへ士シル
ア三ノカルボニル）づ０ポ＋シ〕カルボスチリルつ５−（３−（＃−イソプロピルーＮ−シクロへ士シル
ア三ノカルボニル）づ０ポ士シ〕カルボスチリルｏ５−（３−（，６一メト士ジアニリノカルボニル）づ
ロポ士シ〕カルボスチリル０５−　（３−（＃、−メチルアニリノカルボ、ニル）
プロポ＋シ〕カルボスチリルｏ５−（３−（＃−ｎ−［０ヒＬ　アニＩＪ　／カルボ
ニル）プロポ牛シ〕カルボスチリル０５−（３−（＃、＃−ジフェニルア三ノカルボニル）
プ０ポ＋シ〕カルボスチリル０５−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジシク０へ士シルア三ノカル
ボニル）プロポ牛シ〕カルボスチリル０５−（３−（＃
−シク０へ士ジルアニリノカルボニル）づ０ポ＋シ〕カ
ルボスチリル０５−（３−（＃−シク０へ＋シルア三ノカルボニル）
プ０ポ＋シ〕−３，４−ジしドロカルボスチリル０５−（３−（Ｏ，Ｏ−ジメチルアニリノカルボニル）
プロポ士シ〕カルボスチリルドロカルボスチリルドロカルボスチリルドロカルボスチリルドロカルボスチリルドロカルボスチリルドロカルボスチリル２５− 一ジしドロカルボスチリルジしドロカルボスチリル３．４−ジしドロカルボスチリルスチリルリルリル０５−（４−（＃−メチルーＮ−シクＯへ士シルアミノ
カルボニル）づト牛シ〕カルポスチリ」レ２６− ０５−（４−（＃−エチルーＮ−シクロへ士シルア三ノ
カルボニル）づト士シ〕カルボスチリル０５−　（４−
（＃−メチルアニリノカルボニル）ブト＋シ〕カルボス
チリル０５−（（−（＃−エチ）レアニリノ力ルボニル）ブト
＋シ〕カルボスチリル０５−〔４−（＃−メチルーＮ−シクＯペシチルア三ノ
カルボニル）ブト士シＪ−３．４−ジしドロカルボスチ
リル０５−（４−（＃−メチルアニリノカルボニル）ブト士
シＪ　−３，４−ジしドロカルボスチリル□０５−（５
−（＃−メチルーＮ−シク０へ士シルアミノカルボニル
）ペンチルオ士シ〕カルボスチリル０７−（３−（＃−メチルーＮ−シクＯへ士シルア三ノ
カルボニル）プロポ士シ〕カルボスチリル０７−（３−（＃−エチルーＮ−シクロへ士シルア三ノ
カルボニル）プロポ士シ〕カルポスチリ０７−（３−（
＃−メチルアニリノカルボニル）プ０ポ＋シ〕カルボス
チリル０７−Ｃ３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プＤポ
士シ〕カルボスチリル０ｌ−Ｃ３−ＣＮ−メチル−Ｎ−シフＤへ＋シルアミノ
カルボニル）プ０ポ＋シ、ｌ−３，４−ジしドロカルボ
スチリル０８−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シフＤへ＋シルアミノ
カルボニル）プロポ士シ〕カルボスチリル０８−（３−（＃−エチルーＮ−シクＯへ士シルア三ノ
カルポニル）プロポ士シ〕カルボスチリル０８−（３−（＃−メチルアニリノカルボニル）プロポ
＋シ〕カルボスチリル０８−〔３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プ０ポ
＋シ〕カルポスチリルアミノカルボニル）プロポ＋シ、）−３，４−ジヒドカ
ルポスチリル本発明の化合物は各種方法で製造することができ、例え
ば下記反応行程式−１及び−２で示す方法を挙げること
ができる。

反応行程式−１２９− ２８− 反応行程式−２（Ｉｌｌ、ｌ　　　　　　　　　　　　（ＩＪ（上記に
おいてＸはハロゲン原子を示す。Ｒ□。

％−ｎ及び３，４位の結合は前記に同じ。）本発明で出
発原料として使用される一般式（ＩＩＪ及び（ＩＩＪの
化合物は公知の化合物であり、例えば下記反応行程式−
３によシ製造される。

３０− 反応行程式−３（上記においてＸはハロゲン原子を示す。ｎ及び３，４
位の結合は前記に同じ。）反応行程式−１で示される方法は公知の一般式〔■〕で
表わされるしドロ士シカルボスチリルもしくはしドロ士
シー３，４−ジしドロカルボスチリルと一般式（ＩＶ）
で表わされる公知のへロアミドとを通常の脱ハロゲン死
水°素反応を行う方法である。

ハ０？ミド中のハロゲン原子としては臭素、塩素、沃素
が挙げられる。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合
物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、たとえば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどの
アル／カリＭ／Ｘ、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラード、トリエチルアミン、ごリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げられ
る。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行な
われ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性のも
のがすべて用いられ、たとえばメタノール、エタノール
、プロパノール、ブタノール、エチレシクリコールなど
のアルコール類、ジメチルニー”チル、テトラしドロフ
ラン、ジオ十サン、ｔツクライム、ツクライムなどのエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ベシゼン、トルエυ、＋シレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ十サイド、
へ＋サメチルリン酸トリ３３− アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。

また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの金属
沃化物の存在下に行なうのが有利である。

上記方法におけるしドロ＋シカルボスチリル誘導体（Ｉ
ＩＪとハＯア三ド（ＩＶＪとの使用割合はとくに限定さ
れず、広範囲の中から適宜に選択されるが、通常、前者
に対して後者を等ｔルー５倍七ル、好ましくは等七ルー
２倍ｔル量にて用いるのが望ましい。まだ、その反応温
度もとくに限定されないが、通信、室温−２００°Ｃ１
好ましくは５０−１５０°Ｃで行なわれる。反応時間は
通常１−３０時間、好ましくは１−１５時間である。

反応行程式−２で示される方法は一般式（Ｉ［ｌＪで表
わされるカルボ士シアルコ士シカルボスチリル誘導体と
一般式（ＶＪで表わされる公知のアミンとを通常のアミ
ド結合生成反応にて反応させる方法である。

アミド結合生成反応としては種々の方法を挙げることが
できる。例えばイ）混合酸無水物法即ちカルボン酸（Ｉ
［ｌＪにアル士ルハロカルボン酸を反応させて混合酸無
水物とし、これにアミン（Ｖ、ｌを反応させる方法、Ｏ
）活性エステル法即ちカルボン酸（ＩＩＩＪをｌ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−しドロ士シ］ハク酸イ三ドエ
ステル、１−しＦｏ＋シジイミド法即ちカルボン酸〔ｍ
）にアミン（ＶＪをジシクＤへ士ジルカルボジイミド、
カルボニルシイ、ｌ：タリール等の脱水剤の存在下に脱
水縮合させる方法、二）その他の方法としてカルボン酸
（［ｌＪを無水酢酸等の脱水剤によりカルボｙ酸無水物
とし高温下に反応させる方法、カルボン酸ハライドにア
ミン（Ｖ、ｌを反応させる方法等を挙げることができる
。これらのうちで混合酸無水物法が好ましい〜混合酸無
水物法において使用されるアル士ルハ〇カルボン酸とし
てはりｏｏ蟻酸メチル、プ□し蟻酸メチル、り００蟻酸
エチル、プＯｔ蟻酸エチル、り００蟻酸イソづチル等が
挙げられる。混合酸無水物は通常のショッテンーバウマ
ン反応により得られ、これを通常単離するこぶなくアミ
ン（Ｖ、）と反応させることに上り本発明化合物が製造
される。

ショッテシーバウマン反応は塩基性化合物の存在下に行
われる。用いられる塩基性化合物としてはショツテン−
バウマン反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、じリジシ、ジメチルア
ニリシ、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−２０−
１００°Ｃ好ましくは０−５０°Ｃにおいて行われ、反
応時間は５分−１０時間好ましくは５分−２時間で行わ
れる。得られた混合酸無水物とアミン（Ｖ）の反応は−
２０−１５０°Ｃ好ましくは１０−５０°Ｃにおいて行
われ、反応時間は５分−１０時間好ましくは５分−５時
間の条件下に行われる゛。

混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。用いられる
溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいず３７− 水素類、ベンゼｙ、トルエン、士シレン等の芳香族法化
水素類、ジエチルエーテル、テトラしドロフラジ、ジメ
ト＋シエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、Ａ／、＃−ジメチルホルムアミド（Ｄ
Ｍ、Ｆ）、ジメチルスルホ＋シト、へ＋サメチルリｙ酸
トリアミド等の非づ０トン性極性溶媒などが挙げられる
。核状におけるカルボン酸（Ｉｌｌ、）とアル牛ルハ０
カルボン酸とアミン（Ｖ、ｌの使用割合は通常当七ルづ
つ使用されるが、カルボン酸に対してアル士ルハ０カル
ボン酸及びアミンを１−１．５倍七ルを使用してもよい
。

斯くして製造される本発明化合物は濾過、抽出、再結晶
等の公知の精製方法を適宜適用することに３８− よシ単離、精製される。

本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤担体と共
に動物及び人に投与することができる。

投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選
択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、
散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経
口剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量とし
ては特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所
期の効果を発揮するためには１日当シ体重１　ｋｑ当り
０．０６−１０〜とするのがよい。まだ投与単位形態中
に有効成分を１−５００〜含有せしめるのがよい。

本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビア１ム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形さ
れる。力ｔ、ｔル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填
剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填される。シロツブ剤もしくはエリ士
シア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−およ
びづ０じルパラベシ類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と
混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造
される。即ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌し
だ液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。

所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を有する
液剤は約１−５００〜の有効成分を、水及び有機溶剤に
溶解し且つ分子量が２００−５０００であるポリエチレ
シタリコールに溶解して製造される。斯かる液剤にはナ
トリウムカルボ士ジメチルセル０−ズ、メチルセル０−
ズ、ポリビニルじロリドン、ポリビニルアルコール等の
潤滑剤が含有されているのが好ましい。さらには上記液
剤中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサール
等の殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩
化ナトリウム等の等眼側、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤
等が含まれていてもよい。更に安定性を高めるために非
経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍
結乾燥技術により水を除去することができる。而して使
用直前に凍結乾燥粉末を再調製することができる。

錠剤の調製それぞれ５ｑの６−（３−（＃−メチルーＮ−シクＯへ
＋シルア三ノカルボニル）プロポ＋シ〕４１− カルボスチリルを含有する経口使用のための１０００錠
が次の処方によって調製される。

配　　合　　　　　　　　　　　　　量（ｙ）シ〕カル
ボスチリル乳糖（日本薬局方晶）５０コーンスターチ（日本薬局方晶）２５結晶ｔル０−ズ（日本薬局方晶）２５メチルセル０−ズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム（日本薬局方晶）　　　■６−（３−（＃
−メチルーＮ−シクロへ士シルアミノカルボニル）　ｊ
　ｏ　ホ士シ〕カルポスチリｊし、乳糖、コーンスター
チ及び結晶しル０−ズを十分混合し、メチルセルローズ
の５％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に通して注
意深く乾燥する。

４２− 乾燥した顆粒は２００メツシユの篩に通してステアリン
酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる。

それぞれＬＯＷの６−　（３−（Ａ’−メチル−Ｎ−シ
クロへ士シルア三ノカルボニル）プ０ポ＋シ〕カルボス
チリルを含有する経口使用のだめの１０００個の２片硬
質セラチン力″ｊｔルが次の処方によって調製される。

シロカルボスチリル乳糖（日本薬局方晶）８０澱粉（日本薬局方晶）３０滑石（日本薬局方晶）　　　　　　　　　　５ステアリ
ン酸マグネシウム（日本薬局方晶）　　　■上記成分を
細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪拌した
のち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセル
に充填する。

非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

シロカルボスチリルポリエチレンクリコール（日本薬局方晶）０．３分子量
：４０００塩化ナトリウム（日本薬局方晶）０．９ポリオ十ジ工チ
レンソルビタン七ノ才　　　　　　０．４レエート　（
日本薬局方晶）メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０．１メチ
ルーパラベシ（日本薬局方晶’）　　　　　　　　’　
０．１８づロヒルーパラベン（日本薬局方晶）　　　　
　　　　０．０２注射用蒸留水　　　　　　　　　　　
　　１００（肩ｔ）上記パラベコ類、メタ重亜硫酸ナト
リウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０°Ｃで上
記の約半量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を４０°
Ｃまで冷却し、６−　（３−’（＃−メチルーＮ−シク
０へ士シルアミノカルボニル）プロポ＋シ〕カルボスチ
リル、次にポリエチレンクリコール及びポリオ牛ジエチ
レンソルビタンｔノオレエートをその溶液中に溶解した
。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調
製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過する
ことにより滅菌した。

本発明化合物の優れた血小板凝集抑制作用、生４５一体中での安定度及び急性毒性について測定した結果を次
に示す。尚各試験に供した化合物は以下の通シである。

４６− 薬理試験血小板凝集抑制作用をＡＧ−■型の凝集針（ａｙｙｒｅ
ｙｏｍｅｌｅｒ　　）　（プライスマン・マニュファク
チュアリング・コンパニー（ＢｒｙｓｔｔｙｎＭａｎｕ
ｆａｔｌｕｒｉｎ、ｇ　　Ｃ’ｏ、）製っを用いて測定
した。兎から採取した血液試料はクエシ酸ナトリウムと
全血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）であ
る。該試料を１０００ｙ、ａｍで１ｏ分間遠心分離して
、血小板濃度の高い血清（ｐｌａｔｅｌｅｔｒｉ　ｃｈ
　　ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　ＲＰ　）　Ｊを得る。得られ
たＰＲＰを分離し、残シの血液試料を３０００ｒｐｍで
１５分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い血清（ｐ
ｌａｔｅｌｅｌ　　ｐｏｏｒ　　ｐｌａｓｍａ　　（Ｐ
　Ｐ　Ｐ　）　）を得る。

前記ＰＲＰ−中に含まれている血小板の数をプレツチセ
−・クロンカイト法（Ｂｒｔｔｈｅｒ　−Ｃｌｏｎｋｉ
ｌｅＭｔｌｈθｄ　）で測定し、ＰＲＰ′！１ｌ−ＰＰ
Ｐで希釈してアデノシン・ジホスフェート（ＡＤＰ）−
誘発凝集試験に供するため３００，０００／ｆｆｆｆ”
の血小板を含むＰＲＰ試料を調製し、またコラーゲン−
誘発凝集試験に供するため４５０，０００／朋”の血小
板を含むＰＲＰ試料を調製した。

試験すべき化合物を予め定めだ濃度で含有する溶液０．
０１耐に上記で調製しだＰＲＰの試料０．６ｙｓｌを加
え、混合物を温度３７°Ｃの恒温槽に１分間入れた。次
に該混合物にＡＤＰまだはコラーゲン溶液を　０．０１
ｙｓｌ加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度の
変化を攪拌器の回転速度１ｌ１００ｒｌｒにて凝集針を
用いて測定した。この試験においてＡＤＰまたは］ラー
ゲンの溶液を調製するためにオーレン・べ０ナール緩衝
液（戸Ｈ７，３５＞を用いた。上記ＡＤＰ溶液は濃度が
７．ｓ　Ｘ　１０−５上澄液をコラーゲン誘発剤として
使用した。ＡＤＰ−誘発凝集試験においては対照物質と
してアデノシンを、またコラーゲｙ−誘発凝果試験にお
いては対照物質としてアセチルサリチル酸を使用した。

凝集抑制作用は対照物質の凝集率に対する阻止率（％）
として測定した。凝集率は下式に従い計算する。

ここでａ：Ｐ’ＲＰの透過度ｂ：ｐｐｐの透過度Ｃ：試験化合物及び凝集誘発剤を含む有するＰＲＰの透過度コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する抑制作用
を第１表に、ＡＤＰで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第２表に夫々示す。尚第１表及び第２表にお
ける数値は阻止率（％）である。

第　　１　　表５３− 第　　２　　表５４− −夜絶食させた雄性ウィスター系ラット及び雄性ビーク
ル大に水に懸濁した試験化合物りを３゜１１１／ｋｑ経
口投与し一定時間後に採血を行ない血漿を得た。得られ
た血漿１　ｍｌに０．１規定のＮａＯＨ２−３ｍｌ及び
ＣＭＣｌｌ３２ｍ１を加え振盪機で２時間振盪・抽出を
行ない遠心分離後有機層をＣＬＩ規定のＨＣ（１２ｍｌ
で洗浄した。有機層を凍結−融解処理し窒素気流下りａ
ａホル乙を除去した後残渣を１００μｌのりＯｏホルム
に再溶解してメルク社製５ｉｌｉｃａ　　Ｇｅｌ　６０
Ｆ２５４　　薄層板にスポットしたこれをり［］［］］
］ホルム：ブタノールー５：ｌ混合で展開し試験化合物
と同じＲｆ値をもつスポットを島津Ｃ５−９１０型薄層
り０マトス＋セナーにて吸光度法によシ測定して定量を
行ない、試験化合物りの血中濃度を求めた。この結果を
第３表に示す。

第　　３　　表試験化合物Ａ−Ｃ，Ｅ−Ｌについても同様の試験を行な
い、第３表と同様の結果を得た。

急性□毒性試験試験化合物Ｃ及びＤをマウスに経口投与し、ＬＤ５ｏ（
Ｍｇ１ｋｇ　）を測定した。その結果を第４表に示す。

第・４　表参考例及び実施例を以下に掲げる。

参考例　１じリジｙ　４００　ｍｌに６−しドロ士シー　３．４−
ジしドロカルボスチリル９８ｆを加えて室温上溶解させ
、無水酢酸８０　ｔｅｌを加えて攪拌を３時間行い、反
応後反応液を水２１に注ぎ析出晶を戸数し、水洗する。

得られた結晶をエタノールから再結晶して無色板状晶の
６−アｔト十シー３，４−ジしド〇５７− カルボスチリル１０３ｇを得る、融点１７０−１７２°
Ｃ参考例　２四塩化炭素２５０　ｗｔｌに微粉砕の６−アセト牛シー
３．４−Ｅ：’ｔ；ドロカルボスチリル１０１ｉ’を加
えて攪拌還流下、臭素３．６ｙｓｌ及びベシソイルパー
オ十シト０．５ｇを含む四塩化炭素溶液５０Ｉｌ＋／を
滴下する。２時間を要して滴下したのち、さらに３時間
攪拌還流を行う。冷後不溶物を戸数し、四塩化炭素で結
晶を洗いメタノールから再結晶する。淡黄色針状晶の６
−アセト士シカルポスチリル７．５ｇを得る。融点２２
２−２２３℃ 参考例　３６−アｔト＋シカルポスチリル３８ダに濃塩酸３８０　
ｙｓｌを加えて還流を４時間行い、放冷し析出５８− 晶を戸数し、水洗する。得られた結晶をメタノールから
再結晶して無色針状晶の６−しド０゛士シカルボスチリ
ル２７ｆを得る。融点３１３−３１６．５°Ｃ参考例　
４酢酸エチル４００ｔｘｌにＮ−メチルシフ０へ＋シルア
三シ２６　ｍｌを加えて外部水冷攪拌下、４−９０ロプ
チリルク０リド２５ｇ／とトリエチルアミｙ３３．５　
ｍｌを内温を１０−２０’ＣＫ保ちつツ同時滴下する。

２０分間を要して滴下し、その後室温上攪拌をＩＲＭ行
う。反応後、反応液に水を加えて分液し、有機層を水、
飽和炭酸カリウム水溶液、１０％塩酸、水の順で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをＦ
５夫し、母液を濃縮後、減圧蒸留し、無色液体のＮ〜（
４−り〇ロブチリル）−Ｎ−メチルシフ０へ＋ジルアミ
ン４１．５　　ｙを得る。沸点１３３−１３６℃（２１
ｔＩＩＨｆ）参考例　５ＤＭＦ２００簿ｌに６−しド０士シカルボスチリル１６
ｇ及び炭酸カリウム１４ｇを加えて６０−７０°Ｃにて
攪拌下、エチル−ｒ−づ口ｔブチレート２５ｇを３０分
を要して滴下する。同温度にて５時間攪拌し冷後、飽和
ＮａＣ１水１．５１に注ぎ、析出晶を戸数し、水洗する
。得られた結晶を含水エタノールから再結晶して無色針
状晶の６−（３−エト士シカルボニルプ０ポ＋シ）カル
ボスチリル２Ｏｆを得る。融点１３０−１３２℃参考例
　６水５００　ｘｌＫ　ＮａＯＨ６（／　ヲ加エテｍ解すセ
；に後６−（３−エト＋ジカルボニルプロポ＋シ）カル
ボスチリル２８９を加えて２時間５０−６０　’ｃにて
攪拌する。冷後、反応液に濃塩酸を加えて酸性として析
出晶を戸数し水洗する。得られた結晶をメタノールから
再結晶して無色針状晶状の６−（３−カルボ士シブＤポ
牛シ）カルボスチリル２１ｆを得る。融点２５７−２５
８°Ｃ化金物製造例１塩化メチレン２００　ｍｌに５−（３−カルボ士シ）づ
ロポ士シ〜３，４−ジしドロカルボスチリル２．５２及
びＮ−メチルｔルホリン２．０鹸を加えて、外部水冷攪
拌下、クロル干酸メチル１．０ｍｌを内温を１０−２０
　’Ｃに保ちつつ滴下する。滴下後室温にて３０分攪拌
後、Ｎ−エチルアニリシ１．：１３＋／を加えて同温度
で４時間攪拌する。反応終了後反応液に水を加えて分液
し、有機層を希ＮａＯＨ水溶液、希塩酸、水の順に洗浄
し、Ｎａ２５ＯＩ４　　で乾燥する。

６１− 無機物を戸去後、母液を濃縮後、残渣をエタノールから
再結晶して無色針状晶で５−（３−（＃−■チルアニリ
ノカルボニル）づロポ士シＪ　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル２．６ｇを得る。融点１７９．５−１８０．
５°Ｃ化合物製造例２テトラしＦロフラシ５０ｍ１に６−（３−カルボ±シ）
づ０ポ＋シカルポスチリル２．ＳＬ及びじリジン１．８
ｇ／を加えて外部水冷攪拌下、プｏｔｆ！酸メチルＬｏ
ｓｔを内温５−１５°Ｃに保ちつつ滴下する。滴下後、
室温にて１時間攪拌後、Ｎ−メチルシフＯへ士シルアミ
ン１．２ｇを加えてさらに３時間攪拌する。反応液を２
００　ｔｅｌの飽和食塩水に注ぎ析出する結晶を戸数し
水洗する。得られた粗結晶を９００ホルム−エタノール
から再結晶して無６２− 色針状晶の６−Ｃ１−（＃−メチルーＮ−シク０へ士シ
ルアミノカルボニル）プロポ牛シ〕カルボスチリル２．
３ｇを得る。融点１８４．５−１８６°Ｃ化合物製造例
３ジメチルホルムアミド５０ｍ１に、６−（３−カルボ牛
シ）プロポ牛シー３，４−ジしドロカルボスチリル２．
５ｇ及び炭酸カリウム１．４ｇを加えて外部水冷攪拌下
、り００ｆ！酸イソブチル１．ｉｇ／を内温１０−２０
°Ｃに保ちつつ滴下する。滴下後３０−４０’Ｃにて１
．５時間攪拌後、Ｎ−アリルシフ０へ士シルア三シ１．
４ｇを加えて、同温度でさらに２時間攪拌する。反応液
を２００　ｍｌの飽和食塩水に注ぎ析出する結晶を戸数
し水洗する。得られた粗結晶を酢酸エチルエステル−石
油エーテルから再結晶して無色針状晶の６−（３−（＃
−アリルーＮ−シクロへ＋シルア三ノカルボニル：ｌｏ
ポ牛シＪ−３，４−ジしドロカルボスチリル２．７ｇを
得る。融点１０．５−　Ｉ　Ｑ　？、°Ｃ化合物製造例
４酢酸エチル２００　ｍｌに６−（３−カルｉバ＋シ）プ
ロポ牛シー３，４−ジしドロカルボスチリル２．５ｆ及
びトリエチルアミン１６ｍ１を加えて、外部水冷攪拌下
、り０ルｆ酸エチルＬｏｌｌを内温を１０−２０°Ｃに
保ちつつ滴下する。滴下後室温にて１時間攪拌後、Ｎ−
メチルアニリン１．１＋ｍ？を加えて攪拌を２時間行う
。反応液に水を加えて分液し、有機層を希ＮａＯＨ水溶
液、希塩酸、水の順に洗浄し、Ｎａ２５Ｏ１，で乾燥す
る。無機物をｐ去後、母液を濃縮後、残をクロロホルム
−石油エーテルから再結晶して、無色針状晶の６−（３
−（＃−メチルアニリノカルボニル）づロポ士シＪ−３
ｔ４−−；しドロカルボスチリル２．２ｇを得る。融点
１２９．５−１３１．５°Ｃ止金＃ＩＪ製造例４と同様にして下記第５表に示すイし
合物を得る。

第　　５　　表？−５− 化合物製造例４５６−（３−カルボ牛シ）プロポ牛シカルボスチリル２．
５ｆとＮ−メチルシフ０へ士シルアミン１．２ｙをジオ
牛サン２０ｍ１と塩化メチ１冫２０レン５耐にとかした
溶液を１０−２０°Ｃに保ちつつ滴下する。滴下後間温
度で３．５時間攪拌する。

析出する結晶を沖去し、Ｐ液を減圧下濃縮乾固する。得
られた残渣を塩化メチレジ１００耐に溶解し、有機層を
５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで□乾燥した後
、減圧下溶媒を留去し、残渣をりＯＯホルム−エタノー
ルから再結晶して無色針状晶の６−（３−（＃−メチル
−Ｎ−シク７４− ０へ＋シルアミノカルボニル）　ｊ　ｏ　ホ牛シ〕カル
ボスチリル１．９１ｉ’を得る。融点１８４．５−１８
６°Ｃ化合物製造例４６６−（３−（戸−ニトロフェノ士ジカルボニル）プ０ポ
＋シ〕カルボスチリル３．７１をジメチルホルムアミド
４０耐に溶解し、シクロへ士ジルアミン２．Ｏｇを加え
て室温で一夜放置する。反応液を減圧上濃縮乾固し、得
られた残渣をシリカゲルカラムク０マドクラフイー（シ
リカゲル：ワコウＣ−２００、溶出液：２００ホルΔ）
で精製後エタノールから再結晶して、無色針状晶の６　
’−Ｃ３−（Ｎ−シフＤへ＋シルアミノカルボニル）プ
ロポ牛シ〕カルボスチリル１．５ｇを得る。融点２５１
−２５２°Ｃ化合−物、製造例４７ジメチルスルホ牛シト５０　ｍｌに、６−しドＤ士シー
３，４−ジしドロカルボスチリル３．２ｇ、水酸化カリ
ウム０．９ｇ、ヨウ化ナトリウム３．２ｇ及びＮ−メチ
ル−Ｎ−クロＯプチリルシク０へ士シルアミンｓ、ｏｙ
を加えて７０−８０°Ｃにて、４．５時間攪拌する。反
応終了後、反応液を飽和食塩水４００耐に注ぎ析出晶を
戸数し水洗する。得られた粗結晶をベシゼンー石油エー
テルから再結晶して、無色針状晶の６−〔３〜（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シフ０へ牛シルア三ノカルボニル）づロポ士
シ〕−３，４−ジしドロカルボスチリル２．９ｇを得る
。

融点１４４−１４６°Ｃ化合物製造例４８ジオ十サン３Ｃ）ｇｌに、５−しドロ＋シー３．４−ジ
しドロカルボスチリル１．６ｇ、ヒリジン０．８ｇ、・
ヨウ化カリ１．８ｇ及びＮ−メチル−Ｎ−（４−り００
づチリル）−シクロへ牛ジルアミン２．８ｇを加えて攪
拌下１２時間還流する。反応終了後、反応液を飽和食塩
水２００　ｍｌに注ぎ析出晶を枦゛取する。粗結晶をク
ロロホルム５０ｍ１にとかし有機層を、ＩＮ−水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄（５０ｔｇｌ　Ｘ　２）、水洗した
のち、無水硫酸ナトリウムで洗浄後溶媒を留去し、得ら
れた残渣を酢酸エチルエステル力）ら再結晶して無色稜
状晶のＳ＜３−＜Ｕ−メチル−Ｎ−シクロへ士シルア三
ノカルボニｊし）ツ０ポ＋シＪ−３，４−，；しドロカ
ルポスチリＪしｏ、ｓｇを得る。融点１３３−１３４°
Ｃ化合物製造例４つエタノール３Ｃ）ｔｌに６−しドロ士シカルボスチリル
１．６ｇ、ナトリウムエチラート０．７ｆ、ヨウ時間還
流する。反応終了後、反応液を飽和食塩水２００　ｍｌ
に注ぐ析出晶を、沖取し水洗する。得られた粗結晶をり
００ホ′ルム一石油エーテ）シカ・ら再結晶して無色針
状晶の６−４３−（＃−メチＪレアニリノ力ルボニル）
づＯポ＋シ〕カルボスチ１ノＪし１．３ｇを得る。融点
１８７−１８９°Ｃ化合物製造例５０メタノール５０ｙｘｌに金属ナトリウム０．５ｆをンに
冷下加えて溶解したのち、６−しドロ士シー３，４へ牛
シルアミン４．６ｇを加えて攪拌下５時間還流する。反
応終了後、反応液を飽和食塩水４００　ｍｌに注ぎ析出
晶を加数、水洗する。得られた粗結晶をメタノールから
再結晶して無色針状晶の６−（３−（＃−シクロへ士シ
ルア三ノカルボニル）″ｊＤポ士シＪ−３，４−ジしド
ロカルボスチリル３．１ｇを得る。融点２２０−２２１
°Ｃ化合物製造例５１Ｄ　Ｍ　Ｆ　３　Ｑ　ｍｌに６−しドロ士シカルボスチ
リル１．６　ｆ　、　Ｋ２Ｃｏ３１．４　（１、沃化ナ
トリウム１．６ｇ及びＮ−メチル−＃−（４−９００づ
チリ＋ｂ）−シクロへ士ジルアミン２．５ｇを加えて７
０−８０　’Ｃにて４時間攪拌する。反応後、反応液を
飽和ＮａＣ１水２００　ｙｓｌに注ぎ析出晶を加数し、
水洗する。得られた結晶を９００ホルム−エタノールか
ら再結晶して無色針状晶の６−（３−（＃−メチールー
Ｎ−シク０へ＋シルア三ノカルボニル）づＤポ＋シ〕カ
ルボスチリル１．５ｇを得る。融点１８４．５〜１８６
°Ｃ化合物製造例５１の方法に従い化合物製造例５〜３０及
び３２〜４４の化合物を得、融点及び性状が同一である
ことを確認した。

上記化合物製造例４と同様にして下記第６表に示す化合
物を得る。

第　　６　　表

Claims

【特許請求の範囲】〔式中Ｒ□はシクロアル＋ル　基又は置換基として炭素
数Ｉ〜４のアル＋ル基、炭素数１〜４のアル］牛シ基、
ハロゲン原子、水酸基又は炭素数２〜今のアルカノイル
アミノ基を１個又は２個有する若しくは有さないフェニ
ル基を、Ｒ２は水素原子、低級アル士ル基λ低級アルケ
ニル基）フェニル基又はシクＯアル＋ル基を、ｎは１〜
６の整数を夫々示す。またカルボスチリル骨格の３，４
位の結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされ
るカルボスチリル誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする血小板凝集抑制剤。